ES2225297T3 - Antagonistas del receptor de urotensina ii. - Google Patents

Antagonistas del receptor de urotensina ii.

Info

Publication number
ES2225297T3
ES2225297T3 ES00990246T ES00990246T ES2225297T3 ES 2225297 T3 ES2225297 T3 ES 2225297T3 ES 00990246 T ES00990246 T ES 00990246T ES 00990246 T ES00990246 T ES 00990246T ES 2225297 T3 ES2225297 T3 ES 2225297T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolidin
methyl
ethyl
thiophene
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00990246T
Other languages
English (en)
Inventor
Dashyant Dhanak
Steven David Knight
Gregory Lee Warren
Jian Jin
Katherine L. Widdowson
Richard Mcculloch Keenan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2225297T3 publication Critical patent/ES2225297T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): en la que: R1 es isobutilo, isopropilo, bencilo, carbamoilmetilo; R2 es metilo, fenilo, naftilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, nitro o 2, 3-(1, 3- butadien-1, 4-ilo); R4 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1- morfolino)etilo, 2-(N-metilanilino)etilo, 2-(1- piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, (1- metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(+)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, (6-metilpirid-2-il)metilo, 3-dimetilaminobencilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)- ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)- ilo o cis-4-aminociclohexilo; y n es 1 ó 2; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; en la que el compuesto no es 1-(4-(3-(N, N- dimetilamino)propoxi)bencil)-(3S)-[[Ná-(2-naftilcarbonil)-L- leucinil]amino]pirrolidina.

Description

Antagonistas del receptor de urotensina II.
La presente invención se refiere en términos generales a las pirrolidinas, a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso como antagonistas de la urotensina II.
El control integrado de la homeostasis cardiovascular se consigue a través de una combinación tanto del control neuronal directo como de la activación neurohormonal sistémica. Aunque la liberación resultante de ambos factores contráctil y relajante se encuentra normalmente bajo una estricta regulación, una anomalía en este statu quo puede acarrear una disfunción cardiohemodinámica con consecuencias patológicas.
Los factores vasoactivos principales de los mamíferos que componen este eje neurohumoral, a saber, angiotensina II, endotelina 1, norepinefrina, funcionan todos a través de una interacción con receptores acoplados a proteína G (GPCR) específicos. La urotensina II representa un nuevo miembro de este eje neurohumoral.
En los peces, este péptido tiene acciones hemodinámicas y endocrinas importantes en varios sistemas de órganos terminales y tejidos:
\bullet
contracción del músculo liso
tanto vascular como no vascular en origen, incluyendo preparaciones de músculo liso del tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. Ambas actividades elevadora y disminuidora de la presión sanguínea se han descrito tras la administración sistémica de péptido exógeno
\bullet
osmorregulación:
efectos que incluyen la modulación del transporte iónico (Na^{+}, Cl^{-}) transepitelial. Aunque se ha descrito un efecto diurético, se postula que tal efecto es secundario a los efectos renovasculares directos (GFR elevado)
\bullet
metabolismo:
la urotensina II influye en la secreción de prolactina y exhibe un efecto lipolítico en peces (activando la triacilglicerol-lipasa, lo que acarrea la movilización de ácidos grasos libres no esterificados) (Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp. Zool., 1996, 275, 226).
