ES2207672T3 - Derivados biciclicos de benzacepina como antagonistas de la vasopresina. - Google Patents

Derivados biciclicos de benzacepina como antagonistas de la vasopresina.

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ES2207672T3 ES96903711T ES96903711T ES2207672T3 ES 2207672 T3 ES2207672 T3 ES 2207672T3 ES 96903711 T ES96903711 T ES 96903711T ES 96903711 T ES96903711 T ES 96903711T ES 2207672 T3 ES2207672 T3 ES 2207672T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS ANTAGONISTAS DE LA VASOPRESINA BICICLICOS NO PEPTIDICOS DE FORMULA (I) QUE SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS EN LOS QUE ES DESESABLE UNA DISMINUCION EN LOS NIVELES DE VASOPRESINA, TALES COMO INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA, ESTADOS DE ENFERMEDAD CON UN EXCESO DE REABSORCION RENAL DE AGUA Y ESTADOS DE RESISTENCIA VASCULAR AUMENTADA Y VASOCONSTRICCION CORONARIA.

Description

Derivados bicíclicos de benzacepina como antagonistas de la vasopresina.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos antagonistas bicíclicos, no peptídicos, de la vasopresina que son útiles en el tratamiento de trastornos en los que son deseables niveles reducidos de vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua y trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
2. Antecedentes de la invención
La vasopresina se libera desde la hipófisis posterior, bien como respuesta a una aumento de la osmolaridad del plasma, detectada por los osmorreceptores cerebrales, o a un descenso en el volumen sanguíneo y la tensión arterial, detectados por los receptores de volumen de baja presión y los barorreceptores arteriales. La hormona ejerce su acción a través de dos subtipos de receptores bien definidos: receptores V_{1} vasculares y receptores V_{2} del epitelio renal. La antidiuresis inducida por vasopresina, mediada por receptores V_{2} del epitelio renal, ayuda a mantener los valores normales de osmolaridad del plasma, volumen sanguíneo y tensión arterial.
La vasopresina está involucrada en algunos casos de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aparece aumentada la resistencia periférica. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la resistencia vascular sistémica, aumentar el gasto cardíaco y evitar la vasoconstricción coronaria inducida por vasopresina. Por tanto, los antagonistas V_{1} pueden ser agentes terapéuticos en trastornos en los que la vasopresina induce aumentos en la resistencia periférica total y flujo sanguíneo local alterado. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la tensión arterial, inducir efectos hipotensores y, por consiguiente, pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de algunos tipos de hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de reabsorción renal de agua libre. La antidiuresis se regula por la liberación hipotalámica de vasopresina (hormona antidiurética), que se une a receptores específicos en las células de los túbulos colectores renales. Esta unión estimula la adenilciclasa y promueve la incorporación, mediada por AMPc, de canales de agua en la superficie luminal de estas células. Los antagonistas V_{2} pueden corregir la retención de líquidos en la insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrítico, lesiones del sistema nervioso central, neumopatía e hiponatriemia.
Niveles elevados de vasopresina aparecen en la insuficiencia cardíaca congestiva, que es más habitual en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva hiponatriémica y niveles elevados de vasopresina, un antagonista V_{2} puede ser beneficioso para provocar la excreción de agua libre por medio de su acción antagónica de la hormona antidiurética. Sobre la base de los efectos bioquímicos y farmacológicos de la hormona, se espera que los antagonistas de la vasopresina tengan utilidad terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de agua.
Las siguientes referencias de la materia antecedente describen antagonistas peptídicos de la vasopresina: M. Manning et al., J. Med. Chem, 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem, 35, 3895 (1992); H. Gavras y B. Lammek, Patente U.S. nº 5.070.187 (1991); M. Manning y W. H. Sawyer, patente U.S. 5.055.448 (1991) F. E. Ali, Patente U.S. 4.766.108 (1988); R. R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo) (1991). P. D. Williams et al., han descrito potentes antagonistas hexapeptídicos de la oxitocina [J. Med. Chem, 35, 3905 (1992)] que presentan también débil actividad antagonista de la vasopresina por su unión a receptores V_{1} y V_{2}. Los antagonistas peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de carecer de actividad oral, y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que presentan también actividad agonista parcial.
Recientemente se han descrito antagonistas no peptídicos de la vasopresina, Y. Yamamura et al., Science, 252, 579(1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787(1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) EP 0514667-A1; JP 04154765-A; EPO 382185-A2; WO 9105549 y U.S. 5.258.510; WO 9404525; Yamanouchi Pharm.Co., Ltd., WO 9420473, WO 9412476, WO9414796; Fujisawa Co. Ltd., EP 620216-A1; Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.) EP 470514A describen derivados de carboestirilo y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Se han descrito antagonistas no peptídicos de la oxitocina y la vasopresina por Merck y Co.; M.G. Bock y P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert et al., EP 0533243A.
El parto prematuro puede provocar problemas sanitarios infantiles y mortalidad, y un mediador fundamental en el mecanismo del parto es la hormona peptídica oxitocina. Dada la acción farmacológica de la oxitocina, los antagonistas de esta hormona son útiles en la prevención del parto prematuro, B. E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem, 36, 3993 (1993) y las referencias allí citadas. Los compuestos de esta invención son antagonistas de la hormona peptídica oxitocina y son útiles en el control del parto prematuro.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista en los receptores V_{1} y/o V_{2}, y presentan actividad antagonista de la vasopresina in vivo. Los compuestos presentan también actividad antagonista en los receptores de oxitocina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados a partir de aquellos de fórmula general I:
1
en los que E-Y es -CH=CH-,
o
Y es -CH_{2}-, E se selecciona a partir de los grupos:
2
y el grupo:
3
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo S;
R^{3} es -COAr, en el que Ar es un grupo seleccionado a partir del grupo formado por:
4
5
en el que X se selecciona a partir de O, S, -NH, -NCH_{3} y -NCOCH_{3};
R^{1} y R^{2} se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y halógeno;
R^{5} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y halógeno;
R^{6} se selecciona a partir de (a) grupos de fórmulas:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en los que R_{a} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
R_{b} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
(b) un grupo de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
---COJ
en el que J es
6
(c) un grupo de fórmula:
-M-R_{d}
en el que R_{d} es alquilo (C_{3}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{8}) o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cuando M es O, S, NH, NCH_{3}, y el grupo -M-R_{d} en el que R_{d} se selecciona a partir de los grupos:
7
en los que p es cero a cuatro y M es un enlace, o M se selecciona a partir de O, S, NH, NCH_{3}; en los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
en los que Ar' se selecciona a partir de grupos de fórmula:
8
y
9
en los que W' se selecciona a partir de O, S, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{3}) NHCO-alquilo (C_{1}-C_{3}) y NSO_{2} alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{4} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{3}),
R^{7} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, O-alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo (C_{1}-C_{3}), halógeno,
-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N- [alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NHCO alquilo (C_{1}-C_{3}), -O-CO-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(R_{b})(CH_{2})_{q}-N(R_{b})_{2} y CF_{3}; y;
q es uno, dos o tres;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Descripción detallada de la invención
Dentro del grupo de compuestos definidos por la Fórmula I, ciertos subgrupos de compuestos son generalmente preferidos. Son generalmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
y Ar se selecciona a partir del grupo:
10
en el que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Son especialmente preferidos compuestos en los que R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
y Ar se selecciona a partir del grupo:
11
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en el que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
y Ar' se selecciona a partir de los grupos:
12
en los que R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
También son especialmente preferidos los compuestos en los que Y es CH_{2} y E en la Fórmula I es -CH_{2}.
Los más preferidos entre los compuestos de Fórmula I son aquellos en los que Y es CH_{2},
R^{3} es el grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
Ar se selecciona a partir de los grupos:
13
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
y Ar' es un grupo:
14
en el que R^{8} y R^{9} son como se ha definido anteriormente.
Más particularmente preferidos son compuestos de fórmula:
15
en los que E es -CH_{2},
R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar se selecciona a partir de los grupos:
16
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
y Ar' se selecciona a partir de los grupos:
20
en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
Más particularmente preferidos son compuestos de fórmulas:
18
en los que E es -CH_{2},
R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar se selecciona a partir de los grupos:
19
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar';
en los que R_{a} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o -CH_{3};
Ar' se selecciona a partir de los grupos:
20
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} R^{8}, R^{9} y W' son como se ha descrito anteriormente en la presente memoria;
También son particularmente preferidos compuestos de fórmulas:
21
en los que E se selecciona a partir de -CH_{2},
R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar se selecciona a partir de los grupos:
22
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
R_{a} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}, y Ar' es el grupo:
23
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema I, por reacción de los derivados de acepina de Fórmula 3, con un cloruro de 4-nitrobenzoílo sustituido o no sustituido, 4a, o con un cloruro de 6-nitronicotinoílo sustituido o no sustituido, 4b, para dar el intermediario 5a y 5b. La reducción del grupo nitro en el intermediario 5 proporciona el derivado 4-aminobenzoílo 6a y el derivado 6-aminonicotinoílo 6b. La reducción del grupo nitro en el intermediario 5 puede realizarse en condiciones de reducción catalítica (hidrógeno/Pd/C;
/Pd/C-hidracina-etanol) o en condiciones de reducción química (SnCl_{2}/etanol; Zn/ácido acético-TiCl_{3}) o en condiciones de reducción similares, conocidas en la materia, para la conversión de un grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la conversión del grupo nitro en grupo amino se escogen atendiendo a la compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales de la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 6 con cloruro de aroílo o con ácidos arilcarboxílicos activados relacionados, en disolventes tales como cloroformo, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina o piridina y similares, proporciona los compuestos 8 antagonistas de la vasopresina.
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
24 
\newpage
Esquema 1 (continuación)
25
La reacción de los derivados bicíclicos de Fórmula 6, bien con un derivado carbamoílo 9 o con un derivado isocianato 10, proporciona los compuestos (Esquema 2) de Fórmula 11, que son antagonistas de la vasopresina de Fórmula I, en los que R^{6} es
---NHCO
\delm{N}{\delm{\para}{R _{b} }}
Ar' 
\newpage
Esquema 2
26
La reacción de los derivados bicíclicos de Fórmula 6 con los ácidos arilacéticos, activados en forma de cloruros de ácido 12, anhídridos, anhídridos mixtos, o activados con reactivos activadores conocidos, proporciona los compuestos 13 (Esquema 3).
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 3
27
Los compuestos de Fórmula I en los que E, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido, y el grupo arilo (-COAr) de R^{3} es
28
en el que R^{6} es -M-R_{d}, en el que M es O, S, NH, N-CH_{3}, y R_{d} es como se ha definido anteriormente pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5, convirtiendo primero los derivados de acepina 3 en el intermediario 17 y después haciendo reaccionar estos intermediarios nicotinolilo con derivados de fórmulas: HM-Rd en presencia de una base no nucleófila, tal como N,N-diisopropiletilamina, para proporcionar los productos 18. Se obtienen los mejores resultados en el desplazamiento del halógeno en los intermediarios nicotinolilo 17 cuando el átomo de halógeno es un grupo fluoro. Con aminas nucleófilas (M=NH, NCH_{3}) la reacción puede llevarse a cabo con los derivados 6-cloro, bromo o fluoro 17 en (1) ausencia de una base no nucleófila; (2) en un disolvente no nucleófilo; o (3) con exceso de amina y sin disolvente. Con los derivados HOR_{d}, el derivado 6-fluoro 17 es necesario para la conversión satisfactoria de 17 en 18.
