ES2207566T3 - Derivados carboxamida de pirrolidina y piperidina como antagonistas del receptor de urotensina-ii. - Google Patents

Derivados carboxamida de pirrolidina y piperidina como antagonistas del receptor de urotensina-ii.

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ES2207566T3 ES00986598T ES00986598T ES2207566T3 ES 2207566 T3 ES2207566 T3 ES 2207566T3 ES 00986598 T ES00986598 T ES 00986598T ES 00986598 T ES00986598 T ES 00986598T ES 2207566 T3 ES2207566 T3 ES 2207566T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en donde: n es 1 ó 2; m es 1 ó 2; R1 es benzofuranilo, naftilo o fenilo, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o metilenodioxi; R2 es hidrógeno, uno o dos halógenos, metilo, metoxi, nitro o 2, 3-(1, 3-butadien-1, 4-ilo); R3 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(1-piperazinol)etilo, (1-metilpdin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(+-)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pdin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo, o cis-4-aminociclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados carboxamida de pirrolidina y piperidina como antagonistas del receptor de urotensina-II
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a pirrolilo y derivados de piridilo, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como antagonistas de urotensina II
Antecedentes de la invención
El control integrado de la homeostasis cardiovascular se consigue a través de una combinación tanto de control neuronal directo como de activación neurohormonal sistémica. Aunque normalmente la liberación resultante de factores tanto contráctiles como relajantes se lleva a cabo bajo una regulación estricta, una aberración de este status quo puede dar lugar a disfunción cardiohemodinámica con consecuencias patológicas.
Todos los principales factores vasoactivos de mamíferos que comprenden este eje neurohumoral, es decir angiotensina-II, endotelina-I, norepinefrina, funcionan a través de una interacción con receptores acoplados de proteína G (RAPG) específicos. Urotensina-II representa un nuevo miembro de este eje neurohumoral.
En el pez, este péptido desempeña acciones hemodinámicas y endocrinas importantes en diversos sistemas de órganos y tejidos de destino:
\bullet
contracción del músculo liso
de origen tanto vascular como no vascular, incluyendo preparaciones de músculo liso del tracto gastrointestinal y del tracto genito-urinario. Se ha descrito tanto la actividad presora como depresora después de administrar péptido exógeno
\bullet
osmorregulación:
efectos que incluyen la modulación del transporte transepitelial de iones (Na^{+}, Cl^{-}). Aunque se ha descrito un efecto diurético, se cree que éste es secundario a efectos renovasculares directos (VFG elevado)
\bullet
metabolismo:
urotensina-II influye en la secreción de prolactina y muestra un efecto lipolítico en el pez (por activación de lipasa de triacilglicerol que causa la movilización de ácidos grasos libres no esterificados)
(Pearson, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1980, 77, 5021; Conlon, et al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.)
En estudios con urotensina-II humana, se encontró que:
\bullet
era un vasoconstrictor extremadamente potente y eficaz
\bullet
mostró una actividad contráctil sostenida que era extremamente resistente a ser separado por lavado
\bullet
tuvo efectos negativos en el rendimiento cardiaco (contractilidad del miocardio).
Se evaluó urotensina-II humana en cuanto a la actividad contráctil en la aorta aislada de rata y se demostró que es el agonista contráctil más potente identificado hasta la fecha. Basado en la farmacología in vitro y en el perfil hemodinámico in vivo de urotensina-II humana, desempeña un papel patológico en enfermedades cardiovasculares caracterizadas por una vasoconstricción excesiva o anormal y disfunción miocardial. (Ames et al. Nature 1999, 401, 282)
Los compuestos antagonizan el receptor de urotensina-II pueden ser útiles para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, enfermedad coronaria isquémica (angina, isquemia miocardial), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), EPOC, restenosis, asma, (Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: en prensa) inflamación neurogénica y vasculopatías metabólicas, caracterizándose todos por una vasoconstricción anormal y/o disfunción miocardial. Ya que tanto U-II como RPG14 se expresan en el SNC de mamíferos (Ames et al. Nature 1999, 401, 282), también pueden ser útiles en el tratamiento de adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión y función neuromuscular. Receptores de U-II funcionales se expresan en líneas de células de rabdomiosarcomas y, por lo tanto, tienen indicaciones oncológicas. Puede que urotensina esté implicada en diferentes enfermedades metabólicas tales como diabetes (Ames et al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999)
Sumario de la invención
En un aspecto esta invención proporciona derivados de pirrolilo y piridilo, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona el uso de derivados de pirrolilo y piridilo como antagonistas de urotensina-II.