En los estudios con urotensina II humana se encontró que:
\bullet
era un vasoconstrictor extremadamente potente y eficaz
\bullet
exhibía actividad contráctil prolongada que era extremadamente resistente a la eliminación por lavado
\bullet
tenía efectos perjudiciales sobre la función cardiaca (contractilidad del miocardio)
La urotensina II humana se ensayó con respecto a la actividad contráctil en aorta aislada de rata, y mostró ser el agonista contráctil más potente identificado hasta la fecha. Basándose en el perfil farmacológico in vitro y hemodinámico in vivo de la urotensina II humana, ésta juega un papel patológico en las enfermedades cardiovasculares caracterizadas por una vasoconstricción excesiva o anormal y una disfunción del miocardio (Ames et al., Nature, 1999, 401, 282). Los compuestos que actúan como antagonistas del receptor de urotensina II pueden ser útiles en el tratamiento del fallo cardiaco congestivo, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica (angina, isquemia de miocardio), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), COPD, restenosis, asma (Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br. J. Pharmacol.; en prensa), inflamación neurogénica y vasculopatías metabólicas, todas las cuales se caracterizan por una vasoconstricción anormal y/o disfunción del miocardio. Puesto que U-II y GPR14 se expresan ambos en el SNC de los mamíferos (Ames et al., Nature, 1999, 401, 282), pueden ser útiles también en el tratamiento de la adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión y la función neuromuscular. Los receptores de U-II funcionales se expresan en líneas celulares de rabdomiosarcomas y, por tanto, puede tener indicaciones oncológicas. La urotensina puede estar implicada también en varias enfermedades metabólicas tales como la diabetes (Ames et al., Nature, 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology, 1: 383-85, 1999).
El documento WO98/50534 expone compuestos de pirrolidina, incluyendo 1-(4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)bencil-(3S)-[[N^{\alpha}-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]pi-rrolidina, como inhibidores de la catepsina K, y que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades en la que está indicada la inhibición de la resorción ósea.
Compendio de la invención
En un aspecto, esta invención proporciona pirrolidinas y composiciones farmacéuticas que las contienen.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona el uso de pirrolidinas en la fabricación de un medicamento que es eficaz como antagonista de la urotensina II, y como inhibidor de la urotensina II.
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de pirrolidinas en la fabricación de un medicamento que es eficaz para tratar afecciones asociadas con un desequilibrio en la urotensina II.
En otro aspecto más, esta invención proporciona estos análogos de pirrolidina en la fabricación de un medicamento que es eficaz para el tratamiento del fallo cardiaco congestivo, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica (angina, isquemia de miocardio), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), COPD, restenosis, asma, inflamación neurogénica y vasculopatías metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, función neuromuscular y diabetes.
El antagonista de la urotensina puede administrarse solo o en combinación con otro o más agentes terapéuticos, estando dichos agentes seleccionados del grupo que consta de antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), inhibidores de la vasopeptidasa, diuréticos, digoxina y antagonistas no selectivos duales del adrenoceptor \beta y el adrenoceptor \alpha_{1}.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
1
en la que:
R1 es isobutilo, isopropilo, bencilo, carbamoilmetilo;
R2 es metilo, fenilo, naftilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi;
R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, nitro o 2,3-(1,3-butadien-1,4-ilo);
R4 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(N-metilanilino)etilo, 2-(1-piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, (1-metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, (6-metilpirid-2-il)metilo, 3-dimetilaminobencilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo o cis-4-aminociclohexilo; y
n es 1 ó 2;
o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
Cuando se utilizan en la presente invención, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden existir en forma racémica y ópticamente activa. Todos estos compuestos y sus diaestereoisómeros están contemplados dentro del alcance de la presente invención.
R_{1} es preferiblemente isobutilo, isopropilo o bencilo.
R_{2} es preferiblemente fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi.
R_{3} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi.
R_{4} es preferiblemente 3-dimetilaminopropilo, 2-(1-piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3(R)-ilo.