\newpage
Esquema 5
29
Alternativamente, los productos 18 pueden prepararse formando primero los derivados de Fórmula 19 y después acoplando estos derivados con los compuestos de acepina 3 (Esquema 6). Los intermediarios de ácido carboxílico se activan para su acoplamiento con los compuestos de acepina 3 por reacción con reactivos de acoplamiento de péptidos, mediante la conversión en los cloruros de ácido, anhídridos o anhídridos mixtos.
Esquema 6
30 
\newpage
Un método alternativo para la síntesis de los compuestos de la presente invención ilustrados en la Fórmula I, en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, A, E e Y son como se ha definido anteriormente y R^{3} es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
es el acoplamiento de los ácidos arilcarboxílicos 20 con el derivado de acepina 3. (Esquema 7)
Los ácidos arilcarboxílicos se activan para su acoplamiento mediante la conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o haciéndolos reaccionar primero con un reactivo activador tal como N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y reactivo activadores "de tipo peptídico" relacionados. El método de activación de los ácidos 20 para su acoplamiento con el derivado de acepina 3 se escoge atendiendo a la compatibilidad con otros grupos sustituyentes de la molécula. El método preferido es la conversión del ácido arilcarboxílico 20 en el correspondiente cloruro de aroílo. Los cloruros de arilácido 21 pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la materia, tales como reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en disolventes tales como hidrocarburos halogenados, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano en presencia de piridina o bases de aminas terciarias, tales como trietilamina y similares (Esquema 7). Alternativamente, los cloruros de aroílo, preparados a partir de los ácidos arilcarboxílicos 20 pueden hacerse reaccionar con derivados 3 en piridina, con o sin 4-(dimetilamino)piridina, para proporcionar los derivados 22.
En general, cuando se activan los ácidos arilcarboxílicos con N,N-carbonildiimidazol y otros reactivos activadores "de tipo peptídico", son necesarias temperaturas superiores a las que se requieren cuando se utilizan los cloruros de aroílo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente xileno de alto punto de ebullición o sin disolvente (100ºC a 150ºC).
Se prefiere la activación del ácido arilcarboxílico mediante su conversión en los cloruros de ácido con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, dado que los cloruros de aroílo, más reactivos, proporcionan mejores rendimientos del producto. La síntesis de ejemplos seleccionados se ilustra en el Esquema 7.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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Las acepinas intermediarias con un anillo heterocíclico fusionado, tales como las estructuras de fórmula 45, presentadas como ejemplos ilustrativos, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10.
Como se muestra en el Esquema 10, la expansión de un anillo de seis miembros en una lactama de siete miembros se lleva a cabo por reacción del derivado cetona 36 con hidroxilamina, para dar el derivado oxima, que en la mayoría de los casos existe como una mezcla de formas sin y anti (estructuras 37 y 38). La mezcla de oximas en la reacción con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo proporciona o bien una mezcla de oxima O-tosilatos o, en algunos casos, un único O-tosilato 39. El calentamiento de los oxima O-tosilatos con acetato de potasio en una mezcla de alcohol-agua (tal como etanol-agua o n-butanol-agua) proporciona los derivados lactama de siete miembros 41. La reducción de la lactama con diborano, o con hidruro de aluminio y litio (LAH), proporciona las acepinas de heterociclicos fusionados 42. Las acepinas 42 pueden convertirse en los intermediarios 43 y 44, que son útiles en la preparación del nuevo compuesto de la presente invención. Como se ha señalado anteriormente en la presente memoria, las acepinas heterocíclicas de los tipos estructurales ilustrados por las fórmulas 45-55 pueden prepararse mediante los métodos presentados en el Esquema 10, o mediante los métodos de la literatura para cerrar los anillos formando acepinas.
Esquema 10
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Esquema 10 (continuación)
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Algunos de los compuestos de la presente invención en los que R_{a} es como se ha definido anteriormente, se preparan mediante la introducción de R_{a} bien en una etapa final o en la penúltima etapa, como se muestra en el Esquema 11. En los derivados 56, la introducción del sustituyente R_{a} (R_{a} distinto de H) puede llevarse a cabo en la etapa final formando primero el anión de la función amida del derivado 56, seguido por la alquilación apropiada del átomo de nitrógeno, para proporcionar los productos 57. En los derivados en los que es necesaria la protección-desprotección, los derivados 56 se convierten en los intermediarios protegidos 57a y 57b que, tras la desprotección, proporcionan los compuestos 57. El grupo R^{21} puede ser un grupo butoxicarbonilo terciario, un grupo acetilo, u otros grupos protectores de aminas. El grupo R^{22} grupo puede ser un grupo butilcarbonilo terciario, un grupo acetilo, u otros grupos protectores de hidroxi conocidos.
Esquema 11
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R^{20} = -COAr'; 
\hskip1mm
-COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
-CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
-Ar';
36
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 60 pueden prepararse a partir de los compuestos representados por la fórmula 59, como se muestra en el Esquema 12. El intermediario 6-cloro, bromo o fluoro 17 se hace reaccionar con un derivado amino de fórmula R_{a}NH_{2}, en el que R_{a} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para dar los compuestos de fórmula 59. La reacción del derivado 6-aminonicotinoílo 59 con un cloruro de R^{20}, en el que R^{23} se ha definido como se muestra en el Esquema 12, proporciona los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 60.
Esquema 12
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Ejemplo de referencia 1
6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona, Oxima
A una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotionafteno en 260 ml de etanol se le añaden 27,4 g de clorhidrato de hidroxilamina. A la mezcla se le añaden 16,5 g de acetato de sodio y 66 ml de agua, y después la mezcla se somete a reflujo durante 3,5 horas; se enfría en un baño de hielo y se filtra. El sólido se lava con agua y etanol, para dar 13 g de un sólido, que se seca a 65ºC en vacío, proporcionando 11,7 g de cristales, p.f. 124-126ºC (principalmente un isómero sin o anti). El filtrado se concentra en vacío y se extrae con 250 ml de diclorometano. El extracto se lava con 100 ml, de cada uno, de agua, salmuera, y después se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el sólido se seca a 65ºC en vacío, para dar 32 g de cristales, p.f. 106-109ºC. (principalmente un isómero sin o anti).
Ejemplo de referencia 2
6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H), Oxima-O-tosilato
A una solución agitada de 12,2 g de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona, oxima (mezcla de isómeros) en 26 ml de piridina seca, enfriada hasta 0ºC, se le añaden 15,3 g de cloruro de p-toluenosulfonilo (de una vez). Después de 5 minutos, se separa un sólido y la mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla fría se le añaden 195 ml o HCl 2 N y la mezcla se filtra, para proporcionar un sólido que se lava con agua y se seca (en vacío), para dar 21,5 g del producto en forma de cristales, p.f. 117-120ºC.
Ejemplo de referencia 3
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-5-ona
Una mezcla de 21,45 g de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona, oxima-O-tosilato, 136,1 g de acetato de potasio, 528 ml de etanol y 904 ml de agua se somete a reflujo durante 22 horas. La mezcla se concentra en vacío (para eliminar el etanol), se enfría y se filtra, para dar un sólido. El sólido se lava con agua, se seca (con aire) y se recristaliza disolviéndolo en acetato de etilo caliente y diluyendo la solución con hexano. El enfriamiento y el filtrado proporcionan 7,1 g de cristales, p.f. 128-132ºC.
Ejemplo de referencia 4
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,4-b]acepina
(1) A una mezcla de 4,54 g de hidruro de aluminio y litio en 400 ml de tetrahidrofurano seco en atmósfera de argón se le añade, gota a gota, una solución de 10,0 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-5-ona en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición, la mezcla se calienta a 45-50ºC (reacción exotérmica) y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño de hielo (0ºC) y se le añaden 4,5 ml de agua, gota a gota, durante 1 hora, seguido por la adición, gota a gota, de 4,5 ml de hidróxido de sodio 2 N y la adición, gota a gota, de 14 ml de agua. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la pasta filtrada se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra, para dar un sólido. El sólido se cristaliza en hexano, para dar 5,5 g de cristales blancuzcos, p.f. 66-68ºC.
(2) A una mezcla de 21,2 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-5-ona en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón, enfriada hasta 0ºC, se le añaden 25,2 ml de una solución 10,0 molar de borano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se somete a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden 85 ml de metanol, gota a gota (reacción exotérmica). El disolvente se elimina y se añaden 100 ml de metanol (2 veces), y el disolvente se elimina después de cada adición. Al sólido (secado en vacío) se le añaden 126 ml de NaOH 2 N y la mezcla se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría (2 horas) y se extrae con diclorometano. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina, para dar 15,4 g de un sólido de color marrón, p.f. 55-57ºC. Una muestra (3 g) se sublima, para dar 2,6 g de cristales, p.f. 64-65ºC.
Ejemplo de referencia 5
4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución de 10,71 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 19,4 ml de trietilamina en 150 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añade, en pequeñas porciones, cloruro de 4-nitrobenzoílo (reacción exotérmica). La mezcla se agita durante 3 horas a 25ºC y después se lava con agua, solución de bicarbonato de sodio, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina, el residuo se seca en vacío y se recristaliza disolviéndolo en acetato de etilo caliente y diluyéndolo con hexano. El enfriamiento durante toda la noche y el filtrado dan lugar a 16 g de cristales de color marrón claro, p.f. 141-142ºC.
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Ejemplo de referencia 6
4-(4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona
A una solución de 9,0 g de 4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en 713 ml de acetona se le añaden 6,74 g de MgSO_{4} y 351 ml de agua, seguido por 8,2 g de KMnO_{4} y calentamiento a 70ºC durante 18 horas. Se le añaden otros 6,24 g de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y se continúa el calentamiento a 70ºC durante 8 horas. Se añaden otros 6,24 g de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y se continúa el calentamiento a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y la pasta se lava con acetona y 500 ml de cloruro de metileno. Los filtrados combinados se evaporan en vacío hasta obtener un residuo que se lava con agua y se seca con aire, para dar 5,7 g de un sólido. El sólido se cristaliza en acetato de etilo, para dar 5,1 g de un sólido blancuzco, p.f. 184-186ºC.
Ejemplo de referencia 7
4-(4-aminobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona
A una mezcla de 2,0 g de 4-(4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno-[3,2-b]acepin-8-ona en 40 ml de ácido acético glacial se le añaden 20 ml de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se enfría y se le añaden 3,53 g de polvo de hierro en porciones. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se calienta a 70-80ºC durante 1 hora, y después se enfría hasta 0ºC. La mezcla se alcaliniza con NaOH 10 N (pH 14) y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae nuevamente con 200 ml de acetato de etilo y los extractos se combinan. El extracto combinado se lava con 100 ml, de cada uno, de H_{2}O y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El extracto se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra, para proporcionar un sólido que se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 1,24 g de cristales, p.f. 216-218ºC.
Ejemplo de referencia 8
2-cloro-4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
Una solución de 6,04 g de 4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en 40 ml de tetrahidrofurano se enfría hasta 0ºC y se le añaden 5,34 g de N-clorosuccinimida en porciones. Tras la adición, la mezcla se calienta a 70ºC durante toda la noche. La mezcla se concentra, se diluye con 300 ml de diclorometano, y la mezcla se lava con 100 ml, de cada uno, de solución saturada de K_{2}CO_{3}, H_{2}O, HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía por HPLC en gel de sílice (2 columnas) con un aparato Water-Prep-500 y con un sistema de disolventes de acetato de etilo-diclorometano (1:1) que contiene éter dietílico al 2%. Las fracciones medias se combinan y se concentran, para dar 0,135 g de 2,3-dicloro-4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepina, p.f. 140-142ºC. Las últimas fracciones se combinan, se concentran, y el residuo se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 2,8 g de cristales, 119-120ºC.