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de derivados de pirrolilo y piridilo para tratar estados asociados con un desequilibrio de urotensina II.
Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona el uso de estos derivados de pirrolilo y piridilo para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, enfermedad coronaria isquémica (angina, isquemia miocardial), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), EPOC, restenosis, asma, inflamación neurogénica y vasculopatias metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión y función neuromuscular y diabetes.
Se puede administrar el antagonista de urotensina solo o junto con uno o más agentes terapéuticos, seleccionándose dichos agentes del grupo que consiste en antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (ECA), inhibidores de vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, y antagonistas duales no selectivos de \beta-adrenoceptor y \alpha_{1}-adrenoceptor.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen con más detalle en la descripción detallada y las realizaciones preferidas de la misma que se muestran a continuación.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención se representan por la fórmula estructural I:
1
en donde:
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R1 es benzofuranilo, naftilo o fenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o metilenodioxi;
R2 es hidrógeno, uno o dos halógenos, metilo, metoxi, nitro o 2,3-(1,3-butadien-1,4-ilo);
R3 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(1-piperazinil)etilo, (1-metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo, o cis-4-aminociclohexilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma racémica y ópticamente activa. Todos estos compuestos y sus diastereoisómeros se consideran incluidos dentro del alcance de la presente invención.
R1 es preferiblemente fenilo sustituido con uno o dos grupos halógeno o metilo.
R2 es preferiblemente hidrógeno, halógeno o metoxi.
R3 es preferiblemente 2-(1-piperazinil)etilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, o 3-dimetilaminopropilo.
Compuestos preferidos son:
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(R)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[4-yodo-3-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-3,4-diclorobenzamida;
4-bromo-N-{(S)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
4-bromo-N-{(R)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-4-yodo-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[3-cloro-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[2-metoxi-4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-3,4-dicloro-benzamida;
N-{(S)-1-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-4-metoxifenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(S)-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(trans-4-aminociclohexil)-4-metoxifenil]-etil]-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-nitrofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-4-metoxifenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida; o
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-clorofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) tal como se indica en el siguiente esquema:
Esquema 1
2
20
Condiciones: a) cloruro de 2-nitrobencenesulfonilo, piridina, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-ta; b) HCl 4M en 1,4-dioxano, MeOH, ta; c) 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB), Na(Oac)_{3}BH, diisopropiletilamina, ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinana, ta; d) R_{1}COOH, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-metil-2-pirrolidinana, ta; e) K_{2}CO_{3}, PhSH, 1-metil-2-pirrolidinana, ta; f) (R2)(OH)PhCHO, Na(Oac)_{3}BH, ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinana, ta; g) R_{3}OH, azodicarboxilato de diisopropilo, PPh_{3}, tetrahidrofurano, -78ºC-ta; h) ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano, ta.
Tal como se indica en el esquema 1, se convirtió 1,3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina, 3(R)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina o 4-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (1) en sal amina de HCl (2), que se hizo reaccionar con 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB) para proporcionar la amina unida a resina (3). Las reacciones de la amina unida a resina (3) con diferentes ácidos proporcionaron las aminas unidas a resina (4) que posteriormente fueron tratadas con carbonato potásico y tiofenol para dar aminas secundarias (5). Las reacciones de las amidas unidas a resina (5) con diferentes hidroxi-benzaldehídos proporcionaron los fenoles unidos a resina (6). Los fenoles 6 se hicieron reaccionar a continuación con diferentes alcoholes en presencia de trifenilfosfamina y azodicarboxilato de diisopropilo para dar los éteres de fenol unidos a resina correspondientes que se trataron con ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano para proporcionar los compuestos buscados (7).
Se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) siguiendo el proceso esbozado en el esquema 2.
Esquema 2
3
Condiciones: a) cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo, piridina, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-ta; b) HCl 4M en 1,4-dioxano, MeOH, ta; c) 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB), Na(Oac)_{3}BH, diisopropiletilamina, ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinana, ta; d) R_{1}COOH, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-metil-2-pirrolidinana, ta; e) K_{2}CO_{3}, PhSH, 1-metil-2-pirrolidinana, ta; f) bis-nosilatos (8), yoduro de tetrabutilamonio, 1-metil-2-pirrolidinana, ta hasta 65ºC; g) trimetilosilanolato potásico, tetrahidrofurano, ta; h) R_{3}OH, azodicarboxilato de diisopropilo, PPh_{3}, tetrahidrofurano, -78ºC-ta; i) ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano, ta; j) cloruro de 2-nitrobencesulfonilo, hidruro sódico, tetrahidrofurano, ta; k) éter, agua, 0ºC.