Son compuestos preferidos:
((S)-1-{(S)-1-[4-yodo-3-(2-piperazin-1-iletoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-(3-dimetilaminopropoxi)-4-yodobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-3-clorobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-3-bromobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzofurano-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-((R)-pirrolidin-3-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se esboza en los siguientes esquemas:
Esquema 1
2
Condiciones: a) cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo, piridina, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC - temperatura ambiente; b) HCl 4 M en 1,4-dioxano, MeOH, temperatura ambiente; c) 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB), Na(OAc)_{3}BH, diisopropiletilamina, ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente; d) Fmoc-HNCH(R_{1})COOH, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura
ambiente; e) piperidina al 20% en 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente; f) R_{2}COOH, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente; g) K_{2}CO_{3}, PhSH, 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente; h) (R_{3})(OH)PhCHO, Na(OAc)_{3}BH, ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente; i) R_{4}OH, azodicarboxilato de diisopropilo, PPh_{3}, tetrahidrofurano, -78ºC - temperatura ambiente; j) ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano, temperatura ambiente. (R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente).
La amina 3 unida a la resina se preparó por aminación reductora del 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB) con la sal del hidrocloruro de diamina N-nosilada 2 que se preparó a partir de la
3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1) (Esquema 1). Las reacciones de la amina 3 unida a la resina con varios aminoácidos, seguidas de la eliminación del grupo protector, proporcionaron las aminas 4 unidas a la resina. Las aminas 4 se hicieron reaccionar a continuación con varios ácidos para proporcionar las correspondientes amidas unidas a la resina, que se trataron subsiguientemente con carbonato de potasio y tiofenol para dar las aminas secundarias 5. La aminación reductora de las aminas 5 unidas a la resina con varios hidroxibenzaldehídos produjo los fenoles 6 unidos a la resina. Los fenoles 6 se hicieron reaccionar seguidamente con varios alcoholes en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo para dar los correspondientes éteres de fenol unidos a la resina, que se trataron con ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano para proporcionar los compuestos diana 7.
Esquema 2
3
Condiciones: a) cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo, hidruro de sodio, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; b) éter, agua, 0ºC; c) bis-nosilatos 8, yoduro de tetrabutilamonio, 1-metil-2-pirrolidinona, temperatura ambiente - 65ºC; d) trimetilsilanolato de potasio, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; e) R_{4}OH, azodicarboxilato de diisopropilo, PPh_{3}, tetrahidrofurano, -78ºC - temperatura ambiente; f) ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano, temperatura ambiente.
Como se muestra en el Esquema 2, los bis-nosilatos 8 se sintetizaron a partir de varios alcoholes hidroxifenetílicos disponibles en el mercado o conocidos. Los fenoles 9 se prepararon por reacciones de las aminas 5 previamente sintetizadas (Esquema 1) con los bis-nosilatos 8 en presencia de yoduro de tetrabutilamonio, seguidas de la hidrólisis de los compuestos intermedios de monosilato resultantes. Los fenoles 9 se hicieron reaccionar seguidamente con varios alcoholes en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo para dar los correspondientes éteres de fenol unidos a la resina, que se trataron con ácido trifluoroacético al 50% en 1,2-dicloroetano para proporcionar los compuestos diana 10.
Con objeto de usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de humanos u otros mamíferos, éste se formula normalmente según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de manera estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo, por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal, por inhalación o por administración bucal.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se dan oralmente, pueden formularse como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe constará generalmente de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua, con un agente de sabor o color. Cuando la composición es en forma de comprimido, puede utilizarse cualquier vehículo usado farmacéuticamente de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición es en forma de cápsula, cualquier encapsulación de rutina es adecuada, por ejemplo, utilizando los vehículos anteriormente mencionados en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición es en forma de cápsula de cubierta de gelatina blanda, puede tenerse en cuenta cualquier vehículo farmacéutico utilizado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, poli(vinil-pirrolidona), lecitina, aceite de araquis o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación son en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de aerosol, usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente de fijación y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión, o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o son en forma de tirita, parche o membrana medicinales.
Preferiblemente, la composición es en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis medida de aerosol, de tal forma que los pacientes puedan administrarse a sí mismos una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene convenientemente desde 0,1 mg a 500 mg/kg, y preferiblemente desde 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene convenientemente desde 0,1 mg a 100 mg, de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente de 1 a 400 mg y preferiblemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene convenientemente desde un 0,01 a un 1,0% de un compuesto de Fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para la administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración parenteral es convenientemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal e inhalación oral es convenientemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por persona. El ingrediente activo puede administrarse desde 1 a 6 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada.