Ejemplo de referencia 9
2-cloro-4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución de 2,6 g de 2-cloro-4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en una mezcla de 52 ml de ácido acético y 26 ml de HCl 6 N, enfriada hasta 0ºC, se le añaden 4,32 g de polvo de hierro en pequeñas porciones. Tras la adición, la mezcla se calienta a 70-80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo (0ºC) y se alcaliniza con NaOH 10 N (pH 14). La mezcla se extrae con 250 ml de acetato de etilo y después con 150 ml de acetato de etilo. El extracto combinado se lava con 100 ml, de cada uno, de H_{2}O y salmuera. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 1,7 g de cristales blancuzcos, p.f. 146-149ºC.
Ejemplo de referencia 10
2-cloro-4-(4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona
A una solución agitada de 0,336 g de 4-(4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona en 36 ml de acetona-agua (2:1) se le añaden 0,21 g de sulfato de magnesio anhidro y 0,275 g de permanganato de potasio. La mezcla se calienta a 70ºC durante toda la noche. Se añaden otros 0,275 g de permanganato de potasio y 0,21 g de sulfato de magnesio y la mezcla se calienta a 70ºC durante 6 horas. Se añaden otros 0,275 g de permanganato de potasio y 0,21 g de sulfato de magnesio y la mezcla se agita y se calienta a 70ºC durante 24 horas. La mezcla caliente se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se calienta en unos pocos ml de acetato de etilo, se enfría y se filtra, para dar 0,20 g del producto en forma de sólido. La reacción se repite en una escala 10 veces mayor, para dar 1,3 g de cristales blancuzcos, p.f. 165-168ºC.
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Ejemplo de referencia 11
4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
Una solución de 9,97 g de 4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en 110 ml de ácido acético glacial y 0,997 g de paladio al 10% en carbono se somete a hidrogenación en un hidrogenador Parr a una presión de 30-50 lb. durante 4,5 horas. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra hasta sequedad en vacío. El residuo gomoso (8,1 g) se purifica por HPLC en un aparato Water-Prep-500 con gel de sílice y acetato de etilo-hexano (1:1) como disolvente. Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se elimina. El residuo se cristaliza, para dar 4,0 g de cristales, p.f. 168-172ºC.
Ejemplo de referencia 12
4-[2-(2-clorofenil)-2-ciano-2-(4-morfolinil)etil]benzoato de metilo
Una muestra de 0,876 g de hidruro de sodio al 60% en aceite se lava con hexano, seguido por la adición de 60 ml de N,N-dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora en atmósfera de argón a temperatura ambiente, después de añadir 4,73 g de \alpha-(2-clorofenil)-4-morfolinaacetonitrilo. A la mezcla de reacción se le añaden 4,58 g de 4-(bromometil)benzoato de metilo y se continúa la agitación durante 3 horas. Se añaden varias gotas de ácido acético a agua con hielo y la reacción se desactiva. El pH es 3-4 y se añade NaHCO_{3} saturado para ajustar el pH a 6-7. Tras enfriar, se forma un sólido, que se filtra, se lava con agua y se seca, para dar 5,92 g de un sólido amarillo. La cristalización en cloruro de metileno-hexano da lugar a 2,10 g del producto deseado, en forma de sólido cristalino, p.f. 116-118ºC.
Ejemplo de referencia 13
4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoato de metilo
Una mezcla de 1,0 g de [4-(2-clorofenil)-2-ciano-2-(4-morfolinil)etil]benzoato de metilo y 14 ml de ácido acético y 6 ml de agua se calienta hasta reflujo durante 20 minutos, después se vierte en hielo picado. Tras agitar durante 15 minutos, el sólido resultante se recoge, se lava con agua y se seca con aire, para dar 0,63 g de un sólido de color canela, p.f. 40-42ºC.
Ejemplo de referencia 14
Ácido 4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoico
Una mezcla de 18,78 g de 4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoato de metilo en 288,8 ml de CH_{3}OH, 72,2 ml de agua y 5,2 g de NaOH se somete a reflujo durante 3 horas; después se acidifica con ácido cítrico 2 N. La mezcla de reacción se evapora en vacío para eliminar el CH_{3}OH. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se acidifica con HCl 1 N. El sólido resultante se recoge y se seca en vacío, para dar 17,27 g del producto deseado, p.f. 168-172ºC.
Ejemplo de referencia 15
4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxilato de metilo
A una solución de 2,11 g de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-carboxílico en 100 ml de metanol se le añaden 202 mg de ácido p-toluenosulfónico hidratado y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y el metanol se concentra en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se disuelve en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 30 ml de bicarbonato de sodio saturado y 30 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y el filtrado se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 1,75 g del producto deseado, en forma de sólido cristalino blanco, p.f. 100-102ºC.
Ejemplo de referencia 16
5,6,7,8-tetrahidro-5-oxo-4H-furo[3,2-b]acepina-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de 1,0 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxilato de metilo y 502 mg de azida de sodio en 5 ml de cloroformo se le añaden, gota a gota, a 32-36ºC en atmósfera de argón, 1,4 ml de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con 14 ml de agua y se alcaliniza con NH_{4}OH y se extrae con cloroformo. La capa orgánica separada se lava con agua, salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío, para dar 1,0 g del producto deseado, en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 17
Ácido (E) 4,5,6,7-tetrahidro-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]imino]-3-benzofurancarboxílico
A una solución parcial de 2,8 g de ácido (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)-3-benzofurancarboxílico en 7 ml de piridina se le añaden, en porciones a 0ºC, 3,01 g de cloruro de p-toluenosulfonilo en atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 1 hora; después se diluye con 40 ml de HCl 1 N frío, se filtra, se lava con agua y se seca con Na_{2}SO_{4}, El filtrado se concentra en vacío, para dar 4,78 g del producto deseado en forma de sólido blancuzco, p.f. 155-165ºC.
Ejemplo de referencia 18
Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5-oxo-4H-furo[3,2-b]acepina-3-carboxílico
Una mezcla de 1,0 g de ácido (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]imino]-3-benzofurancarboxílico, 5,9 g de acetato de potasio, 23 ml de etanol y 39 ml de agua se calienta hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío, se le añaden 80 ml de cloruro de metileno, y la capa orgánica separada se lava con agua, salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4}, La capa orgánica se concentra en vacío hasta obtener un sólido, que se purifica por cromatografía en una placa preparativa de gel de sílice, eluyendo con ácido acético al 0,5% en acetato de etilo. La banda eluída se lava con ácido acético al 1% en acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío, para dar 200 mg de un sólido blancuzco, que se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 165 mg del producto deseado, en forma de sólido blanco.
Ejemplo de referencia 19
Ácido (E) y (Z)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)-3-benzofurancarboxílico
A una solución de 30,0 g de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxílico en 225 ml de etanol se le añaden 22,97 g de clorhidrato de hidroxilamina, seguido por 18,10 g de acetato de sodio y 55 ml de agua. La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 2,5 horas y se concentra en vacío hasta obtener un residuo que se diluye con 600 ml de acetato de etilo, se lava con 2 x 200 ml de agua, salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4}, La capa orgánica se concentra en vacío hasta obtener un residuo que se seca en vacío, para dar 31,0 g del producto deseado en forma de sólido.
Ejemplo de referencia 20
(E) y (Z)-6,7-dihidro-4-(5H)benzofuranona, O-[(4-metilfenil)sulfonil]oxima
A una solución parcial de 28,0 g de (E) y (Z)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)benzofurano en 54 ml de piridina se le añaden, en porciones, a 0ºC, 38,8 g de cloruro de p-toluenosulfonilo en atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 1 hora, después se diluye con 600 ml de acetato de etilo y 400 ml de HCl 2 N frío. La capa orgánica se lava con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4}, El filtrado se concentra en vacío, para dar 50 g del producto deseado en forma de sólido. La cristalización en alcohol etílico, dejando reposar a temperatura ambiente, da lugar a 19,9 g de agujas blancuzcas, p.f. 123-125ºC. El filtrado se deja reposar y los cristales se recogen y se secan, para dar 10,0 g del producto deseado en forma de sólido blancuzco, 83-85ºC.
Ejemplo de referencia 21
4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución de 15,0 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en 150 ml de diclorometano, enfriada hasta 0ºC, se le añaden 27,2 ml de trietilamina. Tras agitar durante 5 minutos, se le añade lentamente una solución de 28,0 g de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo en 140 ml de diclorometano. La solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluye con 450 ml de diclorometano y la solución se lava con 200 ml, de cada uno, de agua, ácido cítrico 2 N, bicarbonato de sodio 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca con N_{2}SO_{4}, se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se cristaliza en acetato de etilo, para dar 24,3 g de cristales blancuzcos, p.f. 131-134ºC.
Ejemplo de referencia 22
4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
Una mezcla de 5,0 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, 16,8 g de cloruro estannoso dihidrato en 184 ml de etanol se calienta a 80ºC en atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se enfría en un baño de hielo y se alcaliniza añadiendo lenta y cuidadosamente NaHCO_{3} 1 M (aprox. 380 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se extrae con 400 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con otros 250 ml de acetato de etilo. Los extractos se combinan y se lavan con 300 ml de salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se filtran a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra en vacío, para dar un sólido blanco que se recristaliza en acetato de etilo, para dar 4,23 g de cristales blancuzcos, p.f. 176-179ºC.
Ejemplo de referencia 23
4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepina-8-ona
A una solución de 2,02 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4,5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepina en 144 ml de acetona se le añaden 1,56 g de sulfato de magnesio, 72 ml de agua y 1,89 g de permanganato de potasio. La mezcla se agita y se calienta a 70-75ºC durante 4 horas. Se añade una cantidad adicional de sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato de potasio (1,89 g) y la mezcla se agita y se calienta a 75ºC durante 16 horas. Se añaden sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato de potasio (1,89 g) y la mezcla se agita y se calienta a 75ºC durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la pasta filtrada se lava con acetona y diclorometano. El filtrado se concentra y el residuo (1,4 g) se calienta con acetato de etilo, la mezcla (con sólido insoluble) se enfría y se filtra, para dar 1,0 g del producto en forma de sólido. El sólido se lava con agua y se seca, para dar cristales, p.f.
180-185ºC.
Ejemplo de referencia 24
4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución de 1,0 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona en 10 ml de tetrahidrofurano se le añade 1 ml de etanol y la mezcla se enfría hasta 0ºC. A la mezcla se le añaden 0,129 g de borohidruro de sodio en porciones y la mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla se le añaden lentamente 4,2 ml de solución saturada de cloruro de amonio a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, el disolvente se elimina en vacío y se añaden 80 ml de acetato de etilo al residuo. La mezcla se lava con 20 ml, de cada uno, de H_{2}O, ácido cítrico 2 N, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra en vacío, para dar el producto, en forma de cristal blanco.
Ejemplo de referencia 25
4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-5,6-dihidro-4H-tieno-[3,2-b]acepina
Una solución de 0,90 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina en 5 ml de diclorometano enfriada hasta -10ºC se le añaden, en atmósfera de argón, 533 \mul de trietilamina y, gota a gota, 296 \mul de cloruro de metanosulfonilo. Después de una hora se retira el baño de refrigeración y la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluye con 10 ml de diclorometano y 5 ml de agua. La capa orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra en vacío, para dar un aceite que se cristaliza añadiendo hexano. La filtración da lugar a cristales de color amarillo claro (0,80 g).
Ejemplo de referencia 26
Cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo
Una mezcla de 8,0 g de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico y 52 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los materiales volátiles se eliminan en vacío y se añaden dos veces 50 ml de tolueno, y el disolvente se elimina en vacío, para dar 8,5 g del producto, en forma de goma.
