ES2207544T3 - Derivados de 2-aminotetralina para la terapia del glaucoma. - Google Patents

Derivados de 2-aminotetralina para la terapia del glaucoma.

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ES2207544T3 ES00956296T ES00956296T ES2207544T3 ES 2207544 T3 ES2207544 T3 ES 2207544T3 ES 00956296 T ES00956296 T ES 00956296T ES 00956296 T ES00956296 T ES 00956296T ES 2207544 T3 ES2207544 T3 ES 2207544T3
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Abstract

El uso de compuestos de fórmula I, sus enantiómeros y las sales de los mismos en la que R es H o CH3 para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia del glaucoma.

Description

Derivados de 2-aminotetralina para la terapia del glaucoma.
La presente invención se refiere al uso de compuestos racémicos u ópticamente activos representados por la formula I y las sales de los mismos
1
en la que R es H o CH_{3}
para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia de trastornos oftálmicos.
Más particularmente la invención se refiere al uso de (\pm)-(R,S)-5,6-diisobutiroiloxi-2-metilamino-tetralina o su (-)-(S) enantiómero en la preparación de formulaciones oftálmicas para el tratamiento del glaucoma.
El glaucoma es un trastorno oftámico caracterizado por aumento de la presión intraocular que causa excavación y degeneración del disco óptico. No obstante los progresos terapéuticos alcanzados, el glaucoma, cuya etiología no ha sido todavía completamente clarificada, es una de las principales causas de ceguera irreversible.
Se conocen tres tipos de glaucoma: glaucoma primario, secundario y glaucoma congénito. El glaucoma primario se clasifica a su vez en congestivo agudo o glaucoma de ángulo cerrado, y crónico simple o glaucoma de ángulo abierto. La alta presión intraocular (IOP) se debe a un rebose insuficiente del humor acuoso desde la cámara anterior del ojo. Por lo tanto, la terapia sintomática usual apunta a la disminución de la presión intraocular, lo que puede alcanzarse mediante tres mecanismos: i) aumentando el rebose del humor acuoso usando inhibidores directos del parasimpaticomimético o de la colinesterasa; ii) deshidratación de los bulbos oculares usando agentes osmóticos tales como urea o manitol; iii) reducción en la producción de humor acuoso por el epitelio ciliado: numerosos fármacos, tales como inhibidores de la anhidrasa carbónica y \beta-bloqueantes, actúan de acuerdo con este mecanismo.
Los medicamentos de las diversas clases anteriormente citadas pueden administrarse bien en solitario o en combinaciones adecuadas para ello.
Los simpaticomiméticos se han utilizado ampliamente en el pasado, principalmente en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. Estos fármacos actúan bien a través de estimulación directa de los receptores adrenérgicos o a través de la liberación de catecolaminas desde las vesículas sinápticas de los terminales nerviosos adrenérgicos. Difieren tanto en su selectividad hacia los receptores específicos como en la intensidad de las respuestas adrenérgicas que desencadenan. Dependiendo del tipo de receptores preferiblemente implicados, pueden actuar bien estimulando el rebose del humor acuoso o disminuyendo su producción. Sin embargo, tales fármacos inducen numerosos efectos secundarios principalmente relacionados con su especificidad, por lo tanto, el uso de tales medicamentos como adrenalina o su pro fármaco correspondiente, la dipivefrina está restringido a una terapia de combinación en pacientes en los que los \beta-bloqueantes están contraindicados. Con el fin de disminuir el inicio de los efectos secundarios, la investigación se ha centrado en fármacos de mayor selectividad, particularmente hacia \alpha_{2}-adrenoceptores presinápticos. Los \alpha_{2}-agonistas actúan facilitando el rebose del humor acuoso y disminuyendo su producción. Se han introducido recientemente en terapia dos análogos de la clonidina pertenecientes a esta clase farmacológica, denominados, Brimonidina y Apraclonidina. La investigación de fármacos para el tratamiento del glaucoma está también dirigida hacia análogos de la dopamina por su capacidad de estimulación de \alpha-adrenoceptores en adición a los dopaminérgicos. En virtud de esta acción dual, la disminución de la presión intraocular puede tener lugar a través de una pluralidad de mecanismos de acción. En muchos estudios experimentales se encontró que algunos DA_{2}-agonistas eran particularmente activos; ya que inducen inhibición de la liberación de catecolaminas en el ojo, pueden considerarse funcionalmente como \beta-bloqueantes de acción indirecta. Entre los medicamentos dopaminérgicos, numerosos derivados de la aminotetralina han sido objeto de diversos estudios y solicitud de Patentes.