Estos análogos de pirrolidina pueden utilizarse para el tratamiento del fallo cardiaco congestivo, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica (angina, isquemia de miocardio), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), COPD, restenosis, asma, inflamación neurogénica y vasculopatías metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, función neuromuscular y diabetes.
El antagonista de la urotensina puede administrarse solo o en combinación con otro o más agentes terapéuticos, estando dichos agentes seleccionados del grupo que consta de antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), inhibidores de la vasopeptidasa, diuréticos, digoxina y antagonistas no selectivos duales del adrenoceptor \beta y el adrenoceptor \alpha_{1}.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran según la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se demuestra por los siguientes ensayos:
Unión de radioligando
Se incubaron membranas de células HEK-293 que contenían GPR-14 clonado estable humano y de rata (20 \mug/ensayo) con [^{125}I] h-U-II 200 pM (200 Ci/mmol^{-1}) en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos a ensayar en DMSO (de 0,1 nM a 10 \muM), en un volumen de incubación final de 200 \mul (Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM). La incubación se realizó durante 30 min a temperatura ambiente, y a continuación se procedió a la filtración utilizando filtros GF/B con un recolector de células Brandel. La unión de U-II marcada con ^{125}I se cuantificó por recuento gamma. La unión no específica se definió mediante la unión de ^{125}I U-II en presencia de 100 nM de U-II humana no marcada. El análisis de los datos se realizó por ajuste de mínimos cuadrados no lineal.
Movilización de Ca^{2+}
Se utilizó un ensayo FLIPR de movilización de Ca^{2+} en placa de microtitulación (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la identificación funcional del ligando que activa las células HEK-293 que expresan GPR-14 recombinante (estable). El día después de la transfección, las células se dispusieron en una placa negra/transparente de 96 pocillos revestida con poli-D-lisina. Después de 18-24 horas, el medio se aspiró y las células cargadas con Fluo 3AM se expusieron a varias concentraciones (10 nM a 30 \muM) de los compuestos a ensayar, y a continuación se añadió h-U-II. Una vez comenzado el ensayo, se leyó la fluorescencia cada segundo durante un minuto, y a continuación cada 3 segundos durante el siguiente minuto. Se calculó la concentración inhibidora al 50% (IC_{50}) para varios compuestos a ensayar.
Ensayos de fosfatos de inositol
Las células HEK-293-GPR14 en matraces T150 se premarcaron durante una noche con 1 \muCi de mio-[^{3}H] inositol por ml de medio Eagle modificado de Dulbecco libre de inositol. Después del marcaje, las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) y seguidamente se incubaron en DPBS que contenía LiCl 10 mM durante 10 min a 37ºC. El experimento se inició mediante la adición de concentraciones crecientes de h-U-II (1 pM a 1 \muM) en ausencia y presencia de tres concentraciones diferentes (0,3, 1 y 10 \muM) de los compuestos a ensayar, y la incubación se prolongó durante 5 min adicionales a 37ºC, después de los cuales la reacción se terminó mediante la adición de ácido tricloroacético al 10% (concentración final) y centrifugación. Los sobrenadantes se neutralizaron con 100 \mul de Trizma base 1 M y los fosfatos de inositol se separaron en columnas AG 1-X8 (0,8 ml empaquetados, malla 100-200) en fase de formiato. El monofosfato de inositol se eluyó con 8 ml de formiato de amonio 200 mM. El di- y tri-fosfato de inositol combinado se eluyó con 4 ml de formiato de amonio 1 M y ácido fórmico 0,1 M. Las fracciones eluídas se sometieron a recuento en un contador de centelleo beta. Basándose en el desplazamiento con respecto a la curva control, se calculó K_{B}.