Tal como se indica en el esquema 2, se convirtió 3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (1) en sal amina de HCl (2), que se hizo reaccionar con 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB) para proporcionar la amina unida a resina (3) (esquema 1). Las reacciones de la amina unida a resina (3) con diferentes ácidos proporcionaron las amidas unidas a resina (4) que posteriormente fueron tratadas con carbonato potásico y tiofenol para dar aminas secundarias (5). Se sintetizaron bis-nosilatos (8) de diferentes alcoholes de hidroxifenetilo disponibles comercialmente o conocidos. Los fenoles (9) se prepararon mediante reacciones de aminas secundarias (5) con bis-nosilatos (8) en presencia de yoduro de tetrabutilamonio, seguido de hidrólisis de los intermedios mononosilatos resultantes. A continuación, se hicieron reaccionar los fenoles (9) con diferentes alcoholes en presencia de trifenilfosfamina y azodicarboxilato de diisopropilo para proporcionar los correspondientes éteres de fenol unidos a resina, tratándose dichas resinas con ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano para proporcionar los compuestos buscados (10).
Para poder usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con una práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo por administración por vía oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, por inhalación o por vía bucal.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos cuando se administran por vía oral, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o de la sal en un vehículo líquido tal como, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saboreante o colorante. Si la formulación es en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para la preparación de formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido estéarico, almidón, lactosa y sacarosa. Si la composición es en forma de una cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es aceptable, usando, por ejemplo, los vehículos antes mencionados en una envuelta de gelatina dura. Si la formulación es en forma de una envuelta de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico utilizado rutinariamente para la preparación de dispersiones o suspensiones, tal como por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, que se incorporan en la envuelta de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto o de la sal en un vehículo estéril acuoso o no acuoso, que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable tal como por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Composiciones típicas para inhalación están en forma de una disolución, suspensión o emulsión que se pueden administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, tal como, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales con puntos de fusión bajos o sus análogos sintéticos.
Formulaciones transdermales típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso, tal como, por ejemplo, una crema, un ungüento, una loción o una pasta o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicada.
La composición está preferiblemente en forma de una dosificación unitaria, tal como por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis medida de aerosol, de modo que el paciente se pueda autoadministrar una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración por vía oral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 500 mg/kg y, preferiblemente, de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración por vía intranasal contiene apropiadamente 1-400 mg y, preferiblemente, de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene apropiadamente de 0,01 a 1,0% de un compuesto de la fórmula (I).
Apropiadamente el régimen diario de dosificación para administración por vía oral es aproximadamente de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Apropiadamente el régimen diario de dosificación para administración por vía parenteral es aproximadamente de 0,0001 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Apropiadamente el régimen diario de dosificación para administración por vía intranasal y por inhalación oral es de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/persona. Se puede administrar el ingrediente activo de 1 a 6 veces al día, lo que es suficiente para exhibir la actividad buscada.
Estos análogos de pirrolidina se pueden usar para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, enfermedad coronaria isquémica (angina, isquemia miocardial), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), EPOC, restenosis, asma, inflamación neurogénica y vasculopatías metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, función neuromuscular y diabetes.
El antagonista de urotensina se puede administrar sola o junto con uno o más agentes terapéuticos, seleccionándose dichos agentes del grupo que consiste en antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina (ECA), inhibidores de vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, y antagonistas duales no selectivos de \beta-adrenoceptor y \alpha_{1}-adrenoceptor.
No se esperan efectos tóxicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención.
Se demuestra la actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) con los siguientes ensayos:
Unión de radioligandos
Se incubaron membranas de células HEK-293 que contenían RPG-14 (20 \mug/ensayo) con 200 pM de [125I] h-U-II (200 Ci/mmol^{-1}) en presencia de crecientes concentraciones de los compuestos de ensayo en DMSO (0,1 nM a 10 \muM) en una volumen final de incubación de 200 \mul (Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM). La incubación se llevó a cabo durante 30 min a temperatura ambiente seguido de filtración por filtros GF/B utilizando un recolector de células Brandel. Se cuantificó la unión de U-II marcada con ^{125}I a través de recuento gama. Se definió la unión no específica como la unión de U-II marcada con ^{125}I en presencia de 100 nM de U-II humana no marcada. Se llevó a cabo el análisis de los datos por ajuste no linear de mínimos cuadrados.