Ejemplo de referencia 27
Cloruro de 2-cloro-5-(metiltio)benzoílo
Una mezcla de 2,03 g de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico y 10 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los materiales volátiles se eliminan en vacío y se añaden 20 ml de tolueno y se eliminan en vacío (2 veces), para dar 2,2 g de agujas de color marrón.
Ejemplo de referencia 28
Cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 26, se hacen reaccionar 25 g de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo (124 ml), para dar el producto (27,0 g), en forma de aceite de color marrón.
\newpage
Ejemplo de referencia 29
Cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoílo
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 26, se hacen reaccionar 5,0 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico con 50 ml de cloruro de tionilo, para dar 5,6 g del producto en forma de sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia 30
Cloruro de 2,3-dimetilbenzoílo
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 26, se hacen reaccionar 3,0 g de ácido 2,3-dimetilbenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo, para dar 3,2 g de el producto, en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 31
Cloruro de 2-clorobenzoílo
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 26, se hacen reaccionar 3,13 g de ácido 2-clorobenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo, para dar 3,32 del producto en forma de semisólido blancuzco.
Ejemplo de referencia 32
4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5,6-dihidro-4H-tieno-[3,2-b]acepina
A una solución de 2,36 g de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O en 13 ml de etanol se le añaden 0,70 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b]acepina. La mezcla se calienta a 75ºC durante una hora, se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío hasta 10 ml. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se añade lentamente NaHCO_{3} 1 M. La mezcla se extrae con 100 ml acetato de etilo y después con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). El extracto se hace pasar a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y la almohadilla se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra, para dar un sólido que se cristaliza en acetato de etilo, para dar cristales blancos, p.f. 192-200ºC.
Ejemplo de referencia 33
Ácido 4-[(2-metilbenzoil)amino]benzoico
Una mezcla de 43,42 g (0,26 mol) de 4-aminobenzoato de etilo y 40,8 g (0,26 mol) de cloruro de 2-metilbenzoílo en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo y se le añaden 26,56 g (0,26 mol) de trietilamina, gota a gota. Tras la adición, la solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vierte en agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, HCl 1 N, NaHCO_{3} 1 M, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y se forma una suspensión espesa del sólido con acetato de etilo, y se filtra, para dar 57 g de 4-[(2-metilbenzoil)amino]benzoato de etilo en forma de cristales, p.f. 110-115ºC.
Una mezcla de 50,7 g (0,20 mol) del compuesto anterior, 280 ml de etanol y 55 ml de NaOH 10 N se somete a reflujo durante 5 minutos. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con 200 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (pH 1-2). La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua y se seca, para dar 51 g del producto en forma de cristales blancos, p.f. 270-275ºC.
Ejemplo de referencia 34
Cloruro de 4-[(2-metilbenzoil)amino]benzoílo
Una mezcla de 10,3 g de ácido 4-[(2-metilbenzoil)amino]benzoico y 32 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1,5 horas. La solución se concentra en vacío. Se añade tolueno y el disolvente se elimina en vacío. Se añade tolueno y la mezcla se enfría y se filtra, para dar un sólido amarillo, p.f. 135-141ºC.
Ejemplo de referencia 35
Ácido 4-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]benzoico
Una mezcla de 2 g (10 mmol) de cloruro de 2,6-dimetoxibenzoílo, 1,65 g (10 mmol) de 4-aminobenzoato de etilo, 1,11 g de trietilamina y 61 mg de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de diclorometano se somete a reflujo durante 20 horas. La mezcla se diluye con agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, HCl 1 N, Na_{2}CO_{3} 1 N, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina, para dar un sólido que se cristaliza en acetato de etilo, para dar 1,22 g de 4-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]benzoato de etilo en forma de cristales, p.f. 183-185ºC.
Una mezcla de 3,88 g (11,79 mmol) del compuesto anterior, 17,3 ml de NaOH 2 N y 20 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añaden metanol (30 ml) y agua (10 ml) y la solución se somete a reflujo durante 1/2 hora. Los disolventes se eliminan en vacío y el sólido residual se tritura con éter y el éter se decanta. El sólido se disuelve en 30 ml de agua y se acidifica con HCl 2 N (pH 3). La mezcla se filtra, el sólido se lava con agua y se seca a 60ºC en vacío, para dar 3,0 g de un sólido, p.f. 236-240ºC.
Ejemplo de referencia 36
Ácido 4-[(4-piridinilcarbonil)amino]benzoico
A una mezcla enfriada de 1,78 g (0,01 mol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en 5 ml de diclorometano se le añaden 2,52 g (0,025 mol) de trietilamina. A la solución se le añade una solución de 1,65 g de 4-aminobenzoato de etilo en 5 ml de diclorometano. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añaden 50 mg de 4-dimetilaminopiridina y la mezcla se somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se filtra, para dar 3,4 g de un sólido de color marrón. Una muestra de 0,50 g se tritura con acetato de etilo, para dar 0,37 g de 4-[(4-piridinilcarbonil)amino]benzoato de etilo en forma de cristales amarillos, p.f. 143-145ºC.
Ejemplo de referencia 37
Cloruro de 2-metilfurano-3-carbonilo
Una mezcla de 4,0 g de 2-metilfurano-3-carboxilato de metilo, 30 ml de NaOH 2 N y 15 ml de metanol se somete a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se elimina en vacío, para dar un sólido. El sólido se extrae con diclorometano (desechado). El sólido se disuelve en agua y la solución se acidifica con ácido cítrico 2 N, para dar un sólido. El sólido se lava con agua y se seca, para dar 1,05 g de cristales de ácido 2-metilfuran-3-carboxílico. El compuesto anterior (0,95 g) y 3 ml de cloruro de tionilo se someten a reflujo durante 1 hora. El disolvente se elimina, se añade tolueno (20 ml, tres veces) y el disolvente se elimina, para dar el producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia 38
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoil)amino]benzoico
Una muestra de 1,51 g de hidruro de sodio (60% en aceite) se lava con hexano en atmósfera de argón para eliminar el aceite. Al hidruro de sodio lavado se le añaden 5 ml de N,N-dimetilformamida. A esta mezcla se le añade, gota a gota, una solución de 8,69 g de 4-[(2-metilbenzoil)amino]benzoato de etilo en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se le añaden 5,23 g de yoduro de metilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae con diclorometano. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra para reducir el volumen, y la solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra en vacío, para dar 11 g de un aceite (mezcla 1:1 del producto y N,N-dimetilformamida). El producto anterior, 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoil)amino]benzoato de etilo, (11 g), se disuelve en 30 ml de metanol y se le añaden 25 ml de NaOH 2 N. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas y el disolvente se elimina. El residuo se extrae con éter (desechado) y el residuo restante se disuelve en 50 ml de agua. La solución básica se acidifica con ácido cítrico 2 N y el sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto se seca con aire, para dar 6,72 g de cristales, p.f. 187-190ºC.
Ejemplo de referencia 39
Cloruro de 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoilamino]benzoílo
Una solución de 6,72 g de ácido 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoil)amino]benzoico en 20 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante una hora. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío. Se añade tolueno al residuo y después se elimina el tolueno en vacío (se repite la operación varias veces), para dar 7,3 g del producto, en forma de aceite de color marrón.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 38, pero sustituyendo el 4-[(N-aroil)amino]benzoato de etilo apropiado, se preparan los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 40
Ácido 4-[N-metil-N-(2-clorobenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 41
Ácido N-[N-metil-N-(2,5-diclorobenzoil)amino]benzoico 
\newpage
Ejemplo de referencia 42
Ácido N-[N-metil-N-(2,4-diclorobenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 43
Ácido 4-[N-metil-N-(2-cloro-4-metilbenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 44
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metil-4-clorobenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 45
Ácido 4-[N-metil-N-(2,4-dimetilbenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 46
Ácido 4-[N-metil-N-(2,3-dimetilbenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 47
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxibenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 48
Ácido 4-[N-metil-N-(2-trifluorometoxibenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 49
Ácido 4-[N-metil-N-(2,4-dimetoxibenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 50
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxi-4-clorobenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 51
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metiltiobenzoil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 52
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metiltiofen-3-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 53
Ácido 4-[N-metil-N-(3-metiltiofeno-2-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 54
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilfuran-3-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 55
Ácido 4-[N-metil-N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil]amino]benzoico
Ejemplo de referencia 56
Ácido 4-[N-metil-N-(fenilacetil)amino]benzoico 
\newpage
Ejemplo de referencia 57
Ácido 4-[N-metil-N-(2-clorofenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 58
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxifenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 59
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilfenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 60
Ácido 4-[N-metil-N-(ciclohexilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 61
Ácido 4-[N-metil-N-(3-ciclohexenocarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 62
Ácido 4-[N-metil-N-(ciclohexilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 63
4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona, 8-oxima
A una suspensión de 2,0 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona en 7 ml de etanol se le añaden 0,681 g de clorhidrato de hidroxilamina; 0,400 g de acetato de sodio y 2 ml de agua. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas, se enfría, se filtra y el sólido se lava con agua. El sólido se seca a temperatura ambiente en vacío, para dar 2,0 g de un sólido amarillo.
Ejemplo de referencia 64
4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-aminobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona, 8-oxima
Una mezcla de 1,0 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona, 8-oxima, 6,8 g de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O y 14 ml de etanol se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría (baño de hielo) y se le añade NaHCO_{3} 1 M hasta que el pH es aproximadamente 8. La mezcla se agita durante 1 hora y después se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en placas preparativas de gel de sílice, con acetato de etilo-hexano (2:1) como disolvente, para dar un sólido. La cristalización en acetato de etilo da lugar a 0,37 g de cristales blancuzcos, p.f. 156-160ºC.
Ejemplo de referencia 65
8-amino-4-(4-nitrobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
Se sigue el procedimiento de Synthetic Communications 18(8) 777-782(1988).
A una mezcla de 0,50 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona, 8-oxima, 0,50 g de acetato de amonio y 0,283 g de cianoborohidruro de sodio en 25 ml de metanol se le añaden, gota a gota, 2,54 ml de tricloruro de titanio (solución acuosa al 20%) mientras se agita. La mezcla se trata y el procedimiento se repite barias veces, para dar el producto en forma de sólido.
Ejemplo de referencia 66
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-[[(2-metilbenzoil)oxi]imino]-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2-metilbenzamida
A una solución enfriada (0ºC) de 0,18 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-aminobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepina-8-ona, 8-oxima, y 261 \mul de trietilamina en 4 ml de diclorometano se le añaden 204 \mul de cloruro de 2-metilbenzoílo. La mezcla se agita en atmósfera de argón durante 16 horas y se diluye con 40 ml de diclorometano. La mezcla se lava con 20 ml, de cada uno, de H_{2}O, ácido cítrico 2 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-hexano como disolvente, para dar 0,22 g de un sólido blanco amorfo.
Ejemplo de referencia 67
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2-metilbenzamida, 8-oxima
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo de referencia 66 (0,20 g) en 4 ml de metanol se le añaden 0,93 ml de NaOH 1 N. La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra en vacío. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se concentra en vacío. El enfriamiento da lugar al producto en forma de cristales (0,10 g).
Ejemplo de referencia 68
Cloruro de 5-(2-piridinil)tiofeno-2-carbonilo
Una mezcla de 1,0 g de ácido 5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxílico y 5 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se concentra hasta sequedad en vacío. Se le añade tolueno (2 veces) y el disolvente se elimina en vacío, para dar el producto, en forma de cristal.
Ejemplo de referencia 69
Ácido 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
A una solución enfriada (0ºC) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 12,6 ml de diisopropiletilamina en 50 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añade una solución de 9,7 ml de cloruro de ciclohexilcarbonilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluye con 200 ml de diclorometano y 60 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con 60 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar 12,8 g de un sólido.