La actividad de los compuestos de esta invención está en el intervalo de (ensayo de la unión de radioligando):
Ki = 1 nM - 10000 nM (ejemplo 15 Ki = 390 nM).
Ejemplo 1 Preparación de ((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico a) sal de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina-HCl
A una solución de 3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (20,12 g, 108 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno anhidro a 0ºC se añadieron 13,1 ml (162 mmol) de piridina anhidra, y a continuación se añadieron lentamente 25,2 g (113,4 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en 300 ml de solución acuosa de NaHCO_{3} 1 M. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min, la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 500 ml de solución acuosa de HCl 1 N. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
A una mezcla del residuo anterior en 140 ml de MeOH anhidro, se añadieron 136 ml (544 mmol) de HCl 4 M en solución de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró a vacío y se secó adicionalmente en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h para proporcionar la sal de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina-HCl como un sólido amarillo (30,5 g, 92% sobre los dos pasos): ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (s, 3H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,96-7,83 (m, 2H), 3,88-3,77 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H).
b) ((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una mezcla de 7,20 g (10,37 mmol, 1,44 mmol/g) de 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB) en 156 ml de ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 9,56 g (31,1 mmol) del compuesto del ejemplo 1a y 9,03 ml (51,84 mmol) de diisopropiletilamina, y a continuación se añadieron 11,0 g (51,84 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 72 h, la resina se lavó con DMF (3 x 250 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 250 ml) y MeOH (3 x 250 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Análisis elemental: N: 4,16, S: 3,12.
A una mezcla de 800 mg (0,86 mmol, 1,075 mmol/g) de la resina anterior en 15 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 1,52 g (4,30 mmol) de Fmoc-Leu-OH y 117 mg (0,86 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y a continuación se añadieron 0,82 ml (5,16 mmol) de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h, la resina se lavó con DMF (3 x 25 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 607 [M+H]^{+}.
La resina anterior (0,86 mmol) se trató con 15 ml de piperidina al 20% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min, la solución se purgó y se añadieron otros 15 ml de piperidina al 20% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 min. La solución se purgó y la resina se lavó con DMF (3 x 25 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 385 [M+H]^{+}.
A una mezcla de 200 mg (0,1918 mmol, 0,959 mmol/g) de la resina seca anterior en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 267,3 mg (1,5 mmol) de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y 41 mg (0,3 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y a continuación se añadieron 0,28 ml (1,8 mmol) de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 545 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 6,4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, se añadieron 265 mg (1,918 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,0985 ml (0,96 mmol) de PhSH. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), H_{2}O (3 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 719 [2M+H]^{+}, 360 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 6,4 ml de HOAC al 10% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 234 mg (1,918 mmol) de 4-hidroxibenzaldehído y 407 mg (1,918 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 72 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 466 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 10,7 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 227 \mul (1,918 mmol) de 3-dimetilaminopropanol y 503 mg (1,918 mmol) de trifenilfosfina. Después de enfriar la mezcla a -78ºC, se añadieron 378 \mul (1,918 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a la mezcla fría. La mezcla resultante se mantuvo a -70ºC durante 30 min mientras se agitaba. La mezcla se dejó entonces calentar hasta 0ºC durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. La resina seca se trató con 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a temperatura ambiente durante 2 h. Después de recoger la solución de escisión, la resina se trató con otros 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a temperatura ambiente durante 10 min. Las soluciones de escisión combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó usando un sistema Gilson de HPLC semi-preparativo con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm ID, eluyendo con un 10% de B a un 90% de B en 3,2 min, un tiempo de espera de 1 min, en el que A = H_{2}O (ácido trifluoroacético al 0,1%) y B = CH_{3}CN (ácido trifluoroacético al 0,1%), bombeados a 25 ml/min, para producir ((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como una sal del ácido bis-trifluoroacético (polvo blanco, 101 mg, 68% sobre los 7 pasos): MS (ESI) 551 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
4
Compuestos derivados del Esquema 1
5
6
7
8
9
10
Ejemplo 96 Preparación de [(S)-3-metil-1-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]etil}pirrolidin-3-ilcarbamoil)butil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico a) éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etílico del ácido 2-nitrobencenosulfónico
A una mezcla de 2,76 g (20 mmol) de alcohol 4-hidroxifenetílico en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente, se añadieron 4,8 g (200 mmol) de hidruro de sodio (95%, polvo seco). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 18,5 g (80 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron 250 ml de éter. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió agua lentamente a la mezcla para sofocar el exceso de hidruro de sodio. Una vez finalizado el proceso de extinción, se añadieron 300 ml de agua adicionales. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etílico del ácido 2-nitrobencenosulfónico como un polvo blanco (9,13 g, 90%): MS (ESI) 509 [M+H]^{+}.