Burke J. y col. (J. Auton. Pharmac. 4, 185-192, 1984) informan que 6,7-dihidroxi-2-aminotetralina y N,N-dimetil-6,7-dihidroxi-2-aminotetralina administrados como gotas oftálmicas, originan hipotensión del ojo en el conejo. Un estudio posterior, llevado a cabo sobre el mismo modelo experimental por Thörig L y col. (Ophtalmic Res. 17, 362.372, 1985) demostró que N,N-dimetil-5,6-dihidroxi-2-aminotetralina (M-7) es activo en la reducción de la presión intraocular pero induce irritación de ojo a concentración de 0,1%. De una forma general los derivados del catecol están caracterizados por problemas de estabilidad inherente que pueden afectar adversamente su empleo farmacéutico satisfactorio. Además, el coeficiente de partición (logP_{app}) de las 2.aminotetralinas con el grupo catecol libre no es usualmente óptimo para la absorción ocular (Schoenwald R. D. y col. J. Pharm. Sci. 72, 1266-1272, 1983 y J. Pharm. Sci. 67, 787-789, 1978).
La Patente de EE.UU. nº 4.588.747 a nombre de Synthelabo, reivindica el uso de las 2-aminotetralinas de N,N-propil-6-hidroxi-formilamina.
La Patente de EE.UU. nº 4.657.925 a nombre de Nelson R&D, reivindica el uso de diferentes N-arilalquil-2-aminotetralinas n-alquil sustituidas, actuando sobre receptores DA_{2}. Más particularmente se reivindica el uso de 2-(N-propil-N-2-tieniletilamino)-5-hidroxitetralina. Dicho derivado, sin embargo, aunque ejerciendo una acción duradera, puede también inducir irritación del ojo.
La Patente de EE.UU. nº 4.722.933, a nombre de Alcon, reivindica el uso de derivados de 5,6 aciloiloxi-1-hidroxi-2-aminotetralina no teniendo efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular.
La Patente de EE.UU 5.382.596, el Documento EP 163458, la Patente de EE.UU 5.430.056, el Documento EP 627407, la Patente de EE.UU 5.140.040, y la Patente de EE.UU 5.086.074 reivindican otros derivados de aminotetralina utilizables en numerosas patologías, incluyendo glaucoma, que podrían beneficiarse de un tratamiento basado en medicamento dopaminérgicos. Dichos documentos informan que no hay datos que confirmen la efectividad en el tratamiento de dicha enfermedad.
Ninguno de estos compuestos ha sido intoducido hasta la fecha en terapia. Por lo tanto, existe una necesidad de derivados de aminotetralina para el tratamiento del glaucoma que proporcione un control potente del IOP elevado sin causar efectos secundarios significativos, especialmente sobre el sistema cardiovascular. En particular existe una necesidad de derivados con buena tolerancia local y biodisponibilidad tópica, tanto solubles como estables en medio acuoso y que no muestren tolerancia tras una administración prolongada.
Objeto de la invención
(\pm)-(R, S)-5,6-diisobutiriloxi-2-metilaminotetralina, (denominado desde ahora como CHF 1035) fue descrito en primer lugar en la patente de GB nº 2.123.410 entre una serie de derivados aminotetralínicos potencialmente antibroncospáticos; después se reivindicó el uso de dicho compuesto en el tratamiento de trastornos cardíacos, particularmente insuficiencia cardíaca congestiva.
Se ha encontrado en la actualidad que CHF 1035 puede ser usado efectivamente en el tratamiento del glaucoma mediante administración tópica.
Los estudios llevados a cabo en conejos normotensivos así como en conejos con IOP incrementada con agua demuestran que CHF 1035 en la forma de gotas oftálmicas disminuye significativamente, después de administración única, la presión intraocular.