El sólido anterior (12,0 g) se enfría (0ºC) en una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se le añaden 62 ml de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se neutraliza con 10 ml de ácido acético glacial y se concentra en vacío. La mezcla (que contiene el sólido) se acidifica hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrae con 250 ml de acetato de etilo y dos veces con 100 ml de acetato de etilo. El extracto combinado se lava con 100 ml de salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra hasta obtener un sólido blanco. La trituración con hexano da lugar a 6,5 g del producto, en forma de sólido blanco.
Ejemplo de referencia 70
6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo
Se enfría metanol seco (400 ml) en un baño de hielo y se burbujea HCl gaseoso en la mezcla durante 25 minutos. Al MeOH-HCl se le añaden 30 g de ácido 6-aminopiridina-3-carboxílico y después se agita la mezcla y se calienta a 90ºC durante 2 horas (todo el sólido se disuelve). El disolvente se elimina en vacío y el sólido residual se disuelve en 100 ml de agua. La solución ácida se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado (el sólido se separa) y la mezcla se enfría y se filtra, para dar 30 g de cristales blancos, p.f. 150-154ºC.
Ejemplo de referencia 71
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla de 4,5 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 5,53 ml de trietilamina en 40 ml de diclorometano (enfriada en un baño de hielo) se le añaden 6,38 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas y se le añaden otros 3,4 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtra, para dar 3,0 g de 6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se tritura con hexano y acetato de etilo, para dar otros 9,0 g del compuesto bis-acilado.
Una mezcla de 12,0 g de 6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo, 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1) y 23 ml de NaOH 5 N se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentra en vacío, se diluye con 25 ml de agua, se enfría y se acidifica con HCl 1 N. La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua, para dar 6,3 g del producto, en forma de sólido blanco.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 71, pero sustituyendo el cloruro de aroílo, cloruro de heteroaroílo, cloruros de cicloalcanoílo, cloruros de fenilacetilo y cloruros de ácido relacionados apropiados, se preparan los siguientes ácidos 6-[(aroilamino]piridina-3-carboxílicos, ácidos 6-[(heteroaroil)amino]piridina-3-carboxílicos y ácidos 6-[amino(acilados)]piridina-3-carboxílicos relacionados.
\newpage
Ejemplo de referencia 72
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 73
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 74
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 75
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 76
Ácido 6-[(3-fluoro-2-metilbencil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 77
Ácido 6-[(2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 78
Ácido 6-[(2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 79
Ácido 6-[(2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 80
Ácido 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 81
Ácido 6-[(2,4-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 82
Ácido 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 83
Ácido 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 84
Ácido 6-[(2,4-difluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 85
Ácido 6-[(2-bromobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 86
Ácido 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 87
Ácido 6-[(tetrahidrofuranoil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 88
Ácido 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 89
Ácido 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 90
Ácido 6-[(ciclohex-3-enocarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 91
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 92
Ácido 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 93
Ácido 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 94
Ácido 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 95
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilacetil]amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 96
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 97
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 98
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 99
Ácido 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 100
Ácido 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 101
Ácido 6-[(2,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 102
Ácido 6-[(3,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 103
Ácido 6-[(2-metil-4-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 104
Ácido 6-[(2,3-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 105
Ácido 6-[(2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 106
Ácido 6-[(2-trifluorometoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 107
Ácido 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 108
Ácido 6-[[2-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 109
Ácido 6-[(2,6-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 110
Ácido 6-[(2,6,dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 111
Ácido 6-[(2-metiltiobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 112
Ácido 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 113
Ácido 6-[(2,3-diclorobenzoilamino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 114
Ácido 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 115
Ácido 6-[(2,3,5-triclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 116
Ácido 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 117
Ácido 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 118
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 6,2 g de ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico y 23 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora. Se le añaden otros 12 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se somete a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se concentra hasta sequedad en vacío y se añaden 30 ml de tolueno al residuo. El tolueno se elimina en vacío y el procedimiento (adición y eliminación de tolueno) se repite, para dar 7,7 g del producto crudo en forma de sólido.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 118, se preparan los siguientes cloruros de 6-(acil)amino)piridina-3-carbonilo.
Ejemplo de referencia 119
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 120
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 121
Cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 122
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 123
Cloruro de 6-[(3-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 124
Cloruro de 6-[(2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 125
Cloruro de 6-[(2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo, cristales blancos
Ejemplo de referencia 126
Cloruro de 6-[(2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 127
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 128
Cloruro de 6-[(2,4-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 129
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 130
Cloruro de 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 131
Cloruro de 6-[(2,4-difluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 132
Cloruro de 6-[(2-bromobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 133
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 134
Cloruro de 6-[(tetrahidrofuranoil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 135
Cloruro de 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 136
Cloruro de 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 137
Cloruro de 6-[(ciclohex-3-enocarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 138
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 139
Cloruro de 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 140
Cloruro de 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 141
Cloruro de 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 142
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 143
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 144
Cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 145
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 146
Cloruro de 6-[(2-metil-5-fluorobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 147
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 148
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 149
Cloruro de 6-[(2,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 150
Cloruro de 6-[(3,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 151
Cloruro de 6-[(2-metil-4-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 152
Cloruro de 6-[(2,3-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 153
Cloruro de 6-[(2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 154
Cloruro de 6-[(2-trifluorometiloxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 155
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 156
Cloruro de 6-[[2-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 157
Cloruro de 6-[(2,6-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 158
Cloruro de 6-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 159
Cloruro de 6-[(2-metiltiobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 160
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 161
Cloruro de 6-[(2,3-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 162
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 163
Cloruro de 6-[(2,3,5-triclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 164
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 165
Cloruro de 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 71, los siguientes productos bis-acilados (Tabla A) se preparan y purifican por cromatografía en gel de sílice. Estos compuestos se hidrolizan después hasta formar los ácidos, como se describe en el Ejemplo 71 (Tabla B).
TABLA A
38
39
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB
TABLA B
40
41
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB
Ejemplo de referencia 190
Ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico
A una solución agitada de ácido 6-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 mol) en ácido acético glacial (100 ml) se le añade lentamente bromo (16 g, 5 ml, 0,1 mol) en ácido acético (20 ml). La mezcla de reacción se agita durante 8 horas a temperatura ambiente y el ácido acético se elimina a baja presión. El residuo sólido amarillo se disuelve en agua y se neutraliza cuidadosamente con NH_{4}OH al 30%. El sólido separado se filtra y se lava con agua, para dar 18 g de un sólido; espectro de masas: 218 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 191
6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo
Se disuelve ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico (10 g, 50 mmol) en solución saturada de HCl metanólico (100 ml) y se somete a reflujo durante 24 horas. El disolvente, metanol, se elimina a baja presión y el residuo se disuelve en agua enfriada con hielo. La solución acuosa se neutraliza con NaOH 0,1 N y el sólido que se separa se filtra; se lava bien con agua y se seca con aire, para dar 10 g del producto en forma de sólido: espectro de masas 231 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 192
Ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla enfriada (0ºC) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo, 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de diclorometano se le añade una solución de 12,2 g de cloruro de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluye con 200 ml de diclorometano y 50 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo (9,0 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente, para dar 8,6 g de un sólido. Este sólido, principalmente 6-[[bis(2-metilbencenoacetil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo, se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se añaden 23 ml de NaOH 5 N a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y la mezcla se concentra en vacío. Se añade agua (25 ml) y la mezcla se agita y se acidifica con HCl 1 N frío. La mezcla se enfría y el sólido se filtra y se lava con agua, para dar 5,9 g de un sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia 193
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 4,5 g de ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico y 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora y después se concentra hasta sequedad en vacío. Al residuo se le añaden 20 ml de tolueno y el disolvente se elimina en vacío. La adición y la eliminación de tolueno se repiten y el sólido residual se seca a temperatura ambiente en vacío, para dar 5,3 g de un sólido de color marrón oscuro.
Ejemplo de referencia 194
Ácido 2-(2-piridinil)benzoico
Una mezcla de 2-yodobenzoato de metilo (12 g, 47 mmol), 2-piridinil-tri-n-butil-estaño (20 g, 55 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (2 g) se somete a reflujo en tolueno (desgasificado) durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50%: hexano como eluyente. Las fracciones iniciales (2 litros) se desechan y finalmente se eluye y se aísla el producto: 2-(2-piridinil)benzoato de metilo, en forma de aceite. (Rendimiento: 5,5 g): espectro de masas, 213 (M^{+}).
Una mezcla del compuesto anterior (3,0 g, 14 mmol) y NaOH (600 mg, 15 mmol) se somete a reflujo en MeOH:agua (9:1) (50 ml) durante 4 horas. Cuando la reacción se completa, se concentra en vacío y el residuo se disuelve en 50 ml de agua fría. La neutralización con ácido acético glacial proporciona un sólido que se separa por filtración y se lava con agua, para dar 2,5 g de un sólido de color marrón, algo soluble en agua; espectro de masas (CI) 200 (M^{+}1).
Ejemplo 1 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-3,4-diclorobenzamida
A una solución de 0,30 g de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 0,208 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano se le añaden, en atmósfera de argón, 0,251 g de cloruro de 3,4-diclorobenzoílo. La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra hasta sequedad en vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con H_{2}O, ácido cítrico 2 N, solución de NaHCO_{3}, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el sólido amarillo residual se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 0,254 g de cristales, p.f. 154-160ºC.
Ejemplo 2 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2- clorobencenoacetamida
Una solución de 0,307 g de ácido 2-clorofenilacético en 3 ml de cloruro de tionilo se agita 2 horas a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de tionilo se elimina en vacío y se añaden y se eliminan (en vacío) 5 ml de tolueno tres veces. El residuo se disuelve en 5 ml de diclorometano y 0,3 ml de trietilamina. A la solución se le añaden (en atmósfera de argón) 0,49 g de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y la mezcla se agita durante toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con HCl 1 N, solución de Na_{2}CO_{3}, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el sólido residual se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 0,36 g de cristales de color canela, p.f. 178-180ºC.
Ejemplo 3 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2- metilbenzamida
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina (0,001 ml) con cloruro de 2-metilbenzoílo en diclorometano, para dar el producto. La cristalización en acetato de etilo-hexano da lugar a cristales, p.f. 181-182ºC.
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 1.
\newpage
Ej. núm.
4 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]2-furanocarboxamida, sólido de color beige.
5 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]4-ter-butilbenzamida, p.f. 182-184ºC.
6 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-(n-butil)benzamida, p.f. 152-154ºC.
7 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida, p.f. 185-187ºC.
8 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-dimetilbenzamida, p.f. 170-172ºC.
9 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-diclorobenzamida, p.f. 166-168ºC.
10 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-dimetilbenzamida, p.f. 216-220ºC.
11 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-dimetilbenzamida, p.f. 202-204ºC.
12 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]bencenoacetamida, p.f. 148-150ºC.
13 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilbencenoacetamida, p.f. 60-63ºC.
(espuma blanca)
14 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-diclorobenzamida, p.f. 198-200ºC.
15 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-ciclohexenocarboxamida, p.f. 194-196ºC.