b) [(S)-3-metil-1-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]etil}pirrolidin-3-ilcarbamoil)butil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una mezcla de 7,2 g (10,37 mmol), 1,44 mmol/g) de 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB) en 156 ml de ácido acético al 1% en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 9,56 g (31,1 mmol) del compuesto del ejemplo 1a y 9,03 ml (51,84 mmol) de diisopropiletilamina, y a continuación se añadieron 11,0 g (51,84 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 72 h, la resina se lavó con DMF (3 x 250 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 250 ml) y MeOH (3 x 250 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Análisis elemental: N: 4,16, S: 3,12.
A una mezcla de 800 mg (0,86 mmol, 1,075 mmol/g) de la resina anterior en 15 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 1,52 g (4,3 mmol) de Fmoc-Leu-OH y 117 mg (0,86 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y a continuación se añadieron 0,82 ml (5,16 mmol) de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h, la resina se lavó con DMF (3 x 25 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 607 [M+H]^{+}.
La resina anterior (0,86 mmol) se trató con 15 ml de piperidina al 20% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min, la solución se purgó y se añadieron otros 15 ml de piperidina al 20% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 min. La solución se purgó y la resina se lavó con DMF (3 x 25 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 385 [M+H]^{+}.
A una mezcla de 200 mg (0,1918 mmol, 0,959 mmol/g) de la resina seca anterior en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 267,3 mg (1,5 mmol) de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y 41 mg (0,3 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y a continuación se añadieron 0,28 ml (1,8 mmol) de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 545 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 6,4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, se añadieron 265 mg (1,918 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,0985 ml (0,96 mmol) de PhSH. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), H_{2}O (3 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 719 [2M+H]^{+}, 360 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 6,4 ml de solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra, se añadieron 468 mg (0,959 mmol) de éster 2-[4-(2-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etílico del ácido 2-nitrobencenosulfónico y 708 mg (1,918 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 días y subsiguientemente a 65ºC durante 20 h, la resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y THF (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 665 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 246 mg (1,918 mmol) de trimetilsilanolato de potasio (90%). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, la resina se lavó con THF (3 x 10 ml) y CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 6 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. Una cantidad analítica de la resina se escindió con ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a vacío: MS (ESI) 480 [M+H]^{+}.