Movilización de Ca^{2+}
Se usó un ensayo de movilización de Ca^{2+} basado en placas de microtitulación tipo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la identificación funcional de las células HEK-293 que activan el ligando y que expresan la sustancia recombinante RPG-14 (estable). El día siguiente de la transfección, las células se extendieron en placas negras/transparentes de 96 pocillos, cubiertas de poli-D-lisina. Después de 18-24 h se aspiró el medio y se expusieron las células cargadas de Fluo 3AM a diferentes concentraciones (10 nM a 30 \muM) de los compuestos de ensayo, seguido de h-U-II. Después del inicio del ensayo, se leyó la fluorescencia cada segundo durante un minuto y luego cada 3 segundos durante el siguiente minuto. Se calculó la concentración inhibitoria al 50% (CI_{50}) para diferentes compuestos de ensayo.
Ensayos de fosfatos de inositol
Se pre-marcaron las células HEK-293-GPR14 en un matraz T150 durante la noche con mio[^{3}H]inositol 1 \muCi por ml de medio de Eagle modificado por Dulbecco sin inositol. Después del marcaje, las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (STFD) y, a continuación, se incubaron en STFD que contenía LiCl 10 mM durante 10 min a 37ºC. Se inició el experimento por la adición de concentraciones crecientes de h-U-II (1 pM a 1 \muM) en ausencia y presencia de tres concentraciones diferentes (0,3, 1 y 10 \muM) de compuestos de ensayo, y la incubación continuó a 37ºC durante 5 min más, después de los cuales se terminó la reacción por la adición de ácido tricloroacético al 10% (concentración final) y centrifugación. Se neutralizaron los sobrenadantes con 100 \mul de base de Trizma 1M y se separaron los fosfatos de inositol en columnas AG 1-X8 (0,8 ml estabilizados, malla 100-200) en la fase de formiato. Monofosfato de inositol se eluyó con 8 ml de formiato de amonio 200 mM. Se eluyó una mezcla de di y tri fosfato con 4 ml de formiato amónico 1M/ácido fórmico 0,1M. Se contaron las fracciones eluidas en un contador beta de centelleo. Se calculó K_{B} del desplazamiento de la curva de control.
La actividad para los compuestos de esta invención (en el ensayo de unión de radioligandos) oscila entre: Ki = 1 nM - 10000 nM (ejemplo, 13 Ki = 360 nM)
Ejemplo 1 Preparación de 3(S)-(3,4-diclorobenzoilamino)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidina a) Sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina
A una solución de 3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (20,12 g, 108 mmol) en 250 mL de cloruro de metileno anhidro a 0ºC se añadieron 13,1 mL (162 mmol) de piridina anhidra, seguido de la adición lenta de 25,2 g (113,4 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. Durante 1 h, se calentó la mezcla hasta ta y se agitó durante 16 h a ta. Se vertió la mezcla en 300 mL de una solución acuosa de NaHCO_{3} 1M. Después de agitar la mezcla resultante durante 30 min a ta, se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con 500 mL de una solución de HCl 1N. La capa orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. Se empleó el residuo para la siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
A una mezcla de dicho residuo en 140 mL de MeOH anhidro, se añadieron 136 mL (544 mmol) de HCl 4M en una solución de 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla a ta durante 16 h, se concentró en vacío y se secó adicionalmente en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h para proporcionar la sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina en forma de un sólido amarillo (30,5 g, 92% en dos etapas): ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (s, 3 H), 8,08-7,98 (m, 2 H), 7,96-7,83 (m, 2 H), 3,88-3,77 (m, 1 H), 3,66-3,56 (m, 2 H), 3,46-3,35 (m, 2 H), 2,28-2,16 (m, 1 H), 2,07-1,96 (m, 1 H).
b) 3(S)-(3,4-diclorobenzoilamino)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidina
A una mezcla de 15,0 g (21,6 mmol, 1,44 mmol/g) de 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB) en 326 mL de ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidina anhidra se añadieron 20,0 g (65,1 mmol) de ejemplo 1a y 18,9 mL (108,5 mmol) de diisopropiletil-amina, seguido de la adición de 23,0 g (108,5 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 72 h, se lavó la resina con DMF (3 x 500 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 500 mL) y MeOH (3 x 500 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío durante 24 h a 35ºC. Análisis elemental N: 4,16, S: 3,12.