Como se ve en el estudio en conejos normotensivos, ventajosamente en comparación con la brimonidina, no se observó disminución significativa de IOP en el ojo sin tratamiento, indicando que no tuvo lugar una absorción sistémica o ésta fue muy pequeña. En comparación con l mencionado compuesto de referencia, CHF 1035 exhibe un inicio más lento de la acción, pero una duración más prolongada de la acción.
Resultados adicionales prueban que CHF 1035 induce una disminución permanente de IOP después de administraciones repetidas.
El derivado 5,6-diisobutiroiloxi-2-metilamino-tetralina, en comparación con el compuesto con el grupo catecol libre en la posición 5,6, o con otros compuestos similares, (M-7), tiene mejores características en términos de estabilidad química y biodisponibilidad ocular, como se demuestra por el mayor coeficiente de partición n-octanol/tampón a pH 7,4 (logP_{app} = 0,75 frente -0,9). La mejor estabilidad química hace la manipulación del producto de partida más fácil y también permite preparar soluciones para el uso oftálmico con pH cercano a los valores fisiológicos, y por tanto, mejor tolerados.
Aún más, es sorprendente encontrar que, contrariamente a lo que se indica en las técnicas antiguas (Järvinen T y col. Adv. Drug Deliv. Rev. 1996, 19, 203-224), la protección del grupo catecol mediante formación del correspondiente derivado diisobutiriloxi, mejorando además la permeabilidad corneal, también aumenta la tolerancia ocular de los fármacos. El medicamento es en efecto bien tolerado hasta concentración del 5%, no causando ni síntomas irritativos tales enrojecimiento y parpadeo, ni otros efectos secundarios indeseables. Chetoni P y col. Int. J. Pharm. 105, 147-155, 1994 informan que en el caso de, por ejemplo, albuterol, la síntesis de los correspondientes profármacos esterificados, aunque aumenta la efectividad, no previene sus efectos irritantes. La dipivefrina, que se ha introducido en el mercado como un profármaco de adrenalina en la forma de éster de dipivaloil, origina efectos secundarios tales como dolor en el ojo y en el arco superciliar así como vascularización corneal y opacifización durante el uso a largo plazo. (Salminen L y col. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 11, 37-40, 1995). El uso in vivo de los profármacos de pilocarpina está asociado con irritación ocular (Saarinen-Savolainen P y col. Int. J. Pharm. 133, 171-178, 1996; Suhonen P y col. Int. J. Pharm. 127, 85-94, 1996).
Por sus características favorables, CHF 1035 puede ser usado ventajosamente para la preparación de composiciones para el uso oftálmico en la terapia de glaucoma. Incluso más preferido es el uso del (-)-(S), enantiómero correspondiente, que es aproximadamente dos veces más selectivo frente a receptores \alpha_{2} y DA_{2} que el racemato.
La presente invención, además de CHF 1035, también incluye los derivados análogos sin el grupo metilo en el grupo amino. Los compuestos de la invención pueden usarse en la forma de sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato y bromidrato, así como de los ácidos orgánicos tales como acetato, tartrato y citrato.
La cantidad de ingrediente activo a usar variará con la edad del paciente y la severidad del glaucoma.
Generalmente, la concentración del ingrediente activo oscilará desde 0,001 a 5%, preferiblemente entre 0,01 y 1,0%.
Para la administración ocular, los compuestos pueden formularse como solución acuosa o en la forma de ungüentos, cremas o geles, usando los aditivos y excipientes convencionales.
Los vehículos preferidos para los compuestos de la invención son aquellos consistentes en una solución acuosa isotónica estéril, para la administración en la forma de gotas oftálmicas, conteniendo agentes incrementadores de la viscosidad tales como hidroxipropilmetilcelulosa, agentes estabilizantes tales como EDTA o bisulfito sódico, conservantes tales como cloruro de benzalconio o clorobutanol.
De manera ventajosa, el pH de la composición oftálmica podrá ajustarse entre 3,0 y 7,5 usando agentes tamponadores convencionales tales como boratos, carbonatos o fosfatos. Preferiblemente se ajustará entre 4,0 y 5,0 evitando tampones con el fin de manipular el ambiente fisiológico del área precorneal tan poco como sea posible.