16 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-clorobenzamida
17 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-diclorobenzamida
18 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-diclorobenzamida
19 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluorobenzamida
20 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluorobenzamida
21 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-metilbenzamida 
\newpage
22 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-4-clorobenzamida
23 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metoxibenzamida
24 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(trifluorometoxi)benzamida
25 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-dimetoxibenzamida
26 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metoxi-4-clorobenzamida
27 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,6-dimetoxibenzamida
28 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(trifluorometil)benzamida
29 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,6-dimetilbenzamida
30 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(metiltio)benzamida
31 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)benzamida
32 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida
33 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-diclorobenzamida
34 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
35 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b)acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
36 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b)acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-dimetilbenzamida
37 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-dimetilbenzamida
38 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,4-dimetilbenzamida
39 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4,6-triclorobenzamida
40 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-difluorobenzamida 
\newpage
41 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-difluorobenzamida
42 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-difluorobenzamida
43 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
44 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-diclorobenzamida
45 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-difluorobenzamida
46 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-2-metilbenzamida
47 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
48 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3,5-triclorobenzamida
49 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida
50 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
51 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida
52 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
53 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-clorofenil]-2-metil-3-fluorobenzamida
54 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-clorofenil]-2-metil-5-fluorobenzamida
55 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-clorofenil]-2-metilbenzamida
56 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-clorofenil]benzamida
57 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metoxifenil]-2,4-diclorobenzamida
58 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metoxifenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
59 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metilfenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida 
\newpage
60 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metoxifenil]-2-metilbenzamida
61 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metoxifenil]-2,3-dimetilbenzamida
62 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metilfenil]-2,4-diclorobenzamida
63 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-2-metilfenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
64 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilfenil]-2-(trifluorometil)benzamida
65 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)benzamida
66 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metilbenzamida
67 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-clorobenzamida
68 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,4-diclorobenzamida, p.f. 256-260ºC.
69 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,3-dimetilbenzamida
70 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida, p.f. 188-191ºC.
71 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,3,5-triclorobenzamida
72 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metoxibenzamida
73 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-3,5-diclorobenzamida
74 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-(trifluorometil)-benzamida
75 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metilbenzamida
76 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metil-3-tiofenocarboxamida
77 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metil-3-furanocarboxamida
78 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3,5-diclorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida 
\newpage
79 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3,5-diclorofenil]-2,3-dimetilbenzamida
80 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3,5-diclorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
81 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,6-diclorobenzamida
82 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-clorobencenoacetamida
83 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-(metiltio)-benzamida
84 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-(trifluorometoxi)-benzamida
85 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-fluoro-3-(triflurometil)benzamida
86 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-4-fluoro-2-(triflurometil)benzamida
87 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,5-dimetilbenzamida
88 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-3,5-dimetilbenzamida
89 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,3-diclorobenzamida
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-cloro-2,3,5-triclorobenzamida
90 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
91 N-[4-[(5,6,7,8,-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida
92 N-[4-[(5,6,7,8,-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 93 2,4-dicloro-N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]benzamida
A una solución enfriada (baño de hielo) de 0,245 g 15 (0,8 mmol) de 2-cloro-4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 167 \mul (1,2 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 140 \mul (1 mmol) de cloruro de 2,4-diclorobenzoílo. La solución se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluye con 60 ml de diclorometano. La mezcla se lava con 20 ml, de cada uno, de ácido cítrico 2 N, H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 0,315 g de cristales blancos, p.f. 187-189ºC.
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 93.
\newpage
Ej. núm.
94 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida, p.f. 186-188ºC.
95 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,6-diclorobenzamida, p.f. 245-248ºC.
96 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilbenzamida, p.f. 169-170ºC.
97 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-diclorobenzamida
98 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-diclorobenzamida
99 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-clorobencenoacetamida
100 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluorobenzamida
101 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-metilbenzamida
102 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-4-clorobenzamida
103 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-dimetilbenzamida
104 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-dimetilbenzamida
105 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metoxibenzamida
106 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(trifluorometoxi)-benzamida
107 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-dimetoxibenzamida
108 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil)fenil]-2,6-dimetoxibenzamida
109 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil)fenil]-2-metoxi-4-clorobenzamida
110 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(trifluorometil)benzamida
111 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)benzamida 
\newpage
112 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,6-diclorobenzamida
113 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,6-dimetilbenzamida
114 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(metiltio)benzamida
115 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-3-tiofenocarboxamida
116 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida
117 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-3-furanocarboxamida
118 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-metil-2-furanocarboxamida
119 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-clorobencenoacetamida
120 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilbencenoacetamida
121 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-3-tiofenoacetamida
122 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-2-(triflurometil)benzamida
123 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-3-(triflurometil)benzamida
124 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-3-(triflurometil)benzamida
125 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-dimetilbenzamida
126 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-dimetilbenzamida
127 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,4-dimetilbenzamida
128 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4,6-triclorobenzamida
129 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-difluorobenzamida
130 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-difluorobenzamida 
\newpage
131 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3,5-difluorobenzamida
132 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
133 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-diclorobenzamida
134 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-difluorobenzamida
135 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-4-fluoro-2-metilbenzamida
136 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
137 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3,5-triclorobenzamida
138 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-4-(triflurometil)benzamida
139 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-5-(triflurometil)benzamida
140 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-fluoro-6-(triflurometil)benzamida
141 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-5-(triflurometil)benzamida
142 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
143 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,3-diclorobenzamida
144 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,4-diclorobenzamida
145 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-dimetilbenzamida
146 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-4-fluoro-2-metilbenzamida
147 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
148 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,3-dimetilbenzamida
149 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-metil-3-clorobenzamida 
\newpage
150 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida
151 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-(triflurometil)benzamida
152 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-(metiltio)benzamida
153 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metoxifenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
154 N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metoxifenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
Ejemplo 155 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepina-4-il)carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
A una mezcla de 287 mg de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-aminobenzoil)-8H-tieno[3,2-b]acepin-8-ona en 3 ml de cloruro de metileno se le añaden 209 \mul de trietilamina, enfriada hasta 0ºC, así como 207,1 mg de cloruro de 2-metil-3-fluorobenzoílo. Se retira el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas. Se añaden otros 50 ml de cloruro de metileno y 20 ml de agua y la capa orgánica separada se lava con ácido cítrico 2 N, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se hace pasar a través de una almohadilla corta de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se evapora en vacío hasta obtener una espuma blanca que se cristaliza en acetato de etilo-hexano, para dar 305 mg del producto deseado, en forma de sólido blanco, p.f. 200-202ºC.
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 155.
Ej. núm.
156 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-fenil]-2,4-diclorobenzamida, p.f.233-235ºC.
157 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-fenil]-2-metilbenzamida
158 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-fenil]-2-(trifluorometil)-4-fluorobenzamida
159 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-fenil]-4-fluoro-2-metilbenzamida
160 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
161 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
162 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2,3-dimetilbenzamida
163 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2,3-diclorobenzamida
164 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2-(trifluorometoxi)-benzamida 
\newpage
165 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2,6-diclorobenzamida
166 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2-(metiltio)benzamida
167 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida
168 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-3-metil-2-furanocarboxamida
169 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-clorofenil]-2-metil-3-clorobenzamida
170 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-metoxifenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
171 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-3-metoxifenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
172 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-2,4-diclorobenzamida
173 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-2-metilbenzamida
174 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
175 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
176 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-2-(trifluorometil)-benzamida
177 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il]carbonil]-2-clorofenil]-2-metil-4-fluorobenzamida
Ejemplo 178 4-[(2-(3-piridinil)tiazol-4-ilcarbonil]5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución enfriada (0ºC) de 2 mmol de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, 6 mmol de N,N-diisopro-
piletilamina en 8 ml de diclorometano se le añaden 2,2 mmol de cloruro de 2-(3-piridinil)tiazol-4-carbonilo. La mezcla se agita a temperaturaambiente durante 16 horas y se diluye con 50 ml de diclorometano y 25 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice, con acetato de etilo-hexano como disolvente, para dar el producto en forma de sólido.
Ejemplo 179 N-[4-[5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-4-il)carbonil]fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-carboxamida
Una solución de 240 mg de cloruro de 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-carbonilo en 3 ml de cloruro de metileno se enfría hasta 0ºC y, mientras se agita, se le añaden 209 \mul de trietilamina, seguido por 273 mg de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina. Se continúa la agitación a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas. Se añaden otros 240 mg de cloruro de ácido y se añaden 209 \mul de trietilamina en 1 ml de cloruro de metileno. Se continúa la agitación durante 2 horas, se calienta en condiciones de reflujo durante 3 horas y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío, se diluye con 30 ml de acetato de etilo y se lava con 12 ml, de cada uno, de agua, ácido cítrico 2 N, bicarbonato de sodio 1 M, salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentra en vacío hasta obtener una espuma que se purifica por cromatografía en una placa preparativa de gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexano 1:1, para dar 60 mg del producto deseado, en forma de sólido blanco, p.f. 188-192ºC.
Ejemplo 180 N-[4-[5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-4-il)carbonil]fenil]-indol-5-carboxamida
A una solución de 250 mg de ácido indol-5-carboxílico en 5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 327 mg de N,N-carbonildiimidazol, y se agita durante 2 horas. Los compuestos volátiles se evaporan hasta obtener un residuo en vacío. Al residuo se le añaden 352 mg de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, y se calienta a 100ºC durante 18 horas. La temperatura se aumenta hasta 120ºC y se continúa el calentamiento durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con 40 ml de acetato de etilo que se lava con agua. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío hasta obtener un residuo que se purifica por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1, para dar 175 mg del producto deseado, en forma de sólido blanco (en acetato de etilo).
Ejemplo 181 N-[5-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-2-piridinil]-2-metilfurano-3-carboxamida
Una solución de 2 mmol de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, 5 mmol de N,N-diisopropiletilamina y 2,2 mmol de cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 25 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-hexano como disolvente, para dar el producto en forma de sólido.
Ejemplo 182 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2-dimetilamino)-piridina-3-carboxamida
Una mezcla de 1,0 g de N-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida, 1 g de K_{2}CO_{3}, 10 ml de dimetilamina acuosa (solución acuosa al 40% en peso) en 25 ml de dimetilsulfóxido se calienta a 100ºC durante 8 horas. La mezcla se vierte en agua con hielo y se filtra. El sólido se lava con agua, se seca y se cromatografía en gel de sílice, con acetato de etilo-metanol como disolvente, para dar el producto en forma de sólido.
Ejemplo 183
N-[4-[5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-3-clorofenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
A una solución de 0,50 g de 4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 342 \mul de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano enfriada hasta 0ºC. se le añade una solución de 0,394 g de cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo en 1,5 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche en atmósfera de argón y se le añaden 50 ml de diclorometano y 20 ml de H_{2}O. El CH_{2}Cl_{2} se separa y se lava con 20 ml, de cada uno, de ácido cítrico 2 N, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. A partir del CH_{2}Cl_{2} se obtienen 0,59 g de cristales blancos, p.f. 219-221ºC.
Ejemplo 184 N-[4-[(5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución enfriada de 0,20 g de 4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 137 \mul de trietilamina en 3 ml de diclorometano se le añaden una solución de 0,142 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 1 ml de diclorometano. La mezcla se agita en atmósfera de argón durante 2 días y se diluye con 30 ml de diclorometano y 15 ml de H_{2}O. La capa orgánica se separa y se lava con 15 ml, de cada uno, de ácido cítrico 2 N, NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado, la almohadilla de filtro se lava con diclorometano y el filtrado se evapora. El residuo se cristaliza en acetato de etilo, para dar 0,215 g de cristales blancos, p.f. 125-132ºC.
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 184.