A una mezcla de 10,0 g (10,75 mmol, 1,075 mmol/g) de la resina anterior en 164 mL de 1-metil-2-pirrolidinana anhidra se añadieron 9,42 g (49,3 mmol) de ácido 3,4-diclorobenzoico y 1,34 g (9,86 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, seguido de la adición de 9,26 mL (59,2 mmol) de 1,3-diisopropilocarbodiimida. Después de sacudir la mezcla resultante durante 24 h a ta, se lavó la resina con DMF (3 x 250 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 250 mL) y MeOH (3 x 250 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío durante 24 h a 35ºC. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 444 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (10,75 mmol) en 329 mL de 1-metil-2-pirrolidinana, se añadieron 13,7 g (98,6 mmol) de K_{2}CO_{3} y 5,06 mL (49,3 mmol) de PhSH. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 4 h, se lavó la resina con DMF (3 x 500 mL), H_{2}O (3 x 500 mL), DMF (3 x 500 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 500 mL) y MeOH (3 x 500 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 517 [2M+H]^{+}, 259 [M+H]^{+}.
A una mezcla de 300 mg (0,320 mmol, 1,066 mmol/g) de la resina seca anterior en 10,7 mL de HOAc al 10% en una disolución de 1-metil-2-pirrolidinana anhidra se añadieron 390 mg (3,20 mmol) de 4-hidroxibenzaldehído y 679 mg (3,20 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 72 h, la resina se lavó con DMF (3 x 15 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 15 mL) y MeOH (3 x 15 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se exfolió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 365 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,320 mmol) en 17,7 mL de THF anhidro se añadieron 379 \muL (3,20 mmol) de 3-dimetilaminopropanol y 839 mg (3,20 mmol) de trifenilfosfina. Después de enfriar la mezcla a -78ºC, se añadieron 630 \muL (3,20 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a la mezcla fría. La mezcla resultante se mantuvo a -70ºC durante 30 min con agitación. A continuación, se dejó calentar la mezcla a 0ºC durante 1 h y se agitó a ta durante 16 h. Se lavó la resina con DMF (3 x 25 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 25 mL) y MeOH (3 x 25 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se trató la resina seca con 4 mL de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 2 h. Después de recoger la solución de escisión, la resina se trató con 4 mL adicionales de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 10 min. Las soluciones de escisión reunidas se concentraron en vacío. Se purificó el residuo utilizando un sistema Gilson de HPLC semi-preparativa con una columna (C-18) YMC ODS-A de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con B 10% a B 90% en 3,2 min, se mantuvo durante 1 min en donde A = H_{2}O (ácido trifluoroacético al 0,1%) y B = CH_{3}CN (ácido trifluoroacético al 0,1%) bombeado a 25 mL/min, para producir 3(S)-(3,4-diclorobenzoilamino)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidina en forma de una sal de ácido bis-trifluoroacético (aceite transparente, 150 mg, 69% en 5 etapas): EM (ESI) 450 [M+H]^{+}.
Compuestos derivados del Esquema 1
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Compuestos derivados del Esquema 1
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Ejemplo 62 Preparación de 3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-etil)-pirrolidin-3-il)-benzamida a) Sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina
A una solución de 3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (20,12 g, 108 mmol) en 250 mL de cloruro de metileno anhidro a 0ºC se añadieron 13,1 mL (162 mmol) de piridina anhidra, seguido de la adición lenta de 25,2 g (113,4 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. Se calentó la mezcla hasta ta durante 1 h y se agitó a ta durante 16 h. Se vertió la mezcla en 300 mL de una solución acuosa de NaHCO_{3} 1M. Después de agitar la mezcla resultante durante 30 min a ta, se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con 500 mL de una solución acuosa de HCl 1N. La capa orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla del residuo anterior en 140 mL de MeOH anhidro se añadieron 136 mL (544 mmol) de HCL 4M en una solución de 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla a ta durante 16 h, se concentró en vacío y se secó adicionalmente en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h para proporcionar la sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina en forma de un sólido amarillo (30,5 g, 92% en dos etapas): ^{1}H-RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (s, 3 H), 8,08-7,98 (m, 2 H), 7,96-7,83 (m, 2 H), 3,88-3,77 (m, 1 H), 3,66-3,56 (m, 2 H), 3,46-3,35 (m, 2 H), 2,28-2,16 (m, 1 H), 2,07-1,96 (m, 1 H).
b) Éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfonoxil)-fenil]-etílico de ácido 2-nitrobencenosulfónico
A una mezcla de 2,76 g (20 mmol) de alcohol 4-hidroxifenetílico en 70 mL de tetrahidrofurano anhidro a ta se añadieron 4,8 g (200 mmol) de hidróxido sódico (95%, polvo seco). Después de agitar a ta durante 10 min, se añadieron 18,5 g (80 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. Después de agitar la mezcla resultante a ta durante 16 h, se añadieron 250 mL de éter. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió agua lentamente para templar el exceso de hidróxido sódico. Después de terminar el proceso de temple, se añadieron 300 mL de agua adicionales. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío para proporcionar éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfonoxil)-fenil]-etílico de ácido 2-nitrobencenosulfónico en forma de un polvo blanco (9,13 g, 90%): EM (ESI) 509 [M+H]^{+}.
c) 3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida
A una mezcla de 15,0 g (21,6 mmol, 1,44 mmol/g) de 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina de DMHB) en 326 mL de ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinana anhidra se añadieron 20,0 g (65,1 mmol) de ejemplo 1a y 18,9 mL (108,5 mmol) de diisopropiletil-amina, seguido de la adición de 23,0 g (108,5 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 72 h, se lavó la resina con DMF (3 x 500 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 500 mL) y MeOH (3 x 500 mL). La resina resultante se secó en una estafa en vacío a 35ºC durante 24 h. Análisis elemental N: 4,16, S: 3,12.
A una mezcla de 10,0 g (10,75 mmol, 1,075 mmol/g) de la resina anterior en 164 mL de 1-metil-2-pirrolidinana anhidra se añadieron 9,42 g (49,3 mmol) de ácido 3,4-diclorobenzoico y 1,34 g (9,86 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, seguido de la adición de 9,26 mL (59,2 mmol) de 1,3-diisopropilocarbodiimida. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 24 h, la resina se lavó con DMF (3 x 250 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 250 mL) y MeOH (3 x 250 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 444 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina anterior (10,75 mmol) en 329 mL de 1-metil-2-pirrolidinana se añadieron 13,7 g (98,6 mmol) de K_{2}CO_{3} y 5,06 mL (49,3 mmol) de PhSH. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 4 h, la resina se lavó con DMF (3 x 500 mL), H_{2}O (3 x 500 mL), DMF (3 x 500 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 500 mL) y MeOH (3 x 500 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 517 [2M+H]^{+}, 259 [M+H]^{+}.
A una mezcla de 200 mg (0,2132 mmol, 1,066 mmol/g) de la resina seca anterior en 7,1 mL de solución anhidra de 1-metil-2-pirrolidinana, se añadieron 543 mg (1,066 mmol) de éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfoniloxi)-fenil]-etílico de ácido 2-nitrobencenosulfónico y 788 mg (2,132 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio. Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 8 días y luego a 65ºC durante 20 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) y THF (3 x 10 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 564 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,2132 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 274 mg (2,132 mmol) de trimetilsilanolato potásico (90%). Después de sacudir la mezcla resultante a ta durante 16 h, la resina se lavó con THF (3 x 10 mL) y CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 6 x 10 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. Se escindió una cantidad analítica de la resina con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a ta. La solución resultante se concentró en vacío: EM (ESI) 379 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,2132 mmol) en 10,7 mL de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 399 mg (2,132 mmol) de éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (Kucznierz, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 4983-4994) y 559 mg (2,132 mmol) de trifenilofosfina. Después de enfriar la mezcla a -78ºC, se añadieron 420 \muL (2,132 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a la mezcla fría. Se mantuvo la mezcla resultante a -70ºC durante 30 min con sacudimiento. A continuación, se dejó calentar a la mezcla a 0ºC durante 1 h y se sacudió a ta durante 16 h. La resina se lavó con DMF (3 x 10 mL), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) y MeOH (3 x 10 mL). La resina resultante se secó en una estufa en vacío a 35ºC durante 24 h. La resina seca se trató con 4 mL de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 2 h. Después de recoger la disolución de escisión, la resina se trató con 4 mL adicionales de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 10 min. Las disoluciones reunidas de escisión se concentraron en vacío. Se purificó el residuo utilizando un sistema Gilson de HPLC semi-preparativa con una columna (C-18) YMC ODS-A de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con B 10% a B 90% en 3,2 min, se mantuvo durante 1 min, en donde A = H_{2}O (ácido trifluoroacético al 0,1%) y B = CH_{3}CN (ácido trifluoroacético al 0,1%) bombeado a 25 mL/minuto, para producir 3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida en forma de una sal de ácido bis-trifluoroacético (aceite transparente, 21 mg, 22% en 6 etapas): EM (SI) 448 [M+H]^{+}.
Compuestos derivados del Esquema 2
7
Ejemplo 89
Se pueden preparar formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención en diferentes formas y con numerosos excipientes. Ejemplos de tales formulaciones se presentan a continuación.
Comprimido/ingredientes Por comprimido
1. Ingrediente activo (Compuesto de fórm. I) 40 mg
2. Almidón de maíz 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato sódico 20 mg
5. Estearato de Mg \underline{1,3 \hskip1mm mg}
2,3 mg
Procedimiento para comprimidos
Etapa 1
Mezclar los ingredientes Nº 1, Nº 2, Nº 3 y Nº 4 en un mezclador apropiado.
Etapa 2
Añadir a la mezcla de la Etapa 1 una cantidad suficiente de agua en porciones, mezclando con cuidado después de cada adición. Continuar las adiciones de agua y el mezclado hasta que la masa tenga una consistencia que permita su conversión en granulados húmedos.
Etapa 3
La masa húmeda se convierte en gránulos, haciéndola pasar por un granulador oscilante con una malla Nº 8 (2,38 mm).
Etapa 4
A continuación, se secan los gránulos húmedos en una estufa a 60º C hasta sequedad.
Etapa 5
Los gránulos secos se lubrican con el ingrediente Nº 5.
Etapa 6
Los gránulos lubricados se comprimen en una prensa para comprimidos apropiada.
Formulación para inhalación
Se forma un aerosol de un compuesto de la fórmula I, (1 mg a 100 mg) con un inhalador de dosis controlada para proporcionar la cantidad deseada de fármaco por actuación.
Formulación parenteral
Se prepara una composición farmacéutica para administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de la fórmula I en polietilenglicol con calentamiento. A continuación, esta disolución se diluye con agua para inyección, Farmacopea Europea (hasta 100 ml). A continuación, esta disolución se esteriliza a través de filtración a través de un filtro de membrana con tamaño de poro de 0,22 micras y se sella en contenedores estériles.

Claims (5)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
8
en donde:
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R1 es benzofuranilo, naftilo o fenilo, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o metilenodioxi;
R2 es hidrógeno, uno o dos halógenos, metilo, metoxi, nitro o 2,3-(1,3-butadien-1,4-ilo);
R3 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(1-piperazinol)etilo, (1-metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo, o cis-4-aminociclohexilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos halógeno o metilo; R2 es hidrógeno, halógeno o metoxi; y R3 es 2-(1-piperazinil)etilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, o 3-dimetilaminopropilo.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de:
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(R)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[4-yodo-3-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-3,4-dicloro-benzamida;
4-bromo-N-{(S)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
4-bromo-N-{(R)-1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-4-yodo-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[3-cloro-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
3,4-dicloro-N-{(S)-1-[2-metoxi-4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida;
N-{(S)-1-[3-bromo-4-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il}-3,4-dicloro-benzamida;
N-{(S)-1-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)-bencil]-pirrolidin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-4-metoxifenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(S)-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(trans-4-aminociclohexil)-4-metoxifenil]-etil]-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-bromofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-nitrofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida;
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[3-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-4-metoxifenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida; o
3,4-dicloro-N-((S)-1-{2-[4-(pirrolidin-3(R)-iloxi)-3-clorofenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-benzamida.
4. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados asociados con el desequilibrio de urotensina-II a través del antagonismo del receptor de urotensina-II.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el estado es insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, enfermedad coronaria isquémica, angina, isquemia miocardial, arritmia cardiaca, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, EPOC, restenosis, asma, inflamación neurogénica, vasculopatías metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, función neuromuscular o diabetes.
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