La invención se ilustra en detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Determinación del coeficiente de partición aparente
Los coeficientes de partición aparente (log P_{app}) de CHF 1035 fueron determinados a partir de la distribución del compuesto entre 1-octanol y solución tampón fosfato (50 mM; pH 1,4, 5,5, 6,5 y 7,4). La solución tampón fosfato y 1-octanol fueron saturadas cada una con la otra, antes del estudio de partición, por agitación vigorosa durante 24 h. Se agitó durante 60 minutos una concentración conocida de CHF 1035 en solución tampón fosfato con un volumen apropiado de 1-octanol saturado. Tras la agitación, se separaron las fases por ultracentrifugación, y se determinaron mediante HPLC las concentraciones de CHF 1035 en la fase tampón, antes y después del reparto. Los resultados expresados como una media de \pm SD (desviación estándar) se recogen en la Tabla 1
TABLA 1 Coeficiente de partición aparente (log P_{app}, media \pm SD, n = 3) de CHF 1035
PH de la solución tampón Log P_{app} (media \pm SD, n = 3)
4,5 0,17 \pm 0,02
5,5 0,17 \pm 0,01
6,5 0,20 \pm 0,08
7,4 0,75 \pm 0,02
CHF 1035 es una base con pKa = 9,4, de manera que el valor de su log P_{app} aumenta con el aumento de pH. El mayor coeficiente de partición aparente sería más favorable para la absorción oftálmica. Sin embargo, podría usarse una solución acuosa ácida como un vehículo para la administración del colirio debido a la mejor estabilidad química de CHF 1035 en tal intervalo de pH. El teórico log P_{app} del correspondiente derivado no esterificado parece ser -0,9 a pH 7,4.
Ejemplo 2 Estudios de presión intraocular (IOP) después de dosis única en conejos normotensivos
El agua (pH 4,5, convertida en isotónica con cloruro sódico), fue seleccionada como vehículo para los estudios de la IOP. No se usó solución tampón con el fin de manipular el ambiente fisiológico de la zona precorneal tan poco como fuera posible. Se seleccionó el pH de 4,5 para conferir una buena estabilidad a CHF 1035.
Se estudiaron cinco concentraciones (0,01, 0,05, 0,2, 0,5 y 1,0% de p/v). Se usó brimonidina (0,2% p/v) como un positivo, y el vehículo (agua a pH 4,5) como un control negativo.
Los animales experimentales usados fueron conejos Dutch Belted normotensivos de cualquier género (n = 6). Se instiló unilateralmente una única gota (25 \mul) de la solución de ensayo en el ojo izquierdo (ojo tratado). La IOP de los conejos (con ojos tratados y no tratados) fue medida a 1 y 0 h antes, y a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 h después de la administración tópica del colirio. Se usó la IOP en el momento de la administración del colirio (0h) como valor de la línea base. Se midió la IOP usando un Pneumatonómetro BioRad. Puede encontrarse una descripción más detallada del procedimiento de medida de la IOP en Pharm. Res. 14, 1738-1743, 1997 y Curr. Eye Res. 14, 791-797, 1995. Se ajustaron todos los estudios usando un diseño cruzado aleatorio. Se permitió a cada conejo un tiempo de lavado mínimo de 72 h entre dosificaciones. Se evaluó la irritación causada por un colirio instilado grabando la extensión del cierre del párpado tras la administración tópica del colirio.
Los efectos expresados como cambio de la línea base (mmHg) se recogen en las Tablas 2 y 3 como media \pm SEM (error standard de media).
CHF 1035 disminuye significativamente la IOP en el ojo tratado después de la administración tópica en conejos normotensivos. Sin embargo, no se observa una disminución significativa de la IOP en el ojo no tratado, lo que se considera un beneficio. Los efectos de la menor IOP en el ojo no tratado pueden significar una absorción sistémica menor y un riesgo inferior de efectos secundarios sistémicos serios.
CHF 1035 muestra un tardío inicio de la acción que puede estar causado por su naturaleza de profármaco. La máxima disminución de la IOP se produce entre 5 y 6 h con dosis entre 0,2% y 1,0%. En casos de dosis inferiores (es decir, dosis de 0,01% y 0,05%), la máxima disminución de la IOP tiende a ser más temprana. La naturaleza del profármaco puede también prolongar la duración de la acción de CHF 1035.