\newpage
Ejemplo núm. Compuesto
185 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
186 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
187 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2, 3-dimetilbenzamida
188 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2, 5-dimetilbenzamida
189 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2, 4-diclorobenzamida
190 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-(trifluorometil)benzamida
191 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-(metiltio)benzamida
192 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-metoxibenzamida
193 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-clorobenzamida
194 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-(trifluorometoxi)benzamida
195 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-cloro-6-fluorobenzamida
196 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-cloro-5-fluorobenzamida
197 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida
198 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-4-fluoro-2-metilbenzamida
199 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-metil-3-tiofenocarboxamida
200 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida
201 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-metilbencenoacetamida
202 N-[4-[5,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-acepin-4-il)carbonil]-3-
clorofenil]-2-clorobencenoacetamida 
\newpage
203 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
204 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
205 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
206 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-clorofenil]-2,4-diclorobenzamida
207 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
208 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
209 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
210 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,3-dimetilbenzamida
211 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[312-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,4-diclorobenzamida
212 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2,5-dimetilbenzamida
213 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(trifluorometil)benzamida
214 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-(metiltio)benzamida
215 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-clorobenzamida
216 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-cloro-5-fluorobenzamida
217 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-cloro-6-fluorobenzamida
218 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metil-4-fluorobenzamida
219 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-2-metilbencenoacetamida
220 N-[4-[2-cloro-5,6-tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]fenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 183.
Ej. núm.
221 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
222 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
223 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
224 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2,3-dimetilbenzamida
225 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2,5-diclorobenzamida
226 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2,4-diclorobenzamida
227 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-(trifluorometil)benzamida
228 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-clorobenzamida
229 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-cloro-5-fluorobenzamida
230 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-(trifluorometil)benzamida
231 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metilfenil]-2-metilbencenoacetamida
232 N-[4-[2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-
il)carbonil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida
Ejemplo 233 4-[4-(n-butiloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución enfriada (0ºC) de 0,306 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 417 \mul de trietilamina se le añaden 474 \mul de cloruro de 4-(n-butoxi)benzoílo. La mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente, se diluye con 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 20 ml, de cada uno, de ácido cítrico 2 N, NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado, la almohadilla se lava con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se evapora. El residuo se cristaliza en hexano que contiene una pequeña cantidad de acetato de etilo. Los cristales (0,585 g) se purifican en placas de cromatografía en gel de sílice, con hexano-acetato de etilo (2:1) como disolvente, para dar 0,40 g de cristales (en acetato de etilo-hexano), p.f. 87ºC a 90ºC.
Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 233.
\newpage
Ej. núm.
234 4-[4-(2-metilbutiloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]acepina
235 4-[4-(3-metilbutiloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]acepina
236 4-[4-(benciloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-
b]acepina
237 4-[4-(2-clorobenciloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]acepina
238 4-[4-[2-(ciclopentil)etiloxi]benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]-acepina
239 4-[4-[2-(ciclohexil)etiloxi]benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]acepina
240 4-[4-(ciclopentil)metoxi]benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]acepina
241 4-[4-(ciclohexil)metoxi]benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]-acepina
242 4-[4-(3-dimetilbutiloxi)benzoil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-
tieno[3,2-b]-acepina
Ejemplo 243 N-[5-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una mezcla enfriada (0ºC) de 0,306 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4U-tieno[3,2-U]acepina y 1,11 \mul de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,17 g de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se diluye con 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se evapora, se concentra hasta sequedad en vacío, para dar un cristal. La cristalización en acetato de etilo-hexano da lugar a 0,35 g de cristales blancos, p.f. 178-180ºC.
Los siguientes compuestos se preparan (Tabla A) tal y como se ha descrito en el Ejemplo 243.
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA A
42
43
44
Ejemplo 288 N-[5-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-2-piridinil]-2-metilbencenoacetamida
A una mezcla enfriada (0ºC) de 0,306 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 1,11 \mul de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,2 g de cloruro de 6-[(2-metilfenilacetil)amino]piridina-3-carbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluye con 50 ml de diclorometano. La mezcla se lava con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se concentra hasta sequedad en vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice, para dar el producto en forma de sólido.
Los siguientes compuestos (Tabla B) se preparan tal y como se ha descrito en el Ejemplo 288.
TABLA B
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Ejemplo 325 5,6,7,8-tetrahidro-4-[4-[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]benzoil]-4H-tieno[3,2-b]acepina
Una mezcla de 0,409 g de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 0,60 g de isocianato 2-metilfenilo en 2 ml de tetrahidrofurano se calienta en un baño de aceite a 110ºC durante 16 horas. La mezcla se concentra en vacío y el residuo se cromatografía en placas preparativas de gel de sílice, con acetato de etilo-hexano (1:1) como disolvente, para dar un sólido. La cristalización en acetato de etilo-hexano da lugar a 0,33 g de cristales blancos, p.f. 179-182ºC.
Los siguientes compuestos (Tabla C) se preparan tal y como se ha descrito en el Ejemplo 325.
TABLA C
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Ejemplo 359 5,6,7,8-tetrahidro-4-[4-[[(metilfenilamino)]carbonil]amino]benzoil]-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución enfriada (0ºC) de 0,409 g de 4-(4-aminobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 432 \mul de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden, en atmósfera de argón, 0,336 g de cloruro de N-fenil-N-metilcarbamoílo. La mezcla se agita durante toda la noche y se le añaden otros 0,672 g de cloruro de
N-fenil-N-metilcarbamoílo, 864 \mul N,N-diisopropiletilamina y 10 ml de tolueno. La mezcla se somete a reflujo durante 16 horas y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice, con acetato de etilo-hexano (1:1) como disolvente, para dar un sólido. La cristalización en acetato de etilo-hexano da lugar a 0,34 g de cristales blancuzcos, p.f. 160-162ºC.
Ejemplo 360 N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1, una solución de 2 mmol de 4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5,6,7,8-
tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina y 5 mmol de trietilamina en 10 ml de diclorometano en atmósfera de argón se hace reaccionar con cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo durante 16 horas a temperatura ambiente, para dar el producto en forma de sólido.
Ejemplo 361 4-[5-(2-piridinil)tien-2-ilcarbonil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
A una solución enfriada (0ºC) de 0,23 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, 523 \mul de N,N-iisopropiletil-
amina en 5 ml de diclorometano se le añaden 0,436 g de cloruro de 5-(2-piridinil)tiofeno-2-carbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de argón y se diluye con 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se cristaliza en acetato de etilo con una pequeña cantidad de hexano, para dar 0,485 g de cristales de color canela, p.f. 150-154ºC.
Ejemplo 362 4-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1, una solución de 2 mmol de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepina, 5 mmol de trietilamina y 2,1 mmol de cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, para dar el producto en forma de sólido.
Se analiza la actividad biológica de los compuestos objeto de la presente invención.
Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata
Se aíslan membranas plasmáticas hepáticas de rata que expresan los subtipos V_{1} del receptor de vasopresina, en gradiente de densidad de sacarosa, según el método descrito por Lesko et al., (1973). Estas membranas se resuspenden rápidamente en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2% y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, y se mantienen congeladas a -70ºC hasta su utilización en posteriores experimentos de fijación. Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente a los pocillos de una placa de microvaloración de noventa y seis pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene MgCl_{2}10,0 mM, BSA termoinactivada al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [fenilalanil-3,4,5,-^{3}H] vasopresina (A.E. 45,1 Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción mediante la adición de 80 \mul de membranas tisulares que contienen 20 \mug de proteína tisular. Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio a temperatura ambiente durante 120 min, para alcanzar el equilibrio. Las muestras inespecíficas se determinan en presencia del antagonista fenilalanilvasopresina no marcado 0,1 \muM, añadido en un volumen de 20,0 \mul, para un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un colector de células Brandel®, (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo receptor-ligando se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en lo referente a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Ensayo de fijación a receptores V_{2} de médula renal de rata
Se extrae el tejido de médula de riñones de rata, se corta en pequeñas piezas y se empapa en una solución de cloruro de sodio 0,154 mM que contiene EDTA 1,0 mM, con muchos cambios de la fase líquida, hasta que la disolución esté exenta de sangre. El tejido se homogeneiza en una disolución de sacarosa 0,25 M que contiene EDTA 1,0 mM y PMSF 0,1 mM, utilizando un homogeneizador tipo Potter-Elvehjem con un émbolo de teflón. El homogeneizado se filtra a través de varias capas (4 capas) de gasa. El filtrado se vuelve a homogeneizar utilizando un homogeneizador tipo Dounce, con un émbolo bien ajustado. El homogeneizado final se centrifuga a 1500 x g durante 15 min. El sedimento de núcleos se desecha y se vuelve a centrifugar el líquido sobrenadante a 40,000 x g durante 30 min. El sedimento formado resultante contiene una parte interior oscura, con una parte exterior de color rosa pálido. La parte exterior de color rosa se resuspende en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteínas se determina por el método de Lowry (Lowry et al, J. Biol. Chem, 1953). La suspensión de membranas se almacena a -70ºC, en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene BSA inactivada al 0,2% y PMSF 0,1 mM, en porciones alícuotas de 1,0 ml que contienen 10,0 mg de proteína por ml de suspensión, hasta su utilización en posteriores experimentos de fijación.
Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente, en volúmenes en \mul, a los pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%, MgCl_{2}10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H]Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0 Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción mediante la adición de 80,0 \mul de membranas tisulares (200,0 \mug de proteína tisular). Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min para alcanzar el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM, añadido en un volumen de 20 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un colector de células Brandel (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en lo relativo a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Experimentos de fijación de radioligandos con membranas plaquetarias humanas
Origen de las plaquetas: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, N.Y.
Preparación de membranas plaquetarias
Se descongelan plasmas congelados ricos en plaquetas (PRP), procedentes de Hudson Valley Blood Services, hasta la temperatura ambiente. Los tubos que contienen los PRP se centrifugan a 16,000 x g durante 10 min a 4ºC y se desecha el líquido sobrenadante. Las plaquetas se resuspenden en un volumen igual de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,5, que contiene NaCl 120 mM y EDTA 20,0 mM. La suspensión se vuelve a centrifugar a 16,000 x g durante 10 min. Esta etapa de lavado se repite una vez más. Se desecha el lavado y se homogeneizan los sedimentos lisados en tampón de baja fuerza iónica de Tris\cdotHCl, 5,0 mM, pH 7,5, que contiene EDTA 5,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 39,000 x g durante 10 min. El sedimento resultante se resuspende en tampón Tris-HCl, 70,0 mM, pH 7,5, y se vuelve a centrifugar a 39,000 x g durante 10 min. El sedimento final se resuspende en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM pH 7,4, que contiene NaCl 120 mM y HCl 5,0 mM, para dar 1,0-2,0 mg de proteína por ml de suspensión.
Fijación al subtipo V_{1} del receptor de vasopresina en membranas plaquetarias humanas
Se añaden, a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos, 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene BSA al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasas (aprotinina, leupeptina, etc.). A continuación, se añaden 20 \mul de [^{3}H]Ligando (compuesto de Manning o Arg^{8}vasopresina), para dar concentraciones finales que van de 0,01 a 10,0 nM. Se inicia la fijación mediante la adición de 80,0 \mul de suspensión de plaquetas (aprox. 100 \mug de proteína). Se mezclan todos los reactivos pipeteando la mezcla arriba y abajo varias veces. La fijación inespecífica se mide en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM (compuesto de Manning o Arg^{8}vasopresina). Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante noventa (90) min. Transcurrido este tiempo, se filtra rápidamente el incubado por succión en vacío sobre filtros GF/B, utilizando un colector Brandel®. Se determina la radiactividad atrapada en los discos de los filtros mediante la adición de líquido de centelleo y recuento en un contador de centelleo líquido.