A una mezcla de la resina seca anterior (0,1918 mmol) en 10,7 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 359 mg (1,918 mmol) del éster terc-butílico del ácido (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (Kuczenierz et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4983-94) y 503 mg (1,918 mmol) de trifenilfosfina. Después de enfriar la mezcla a -78ºC, se añadieron 378 \mul (1,918 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a la mezcla fría. La mezcla resultante se mantuvo a -70ºC durante 30 min mientras se agitaba. La mezcla se dejó entonces calentar hasta 0ºC durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se secó en un horno a vacío a 35ºC durante 24 h. La resina seca se trató con 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a temperatura ambiente durante 2 h. Después de recoger la solución de escisión, la resina se trató con otros 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a temperatura ambiente durante 10 min. Las soluciones de escisión combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó usando un sistema Gilson de HPLC semi-preparativo con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm ID, eluyendo con un 10% de B a un 90% de B en 3,2 min, un tiempo de espera de 1 min, en el que A = H_{2}O (ácido trifluoroacético al 0,1%) y B = CH_{3}CN (ácido trifluoroacético al 0,1%), bombeados a 25 ml/min, para producir [(S)-3-metil-1-((S)-1-{2-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]etil}-pirrolidin-3-ilcarbamoil)butil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como una sal del ácido bis-trifluoroacético (aceite transparente, 22 mg, 21% sobre los 8 pasos): MS (ESI) 549 [M+H]^{+}.
\newpage
11
Compuestos derivados del Esquema 1
12
Ejemplo 119
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan los compuestos de la presente invención pueden prepararse en varias formas y con numerosos excipientes. A continuación se ofrecen ejemplos de tales formulaciones:
\newpage
Comprimidos/Ingredientes Por Comprimido
1. Ingrediente activo (Cpto. de Form. I) 40 mg
2. Almidón de maíz 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato de sodio 20 mg
5. Estearato de Mg 1,3 mg
2,3 mg
Procedimiento para los comprimidos
Paso 1: combinar los ingredientes Nº 1, Nº 2, Nº 3 y Nº 4 en un mezclador/combinador adecuado.
Paso 2: añadir agua suficiente porción a porción a la combinación del Paso 1, mezclando cuidadosamente después de cada adición. Realizar tales adiciones de agua y mezclamientos hasta que la masa sea de una consistencia que permita su conversión en gránulos húmedos.
Paso 3: la masa húmeda se convierte en gránulos haciéndola pasar a través de un granulador oscilante, usando un tamiz de mallas del Nº 8 (2,38 mm).
Paso 4: los gránulos húmedos se secan seguidamente en un horno a 60ºC (140ºF) hasta que se sequen.
Paso 5: los gránulos secos se lubrican con el ingrediente Nº 5.
Paso 6: los gránulos lubricados se comprimen en una compresora adecuada.
Formulación para inhalar
Un compuesto de Fórmula (I) (de 1 mg a 100 mg) se convierte en aerosol desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
Formulación parenteral
Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de Fórmula (I) en polietilenglicol, con calor. Esta solución se diluye seguidamente con agua para inyecciones Ph Eur. (hasta 100 ml). La solución se esteriliza a continuación por filtración a través de filtro de membrana de 0,22 \mum y se sella en recipientes estériles.
La memoria descriptiva y Ejemplos anteriores describen completamente como preparar y usar los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las realizaciones particulares descritas anteriormente en la presente, sino que incluye todas las modificaciones de la misma dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
14
en la que:
R1 es isobutilo, isopropilo, bencilo, carbamoilmetilo;
R2 es metilo, fenilo, naftilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi;
R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, nitro o 2,3-(1,3-butadien-1,4-ilo);
R4 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(N-metilanilino)etilo, 2-(1-piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, (1-metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, (6-metilpirid-2-il)metilo, 3-dimetilaminobencilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo o cis-4-aminociclohexilo; y
n es 1 ó 2;
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
en la que el compuesto no es 1-(4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)bencil)-(3S)-[[N^{\alpha}-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]pirrolidina.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R_{1} es isobutilo, isopropilo o bencilo; R_{2} es fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi; R_{3} es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxi; R_{4} es 3-dimetilaminopropilo, 2-(1-piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3(R)-ilo; y n es 1.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 o seleccionado entre:
((S)-1-{(S)-1-[4-yodo-3-(2-piperazin-1-iletoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-(3-dimetilaminopropoxi)-4-yodobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-3-clorobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-3-bromobencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[4-(3-dimetilaminopropoxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzofurano-2-carboxílico;
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y
((S)-1-{(S)-1-[3-bromo-4-((R)-pirrolidin-3-iloxi)bencil]pirrolidin-3-ilcarbamoil}-3-metilbutil)amida del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de Fórmula (I):
15
en la que:
R1 es isobutilo, isopropilo, bencilo, carbamoilmetilo;
R2 es metilo, fenilo, naftilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, benzofuranilo o benzotiofenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos grupos halógeno, metilo, metoxi o metilendioxi;
R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, nitro o 2,3-(1,3-butadien-1,4-ilo);
R4 es 3-dimetilaminopropilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-morfolino)etilo, 2-(N-metilanilino)etilo, 2-(1-piperazinil)etilo, 2-(1-pirrolidinonil)etilo, (1-metilpirrolidin-2(S)-il)metilo, 1-metilpirrolidin-3(\pm)-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, (6-metilpirid-2-il)metilo, 3-dimetilaminobencilo, 2(S)-(aminocarbonil)pirrolidin-4(S)-ilo, pirrolidin-3(S)-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3(R)-ilo o cis-4-aminociclohexilo; y
n es 1 ó 2;
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con un desequilibrio en la urotensina II.