La administración tópica (monodosis) de CHF 1035 no causó irritación significativa del ojo en conejos: no se observó cierre del párpado después de administración tópica (25 \mul) de la solución de CHF 1035 a 0,5%, 0,2%, 0,05% y 0,01%.
CHF 1035 también resultó ser más efectivo en la disminución de la IOP que brimonidina, y tiene mayor duración de acción que la brimonidina.
No se observaron cambios significativos en la IOP después de la administración del vehículo: el cambio de la IOP fue entre -1,1 y 1,4 mmHg, y entre 0,3 y 1,5 mmHg en el ojo tratado y ojo no tratado, respectivamente
(Tabla pasa a página siguiente)
2
3
Ejemplo 3 Estudios de presión intraocular (IOP) después de dosis única en conejos con aumento de la IOP debido al agua
Se realizó un estudio con placebo en 20 conejos albinos de Nueva Zelanda para evaluar los efectos de CHF 1035 después de administración única. Se midió la presión intraocular basal (IOP) en ambos ojos en conejos anestesiados. Cada ojo recibió dos gotas de solución fisiológica conteniendo 5% de fármaco. Los animales de control recibieron sólo solución fisiológica. Después de una hora, se administró a los animales mediante ruta oral una cantidad total de 200 ml de agua destilada. El IOP aumentó durante alrededor de una hora y se normalizó después de alrededor de 3 horas. Ya que no se observaron diferencias en la IOP entre los dos ojos, se superpusieron las curvas tonométricas respectivas. Se realizaron las medidas de la IOP usando un tonómetro Goldman y se repitieron una hora después de la administración de agua.
La Figura 1 muestra el efecto de CHF 1035 sobre la presión intraocular (IOP) del conejo después de la carga de agua. Los valores se expresan como media (SE^{1} = 1,6-2,7). El número total de ojos por grupo está entre paréntesis.
Puede apreciarse que los animales pretratados con CHF 1035 muestran un valor de IOP significativamente menor que los animales de control.
Ejemplo 4 Estudios de presión intraocular después de administración repetida en conejos con aumento de la IOP debido al agua
Se ensayó la efectividad de CHF 1035 después de administración repetida en un estudio con placebo, en 20 conejos albinos de Nueva Zelanda. Con el fin de inducir un aumento crónico de la IOP, se inyectó intraocularmente cada animal con 0,5 mg/día de \alpha-quimotripsina durante cinco días. Comenzando a partir del primer día de tratamiento, se instilaron dos gotas en cada ojo de solución salina fisiológica conteniendo 5% de fármaco cada 6 horas. Los animales de control recibieron sólo solución salina fisiológica.
Se realizó la medida de la IOP como se ha descrito en el ejemplo 1, antes de la inyección y con posterioridad cada día hasta el 10º día.
La Figura 2 recoge el efecto de CHF 1035 sobre la IOP del conejo después de la inyección de \alpha-quimotripsina. Los valores se recogen como media (SE = 1,2 -2,6; n = 20 por grupo).
Los valores de la IOP son similares antes de la inyección de \alpha-quimotripsina. Sin embargo, los animales tratados con CHF 1035 muestran una IOP significativamente menor que los animales tratados con placebo. Además, el medicamento resultó ser bien tolerado durante el ciclo total de tratamiento y no indujo irritación en el ojo y/o falta de confort.

Claims (5)

1. El uso de compuestos de fórmula I, sus enantiómeros y las sales de los mismos
4
en la que R es H o CH_{3}
para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia del glaucoma.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 de los compuestos de fórmula I, en la que R es metilo.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I es (-)-(S)-5,6-diisobutiroiloxi-2-metilaminotetralina.
4. Las composiciones para el uso oftálmico en el tratamiento de glaucoma, conteniendo los compuestos de fórmula I en combinación con los excipientes apropiados.
5. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la reivindicación 4 caracterizadas por un intervalo de concentración desde 0,001 a 5%, preferiblemente entre 0,01 y 1%.
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