Fijación a membranas de la línea celular (LV-2) de fibroblastos de ratón transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano Preparación de membranas
Se elimina, por aspiración, el medio de cultivo de frascos de 175 ml de capacidad, que contienen células unidas que han proliferado hasta la confluencia. Los matraces que contienen las células unidas se enjuagan con 2 x 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y el líquido se elimina, cada vez, por aspiración. Finalmente, se añaden 5 ml de una solución de disociación basada en la de Hank, exenta de enzimas (Specialty Media, Inc, Lafayette, NJ), y se dejan reposar los matraces durante 2 min. Se vierte el contenido de todos los matraces en un tubo de centrifugadora y se sedimentan las células a 300 x g durante 15 min. La solución basada en la de Hank se elimina por aspiración y las células se homogeneizan con un homogeneizador Polytron, en el ajuste #6, durante 10 segundos en tampón Tris\cdotHCl 10,0 mM, pH 7,4, que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 min para eliminar los restos de membranas. El líquido sobrenadante se centrifuga a 100,000 x g durante 60 min para sedimentar la proteína del receptor. Tras finalizar, se resuspende el sedimento en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteína se determina por el método de Lowry, y las membranas con el receptor se resuspenden en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2%, para dar 2,5 mg de proteína del receptor por ml de suspensión.
Fijación a receptores
Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente, en volúmenes de \mul, a los pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%, MgCl_{2}10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H]Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0 Ci/mmol) a 0,8 nM y se inicia la reacción añadiendo 80,0 \mul de membranas tisulares (200,0 \mug de proteína tisular). Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min para alcanzar el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM, añadido en un volumen de 20 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un colector de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en lo referente a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Actividad antagonista de los receptores de vasopresina V_{2} en ratas conscientes hidratadas
Se tratan ratas conscientes hidratadas con los compuestos del estudio desde 0,1 a 100 mg/kg por vía oral, o con vehículo. Se emplean de dos a cuatro ratas para cada compuesto. Una hora después, se administra, por vía intraperitoneal, arginina-vasopresina (AVP, hormona antidiurética, ADH) disuelta en aceite de cacahuete a 0,4 \mug/kg. Dos ratas en cada prueba no reciben arginina-vasopresina, sino sólo el vehículo (aceite de cacahuete) para servir de testigos de sobrecarga hídrica. Veinte minutos después se administran a cada rata 30 ml/kg de agua desionizada por vía oral mediante sonda nasogástrica y se coloca cada rata individual en una jaula para estudios metabólicos, equipada con un embudo y una probeta de vidrio graduada para recoger la orina, durante cuatro horas. Se mide el volumen de orina y se analiza la osmolalidad con un osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Assoc, Norwood, MA, EE.UU.). El sodio, potasio y cloruro de la orina se analizan con electrodos específicos para cada ion, en un analizador Beckman E3 
\hbox{(Electrolyte 3).}
En los siguientes resultados, el descenso en el volumen de orina y el descenso en la osmolalidad, relativos a AVP-testigo, indican actividad. Los resultados de esta prueba en compuestos representativos de esta invención se muestran en la Tabla 3.
Actividad antagonista de los receptores de vasopresina V_{1} en ratas conscientes hidratadas
Se mantienen ratas conscientes en decúbito supino con cinta elástica. Se trata con anestesia local la zona de la base de la cola mediante infiltración subcutánea con procaína al 2% (0,2 ml). Se aísla, utilizando técnicas asépticas, la arteria ventral caudal de la cola y se introduce una cánula hecha con un tubo de PE 10 y 20 (termofundido) en la aorta abdominal inferior. La cánula se sujeta, se hepariniza (1000 u.i./cc), se sella, y se cierra la herida con uno o dos puntos de Dexon 4-0. También se canula la vena caudal del mismo modo para la administración intravenosa de fármacos. La duración de la operación es de aproximadamente 5 minutos. Si es necesario, se aplica anestesia local (procaína o lidocaína al 2%) adicional.
Los animales se mantienen en posición erguida en jaulas de contención de plástico. La cánula se conecta a un transductor de presión Statham P23Db y se registra la tensión arterial pulsátil. Antes de la administración de cualquier fármaco (compuesto) se registra el aumento de la tensión arterial sistólica en respuesta a inyecciones de 0,01 y 0,2 unidades internacionales (U.I.) (350 U.I. = 1 mg) de arginina-vasopresina, tras de lo cual se administran a cada rata compuestos del estudio por vía oral: 0,1-100 mg/kg (10 cc/kg), o por vía intravenosa: 0,1-30 mg/kg (1 cc/kg). Se repiten las inyecciones de vasopresina 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 min después. El porcentaje de antagonismo causado por el compuesto se calcula usando la respuesta vasopresora a la vasopresina, previa a la administración de fármacos, como 100%.
Los resultados de esta prueba en compuestos representativos de esta invención, relativos a dosis, % máximo de inhibición y tiempo en minutos, se muestran en la Tabla 4.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo V_{1} del receptor en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular (LV-2) de fibroblastos de ratón transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 2
Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo V_{1} del receptor en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular (LV-2) de fibroblastos de ratón transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 3 Actividad antagonista de los receptores de vasopresina V_{2} en ratas conscientes hidratadas
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TABLA 4 Respuesta vasopresora de la vasopresina (VAS)
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Fijación al receptor de oxitocina (a) Preparación de membranas
Ratas Sprague-Dawley hembras, con pesos de aproximadamente 200-250 g, reciben inyecciones por vía intramuscular (i.m.) de 0,3 mg/kg de peso corporal de dietilestilbestrol (DES). Las ratas se sacrifican 18 horas después, anestesiadas con pentobarbital. Se extraen los úteros, se limpian de grasa y tejido conjuntivo y se enjuagan en 50 ml de solución salina normal. La mezcla de tejidos procedentes de seis ratas se homogeneiza en 50 ml de Tris\cdotHCl 0,01 mM, que contiene ditiotreitol 0,5 mM y EDTA 1,0 mM, ajustado a pH 7,4, utilizando un homogeneizador Polytron con ajuste 6, con tres pasadas de 10 segundos cada una. El homogeneizado se hace pasar por dos (2) capas de gasa y el filtrado se centrifuga a 1000 x g durante 10 min. Se elimina el sobrenadante transparente y se vuelve a centrifugar a 165,000 x g durante 30 min. El sedimento resultante, que contiene los receptores de oxitocina, se resuspende en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene MgCl_{2} 5,0 mM a pH 7,4, para dar una suspensión de tejido con una concentración de proteína de 2,5 mg/ml. Esta preparación se usa en posteriores ensayos de fijación con [^{3}H]oxitocina.
(b) Fijación de radioligandos
La fijación de 3,5-[^{3}H]oxitocina ([^{3}H]OT) a sus receptores se realiza en placas de microvaloración utilizando
[^{3}H]OT, a diversas concentraciones, en un tampón de ensayo de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4 y que contiene MgCl_{2} 5,0 mM, y una mezcla de inhibidores de proteasas: BSA, 0,1 mg; aprotinina, 1,0 mg; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg; tripsina, 10,0 mg; y PMSF, 0,3 mg por 100 ml de solución tampón. La fijación no específica se determina en presencia de OT no marcada 1,0 \muM. La reacción de fijación se termina tras 60 min a 22ºC, por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio, utilizando un colector de células Brandel® (Biomedical Research y Development Laboratories, Inc, Gaithersburg, MD). Los experimentos de competición se llevan a cabo en el equilibrio, utilizando [^{3}H]OT 1,0 nM y variando la concentración de los agentes desplazantes. Las concentraciones de los agentes que desplazan el 50% de [^{3}H]OT de sus sitios (CI_{50}) se calculan con un programa asistido por ordenador, LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC, Ohio, EE.UU.).
Los resultados de este ensayo con ejemplos representativos se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5 Ensayo de fijación de oxitocina
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Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Los compuestos pueden utilizarse asimismo en forma de ésteres, carbamatos y otras formas convencionales de "profármacos" que, cuando se administran en dicha forma, se convierten en el principio activo in vivo.
Cuando se emplean los compuestos para el uso mencionado anteriormente, pueden combinarse con uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, granulados, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de disolución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del principio activo en combinación con el excipiente, más habitualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrados preferiblemente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo mezclado a conciencia con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. Pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden preparase en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal.
Los nuevos antagonistas tricíclicos, no peptídicos, de la vasopresina de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos en los que son deseables niveles reducidos de vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua y trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de la vasopresina de la presente invención son de utilidad terapéutica en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de agua.
En particular, los antagonistas de la oxitocina de esta invención son útiles en la prevención del parto prematuro y del nacimiento prematuro, que constituyen una importante causa de problemas sanitarios infantiles y mortalidad infantil.

Claims (10)

1. Compuesto seleccionado a partir de los de fórmula general I:
62
en los que Y es -CH_{2}- y E se selecciona a partir de los grupos:
63
el grupo:
64
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo S;
R^{3} es -COAr, en el que Ar es un grupo seleccionado a partir del grupo formado por:
65
66
en el que X se selecciona a partir de O, S, -NH, -NCH_{3} y -NCOCH_{3};
R^{1} y R^{2} se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{5} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y halógeno;
R^{6} se selecciona a partir de
(a) grupos de fórmulas:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en las que
R_{a} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
R_{b} se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
(b) un grupo de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
---COJ
y J es
67
y (c) un grupo de fórmula:
-M-Rd
en el que R_{d} es alquilo (C_{3}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{8}) o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cuando M es O, S, NH, NCH_{3} y el grupo -M-R_{d} en el que R_{d} se selecciona a partir de los grupos:
68
en los que p es cero a cuatro y M es un enlace, o M se selecciona a partir de O, S, NH, NCH_{3}; en los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
en los que Ar' se selecciona a partir de grupos de fórmula:
69
en los que W' se selecciona a partir de O, S, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{3}) NCO-alquilo (C_{1}-C_{3}), y NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{4} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), -CO- alquilo (C_{1}-C_{3}),
R^{7} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, O-alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NHCO alquilo (C_{1}-C_{3}), O-CO-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(R_{b})(CH_{2})_{q}N(R_{b})_{2} y CF_{3}; y;
q es uno, dos o tres;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
y Ar se selecciona a partir del grupo:
70
en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
Ar se selecciona a partir del grupo:
71
en el que R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar'; 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
y Ar' se selecciona a partir de los grupos:
72
en los que R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
4. Compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CH_{2} y E en la Fórmula I es -CH_{2}.
5. Compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y es CH_{2} y E es -CH_{2};
R^{3} es el grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
Ar se selecciona a partir de los grupos:
73
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
y Ar' es un grupo:
74
en el que R^{8} y R^{9} son como se ha definido anteriormente.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
75
en el que E es -CH_{2},
R^{3} es el grupo:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar se selecciona a partir de los grupos:
76
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar', 
\hskip1mm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
y Ar' se selecciona a partir de los grupos:
77
en los que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-3,4-diclorobenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2-clorobencenoacetamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2-furanocarboxamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]4-ter-butilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-2-clorobenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-4-(n-butil)benzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)carbonil]fenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,5-dimetilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,5-diclorobenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,3-dimetilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,4-dimetilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]bencenoacetamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2-metilbencenoacetamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,4-diclorobenzamida;
2,4-dicloro-N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]benzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,6-diclorobenzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2-metilbenzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]]-2-clorobencenoacetamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-metoxifenil]-5-fluoro-2-metilbenzami-
da;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-2,4-diclorobenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-2-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-
carboxamida;
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida;
N-[4-[(5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[4-[(5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-3-clorofenil]-3-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[5-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida; y
N-[5-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]-2-piridinil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida.
8. Compuesto que es la N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]acepin-4-il)-carbonil]fenil]-3-ciclohexenocarboxamida.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula general I, según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
78
con un compuesto de fórmula:
Ar 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Q
en el que Q es un halógeno o un grupo activador, que resulta de la conversión de un ácido arilcarboxílico en un cloruro de ácido, anhídrido mixto, o de la activación con un reactivo para acoplamiento de péptidos, para dar un compuesto de Fórmula I.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
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