6. El uso conforme a la Reivindicación 5 en el que la afección es fallo cardiaco congestivo, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica, angina, isquemia de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, COPD, restenosis, asma, inflamación neurogénica, vasculopatías metabólicas, adicción, esquizofrenia, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, función neuromuscular o diabetes.
ES00990246T 1999-12-21 2000-12-19 Antagonistas del receptor de urotensina ii. Expired - Lifetime ES2225297T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17295499P 1999-12-21 1999-12-21
US172954P 1999-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2225297T3 true ES2225297T3 (es) 2005-03-16

Family

ID=22629888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00990246T Expired - Lifetime ES2225297T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 Antagonistas del receptor de urotensina ii.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6514970B1 (es)
EP (1) EP1246619B1 (es)
JP (1) JP2003518059A (es)
AT (1) ATE279923T1 (es)
DE (1) DE60015187T2 (es)
ES (1) ES2225297T3 (es)
WO (1) WO2001045700A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1310490A4 (en) * 2000-07-04 2004-03-17 Takeda Chemical Industries Ltd GPR14 ANTAGONIST
US20040053826A1 (en) * 2000-08-10 2004-03-18 Yoshio Matsumoto Uses of polypeptides
WO2002015934A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
IL157093A0 (en) * 2001-03-27 2004-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
JP2004529134A (ja) * 2001-03-29 2004-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロリジンスルホンアミド
WO2003000685A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives heterocycliques a 5 chainons
CA2473892C (en) * 2001-12-04 2010-09-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel quinoline derivatives
AU2004275488A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives and use thereof as urotensin II antagonists
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
TR199902752T2 (xx) * 1997-05-08 2000-06-21 Smithkline Beecham Corporation Proteaz inhibit�rleri.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60015187D1 (de) 2004-11-25
JP2003518059A (ja) 2003-06-03
EP1246619A1 (en) 2002-10-09
EP1246619A4 (en) 2003-05-02
US6514970B1 (en) 2003-02-04
EP1246619B1 (en) 2004-10-20
DE60015187T2 (de) 2005-02-17
ATE279923T1 (de) 2004-11-15
WO2001045700A1 (en) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1757582B1 (en) Arylalkylamines and process for production thereof
ES2207566T3 (es) Derivados carboxamida de pirrolidina y piperidina como antagonistas del receptor de urotensina-ii.
US7125863B2 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ES2272705T3 (es) Sulfonamidas.
US20040152692A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
ES2225297T3 (es) Antagonistas del receptor de urotensina ii.
CN101300226B (zh) 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法
KR101553725B1 (ko) 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체
US7019008B2 (en) Pyrrolidine sulfonamides
US20040142923A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
US20040082566A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
WO2002078707A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
US20040152895A1 (en) Sulfonamides
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses