ES2297835T3 - Benzazepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina. - Google Patents

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Abstract

UN COMPUESTO TRICICLICO DE LA FORMULA GENERAL (I) SEGUN SE DEFINE AQUI DENTRO QUE PRESENTA UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA A RECEPTORES V{SUB,1} Y/O V{SUB,2} Y PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA IN VIVO A LA VASOPRESINA, METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR UNA REABSORCION RENAL EN EXCESO DE AGUA Y UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE TALES COMPUESTOS.

Description

Benzazepinas tricíclicas antagonistas de la vasopresina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas tricíclicos de vasopresina no peptídicos que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desean concentraciones disminuidas de vasopresina, tales como en la insuficiencia cardíaca congestiva, en enfermedades con exceso de reabsorción hídrica renal y en enfermedades con aumento de resistencia vascular y de vasoconstricción coronaria.
Antecedentes de la invención
La vasopresina se libera en la pituitaria posterior bien en respuesta al aumento de osmolaridad del plasma detectado por los osmorreceptores cerebrales o a la disminución del volumen de sangre y a la presión sanguínea detectadas por los receptores de volumen a baja presión y los barorreceptores arteriales. La hormona ejerce su acción mediante dos subtipos de receptor bien definidos: Los receptores V_{1} vascular y V_{2} renal epitelial. La antidiuresis provocada por la vasopresina, mediada por los receptores V_{2} renales epiteliales, ayuda a mantener la osmolaridad normal del plasma, el volumen sanguíneo y la presión sanguínea.
La vasopresina está implicada en algunos casos de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aumenta la resistencia periférica. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la resistencia vascular general, el aumento del gasto cardíaco y prevenir la vasoconstricción coronaria provocada por la vasopresina. De este modo, en las enfermedades con vasopresina producen aumentos de la resistencia periférica total y de la circulación sanguínea local alterada, los antagonistas de V_{1} pueden ser agentes terapéuticos. Los antagonistas de V_{1} pueden disminuir la presión sanguínea, los efectos hipotensores inducidos y de este modo ser terapéuticamente útiles en el tratamiento de algunos tipos de hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas porque presentan una reabsorción renal en exceso de agua libre. La antidiuresis está regulada por la liberación hipotalámica de la vasopresina (hormona antidiurética) que se une a los receptores específicos en las células tubulares renales colectoras. Esta fijación estimula a la adenilil ciclasa y favorece la incorporación de agua en los poros mediada por AMPc en la superficie luminal de estas células. Los antagonistas de V_{2} pueden corregir la retención de fluido en la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática, el síndrome nefrítico, las lesiones en el sistema nervioso central y en la neumopatía y la hiponatriemia.
Las concentraciones de vasopresina elevada se producen en la insuficiencia cardíaca congestiva que es más frecuente en los pacientes de más edad con insuficiencia cardíaca crónica. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva hiponatriémica y concentraciones elevadas de vasopresina, un antagonista de V_{2} puede ser útil para favorecer la excreción del agua libre antagonizando la acción de la hormona antidiurética. Basándose en los efectos bioquímicos y farmacológicos de la hormona, es de esperar que los antagonistas de la vasopresina sean terapéuticamente útiles en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, de la insuficiencia cardíaca, del vasoespasmo coronario, de la isquemia cardíaca, del vasoespasmo renal, de la cirrosis hepática, de la insuficiencia cardíaca congestiva, del síndrome nefrítico, del edema cerebral, de la isquemia cerebral, del ictus hemorrágico cerebral, de la trombosis hemorrágica y de los estados anormales de retención de agua.
Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de vasopresina peptídicos: M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras y B. Lammek, patente U.S. nº 5.070.187 (1991); M. Manning y W.H. Sawyer, patente U.S. nº 5.055.448 (1991), F.E. Ali, patente U.S. nº 4.766.108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo) (1991). P.D. Williams et al., han informado sobre los potentes antagonistas del hexapéptido oxitocina [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] que presentan también débil actividad del antagonista de vasopresina en la fijación a los receptores V_{1} y V_{2}. Los antagonistas peptídicos de vasopresina adolecen de una falta de actividad oral y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que también presentan actividad agonística parcial.
Los antagonistas de vasopresina no peptídicos se han dado a conocer recientemente, Y. Yamamura et al., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., LTD.), documento EP 0514667-Al; documento EPO 382185-A2; WO 9105549 y U.S. 5.258.510; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 9420473; WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co. Ltd., documento EP 620216-A1 Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.). El documento EP 470514A da a conocer derivados de carboestirilo y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo. El antagonista no peptídico de oxitocina y vasopresina ha sido dado a conocer por Merck and Co.; M.G. Bock y P.D. Williams, documento EP 0533242A; M.G. Bock et al., documento EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, documento EP 0533240A; K. Gilbert et al., documento EP 0533243A.
El nacimiento prematuro puede producir problemas de salud y mortalidad en el lactante y un mediador clave en el mecanismo del parto es la hormona peptídica oxitocina. Basándose en la acción farmacológica de la oxitocina, los antagonistas de esta hormona son útiles en la prevención del parto prematuro, B.E. Evans et al., J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) y referencias en la misma. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de la hormona peptídica oxitocina y son útiles en el control del parto prematuro.
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista en los receptores V_{1} y/o V_{2} y presentan actividad antagonista de la presina in vivo. Los compuestos también presentan actividad de antagonistas de los receptores de oxitocina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
D es CH o N;
R^{3} es el resto:
2
en el que Ar se selecciona de entre los grupos:
3
R^{6} es
4 
\hskip2.4cm
-CH_{2}COAr' 
\hskip0.8cm
-M-Rd 
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar' se selecciona de entre los restos:
5
en los que
R_{a} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
6
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -CH_{2}CH_{2}OH, q es uno, dos o tres;
R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{7} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno, O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -S-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno, -NH-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, NHCO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -NH-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N(R_{b})(CH_{2})_{q}-N(R_{b})_{2}
W' se selecciona de entre O, S, NH, N-alquilo C_{1}-C_{3} inferior NHCO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y NSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y
cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6},
en los que R_{d} es alquilo (C_{3}-C_{8}) inferior, alquenilo (C_{3}-C_{8}) inferior, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cuando M es O, S, NH, NCH_{3} o el resto en el que R_{d} se selecciona de entre los restos:
7
en los que p es de cero a cuatro y M es un enlace o M se selecciona de entre O, S, NH, NCH_{3}; en los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Dentro del grupo de los compuestos definidos por la Fórmula I, determinados subgrupos de compuestos son preferidos generalmente. Son preferidos generalmente aquellos compuestos en los que R^{3} es el resto:
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar se selecciona de entre el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos en los que R^{3} es el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ar se selecciona de entre el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\hskip2.3cm
-CH_{2}COAr' 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y Ar' se selecciona de entre los restos:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{8}, R^{9}, R^{10} y W' son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema I por reacción de los derivados de azepina de Fórmula 3 con un cloruro de 4-nitro-benzoílo sustituido o insustituido 4a o un cloruro de 6-aminopiridina-3-carbonilo sustituido o insustituido 4b para dar los compuestos intermedios 5a y 5b. La reducción del grupo nitro en el compuesto intermedio 5 da el derivado de 4-aminobenzoílo 6a y el derivado de 6-amino-nicotinoílo 6b. La reducción el grupo nitro en el compuesto intermedio 5 puede llevarse a cabo en condiciones de reducción catalítica (hidrógeno-Pd/C; Pd/C-hidrazina-etanol) o en condiciones de reducción química (SnCl_{2}-etanol; Zn-ácido acético-TiCl_{3}) y en las condiciones de reducción conocidas en la técnica para convertir un grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la conversión del grupo nitro en el grupo amino se seleccionan basándose en la compatibilidad con la conservación de otros grupos funcionales en la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 6 con cloruro de aroílo o con ácidos carboxílicos aril activados relacionados, en disolventes tales como cloroformo, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares en presencia de una base terciaria tales como trietilamina y diisopropiletilamina o piridina y similares, proporciona los compuestos 8 que son antagonistas de vasopresina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
14 
\newpage
Esquema 1 (continuación)
15 
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La reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 6 con un derivado 9 de carbamoílo o un derivado 10 de isocianato proporciona compuestos (Esquema 2) de Fórmula 11 que son antagonistas de vasopresina de Fórmula I en la que R^{6} es
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16 
\newpage
Esquema 2
17 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 6 con ácidos arilacéticos, activados como los cloruros de ácido 12, anhídridos, anhídridos mixtos o activados con reactivos de activación conocidos, proporciona los compuestos 13 (Esquema 3).
\newpage
Esquema 3
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido y el resto Ar' es:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} es -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) inferior y -N-[alquilo (C_{1}-C_{3}) inferior]_{2} pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 4, haciendo reaccionar los derivados tricíclicos 6a y 6b con un cloruro de piridinacarbonilo 14 para dar los derivados 15. Los derivados 15 se hacen reaccionar con las monoalquilaminas o dialquilaminas apropiadas para dar antagonistas de vasopresina de fórmulas 16.
\newpage
Esquema 4
20
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como se han definido y el grupo R^{3} (-COAr) arilo es
21
en el que R^{6} es -M-R_{d} en el que M es O, S, NH, N-CH_{3} y R_{d} es como se ha definido anteriormente pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5 por primera vez convirtiendo los derivados de azepina 3 en el compuesto intermedio 17 y a continuación haciendo reaccionar estos compuestos intermedios de nicotinolilo con derivados de fórmulas: HM-R_{d} en presencia de una base no nucleófila tal como N,N-diisopropiletilamina para dar los productos 18. Los mejores resultados se obtienen en el desplazamiento del halógeno en los compuestos intermedios de piridina 17, cuando el átomo de halógeno es un grupo fluoro. Con las aminas nucleófilas (M=NH, NCH_{3}) la reacción puede llevarse a cabo con los derivados 17 de 6-cloro, bromo o fluoro en (1) ausencia de una base no nucleófila; (2) en un disolvente no nucleófilo; o (3) con exceso de amina y sin disolvente. Con los derivados de HOR_{d} se requiere el derivado 17 de 6-fluoro para la conversión satisfactoria de 17 en 18.
Esquema 5
22
Alternativamente, los productos 18 pueden prepararse por primera vez formando derivados de fórmula 19 y a continuación acoplando estos derivados con los compuestos de azepina 3 (Esquema 6). Los compuestos intermedios del ácido carboxílico se activan por acoplamiento a los compuestos 3 de azepina por reacción con reactivos de acoplamiento de péptidos, o preferentemente por conversión en los cloruros de ácido, anhídridos o anhídridos mixtos
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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Como método alternativo para la síntesis de los compuestos de la presente invención como los representados en la Fórmula I en la que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} y A son tal como se han definido anteriormente y R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
el acoplamiento de los ácidos aril carboxílicos 20 con el derivado 3 de azepina (Esquema 7).
Los ácidos aril carboxílicos se activan por acoplamiento mediante conversión a un cloruro, bromuro de ácido o anhídrido o reaccionando en primer lugar con un reactivo de activación tales como la N,N-diciclocarbodiimida, ciano-fosfonato de dietilo y los reactivos de activación de "tipo péptido" relacionados. El método de activación de los ácidos 20 por acoplamiento al derivado 3 de azepina se selecciona basándose en la compatibilidad con otros grupos sustituyentes en la molécula. El método de selección consiste en la conversión del ácido aril carboxílico 20 en el correspondiente cloruro de aroílo. Los cloruros ácidos de arilo 21 pueden prepararse por procedimientos normalizados conocidos en la materia, tal como la reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en disolventes tales como los hidrocarburos halogenados, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano en presencia de piridina o bases terciarias tales como trietilamina y similares (Esquema 7). Alternativamente, los cloruros de aroílo, preparados a partir de los ácidos aril carboxílicos 20 pueden hacerse reaccionar con derivados 3 en piridina con o sin 4-(dimetilamino)piridina para dar los derivados 22.
En general, cuando los ácidos aril carboxílicos se activan con N,N-carbonildiimidazol y otros reactivos de activación de "tipo péptido", se requieren temperaturas más elevadas que cuando se utilizan los cloruros de aroílo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente de punto de ebullición más elevado xileno o sin disolvente (100ºC a 150ºC).
Se prefiere la activación del aril carboxílico por conversión en los cloruros de ácido con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo ya que los cloruros de aroílo más reactivos dan mejores rendimientos de producto. La síntesis de los ejemplos seleccionados se ilustra en el Esquema 7.
\newpage
Esquema 7
25
La síntesis de los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es
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26
el grupo Ar es
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27 
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R^{6} es
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que Ar' es como se ha definido anteriormente se realiza según el Esquema 8. Los compuestos de azepina se hacen reaccionar con cloruro de mono-metil tereftalilo 23 (preparado a partir del tereftalato de monometilo y cloruro de tionilo) en presencia de una base terciaria tal como trietilamina en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno y similares para dar los derivados 24. Estos compuestos intermedios 24 de éster se hidrolizan con dos a diez equivalentes de un hidróxido alcalino tal como el hidróxido de potasio o de sodio en metanol o etanol acuosos para dar los ácidos correspondientes después de la acidificación y absorción. Los ácidos libres se convierten en los cloruros de ácido con cloruro de tionilo y estos compuestos intermedios 25 del cloruro de ácido, se hacen reaccionar con derivados de aminoarilo de fórmula:
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29 
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en la que Ar' y R_{a} son como se han definido anteriormente para dar los compuestos 27.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
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30 
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Determinadas azepinas tricíclicas como las ejemplificadas por los compuestos 35 se preparan mediante un cierre inicial del anillo de los derivados 30 acíclicos intermedios seguido de la formación del tercer anillo mediante la utilización de los procedimientos de la bibliografía (Esquema 9). El cierre del anillo de los derivados acíclicos del tipo de estructura 30 en el que el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo p-toluensulfonilo puede cerrarse el anillo para dar los ésteres \beta-ceto 31 que existen en la forma enol como se muestra (estructura 31). La descarboxilación da los compuestos intermedios 32, que por los procedimientos de la bibliografía se convierten en las azepinas tricíclicas protegidas con tosilo 35. El grupo protector tosilo en los derivados, tal como está ejemplificado por las azepinas tricíclicas 35, puede separarse como se describe en la bibliografía (P.P. Carpenter y M. Lennon, J. Chem. Soc. Chem. Comm.; 665, 1979) para la escisión por sulfonamida de los derivados de benzazepina.
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Esquema 9
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31 
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Esquema 9 (continuación)
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32 
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Determinadas azepinas intermedias con un anillo heterocíclico condensado, tal como se ejemplifica mediante la estructura 44, que son útiles en la preparación de las azepinas tricíclicas intermedias necesarias para la síntesis de los antagonistas de vasopresinoxitocina de la presente invención pueden prepararse tal como se ilustra en el Esquema 10. Se utilizan reacciones químicas y condiciones clásicas para convertir las azepinonas de tipo de estructura 44 en las azepinas tricíclicas de fórmulas 47 a 50 (mediante los compuestos intermedios 45 y 46).
Como se muestra en el Esquema 10, la expansión de un anillo de seis eslabones en una lactama de siete eslabones se realiza por reacción del derivado 36 de la cetona con hidroxilamina para dar el derivado de la oxima que en la mayoría de los casos existe como mezcla de las formas syn y anti (estructuras 37 y 38). La mezcla de oximas en la reacción con el cloruro de 4-metilbencenosulfonilo da una mezcla de O-tosilatos de oxima o en algunos casos un solo O-tosilato 39. El calentamiento de los O-tosilatos de oxima con acetato potásico en una mezcla de alcohol y agua (tal como etanol y agua o n-butanol y agua) da los derivados 41 de la lactama de 7 eslabones. La reducción de la lactama con borano, o con hidruro de litio y aluminio (LAH) proporciona las azepinas heterocíclicas condensadas 42. Las azepinas 42 pueden convertirse en compuestos intermedios 43 y 44, que son útiles en la preparación del nuevo compuesto de la presente invención. Tal como se indicó anteriormente en la presente memoria, las azepinas heterocíclicas de los tipos estructurales ilustrados por las fórmulas 45 a 47 y 50 a 55 pueden prepararse por los métodos dados como ejemplos en el Esquema 10 o los métodos de la bibliografía para los cierres de anillo a azepinas.
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Esquema 10
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33 
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Esquema 10 (continuación)
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34 
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Esquema 10 (continuación)
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35 
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en la que
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36 
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representa el anillo
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37 
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Determinados compuestos de la presente invención en los que R_{a} es como se ha definido anteriormente se preparan por introducción del grupo R_{a} en una etapa final o en la penúltima etapa como se muestra en el Esquema 11. En los derivados 51 la introducción del sustituyente R_{a} (R_{a} no H) puede llevarse a cabo en la etapa final formando en primer lugar el anión de la función amida del derivado 51 seguido de alquilación apropiada del átomo de nitrógeno para dar los productos 52. En los derivados en los que se necesita protección-desprotección los derivados 51 se convierten en los compuestos intermedios 52a y 52b protegidos que en la desprotección proporcionan los compuestos 52. El grupo R^{27} puede ser un grupo butoxicarbonilo terciario, un grupo acetilo u otros restos amina protectores conocidos. El grupo R^{28} puede ser un grupo butilcarbonilo terciario, un grupo acetilo u otros restos hidroxi protectores conocidos.
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Esquema 11
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38
39 
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Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 59 pueden prepararse a partir de los compuestos representados por los de la fórmula 58 como se muestra en el Esquema 12. El compuesto intermedio de 6-cloro, bromo o fluoro 17 se hace reaccionar con el derivado amínico de fórmula R_{a}NH_{2} en la que R_{a} es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria para dar los compuestos de fórmula 58. La reacción del derivado de 6-aminonicotinoíl 58 con un cloruro de R^{26} en el que R^{26} se define como se muestra en el Esquema 12 proporciona los compuestos de la presente invención ejemplificados por la fórmula 59.
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Esquema 12
40 
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Ejemplo de referencia 1
Oxima de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
A una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotionaftaleno en 260 ml de etanol se añaden 27,4 g de hidrocloruro de hidroxilamina. A la mezcla se añaden 16,5 g de acetato sódico de 66 ml de agua y a continuación la mezcla se calienta a reflujo durante 3,5 horas; se enfría en un baño de hielo y se filtra. Se lava el sólido con agua y etanol para dar 13 g de sólido que se seca a 65ºC al vacío para dar 11,7 g de cristales, p.f. 124-126ºC (principalmente un isómero syn o anti). Se concentra el filtrado al vacío y se extrae con 250 ml de diclorometano. El extracto se lava con 100 ml cada uno de agua, salmuera y a continuación se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente y el sólido secado a 65ºC al vacío para dar 32 g de cristales, p.f. 106-109ºC (principalmente un isómero syn o anti).
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Ejemplo de referencia 2
Oxima-O-tosilato de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
A una solución agitada de 12,2 g de oxima de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (mezcla de isómeros) en 26 ml de piridina anhidra enfriada a 0ºC, se añaden 15,3 g de cloruro de p-toluensulfonilo (todo a la vez). Después de 5 minutos, se separa un sólido y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla fría se añaden 195 ml de HCl 2 N y la mezcla se filtra para dar un sólido que se lava con agua y se seca (al vacío) para dar 21,5 g del producto en forma de cristales, p.f. 117º-120ºC.
Ejemplo de referencia 3
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-5-ona
Una mezcla de 21,45 g de oxima-O-tosilato de 6,7-dihidrobenzo-[b]tiofen-4(5H)-ona, 136,1 g de acetato potásico, 528 m de etanol y 904 ml de agua se calienta a reflujo durante 22 horas. La mezcla se concentra al vacío (para separar el etanol), se enfría y se filtra para dar un sólido. El sólido se lava con agua, se seca (en aire) y se recristaliza disolviéndolo en acetato de etilo caliente y diluyendo la solución con hexano. El enfriamiento y el filtrado proporcionan 7,1 g de cristales, p.f. 128º-132ºC.
Ejemplo de referencia 4
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
(1) A una mezcla de 4,54 g de hidruro de litio de aluminio en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se añade gota a gota una solución de 10,0 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-5-ona en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición, la mezcla se calienta entre 45º y 50ºC (reacción exotérmica) y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño con hielo (0ºC) y 4,5 ml de agua se añaden gota a gota durante 1 hora, seguido de la adición gota a gota de 4,5 ml de hidróxido sódico 2 N y la adición gota a gota de 14 ml de agua. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la torta filtrante se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra para dar un sólido. El sólido se cristaliza en hexano para dar 5,5 g de cristales de color blanco desvaído, p.f. 66-68ºC.
(2) A una mezcla de 21,2 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-5-ona en 100 ml de tetrahidrofurano bajo argón, enfriados a 0ºC se añaden 25,2 ml de una solución 10,0 molar de borano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden gota a gota 85 ml de metanol (exoterma). El disolvente se elimina y se añaden 100 ml de metanol (2 veces) y después de cada adición se elimina el disolvente. Al sólido residual (secado al vacío) se añaden 126 ml de NaOH 2 N y la mezcla se calienta a reflujo 3 horas. Se enfría la mezcla (2 horas) y se extrae con diclorometano. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente para dar 15,4 g de un sólido marrón, p.f. 55º-57ºC. Se sublima una muestra (3 g) para dar 2,6 g de cristales, p.f. 64º-65ºC.
Ejemplo de referencia 5
4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7-8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-azepina
A una solución de 10,71 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina y 19,4 ml de trietilamina en 150 ml de diclorometano bajo argón se añade en pequeñas cantidades cloruro de 4-nitrobenzoílo (exotérmica). La mezcla se agita durante 3 horas a 25ºC y a continuación se lava con agua, solución de bicarbonato sódico, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente, se seca el residuo al vacío y se recristaliza disolviendo en acetato de etilo caliente y diluyendo con hexano. Enfriando durante la noche y filtrando proporciona 16 g de cristales de color marrón claro, p.f. 141º-142ºC.
Ejemplo de referencia 6
4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]-azepin-8-ona
A una solución de 9,0 g de 4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina en 713 ml de acetona se añaden 6,74 g de MgSO_{4} y 351 ml de agua seguido de 8,2 g de KMnO_{4} y se calienta a 70ºC durante 18 horas. Se añaden otros 6,24 g de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y se continúa calentando a 70ºC durante 8 horas. Se añaden 6,24 g adicionales de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y se continúa calentando a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava la torta con acetona y 500 ml de cloruro de metileno. Los filtrados combinados se evaporan al vacío hasta un residuo que se lava con agua y se seca con aire para dar 5,7 g de un sólido. El sólido se cristaliza en acetato de etilo para dar 5,1 g del sólido de color blanco desvaído, p.f. 184-186ºC.
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Ejemplo de referencia 7
4-(4-aminobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]-azepin-8-ona
A una mezcla de 2,0 g de 4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona en 40 ml de ácido acético glacial se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 6 N. Se enfría la mezcla y se añaden en porciones 3,53 g de hierro en polvo. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se seca entre 70 y 80ºC durante 1 hora y a continuación se enfría hasta 0ºC. Se basifica la mezcla con NaOH 10 N (pH 14) y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae otra vez con 200 ml de acetato de etilo y extractos combinados. El extracto combinado se lava con 100 ml de H_{2}O y salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El extracto se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra para dar un sólido que se cristaliza en acetato de etilo-hexano para dar 1,24 g de cristales, p.f. 216-218ºC.
Ejemplo de referencia 8
2-cloro-4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
Una solución de 6,04 g de 4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina en 40 ml de tetrahidrofurano se enfría a 0ºC y se añaden en porciones 5,34 g de N-cloro-succinimida. Después de la adición, la mezcla se calienta a 70ºC durante la noche. Se concentra la mezcla, se diluye con 300 ml de diclorometano y se lava la mezcla con 100 ml de solución saturada de K_{2}CO_{3}, H_{2}O, HCl 1 N y 100 ml de salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica y se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato de magnesio hidratado. Se concentra el filtrado y se cromatografía el residuo por HPLC en gel de sílice (2 columnas) con el instrumento Waters-Prep-500 y el sistema disolvente acetato de etilo-diclorometano (1:1) que contiene 2% de éter dietílico. Los cortes medios se combinan y se concentran para dar 0,135 g de 2,3-dicloro-4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina, p.f. 140º-142ºC. Los últimos cortes se combinan, se concentran y el residuo se cristaliza en acetato de etilo-hexano para dar 2,8 g de cristales, 119ºC-120ºC.
Ejemplo de referencia 9
2-cloro-4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
A una solución agitada de 0,336 g de 2-cloro-4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina en 36 ml de acetona-agua (2:1) se añaden 0,21 g de sulfato magnésico anhidro y 0,275 g de permanganato potásico. Se calienta la mezcla a 70ºC durante la noche. Se añaden 0,275 g adicionales de permanganato potásico y 0,21 g de sulfato de magnesio a la mezcla calentada a 70ºC durante 6 horas. Se añaden unos 0,275 g adicionales de permanganato potásico y 0,21 g de sulfato de magnesio y la mezcla se agita y se calienta a 70ºC durante 24 horas. La mezcla caliente se filtra y se evapora el filtrado. El residuo se calienta en unos pocos ml de acetato de etilo, se enfría y se filtra para dar 0,20 g del producto en forma de sólido. La reacción se repite 10 veces y se pesa para dar 1,3 g de cristales de color blanco desvaído, p.f. 165º-168ºC.
Ejemplo de referencia 10
4-[2-(2-clorofenil)-2-ciano-2-(4-morfolinil)etilo]benzoato de metilo
Una muestra de 0,876 g de hidruro de sodio al 60% en aceite se lava con hexano seguido de la reacción de 60 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo argón a temperatura ambiente después de la adición de 4,73 g de \alpha-(2-clorofenil)-4-morfolinoacetonitrilo. A la mezcla de reacción se añaden 4,58 g de benzoato de 4-(bromometilo) y se continúa agitando durante 3 horas. Se añaden varias gotas de ácido acético a agua con hielo y se enfría la reacción. El pH está comprendido entre 3 y 4 y se añade NaHCO_{3} saturado para ajustar el pH entre 6 y 7. Durante el enfriamiento se forma un sólido que se filtra, se lava con agua y se seca para dar 5,92 g de un sólido amarillo. La cristalización en cloruro de metileno hexano da 2,10 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 116-118ºC.
Ejemplo de referencia 11
4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoato de metilo
Se calienta a reflujo durante 20 minutos una mezcla de 1,0 g de [4-(2-cloro-fenil)-2-ciano-2-(4-morfolinil)etil]benzoato de metilo y 14 ml de ácido acético y 6 ml de agua durante 20 minutos, a continuación se vierte sobre hielo machacado. Después de agitar durante 15 minutos, se recoge el sólido resultante, se lava con agua y se seca con aire para dar 0,63 g de un sólido de color marrón claro, p.f. 40-42ºC.
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Ejemplo de referencia 12
Ácido 4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoico
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 18,78 g de 4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoato de metilo en 288,8 ml de CH_{3}OH, 72,2 ml de agua y 5,2 g de NaOH y a continuación se acidifica con ácido cítrico 2 N. Se evapora al vacío la mezcla de reacción para eliminar el CH_{3}OH. Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se acidifica con HCl 1 N. Se recoge el sólido resultante y se seca al vacío para dar 17,27 g del producto deseado, p.f. 168-172ºC.
Ejemplo de referencia 13
4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxilato de metilo
A una solución de 2,11 g de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-carboxílico en 100 ml de metanol se añaden 202 mg de ácido p-toluensulfónico hidratado y se calienta a reflujo la mezcla durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra el metanol al vacío hasta un residuo. Se disuelve el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 30 ml de bicarbonato sódico saturado y 30 ml de salmuera. Se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío el filtrado hasta un residuo que se cristaliza en acetato de etilo-hexano para dar 1,75 g del producto deseado como sólido cristalino blanco, p.f. 100-102ºC.
Ejemplo de referencia 14
5,6,7,8-tetrahidro-5-oxo-4H-furo[3,2-b]azepina-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de 1,0 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxilato de metilo y 502 mg de azida sódica en 5 ml de cloroformo se añade gota a gota entre 32 y 36ºC bajo argón 1,4 ml de ácido sulfúrico. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 14 ml de agua, se alcaliniza con NH_{4}OH y se extrae con cloroformo. La capa orgánica separada se lava con agua y salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para dar 1,0 g del producto deseado como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 15
Ácido (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-[[[(4-metilfenil)-sulfonil]oxi]imino]-3-benzofurancarboxílico
A una solución parcial de 2,8 g de ácido (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)-3-benzofurancarboxílico en 7 ml de piridina se añaden en porciones a 0ºC, 3,01 g de cloruro de p-toluensulfonilo bajo argón. Se agita la mezcla durante 1 hora, a continuación se diluye con 40 ml de HCl 1 N frío, se filtra, se lava con agua y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se concentra el filtrado al vacío para dar 4,78 g del producto deseado como un sólido blanco desvaído, p.f. 155-165ºC.
Ejemplo de referencia 16
Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5-oxo-4H-furo[3,2-b]azepina-3-carboxílico
Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 1,0 g de ácido (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]imino]-3-benzofurancarboxílico, 5,9 g de acetato potásico, 23 ml de etanol y 39 ml de agua. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se añaden 80 ml de cloruro de metileno y la capa orgánica separada se lava con agua, salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentra al vacío hasta un sólido que se purifica por cromatografía sobre una placa de gel de sílice de preparación mediante elución con ácido acético al 0,5% en acetato de etilo. La banda eluida se lava con ácido acético al 1% en acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para dar 200 mg de un sólido blanco desvaído que se cristalina en acetato de etilo-hexano para dar 165 mg del producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 17
Ácido (E) y (Z)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroximino)-3-benzofurancarboxílico
A una solución de 30,0 g de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxílico en 225 ml de etanol se añaden 22,97 g de hidrocloruro de hidroxilamina, seguido de 18,10 g de acetato sódico y 55 ml de agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2,5 horas y se concentra al vacío hasta un residuo que se diluye con 600 ml de acetato de etilo, se lava dos veces con 200 ml de agua, salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentra al vacío hasta un residuo que se seca al vacío para dar 31,0 g del producto deseado como un sólido.
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Ejemplo de referencia 18
O-[(4-metilfenil)sulfonil]oxima de (E) y (Z)-6,7-dihidro-4-(5H)benzofuranona
A una solución parcial de 28,0 g de (E) y (Z)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)benzofurano en 54 ml de piridina se añaden en porciones a 0ºC, 38,8 g de cloruro de p-toluensulfonilo bajo argón. La mezcla se agita durante 1 hora, a continuación se diluye con 600 ml de acetato de etilo y 400 ml de HCl 2 N frío. Se lava la capa orgánica con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío el filtrado para dar 50 g del producto deseado como sólido. La cristalización en alcohol etílico dejando en reposo a temperatura ambiente da 19,9 g de agujas de color blanco desvaído, p.f. 123-125ºC. El filtrado se deja en reposo, se recogen los cristales y se secan para dar 10,0 g del producto deseado como un sólido de color blanco desvaído, 83-85ºC.
Ejemplo de referencia 19
4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
A una solución de 15,0 g de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina en 150 ml de diclorometano enfriada a 0ºC, se añaden 27,2 ml de trietilamina. Después de agitar 5 minutos, se añade lentamente una solución de 28,0 g de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo en 140 ml de diclorometano. Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con 450 ml de diclorometano y la solución se lava con 200 ml de agua, ácido cítrico 2 N y bicarbonato sódico 1 M y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado y se concentra el filtrado al vacío. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo para dar 24,3 g de cristales blancos desvaídos, p.f. 131-134ºC.
Ejemplo de referencia 20
4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]azepina-8-ona
A una solución de 2,02 g de 4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-azepina en 144 ml de acetona se añaden 1,56 g de sulfato de magnesio, 72 ml de agua y 1,89 g de permanganato potásico. Se agita la mezcla y se calienta entre 70 y 75ºC durante 4 horas. Se añade una cantidad adicional de sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato potásico (1,89 g) y se agita la mezcla y se calienta a 75ºC durante 16 horas. Se añaden sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato potásico (1,89 g) y se agita y se calienta la mezcla a 75ºC durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la torta filtrante se lava con acetona y diclorometano. Se concentra el filtrado y se calienta el residuo (1,4 g) con acetato de etilo, se enfría la mezcla (con el sólido insoluble) y se filtra para dar 1,0 g de producto en forma de sólido. Se lava el sólido con agua y se seca para dar cristales, p.f. 180º-185ºC.
Ejemplo de referencia 21
Cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 8,0 g de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico y 52 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío y se añaden dos veces 50 ml de tolueno y se elimina el disolvente al vacío para dar 8,5 g del producto en forma de una goma.
Ejemplo de referencia 22
Cloruro de 2-cloro-5-(metiltio)benzoílo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 2,03 g de ácido 2-cloro-5-(metilito)benzoico y 10 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío y se añade tolueno y se elimina al vacío (2 veces) para dar 2,2 g de agujas de color marrón.
Ejemplo de referencia 23
Cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 21, se hacen reaccionar 25 g de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo (124 ml) para dar el producto (27,0 g) como un aceite marrón.
Ejemplo de referencia 24
Cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoílo
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 21, se hacen reaccionar 5 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico con 50 ml de cloruro de tionilo para dar 5,6 g del producto como un sólido blanco desvaído.
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Ejemplo de referencia 25
Cloruro de 2,3-dimetilbenzoílo
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 21, se hacen reaccionar 3,0 g de ácido 2,3-dimetilbenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo para dar 3,2 g del producto como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 26
Cloruro de 2-clorobenzoílo
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 21, se hacen reaccionar 3,13 g de ácido 2-clorobenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo para dar 3,32 g del producto como un semisólido blanco desvaído.
Ejemplo de referencia 27
Ácido 4-[(2-metilbenzoíl)amino]benzoico
Se enfría en un baño con hielo una mezcla de 43,42 g (0,26 moles) de 4-aminobenzoato de etilo y 40,8 g (0,26 moles) de cloruro de 2-metilbenzoílo en 150 ml de diclorometano y se añaden gota a gota 26,56 g (0,26 moles) de trietilamina. Tras la adición, se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en agua y se separa la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con agua, HCl 1 N, NaHCO_{3} 1 N y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente y el sólido se pone en suspensión con acetato de etilo y se filtra para dar 57 g de 4-[(2-metilbenzoíl)amino]benzoato de etilo en forma de cristales, p.f. 110-115ºC.
Una mezcla de 50,7 g (0,20 moles) del compuesto anterior, 280 ml de etanol y 55 ml de NaOH 10 N se calienta a reflujo durante 5 minutos. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con 200 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (pH 1-2). Se filtra la mezcla, se lava el sólido con agua y se seca para dar 51 g de producto en forma de cristales blancos, p.f. 270-275ºC.
Ejemplo de referencia 28
Cloruro de 4-[(2-metilbenzoíl)amino)benzoílo
Una mezcla de 10,3 g de ácido 4-[(2-metilbenzoíl)-amino)benzoico y 32 ml de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 1,5 horas. Se concentra la solución al vacío. Se añade tolueno y se elimina el disolvente al vacío. Se añade tolueno, se enfría la mezcla y se filtra para dar un sólido amarillo, p.f. 135-141ºC.
Ejemplo de referencia 29
Ácido 4-[(2,6-dimetoxibenzoíl)amino]benzoico
Se calienta a reflujo durante 20 horas una mezcla de 2 g (10 mmoles) de cloruro de 2,6-dimetoxibenzoílo, 1,65 g (10 mmoles) de 4-aminobenzoato de etilo, 1,11 g de trietilamina y 61 mg de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de diclorometano. Se diluye la mezcla con agua y se separa la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con agua, HCl 1 N, Na_{2}CO_{3} 1 N, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para dar un sólido que se cristaliza en acetato de etilo para dar 1,22 g de 4-[(2,6-dimetoxibenzoíl)amino]benzoato de etilo en forma de cristales, p.f. 183-185ºC.
Se agita a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de 3,88 g (11,79 mmoles) del compuesto anterior, 17,3 ml de NaOH 2 N y 20 ml de metanol. Se añaden metanol (30 ml) y agua (10 ml) y la solución se calienta a reflujo durante 1/2 hora. Se eliminan al vacío los disolventes, se disgrega el sólido residual con éter y se decanta el éter. Se disuelve el sólido en 30 ml de agua y se acidifica con HCl 2 N (pH 3). Se filtra la mezcla, se lava el sólido con agua y se seca a 60ºC al vacío para dar 3,0 g de sólido, p.f. 236-240ºC.
Ejemplo de referencia 30
Ácido etil 4-[(4-piridinilcarbonil)amino]benzoico
A una mezcla enfriada de 1,78 g (0,01 moles) de hidrocloruro del cloruro de isoniconinoílo en 5 ml de diclorometano se añaden 2,52 g (0,025 moles) de trietilamina. A la solución se añade una solución de 1,65 g de 4-aminobenzoato de etilo en 5 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añaden 50 mg de 4-dimetilaminopiridina y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. Se vierte la mezcla en agua y se filtra para dar 3,4 g de un sólido marrón. Una muestra de 0,50 g se disgrega con acetato de etilo para dar 0,37 g de 4-[(4-piridinilcarbonil)amino]benzoato de etilo en forma de cristales amarillos, p.f. 143-145ºC.
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Ejemplo de referencia 31
Cloruro de 2-metilfurano-3-carbonilo
Se calienta a reflujo durante 1,5 horas una mezcla de 4,0 g de 2-metilfurano-3-carboxilato de metilo, 30 ml de NaOH 2 N y 15 ml de metanol. Se elimina el disolvente al vacío para dar un sólido. Se extrae el sólido con diclorometano (se descarta). Se disuelve el sólido en agua y la solución se acidifica con ácido cítrico 2 N para dar un sólido. Se lava el sólido con agua y se seca para dar 1,05 g de cristales de ácido 2-metilfuran-3-carboxílico. El compuesto anterior (0,95 g) y 3 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 1 hora. Se elimina el disolvente, se añade tolueno (tres veces 20 ml) y se elimina el disolvente para dar el producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia 32
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoíl)amino]benzoico
Una muestra de 1,51 g de hidruro sódico (60% en aceite) se lava con hexano bajo argón para eliminar el aceite. Al hidruro sólido lavado se añaden 5 ml de N,N-dimetilformamida. A esta mezcla se añade gota a gota una solución de 8,69 g de 4-[(2-metilbenzoíl)amino]-benzoato de etilo en 20 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a continuación se añaden 5,23 g de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con diclorometano. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra para reducir el volumen y se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado. Se concentra el filtrado al vacío para dar 11 g de un aceite (mezcla 1:1 del producto y N,N-dimetilformamida). El producto anterior, 4-(N-metil-N-(2-metilbenzoíl)amino]-benzoato de etilo (11 g) se disuelve en 30 ml de metanol y se añaden 25 ml de NaOH 2 N. Se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas y se elimina el disolvente. Se extrae el residuo con éter (se descarta) y se disuelve el residuo restante en 50 ml de agua. Se acidifica la solución básica con ácido cítrico 2 N y se filtra el sólido y se lava con agua. El producto se seca con aire para dar 6,72 g de cristales, p.f. 187-190ºC.
Ejemplo de referencia 33
Cloruro de 4-[N-metil-N-[(2-metilbenzoíl)amino]benzoílo
Se calienta a reflujo durante una hora una solución de 6,72 g de ácido 4-[N-metil-N-(2-metilbenzoíl)amino]benzoico en 20 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío. Se añade tolueno al residuo y a continuación se elimina el tolueno al vacío (se repite varias veces) para dar 7,3 g de producto en forma de aceite marrón.
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 32, pero sustituyendo el 4-[(N-aroíl)amino]benzoato de etilo apropiado, se preparan los compuestos siguientes.
Ejemplo de referencia 34
Ácido 4-[N-metil-N-(2-clorobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 35
Ácido N-[N-metil-N-(2,5-diclorobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 36
Ácido N-[N-metil-N-(2,4-diclorobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 37
Ácido 4-[N-metil-N-(2-cloro-4-metilbenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 38
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metil-4-clorobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 39
Ácido 4-[N-metil-N-(2,4-dimetilbenzoíl)amino]benzoico 
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Ejemplo de referencia 40
Ácido 4-[N-metil-N-(2,3-dimetilbenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 41
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxibenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 42
Ácido 4-[N-metil-N-(2-trifluorometoxibenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 43
Ácido 4-[N-metil-N-(2,4-dimetoxibenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 44
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxi-4-clorobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 45
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metiltiobenzoíl)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 46
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metiltiofen-3-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 47
Ácido 4-[N-metil-N-(3-metiltiofen-2-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 48
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilfuran-3-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 49
Ácido 4-[N-metil-N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 50
Ácido 4-[N-metil-N-(fenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 51
Ácido 4-[N-metil-N-(2-clorofenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 52
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metoxifenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 53
Ácido 4-[N-metil-N-(2-metilfenilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 54
Ácido 4-[N-metil-N-(ciclohexilcarbonil)amino]benzoico 
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Ejemplo de referencia 55
Ácido 4-[N-metil-N-(3-ciclohexencarbonil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 56
Ácido 4-[N-metil-N-(ciclohexilacetil)amino]benzoico
Ejemplo de referencia 57
7,8-dihidro-5(6H)quinolinona
Una mezcla de 57,93 g de 3-amino-2-ciclohexeno-1-ona, 76,8 g de 3-(dimetilamino)-acroleína, 62,5 ml de ácido acético glacial y 270 ml de tolueno se calienta a reflujo bajo argón durante 16 horas y se concentran al vacío a sequedad. Se añade tolueno (200 ml) y se elimina el disolvente al vacío. Al residuo se añade un litro de diclorometano, a continuación se añaden lentamente 200 ml de NaHCO_{3} saturado y se añade NaHCO_{3} sólido para llevar el pH a 8. La mezcla se filtra y se separa la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se pasa a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado y se concentra el filtrado a sequedad. El aceite negro residual se extrae con hexano caliente y se decanta el hexano. Este proceso se repite hasta que no se extrae más producto en el hexano. Los extractos en hexano se combinan y se elimina el disolvente para dar 17,3 g de producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia 64
Oxima de 7,8-dihidro-5(6H)quinolinona
A una mezcla de 3,78 g de 7,8-dihidro-5(6H)quinolona en 20 ml de etanol se añaden 2,68 g de hidrocloruro de hidroxilamina, 3,23 g de acetato sódico y 5 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo bajo argón durante 4,5 horas, se enfría y se filtra. Se lava el sólido con 30 ml de etanol/agua (1:1) y se seca al vacío para dar 3,58 g de sólido, p.f. 232-236ºC. La recristalización en etanol proporciona cristales, p.f. 234-236ºC.
Ejemplo de referencia 65
O-[(4-metilfenil)sulfonil oxima de 7,8-dihidro-5(6H)quinolinona
A una mezcla de 2,30 g de la oxima de 7,8-dihidro-5(6H)-quinolinona, 3,59 g de cloruro de 4-metilfenilsulfonilo en 32 ml de acetona se añade una solución de 0,84 g de hidróxido potásico en 10 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 0,5 horas bajo argón y se eliminan los volátiles al vacío. Se añade agua al residuo y la mezcla se filtra y se lava el sólido con agua y NaHCO_{3} 1 N. Se disuelve el sólido en diclorometano, se seca y se elimina el disolvente para dar 3,83 g de sólido. La recristalización en éter dietílico proporciona cristales, p.f. 102-104ºC.
Ejemplo de referencia 66
5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3,2-b]azepin-6-ona
Se calienta a reflujo durante 20 horas una mezcla de 8,26 g de O-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima de 7,8-dihidro-5(6H)-quinolinona, 54,63 g de acetato potásico, 193 ml de etanol y 354 ml de agua. La mezcla se concentra al vacío para eliminar los volátiles y al residuo acuoso (contiene sólidos) se añade cloroformo. Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas, se lava el lecho filtrante con cloroformo y se concentra el filtrado a sequedad. El sólido residual se recristaliza en acetona para dar 2,81 g de cristales, p.f. 156-159ºC.
Ejemplo de referencia 67
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
Se calienta a reflujo durante 4 horas una mezcla de 1,56 g de 5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3,2-b]azepina-6-ona, 3,31 g de hidruro de litio y aluminio en 40 ml de tetrahidrofurano. Se enfría (0ºC) la mezcla y se añaden gota a gota 25 ml de metanol. Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas, se lava la torta del filtro con tetrahidrofurano y se concentra el filtrado a sequedad al vacío. Se añade agua (50 ml) al residuo y se extrae la mezcla con éter dietílico. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el extracto y se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato de magnesio hidratado (se lava el lecho filtrante con) éter dietílico. Se concentra el filtrado al vacío para dar 1,01 g de cristales, p.f. 70-71ºC.
Ejemplo de referencia 68
6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina
A una mezcla de 2,90 g de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina, 2,37 g de trietilamina en 40 ml de diclorometano se añaden 516 g de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo en 50 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo argón durante 3 horas y a continuación se vierte en agua. Se separa la capa orgánica y se lava con NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado, se lava el lecho filtrante con CH_{2}Cl_{2} y acetato de etilo y se concentra el filtrado a sequedad. El sólido residual (7,13 g) se disgrega con acetato de etilo para dar 4,41 g de cristales de color blanco desvaído, p.f. 143-145ºC.
Ejemplo de referencia 69
6,7,8,9-tetrahidro-5-(4-amino-2-clorobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina
Se calienta a reflujo durante 2 horas bajo argón una mezcla de 3,31 g de 6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina y 6,78 g de cloruro de estannoso dihidratado (SnCl_{2}\cdot2H_{2}O) en 200 ml de metanol. Se elimina el disolvente al vacío y se añaden 5 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y NaHCO_{3} sólido para llevar el pH hasta 7. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se filtra el extracto a través de tierra de diatomeas y se lava el filtrado con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El filtrado se pasa a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado y se concentra el filtrado a sequedad para dar 2,58 g de un sólido amorfo. Anal. calc. para C_{16}H_{16}ClN_{3}O; C, 59,9; H, 5,7;
N, 13,1; Cl, 11,1 Obtenido:
C, 60,5; H, 5,0; N, 12,9;
Cl, 11,6.
Ejemplo de referencia 70
6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo
Se enfría metanol anhidro (400 ml) en un baño con hielo y se barbotea gas HCl en la mezcla durante 25 minutos. A la mezcla MeOH-HCl se añaden 30 g de ácido 6-aminopiridin-3-carboxílico y a continuación se agita la mezcla y se calienta a 90ºC durante 2 horas (se disuelven todos los sólidos). Se elimina al vacío el disolvente y se disuelve el sólido residual en 100 ml de agua. Se neutraliza la solución ácida con bicarbonato sódico saturado (se separan los sólidos) y se enfría la mezcla y se filtra para dar 30 g de cristales blancos, p.f. 150º-154ºC.
Ejemplo de referencia 71
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)aminopiridina-3-carboxílico
A una mezcla de 4,5 g de 6-amino-piridina-3-carboxilato de metilo y 5,53 ml de trietilamina en 40 ml de diclorometano (enfriado en un baño con hielo) se añaden 6,38 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo argón durante 18 horas y se añaden 3,4 g adicionales de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtra la mezcla para dar 3,0 g de 6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoíl)]amino]piridin-3-carboxilato de metilo. Se concentra el filtrado a sequedad y se disgrega el residuo con hexano y acetato de etilo para dar 9,0 g adicionales de un compuesto bisacetilado.
Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 12,0 g de 6-[[bis-(5-fluoro-2-metilbenzoíl)]amino]piridin-3-carboxilato de metilo, 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1) y 23 ml de NaOH 5 N. Se concentra la mezcla al vacío, se diluye con 25 ml de agua, se enfría y se acidifica con HCl 1 N. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con agua para dar 6,3 g del producto como un sólido blanco.
Tal como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 71, pero sustituyendo el cloruro de aroílo, cloruro de heteroaroílo, cloruros de cicloalcanoílo, cloruros de fenilacetilo y los cloruros de ácido apropiados relacionados, se preparan los siguientes ácidos 6-[(aroílamino)-piridina-3-carboxílicos, ácidos 6-[(heteroaroíl)amino]piridina-3-carboxílicos y ácidos 6-[(acilado)amino]piridina-3-carboxílico relacionados.
Ejemplo de referencia 72
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 73
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico 
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Ejemplo de referencia 74
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 75
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 76
Ácido 6-[(3-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 77
Ácido 6-[(2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 78
Ácido 6-[(2-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 79
Ácido 6-[(2-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 80
Ácido 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 81
Ácido 6-[(2,4-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 82
Ácido 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 83
Ácido 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 84
Ácido 6-[(2,4-difluorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 85
Ácido 6-[(2-bromobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 86
Ácido 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 87
Ácido 6-[(tetrahidrofuranil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 88
Ácido 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico 
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Ejemplo de referencia 89
Ácido 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 90
Ácido 6-[(ciclohex-3-enecarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 91
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 92
Ácido 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 93
Ácido 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 94
Ácido 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 95
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 96
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 97
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 98
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 99
Ácido 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 100
Ácido 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 101
Ácido 6-[(2,5-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 102
Ácido 6-[(3,5-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 103
Ácido 6-[(2-metil-4-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 104
Ácido 6-[(2,3-dimetilbenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico 
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Ejemplo de referencia 105
Ácido 6-[(2-metoxibenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 106
Ácido 6-[(2-trifluorometoxibenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 107
Ácido 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 108
Ácido 6-[(2-(trifluorometil)benzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 109
Ácido 6-[(2,6-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 110
Ácido 6-[(2,6-dimetilbenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 111
Ácido 6-[(2-metiltiobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 112
Ácido 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 113
Ácido 6-[(2,3-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 114
Ácido 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 115
Ácido 6-[(2,3,5-triclorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 116
Ácido 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 117
Ácido 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 118
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 6,2 g de ácido 6-[(5-fluoro-2-metil-benzoíl)amino]piridina-3-carboxílico y 23 ml de cloruro de tionilo. Se añaden 12 ml adicionales de cloruro de tionilo y la mezcla se calienta a reflujo durante 0,5 horas. Se concentra la mezcla a sequedad al vacío y se añaden 30 ml de tolueno al residuo. El tolueno se elimina al vacío y se repite el proceso (se añade tolueno y se elimina) para dar 7,7 g del producto en bruto como un sólido.
Tal como se describe para el Ejemplo de referencia 118, se preparan los siguientes cloruros de 6-(acil)amino)piridin-3-carbonilo.
Ejemplo de referencia 119
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 120
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 121
de 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 122
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 123
Cloruro de 6-[(3-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 124
Cloruro de 6-[(2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 125
Cloruro de 6-[(2-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo cristales blancos
Ejemplo de referencia 126
Cloruro de 6-[(2-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 127
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 128
Cloruro de 6-[(2,4-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 129
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 130
Cloruro de 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 131
Cloruro de 6-[(2,4-difluorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 132
Cloruro de 6-[(2-bromobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 133
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 134
Cloruro de 6-[(tetrahidrofuranil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 135
Cloruro de 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 136
Cloruro de 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 137
Cloruro de 6-[(ciclohex-3-enecarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 138
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 139
Cloruro de 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 140
Cloruro de 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 141
Cloruro de 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 142
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 143
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 144
Cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 145
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 146
Cloruro de 6-[(2-metil-5-flurobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 147
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 148
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 149
Cloruro de 6-[(2,5-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 150
Cloruro de 6-[(3,5-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 151
Cloruro de 6-[(2-metil-4-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 152
Cloruro de 6-[(2,3-dimetilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 153
Cloruro de 6-[(2-metoxibenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 154
Cloruro de 6-[(2-trifluorometoxibenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 155
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 156
Cloruro de 6-[[2-(trifluorometil)benzoíl]amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 157
Cloruro de 6-[(2,6-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 158
Cloruro de 6-[(2,6-dimetilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 159
Cloruro de 6-[(2-metiltiobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 160
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 161
Cloruro de 6-[(2,3-diclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 162
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 163
Cloruro de 6-[(2,3,5-triclorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 164
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 165
Cloruro de 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
Tal como se describe para el Ejemplo de referencia 71, se preparan los siguientes productos bisacilados (Tabla A) y se purifican por cromatografía en gel de sílice. Estos compuestos se hidrolizan a continuación a los ácidos tal como se describe en el Ejemplo 71 (Tabla B).
TABLA A
41
TABLA B
42
Ejemplo de referencia 190
Ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico
A una solución agitada de ácido 6-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 moles) en ácido acético glacial (100 ml), se añade lentamente bromo (16 g, 5 ml, 0,1 moles) en ácido acético (20 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 8 horas a temperatura ambiente y se elimina el ácido acético a presión reducida. Se disuelve el residuo sólido amarillo en agua y se neutraliza con cuidado con NH_{4}OH al 30%. Se filtra el sólido separado y se lava con agua para dar 18 g de sólido; espectro de masas: 218 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 191
6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo
Se disuelve ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico (10 g, 50 mmoles) en HCl metanólico saturado (100 ml) y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se elimina a presión reducida el disolvente, metanol, y se disuelve el residuo en agua enfriada con hielo. Se neutraliza la solución acuosa con NaOH 0,1 N y se filtra el sólido que se separa. Se lava bien con agua y se seca con aire para proporcionar 10 g del producto como un sólido; espectro de masas 231 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 192
Ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla enfriada (0ºC) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo, 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de diclorometano se añade una solución de 12,2 g de cloruro de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla con 200 ml de diclorometano y 50 ml de agua y se separa la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con 50 ml de NaHCO_{3} 1 M, 50 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado y se concentra el filtrado a sequedad. Se cromatografía el residuo (9,0 g) en una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar 8,6 g de sólido. Este sólido, principalmente 6-[(bis(2-metilbencenoacetil)]-amino]piridina-3-carboxilato de metilo, se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y 23 ml de NaOH 5 N se añaden a la solución. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentra la mezcla al vacío. Se añade agua (25 ml) y se agita la mezcla y se acidifica con HCl 1 N frío. Se enfría la mezcla y se filtra y se lava el sólido con agua para dar 5,9 g de un sólido blanco desvaído.
Ejemplo de referencia 193
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 4,5 g de ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico y 25 ml de cloruro de tionilo y a continuación se concentra a sequedad al vacío. Se añaden al residuo 20 ml de tolueno y se elimina el disolvente al vacío. Se repite la adición y eliminación de tolueno y se seca el residuo sólido a temperatura ambiente al vacío para dar 5,3 g de un sólido marrón oscuro.
Ejemplo de referencia 194
Ácido 2-(2-piridinil)benzoico
Se calienta a reflujo en tolueno (desgasificado) durante 48 horas una mezcla de 2-yodo-benzoato de metilo (12 g, 47 mmoles), 2-piridinil-tri-n-butil estannano (20 g, 55 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2 g). Se concentra al vacío la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo:hexano al 50% como eluyente. Se descartan las fracciones iniciales (2 litros) y por último se eluye el producto 2-(2-piridinil)benzoato de metilo y se aísla como un aceite. (Rendimiento: 5,5 g): espectro de masas, 213 (M^{+}).
Se calienta a reflujo en MeOH:agua (9:1) (50 ml) durante 4 horas una mezcla del compuesto anterior (3,0 g, 14 mmoles) y NaOH (600 mg, 15 mmoles). Cuando se completa la reacción, se concentra al vacío y se disuelve el residuo en 50 ml de agua fría. La neutralización con ácido acético glacial proporciona un sólido que se filtra y se lava con agua para dar 2,5 g de un sólido marrón; ligeramente soluble en agua; espectro de masas (CI) 200 (M^{+}1).
Ejemplo de referencia 195
3-[N-(3-etoxicarbonil-2-piridinil)-N-(4-metilfenilsulfonil)]-aminobutano-1-carboxilato de etilo
Se calienta a 110ºC bajo argón durante 6 horas una mezcla de 13,4 g de 2-[(4-metilfenilsulfonil)amino]piridina-3-carboxilato de etilo, 23,1 g de carbonato potásico anhidro y 20,4 g de 3-bromobutano-1-carboxilato de etilo en 300 ml de N,N-dimetilformamida. Se concentra a sequedad la mezcla a alto vacío y se añade CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O al residuo. Se separa la capa orgánica y se lava con agua (3 veces), se trata con carbón activado y se seca (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una columna corta de gel de sílice. Se eluye la columna con 1.900 ml de CH_{2}Cl_{2}, a continuación 1.300 ml de CH_{2}Cl_{2} y por último con 4 l de acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Se combinan el acetato de etilo al 5% en fracciones de CH_{2}Cl_{2} y la fracción combinada se seca (MgSO_{4}) y se elimina el disolvente para dar 16,9 g de cristales blancos. Se recristaliza una muestra de 0,5 g en tolueno para dar cristales blancos (lavados con hexano) (0,39 g) p.f. 129,5-130ºC.
Ejemplo de referencia 196
Ácido etil 8,9-dihidro-5-hidroxi-9-[(4-metilfenil]sulfonil]-7H-pirido[2,3-b]azepina-6-carboxílico
A una solución de 7,85 g (70,0 mmoles) de terc-butóxido de potasio en 150 ml de tetrahidrofurano, enfriada en un baño con hielo, se añaden 15,2 g (35,0 mmoles) de 3-[N-(3-carbetoxi-2-piridinil)-N-(4-metil-fenilsulfonil)]aminobutano-1-carboxilato de etilo en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante 50 min. Se agita la mezcla en un baño con hielo durante 5 horas y se vierte en 500 ml de agua con hielo. La mezcla se lleva a pH 5 con HCl al 10% y se extrae con acetato de etilo (4 veces). Se seca (MgSO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografía en residuo en gel de sílice con acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se elimina el disolvente para dar 12,8 g de una goma de color amarillo pálido; espectro de masas (FAB) 389 (M+H); 411 (M+Na).
Ejemplo de referencia 197
6,7,8,9-tetrahidro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
Se calienta a 150ºC durante 16,5 horas una mezcla de 13,2 g de 8,9-dihidro-5-hidroxi-9-[(4-metilfenilslfonil)]-7H-pirido[2,3-b]-azepina-6-carboxilato de etilo, 265 ml de sulfóxido de dimetilo y 1,52 ml de agua bajo argón. Se vierte la mezcla en 2.700 ml de agua con hielo y se enfría la mezcla durante 16 horas. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con agua y se seca. El sólido de color marrón claro se disuelve en acetato de etilo y se lava la solución (4 veces) con 50 ml de agua. Se añade carbón activado a la solución y se filtra la mezcla a través de sulfato de magnesio. Se concentra a sequedad al vacío el filtrado para dar 10,4 g de un sólido. Se filtra el sólido (9,24 g) a través de gel de sílice con acetato de etilo al 5% en diclorometano como disolvente. Se concentra al vacío el filtrado para dar 6,7 g de un sólido blanco desvaído; espectro de masas (CI) (M^{+}+H) 317.
Ejemplo de referencia 198
1-óxido de 6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina
A una solución de 0,497 g de 6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina en 7 ml de cloroformo se añaden 1,04 g de ácido 3-cloro-perbenzoico. Se calienta a reflujo la mezcla durante la noche y se elimina al vacío el disolvente. Se añaden al residuo 100 ml de agua y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava el extracto con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato de magnesio hidratado. El lecho filtrante se lava con metanol al 10% en acetato de etilo para dar 0,49 g de producto como un cristal (espuma), p.f. 110-125ºC.
Ejemplo de referencia 199
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
Se calienta a 60ºC durante 11 horas una solución de 5,00 g de 6,7,8,9-tetrahidro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona en 60 ml de ácido sulfúrico al 40% (v/v) en ácido acético. La mezcla se enfría y se vierte en 350 ml de agua con hielo (enfriada en un baño con hielo) con agitación a fondo. A la mezcla fría se añade NaOH sólido hasta que el pH sea 8 mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con acetato de etilo. Se separa la capa orgánica del filtrado y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan la capa orgánica y los extractos y se tratan con carbón activado. Se filtra la mezcla a través de MgSO_{4} y se elimina el disolvente al vacío para dar 2,0 g de cristales amarillos.
Ejemplo de referencia 200
6,7,8,9-tetrahidro-9-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
A una solución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona y 0,234 g de trietilamina en 6 ml de diclorometano se añaden 0,506 g de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo en 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. Se lava la solución con H_{2}O, NaHCO_{3} al 10% y se seca (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente para dar un aceite marrón que cristaliza. Se cromatografía la mezcla en sílice con un instrumento Prep-500 de Waters con acetato de etilo-hexano (1:1) como disolvente para dar 2,4 g de cristales de color blanco desvaído, p.f. 162-164ºC (identificado como derivado de O-2-cloro-4-nitrobenzoílo (enolato de 2-cloro-4-nitrobenzoílo del producto) y 0,80 g del producto en forma de cristales, p.f. se descompone lentamente entre 160 y 220ºC.
Ejemplo de referencia 201
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
Una mezcla de 2,0 g de 6-(4-nitrobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina en 40 ml de etanol absoluto se agita bajo argón mientras se añaden 1,6 ml de hidrazina. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añaden 400 mg de Pd/C al 10% y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 1,5 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lava la torta con cloruro de metileno. Se concentra al vacío el filtrado hasta un resto que se cristaliza en acetato de etilo:hexano para dar 1,4 g del producto deseado en forma de cristales amarillos, 242-260ºC.
Ejemplo de referencia 202
7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
Una mezcla de 3,0 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona y 20 ml de terc-butoxi-bis (dimetilamino)metano se calienta en un baño de vapor durante 2 horas seguido de adición de 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta un residuo que se diluye con 100 ml de cloruro de metileno y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se filtra el filtrado a través de una columna corta de gel de sílice para dar 2,45 g del producto deseado en forma de una espuma amarilla.
Ejemplo de referencia 203
6-(2-cloro-4-nitribenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina
A una mezcla de 2,2 g de 7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepina en 40 ml de etanol se añaden 341 \mul de hidrazina seguido de calentamiento a 60ºC durante 1,5 horas. Se evaporan al vacío los volátiles hasta un residuo que se disuelve en 100 ml de acetato de etilo y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora el filtrado al vacío para dar 1,85 g del producto deseado en forma de un sólido amarillo anaranjado.
Ejemplo de referencia 204
6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepina
A una mezcla de 1,8 g de 6-(2-cloro-4-nitro-benzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepina en 35 ml de etanol absoluto se añaden 5,42 g de cloruro de estaño (II) seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora a 80ºC. Se evaporan al vacío los volátiles hasta un residuo que se divide entre 150 ml de acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado, los reactivos se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtran. Se separa la capa orgánica y se lava con 30 ml de salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora al vacío el filtrado para dar 1,55 g de una espuma de color amarillo anaranjado.
Ejemplo de referencia 205
7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
Se calienta en un baño de vapor durante 3,5 horas una mezcla de 3,2 g de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona y 32 ml de terc-butoxibis-(dimetilamino)metano. Se deja reposar la mezcla de reacción durante 48 horas. Se evapora al vacío la mezcla de reacción y se disuelve el concentrado en 150 ml de cloruro de metileno y se filtra dos veces a través de silicato magnésico hidratado. Se evaporan al vacío los volátiles hasta un residuo que se disuelve en 25 ml de acetato de etilo y se filtra. El filtrado se enfría para dar 3,2 g del producto deseado en forma de un sólido de color naranja claro, p.f. 214-216ºC.
Ejemplo de referencia 206
N-[4-[[7-(dimetilaminometileno)]-5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il)carbonil]fenil]-2-metilbenzamida
Se calienta a 50ºC durante 1 hora una mezcla de 100 mg de N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il)carbonil]-fenil]-2-metilbenzamida y 1 ml de terc-butoxibis-(dimetilamino)metano. A la mezcla de reacción se añaden 3 ml de cloruro de metileno y se continúa calentando durante 2 horas más entre 60 y 70ºC. Se evaporan los volátiles hasta un residuo que se disuelve en 25 ml de cloruro de metileno y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora al vacío el filtrado hasta un residuo que se purifica por cromatografía sobre placas de gel de sílice de capa gruesa de preparación por elución con acetato de etilo para proporcionar 20 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo de referencia 207
2-cloro-7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
Una mezcla de 1,1 g de 2-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona y 11 ml de tercbutoxi-bis(dimetilamino)metano se calienta a reflujo durante 3,5 horas. Se deja reposar la mezcla de reacción durante 24 horas. Se evapora al vacío la mezcla de reacción y se purifica el concentrado por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 520 mg del producto deseado en forma de un sólido no cristalino.
Ejemplo de referencia 208
8-cloro-2,4,5,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-nitrobenzoíl)pirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina
Una mezcla de 500 mg de 2-cloro-7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona en 15 ml de metano absoluto se agita bajo argón mientras se añaden 131 \mul de N-metilhidrazina. Se calienta a 80ºC durante 18 horas la mezcla de reacción. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra al vacío para dar 420 mg del producto deseado como un sólido.
Ejemplo de referencia 209
6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina
Tal como se describe para el Ejemplo de referencia 204, la 6-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia 210
5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[2,3-e]azepina
Tal como se describe para el Ejemplo de referencia 204, la 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[2,3-e]azepina se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el producto en forma sólida.
\newpage
Ejemplo de referencia 211
5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[3,2-e]azepina
Tal como se describe para el Ejemplo de referencia 204, la 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[3,2-e]azepina se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia 212
5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido-[3,2-b]azepina
Una solución de 2,96 g de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina, 3,03 g de trietilamina y 4,45 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo en 30 ml de diclorometano se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vierte en agua y se separa la capa orgánica y se lava con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado. Se concentra el filtrado a sequedad para dar 6,35 g de sólido. La disgregación con 25 ml de diclorometano proporciona 5,50 g de un sólido amarillo claro. Una muestra de una operación anterior en disgregación da cristales amarillos, p.f. 231-233ºC.
Ejemplo de referencia 213
1-óxido de 5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido-[3,2-b]azepina
Una mezcla de 1,18 g de 5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina y 1,37 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 10 ml de diclorometano se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con 15 ml de diclorometano y la solución se lava con NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado. El lecho filtrante se lava con 50 ml de acetato de etilo. A continuación el lecho filtrante se lava con acetato de etilo-metanol (5:1), se recoge el acetato de etilo-metanol y se elimina el disolvente para dar 0,86 g de cristales, p.f. 231-233ºC.
Ejemplo de referencia 214
1-óxido de 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido-[3,2-b]azepina
Una mezcla de 0,497 g de 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina y 0,38 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 7 ml de diclorometano se calienta a reflujo bajo argón durante 16 horas. Se elimina el disolvente bajo argón y se añade agua al residuo. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se lava con NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado. El lecho filtrante se lava con acetato de etilo y continuación con acetato de etilo-metanol (9:1). El lavado de acetato de etilo-metanol se recoge aparte y se elimina el disolvente para dar el producto en forma de cristales, p.f. 110-125ºC.
Ejemplo de referencia 215
O-acetato de 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido-[3,2-b]azepina
Se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 36 horas una mezcla de 0,49 g de 1-óxido de 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina en 5 ml de anhídrido acético. Se añade tolueno (25 ml) y se concentra la mezcla a alto vacío. Se repite el procedimiento y se cromatografía el residuo en placas de gel de sílice de preparación con acetato de etilo como disolvente para dar 0,24 g de cristales, p. f. 162-165ºC.
Anal. calc. para C_{18}H_{15}ClN_{3}O_{5}; C, 55,5; H, 4,1; N, 10,8; Obtenido: C, 55,5; H, 4,0; N, 10,6
Ejemplo de referencia 216
O-acetato de 5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
Se calienta a reflujo durante 2 días una mezcla de 0,58 g de 1-óxido de 5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina y 5 ml de anhídrido acético en 10 ml de diclorometano. Se añaden 2 ml adicionales de anhídrido acético y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 días. A la mezcla se añade tolueno (30 ml dos veces) y se elimina el disolvente a alto vacío. Se cromatografía el residuo en placas de preparación de gel de sílice con acetato de etilo como disolvente para dar 0,37 g de cristales, p.f. 135-137ºC.
Ejemplo de referencia 217
5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
A una mezcla de 0,5 g de O-acetato de 5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina en 10 ml de metanol-agua (8:2) se añade KHCO_{3} y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío la mezcla, se diluye con 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente para dar el producto en forma sólida. La cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo como disolvente proporciona cristales, p.f. 182-185ºC.
Ejemplo de referencia 218
5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]-azepin-9-ona
Una mezcla de 0,5 g de 5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina en 5 ml de sulfóxido de dimetilo y 1 ml de anhídrido acético se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se añaden 10 ml de agua y NaHCO_{3} 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el extracto se lava con agua, NaHCO_{3} 1 N, salmuera y se seca. Se elimina el disolvente para dar un sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente da el producto en forma sólida, p.f. 188-190ºC.
Ejemplo de referencia 219
5,6,7,8-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]azepin-9-ona
Como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 218, la 5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina se hace reaccionar con sulfóxido de dimetilo-anhídrido acético para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia 220
6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
A una solución de 2,11 g de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-d]azepin-5-ona en 40 ml de diclorometano se añaden 3,28 g de NaHCO_{3} sólido. A la mezcla agitada bajo argón se añaden gota a gota 3,14 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo en 30 ml de diclorometano que contiene 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante la noche. A la mezcla se le añade tetrahidrofurano y agua y se filtra la mezcla. Se lava el sólido con cloroformo (sólido disuelto) y se separa la capa orgánica del filtrado. Se filtra la capa orgánica a través de MgSO_{4} y se concentra a sequedad el filtrado para dar un sólido blanco. El sólido procedente de dos operaciones se disuelve en acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2} (2:8) y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice y se recoge la fracción del producto. Se elimina el disolvente y se disuelve el sólido en cloroformo-metanol caliente y se trata la solución con carbón activado. Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentra el filtrado a sequedad al vacío para dar 7,73 g de cristales blancos; espectro de masas (CI) (CH_{4}): 312 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 221
6-[(dimetilamino)metileno]-6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
A una suspensión de 0,50 g de 6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona en 10 ml de tetrahidrofurano bajo argón se añaden 0,70 g de terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminan al vacío los volátiles y se filtra el residuo en acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2} (2:8) a través de una columna corta de gel de sílice. Se lava el gel de sílice con acetato de etilo (se descarta) y a continuación con cloroformo que contiene 3% de metanol para dar 0,51 g del producto como un sólido amarillo.
Ejemplo de referencia 222
6-[(dimetilamino)metileno-6,7,8,9-tetrahidro-9-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
A una solución de 0,20 g de 6,7,8,9-tetrahidro-9-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona en 2 ml de dioxano se añaden 0,504 g de terc-butoxibis(dimetilamino)metano y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se eliminan los volátiles a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2} (3:7) y la solución se pasa a través de una columna corta de gel de sílice (acetato de etilo -CH_{2}Cl_{2}) se descarta el eluido). La elución con acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2} (8:2) proporciona el producto en forma de cristales amarillos (0,19 g); espectro de masas (CI) (CH_{4}); 401 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 223
1,4,5,6-tetrahidro-6-(4-nitrobenzoíl)pirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepina
A una suspensión de 0,51 g de 6-[(dimetilamino)-metileno]-6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona en 17 ml de metanol bajo argón se añaden 0,14 g de hidrazina hidratada. Se agita la mezcla durante la noche y se elimina el disolvente al vacío. Se disuelve el residuo en cloroformo-metanol (95:5) caliente y se filtra a través de gel de sílice y se lava el lecho filtrante con cloroformo-etanol (95:5). Se concentra a sequedad el filtrado para dar 0,48 g de un sólido amarillo.
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Ejemplo de referencia 224
1,4,5,6-tetrahidro-6-(4-aminobenzoíl)pirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina
A una suspensión de 0,170 g de 1,4,5,6-tetrahidro-6-(4-nitrobenzoíl)pirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepina en 8 ml de etanol bajo argón se añaden 0,573 g de cloruro estannoso dihidratado (SnCl_{2}\cdot2H_{2}O). Se calienta a reflujo la mezcla durante 1 hora, se diluye con agua con hielo y se basifica con una solución al 10% de NaHCO_{3}. Se agita la mezcla durante 3,5 horas y se extrae con cloroformo (3 veces). Se seca (MgSO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente al vacío. La cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente proporciona 0,10 g de cristales de color blanco desvaído.
Ejemplo de referencia 225
8-[(dimetilamino)metileno]-5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]azepin-9-ona
Tal como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 221, la 5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]-azepin-9-ona se hace reaccionar con terc-butoxibis-(dimetilamino)metano para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia 226
1,4,5,6-tetrahidro-6-(4-nitrobenzoíl)pirazolo[3,4-d]-pirido[3,2-b]azepina
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 223, la 8-[(dimetilamino)-metileno]-5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]azepin-9-ona se hace reaccionar con hidrazina hidratada para dar el producto en forma sólida, p.f. 255-256ºC.
Ejemplo de referencia 227
5,6-dihidro-6-(4-aminobenzoíl)-4H-isoxazolo[5,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
Una mezcla de 0,50 g de 7-[(dimetilamino)-metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona, 0,234 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 16 ml de metanol se calienta a reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla y se filtra y se lava el sólido con una pequeña cantidad de metanol frío y acetato de etilo frío para dar 0,41 g de cristales de color marrón claro, p.f. 218-222ºC. El compuesto anterior en etanol se calienta a reflujo con SnCl_{2}\cdotH_{2}O durante una hora, se enfría y se diluye con agua con hielo. Se basifica la mezcla con NaHCO_{3} al 10% y se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava el extracto con salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-hexano como disolvente para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia 228
5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]-azepin-9-ona
Se enfría a -25ºC una mezcla de 0,313 g de 5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepi-
na, 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,75 ml de sulfóxido de dimetilo y se añaden 0,405 g de cloruro cianúrico. Se deja reposar la mezcla a -25ºC durante 6,5 horas y se añaden 0,41 g de trietilamina. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se vierte en agua. Se extrae la muestra con diclorometano y se lava el extracto con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para dar 0,39 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente da 0,17 g de cristales, p.f. 188-190ºC.
Ejemplo de referencia 229
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-3-metoxibenzoato de metilo
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de 10,0 g de ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo. Se evaporan al vacío los volátiles para dar 11,06 g de un aceite. Una porción de 2,16 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno se hace reaccionar con 1,81 g del 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 1,30 g de N,N-diisopropiletilamina agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lava la mezcla de reacción con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de silicato magnésico hidratado y se añade hexano al filtrado a ebullición para dar 3,20 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 115-117ºC.
Ejemplo de referencia 230
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato de metilo
Una solución de 2,37 g de cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución enfriada en hielo de 1,84 g de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo y 1,49 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado y se añade hexano a ebullición para dar 1,1 g del producto deseado como sólido cristalino, p.f. 132-134ºC. M^{+}H=365.
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Ejemplo de referencia 231
Ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoico
Una mezcla de 3,0 g de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato de metilo en 75 ml de alcohol absoluto y 2,0 ml de hidróxido sódico 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 0,1 g del producto deseado como sólido cristalino, p.f. 217-219ºC.
Ejemplo de referencia 232
Cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]-3-metoxibenzoílo
A una solución de 2,69 g de ácido 4-[([1,1'-bifenil)-2-carbonil)amino]-3-metoxi benzoico en 5 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora bajo argón. Se eliminan los volátiles al vacío para dar un residuo que se agita con etano para dar 2,58 g de un sólido cristalino, p.f. 121-123ºC. M+=361.
Ejemplo de referencia 233
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino)benzoato de metilo
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de 10,0 g de ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo. Se evaporan al vacío los volátiles para dar 11,66 g de un aceite. Una porción de 7,5 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución de 4,53 g de metil-4-aminobenzoato y 4,3 g de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, y NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). Se pasa la capa orgánica a través de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano al filtrado a ebullición para dar 8,38 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 163-165ºC.
Ejemplo de referencia 234
Ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Se calienta a reflujo durante 8 horas una muestra de 3,15 g de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo en 100 ml de alcohol etílico y 2,5 ml de hidróxido sódico 10 N. La mezcla de reacción enfriada se acidifica con [(ácido ?)] y se recoge el producto deseado y se seca para dar 2,9 g del producto deseado en forma de sólido p.f. 246-249ºC. M+H=318.
Ejemplo de referencia 235
Cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 1,39 g de ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo. Se añade hexano frío y se recoge el sólido cristalino y se seca para dar 1,34 g del producto deseado, p.f. 118-120ºC.
Ejemplo de referencia 236
Cloruro de 2-(fenilmetil)benzoílo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico en 5,0 ml de cloruro de tionilo. Se evaporan al vacío los volátiles para dar 5,74 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+}=227 como éster metílico.
Ejemplo de referencia 237
4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de metilo
A 3,03 g de 4-aminobenzoato de metilo y 3,12 g de N,N-diisopropiletilamina en 75 ml de cloruro de metileno se añaden 5,54 g de cloruro de 2-(fenilmetil)benzoílo y los reactivos se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de silicato magnésico hidratado dos veces y se añade hexano al filtrado a ebullición para dar 5,04 g del producto deseado en forma de un sólido cristalino, p.f. 138-139ºC.
Ejemplo de referencia 238
4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato sódico
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas una mezcla de 4,90 g de 4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de metilo en 100 ml de etanol absoluto y 3,50 ml de hidróxido sódico 10 N. Se filtra la fase acuosa y se recoge el sólido resultante y se seca para dar 4,25 g del producto deseado, p.f. 340-346ºC.
Ejemplo de referencia 239
Ácido 4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoico
Una mezcla de 4,0 g de 4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de sodio se pone en suspensión en agua y se ajusta el pH a 5 con ácido acético. Se recoge el sólido por filtración y se seca a 80ºC al vacío para dar 3,75 g del producto deseado. 246-247ºC, M^{+}=332.
Ejemplo de referencia 240
Cloruro de 4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoílo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 2,0 g de ácido 4-[[2-(fenilmetil)-benzoíl]amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo. Se evaporan los volátiles al vacío para dar 1,53 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+}=346 como éter metílico.
Ejemplo de referencia 241
4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]-2-cloro-benzoato de metilo
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico. Se evaporan al vacío los volátiles para dar 5,70 g de un aceite. Una porción de 2,85 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno se añade a una solución de 50 ml de cloruro de metileno que contiene 1,85 g de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo y 1,65 g de N,N-diisopropiletilamina agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lava la mezcla de reacción con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de silicato magnésico hidratado dos veces y se añade hexano al filtrado a ebullición para dar 2,96 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 133-135ºC. M^{+}=380.
Ejemplo de referencia 242
4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]-3-metoxibenzoato de metilo
Se añade gota a gota a una solución enfriada en hielo de 1,84 g de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 1,61 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno, una solución de 2,85 g de cloruro de 2-(fenilmetil)-benzoílo en 25 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 13 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado y se añade hexano a ebullición para dar 2,2 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 129-131ºC. M^{+}=376.
Ejemplo de referencia 243
Ácido 2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoico
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas una mezcla de 2,8 g de 2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,84 ml de hidróxido sódico 10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar 2,6 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 184-187ºC. M^{+}H=366.
Ejemplo de referencia 244
3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas una mezcla de 2,05 g de 4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]-3-metoxibenzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,4 ml de hidróxido sódico 10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar 1,87 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 176-178ºC. M^{+}H=362.
Ejemplo de referencia 245
Cloruro de 3-metoxi-4-[[2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoílo
Una mezcla de 1,71 g de ácido 3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor bajo argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca para dar 1,71 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 130-135ºC. M^{+}=376 como éster metílico.
Ejemplo de referencia 246
Cloruro de [4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil]-2-carbonilo
Una mezcla de 5,0 g de ácido 4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor bajo argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca para dar 5,36 g del producto deseado como un aceite incoloro. M^{+}=280 como éster metílico.
Ejemplo de referencia 247
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]carbonil)amino]benzoato de metilo
Se añade gota a gota una solución de 3,13 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno a una solución enfriada con hielo de 1,84 g de 4-aminobenzoato de metilo y 1,43 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado y se añade hexano en ebullición para dar 3,36 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 164-165ºC. M^{+}=396.
Ejemplo de referencia 248
Cloruro de 3-metoxi-4-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Una mezcla de 2,0 g de ácido 3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico en 20 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor bajo argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca para dar 1,92 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 136-138ºC.
Ejemplo de referencia 249
Ácido 3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas una mezcla de 3,78 g de 3-metoxi-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino)-benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido sódico 10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar 3,49 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 213-215ºC.
Ejemplo de referencia 250
3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo
Se añade gota a gota una solución de 3,56 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno a una solución enfriada con hielo de 1,81 g de 4-amino-3-metoxibenzoato y 1,62 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado y se añade hexano en ebullición para dar 3,9 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 112-113ºC.
Ejemplo de referencia 251
Cloruro de 2-cloro-4-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Una mezcla de 1,39 g de ácido 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor bajo argón durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción al vacío hasta un residuo. Se añade hexano frío al residuo y se recoge el sólido y se seca para dar 1,39 g del producto deseado.
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Ejemplo de referencia 252
Ácido 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Una mezcla de 3,83 g de 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido sódico 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 3,42 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 187-189ºC.
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Ejemplo de referencia 253
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo
Una solución de 3,56 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución enfriada con hielo de 1,86 g de 2-cloro-4-aminobenzoato de metilo y 1,6 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado (3 veces) y se añade hexano al filtrado a ebullición para dar 4,0 g del producto deseado en forma de un sólido cristalino, p.f. 130-132ºC.
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Ejemplo de referencia 254
Ácido 4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Una mezcla de 3,0 g de 4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de hidróxido sódico 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 2,93 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f. 243-245ºC. M^{+}=385.
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Ejemplo de referencia 255
6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 4 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota una solución de 6,4 g de cloruro de 2-metilpiridina-3-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfría con agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora al vacío hasta un residuo que se agita con éter y se recoge el sólido resultante y se seca con aire para dar 6,8 g del producto deseado. M^{+}=390.
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Ejemplo de referencia 256
Ácido 6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxílico
A una solución de 6,5 g de 6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo en 100 ml de tetrahidrofurano:alcohol metílico 1:1 se añaden 20 ml de NaOH 5 N. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se evapora al vacío hasta un residuo. Se disuelve el residuo en agua y se neutraliza con ácido acético. El sólido separado se filtra y se seca con aire para dar 3,0 g del producto deseado. M^{+}=257.
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Ejemplo de referencia 257
6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 1,5 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo en 100 ml de cloruro de metileno se añaden 3 ml de N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se añade lentamente una solución de 2,5 g de cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se enfría con agua. Se lava bien la capa orgánica con agua y se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora al vacío hasta un residuo sólido. El residuo se agita con éter, se filtra y se seca para dar 3,0 g del producto deseado: M^{+}=332.
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Ejemplo de referencia 258
Ácido 6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
A una solución agitada de 2,5 g de 6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxilato de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano:metanol 1:1 se añaden 10 ml de hidróxido sódico 5 N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta un residuo que se disuelve en agua y se neutraliza con ácido acético. El sólido incoloro separado se filtra y se seca con aire para dar 2,0 g del producto deseado: M^{+}=318.
Ejemplo 1 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-fluorobenzamida
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 296 mg de 6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de trietilamina seguido de una solución de 483 mg de cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar un residuo que se cristaliza en acetato de etilo:hexano para dar 520 mg de un sólido blanco. A una solución de 340 mg del compuesto anterior en 5 ml de metanol se añaden 1,2 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta un residuo que se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se filtra. Se lava el filtrado con 30 ml de agua, 30 ml de salmuera y se seca (NaSO_{4}). La capa orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora el filtrado al vacío hasta un residuo que se agita con acetato de etilo:hexano para dar 255 mg de un sólido cristalino blanco, p.f. 258-266ºC.
Ejemplo 2 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 297 mg de 6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de trietilamina seguido de una solución de 432 mg de cloruro de 2-metil-5-fluorobenzoílo en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 50 ml adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar 570 mg de un residuo espumoso. A una suspensión de 564 mg del compuesto anterior en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano se añaden 2,0 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 2 ml de HCl 1 N y se evapora al vacío hasta un residuo que se reparte entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. Se lava el filtrado con 30 ml de agua, 30 ml de salmuera y se seca (NaSO_{4}). Se recoge el residuo, se lava con acetato de etilo y se seca para dar 305 mg del producto deseado como cristales blancos, p.f. 310-312ºC.
Ejemplo 3 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 345 mg de 6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de trietilamina seguido de una solución de 432 mg de cloruro de 2-metil-5-fluorobenzoílo en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar un residuo espumoso. A una solución de 800 mg del compuesto anterior en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano se añaden 2,7 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 N y se evapora al vacío hasta un residuo que se diluye con 50 ml de cloruro de metileno y agua y a continuación se filtra. El sólido recogido se seca a 60ºC para dar 275 mg del producto deseado como un sólido blanco desvaído, p.f. 310-312ºC.
Ejemplo 4 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-cloro-2-fluorobenzamida
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 345 mg de 6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de trietilamina seguido de una solución de 482 mg de cloruro de 2-fluoro-5-clorobenzoílo en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar 650 mg del producto deseado como un residuo sólido. A una solución de 500 mg del compuesto anterior en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano se añaden 1,51 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 N y se evapora al vacío hasta un residuo que se diluye con 50 ml de cloroformo y se lava con agua, salmuera y se seca (NaSO_{4}). La capa orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora el filtrado al vacío hasta un residuo que se cristaliza en acetato de etilo que contiene alcohol etílico. Se seca el sólido recogido para dar 215 mg del producto deseado como un sólido blanco desvaído, p.f. 286-288ºC.
Ejemplo 5 N-[4-[(4,5-dihidro-2-metilpirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(2H)-il)carbonil]fenil]2,4-diclorobenzamida
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 290 mg de 2,4,5,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)-pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 4,0 ml de cloruro de metileno y 2,0 ml de dioxano bajo argón se añaden 186 \mul de trietilamina seguido de 156 \mul de cloruro de 2,4-diclorobenzoílo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se evapora al vacío hasta un residuo que se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno y se lava con 20 ml de agua, 20 ml de NaHCO_{3} 1 N, 20 ml de ácido cítrico 2 N y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un residuo espumoso que se cristaliza en acetato de etilo para dar 330 mg del producto deseado como un sólido cristalino blanco, p.f. 265-267ºC.
Ejemplo 6 Carboxamida de N-[4-[(4,5-dihidro-2-metilpirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepin-6(2H)-il)carbonil]fenil]ciclohexano
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de 260 mg de 2,4,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)-pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina en 4,0 ml de cloruro de metileno y 2,0 ml de dioxano bajo argón se añaden 168 \mul de trietilamina seguido de 134 \mul de ciclohexano-cloruro de carbonilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se evapora al vacío hasta un residuo que se disuelve en 60 ml de cloruro de metileno y se lava con 20 ml de agua, 20 ml de NaHCO_{3} 1 N, 20 ml de ácido cítrico 2 N y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra. El filtrado se pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentra al vacío para dar un residuo que se cristaliza en acetato de etilo para dar 185 mg del producto deseado como un sólido cristalino blanco, p.f. 240-242ºC.
Ejemplo 7 N-[4-[[4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(2H)-il]carbonil]fenil]-2-metilbenzamida
A una solución de 400 mg de 6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina en 12,0 ml de dioxano bajo argón se añaden 65 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral). Después de agitar durante 15 minutos, se añaden 176 \mul de cloruro de o-toluoílo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta un residuo que se disuelve en 40 ml de cloruro de metileno y se lava con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un residuo que se purifica por cromatografía sobre placas de gel de sílice por elución con acetato de etilo:hexano 1:1 se obtienen 100 mg de N-[4-[[4,5-dihidro-2-(2-metilbenzoíl)pirazolo-[4,3-d]tieno[3,2-b]azepin-6(2H)-il]carbonil]fenil-2-metilbenzamida como una espuma blanca y 200 mg del producto como una espuma blanca.
Ejemplo 8 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Como se ha descrito en el Ejemplo 2, se hacen reaccionar 2 mmoles de 6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina con 2,2 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo para dar el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 8, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 9 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil]-2-fluoro-5-clorobenzamida Ejemplo 10 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida 
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Ejemplo 11 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida Ejemplo 12 N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 2 mmoles de 1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 4,2 mmoles de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo. Después de agitación durante la noche se prepara la mezcla tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 y el sólido inicial se trata con NaOH 1 N en metanol tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 13 N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 2 mmoles de 1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 4,2 mmoles de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo. Después de agitación durante la noche se prepara la mezcla tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 y el sólido inicial se trata con NaOH 1 N en metanol tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 14 N-[4-[(4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[2,3-e]azepin-5-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 2 mmoles de 5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno-[2,3-e]azepina y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 2,1 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, se lava la mezcla con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) la solución y se elimina el disolvente para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 15 N-[4-[(6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[2,3-e]azepin-5-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 2 mmoles de 5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno-[2,3-e]azepina y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 2,1 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se lava la solución con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) la solución y se elimina el disolvente para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 16 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una solución de 2 mmoles de 4-(4-aminobenzoíl)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en diclorometano para dar un sólido. El sólido se agita con NaOH 1 N en metanol y la mezcla se prepara como en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 17 N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Tal como se describe en el Ejemplo 13, la 4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]-azepina se hace reaccionar con cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 18 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una solución de 2 mmoles de 4-(4-aminobenzoíl)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina se agita con cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo en diclorometano a durante 16 horas temperatura ambiente. El sólido inicial se agita con NaOH 1 N en metanol y la mezcla se prepara como en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida. Se agita el sólido con NaOH 1 N en metanol tal como se describe en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 19 N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-2-piridinil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Tal como se describe en el Ejemplo 13, una solución de 2,0 mmoles de 4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo en diclorometano a temperatura ambiente durante 16 horas para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo 20 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]-3-fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Tal como se describe en el Ejemplo 2, una solución de 2 mmoles de 4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en diclorometano a temperatura ambiente para dar un sólido. Se agita el sólido con NaOH 1 N en metanol tal como se describe en el Ejemplo 2 para dar el producto en forma sólida.
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 (Tabla A).
TABLA A
43
TABLA A (continuación)
44
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 (Tabla B).
TABLA B
45
TABLA B (continuación)
46
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla C).
TABLA C
47
TABLA C (continuación)
48
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla D).
TABLA D
49
TABLA D (continuación)
50
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 5 (Tabla E).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA E
51
52
TABLA E (continuación)
53
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 5 (Tabla F).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA F
54
55
TABLA F (continuación)
56
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla G).
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TABLA G
57
58
TABLA G (continuación)
59
Se preparan los compuestos siguientes tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla H).
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TABLA H
60
61
TABLA H (continuación)
62
Ejemplo 361 N-[4-[(4,5-dihidro-2-metilpirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(2H)-il]carbonil]fenil]-2-metilbenzamida
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 5, la 2,4,5,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina se hace reaccionar con cloruro de 2-metilbenzoílo para dar el producto en forma de cristales (en acetato de etilo), p.f. 257-260ºC.
Ejemplo 362 N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il]carbonil]fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 2, la 6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepina (297 mg) se hace reaccionar con 0,542 g de cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo para dar 0,70 g del producto bisacetilado. Una mezcla de este producto en 13 ml de tetrahidrofurano-metanol (9:4) y 2,3 ml de NaOH 1 N se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añaden 2,3 ml de HCl 1 N y se elimina el disolvente. Se disgrega la mezcla con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se lava el sólido con CH_{2}Cl_{2} y agua para dar 0,27 g de cristales de color blanco desvaído, p.f. 280-284ºC.
Ejemplo 363 N-[4-[(4,5-dihidro-6H-isoxazolo[5,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6-il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una solución de 2 mmoles de 5,6-dihidro-6-(4-aminobenzoíl)-4H-isoxazolo[5,4-d]tieno[3,2-b]azepina y 5 mmoles de trietilamina se hace reaccionar con 2,2 mmoles de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano en argón durante 16 horas para dar el producto en forma sólida.
En los compuestos del asunto de la presente invención se determina su actividad biológica.
Ensayo de fijación a los receptores V_{1} hepáticos de rata
Las membranas plasmáticas del hígado de rata que expresan los subtipos del receptor V_{1} de vasopresina se aíslan por el gradiente de densidad de sacarosa según el procedimiento descrito por Lesko et al., (1973). Estas membranas se ponen en suspensión rápidamente en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2% y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y se mantienen congeladas a -70ºC hasta que se utilicen en ulteriores experimentos de fijación. Para los experimentos de fijación, se añade lo siguiente a los pocillos de una placa de microvaloración con formato de noventa y seis pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene MgCl_{2} 10,0 mM, BSA inactivado térmicamente al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %, 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [fenilalanil-3,4,5-^{3}H]vasopresina (S.A. 45,1 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción mediante la adición de 80 \mul de membranas de tejido que contienen 20 \mug de proteína tisular. Las placas se mantienen sin desestabilizar en la parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante 120 min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se analizan muestras no específicas en presencia de 0,1 \muM del antagonista no marcado fenilalanilvasopresina, se añade en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen de incubación final de 200 \mul. En el momento de la terminación de la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan para los valores de IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Ensayo de fijación a los receptores V_{2} medulares del riñón de rata
Se disecan los tejidos medulares de riñones de rata, se cortan en piezas pequeñas y se dejan impregnando en una solución de cloruro sódico 0,154 mM que contiene EDTA 1,0 mM con muchos cambios de la fase líquida, hasta que la solución esté clara de sangre. Se homogeniza el tejido en una solución de sacarosa 0,25 M que contiene EDTA 1,0 mM y PMSF 0,1 mM utilizando un homogeneizador Potter-Elvehjem con una mano de mortero de teflón. El homogeneizado se filtra a través de varias capas (4 capas) de estopilla. El filtrado se vuelve a homogeneizar utilizando un homogeneizador dounce, con una mano de mortero ajustada. El homogeneizado final se centrifuga a 1.500 \times g durante 15 min. El sedimento nuclear se descarta y el fluido sobrenadante se vuelve a centrifugar a 40.000 \times g durante 30 min. El sedimento resultante formado contiene una parte interna oscura con el exterior, ligeramente rosado. La parte externa rosada se pone en suspensión en una pequeña cantidad de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido en proteínas se determina por el método de Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 1953). La suspensión de membranas se almacena a -70ºC en Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene BSA inactivado al 0,2% y PMSF 0,1 mM en alícuotas de 1,0 ml que contienen 10,0 mg de proteína por ml de suspensión hasta su utilización en ulteriores experimentos de fijación.
Para los experimentos de fijación, se añade lo siguiente en volúmenes de \mul a los pocillos de una placa de microvaloración con formato de noventa y seis pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA inactivado térmicamente al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %, 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8}, vasopresina (S.A. 75,0 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción mediante la adición de 80 \mul de membranas de tejido (200 \mug de proteína tisular). Las placas se dejan sin desestabilizar en la parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante 120 min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se evalúa la fijación no específica en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado, añadido en un volumen de 20,0 \mul. Para los compuestos del ensayo, éstos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volmen de incubación final de 200 \mul. En el momento de la terminación de la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan para los valores de IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Experimentos de fijación del radioligando con membranas de plaquetas humanas
Fuente de plaquetas: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY.
Preparación de las membranas de plaquetas
Se descongela a temperatura ambiente plasma rico en plaquetas congelado (PRP), recibido de los Hudson Valley Blood Services. Los tubos que contienen el PRP se centrifugan a 16.000 \times g durante 10 min. a 4ºC y se descarta el fluido sobrenadante. Las plaquetas se vuelven a poner en suspensión en un volumen igual de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,5 que contiene NaCl 120 mM y EDTA 20,0 mM. La suspensión se vuelve a centrifugar a 16.000 g durante 10 min. Esta etapa de lavado se repite una vez más. Se descarta el lavado y se homogenizan los sedimentos lisados en tampón de baja fuerza iónica de Tris\cdotHCl, 5,0 mM, pH 7,5 que contiene EDTA 5,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 39.000 \times g durante 10 min. El sedimento resultante se vuelve a poner en suspensión en tampón Tris\cdotHCl, 70,0 mM, pH 7,5 y se vuelve a centrifugar a 39.000 \times g durante 10 min. El sedimento final se vuelve a poner en suspensión en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene NaCl 120 mM y HCl 5,0 mM para dar 1,0 a 2,0 mg de proteína por ml de suspensión.
Fijación al subtipo receptor V_{1} de vasopresina en membranas de plaquetas humanas
En los pocillos de una placa de microvaloración con formato de 96 pocillos, se añaden 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene BSA al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasa (aprotinina, leupeptina, etc.). A continuación se añaden 20 \mul de [^{3}H]ligando: (Manning o Arg^{8}vasopresina), para dar concentraciones finales que oscilan entre 0,01 y 10,0 nM. Se inicia la fijación añadiendo 80,0 \mul de suspensión de plaquetas (aprox. 100 \mug de proteína). Se mezclan todos los reactivos pipeteando el mezclado arriba y abajo unas pocas veces. Se mide la fijación no específica en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado (Manning o Arg^{8}vasopresina). Se deja reposar la mezcla no desestabilizada a temperatura ambiente durante noventa (90) min. Durante este tiempo, se filtra rápidamente el incubado por aspiración al vacío sobre filtros GF/B, utilizando un equipo de recogida Brandel®. Se determina la reactividad atrapada en los discos filtrantes mediante la adición de líquido centelleante y recuento en un contador de centelleo de líquido.
Fijación a las membranas de la estirpe celular de fibrobastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano Preparación de la membrana
Matraces de 175 \mul de capacidad, que contienen células adheridas desarrolladas hasta confluencia se eliminan del medio de cultivo por aspiración. Los matraces que contienen las células adheridas se enjuagan con 2 \times 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se aspira el líquido cada vez. Por último, se añaden 5 ml de una solución de disociación de Hank exenta de enzimas (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) y se dejan los matraces sin desestabilizar durante 2 min. El contenido de todos los matraces se vierte en un tubo de centrífuga y las células se sedimentan a 300 \times g durante 15 min. Se aspira la solución de Hank y se homogeinizan las células con un polytron en sedimentación nº 6 durante 10 s. en tampón Tris\cdotHCl 10,0 mM, pH 7,4 que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1,0 mM. Se centrifuga el homogeneizado a 1.500 \times g durante 10 min. para eliminar las membranas fantasma. El fluido sobrenadante se centrifuga a 100.000 \times g durante 60 min. para sedimentar la proteína del receptor. En el momento de la terminación, el sedimento se vuelve a poner en suspensión en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido en proteína se determina por el método Lowry y las membranas del receptor se ponen en suspensión en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y albúmina de suero bovino (BSA) 0,2% para dar 2,5 mg de proteína del receptor por ml de suspensión.
Fijación al receptor
Para los experimentos de fijación, se añade lo siguiente en volúmenes de \mul a los pocillos de una placa de microvaloración con formato de noventa y seis pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA inactivado térmicamente al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %, 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8}, vasopresina (S.A. 75,0 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción mediante la adición de 80 \mul de membranas de tejido (200,0 \mug de proteína tisular). Las placas se dejan sin desestabilizar en la parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante 120 min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se evalúa la fijación no específica en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado, añadido en un volumen de 20,0 \mul. Para los compuestos del ensayo, éstos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volmen de incubación final de 200 \mul. En el momento de la terminación de la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Se analizan los datos para los valores de IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Actividad del antagonista V_{2} de vasopresina en ratas despiertas hidratadas
Se tratan ratas despiertas hidratadas con los compuestos en estudio desde 0,1 hasta 100 mg/kg por vía oral o vehículo. Se utilizan dos a cuatro ratas para cada compuesto. Una hora después, se administra la arginina vasopresina (AVP, hormona antidiurética, ADH) disuelta en aceite de cacahuete a razón de 0,4 \mug/kg por vía intraperitoneal. Dos ratas en cada prueba no recibirían arginina vasopresina sino solamente el vehículo (aceite de cacahuete) para servir como referencia de sobrecarga hídrica. Veinte minutos después a cada rata se administran 30 ml/kg de agua desionizada por vía oral por alimentación por sonda nasogástrica y se colocan individualmente en una jaula metabólica equipada con un embudo y una probeta graduada de vidrio para recoger la orina durante cuatro horas. Se mide el volumen de orina y se analiza la osmolalidad mediante la utilización de un osmómetro One-Ten de Fiske (Fiske Assoc., Norwood, MA, EUA). Se analizan el sodio, potasio y cloruro urinarios mediante la utilización de electrodos de ión específico en un analizador E3 de Beckman (Electrolyte 3).
En los resultados siguientes, la disminución del volumen de orina y la disminución de la osmolalidad relativa al control de AVP indica actividad. En la Tabla 2 se presentan los resultados de esta prueba en los compuestos representativos de la presente invención.
Actividad del antagonista V_{1} de vasopresina en ratas despiertas
Ratas despiertas se confinan en posición supina con una cinta elástica. El área en la base de la cola se anestesia localmente por infiltración subcutánea con procaína al 2% (0,2 ml). Utilizando la técnica aséptica se aísla la arteria de la cola caudal ventral y se pasa una cánula de tubo de PE 10 y 20 (fundido térmicamente) al interior de la aorta abdominal inferior. Se sujeta la cánula, se hepariniza (1.000 u.i./cc), se sella y se cierra con uno o dos puntos de sutura de Dexon 4-0. La vena caudal se canula también de la misma manera para la administración de fármaco por vía intravenosa. La duración de la cirugía es aproximadamente de 5 minutos. Si es necesario se proporciona anestesia (procaína o lidocaína al 2%) local adicional.
Se colocan los animales en jaulas de confinamiento de plástico en posición erguida. Se conecta la cánula a un transductor de presión P23Db de Statham y se registra la presión sanguínea pulsátil. Los aumentos de las respuestas de la presión sanguínea sistólica a las inyecciones de 0,01 y 0,2 unidades internacionales (U.I.) (350 U.I.= 1 mg) de arginina vasopresina se registran antes de cualquier administración de fármaco (compuesto), después de lo cual a cada rata se le dosifican por vía oral los compuestos en estudio 0,1 a 100 mg/kg (10 cc/kg) o 0,1 a 30 mg/kg (1 cc/kg) por vía intravenosa. Las inyecciones de vasopresina se repiten 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 min. después. Se calcula el porcentaje de antagonismo por el compuesto utilizando la respuesta vasopresora del prefármaco vasopresina como 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} medulares de riñón de rata o *fijación al subtipo de receptor V_{1} en plaquetas humanas y **fijación a las membranas de la estirpe celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor V_{2} humano
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TABLA 2 Actividad del antagonista V_{2} de vasopresina en ratas despiertas hidratadas
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Fijación del receptor de oxitocina (a) Preparación de membranas
Ratas Sprague-Dawley hembra que pesan aproximadamente 200 a 500 g se inyectan por vía intramuscular (i.m.) con 0,3 mg/kg de peso corporal de dietilestilbestrol (DES). Se sacrifican las ratas 18 horas después bajo anestesia de pentobarbital. Se disecan los úteros, se limpian de grasa y los tejidos conectivos se enjuagan en 50 ml de solución salina normal. El tejido agrupado de seis ratas se homogeniza en 50 ml de Tris\cdotHCl 0,01 mM, que contiene ditiotreitol 0,5 mM y EDTA 1,0 mM, se ajusta a pH 7,4 utilizando un polytron en posición 6 con tres pasos de 10 s. cada uno. El homogeneizado se pasa a través de dos (2) capas de estopilla y se centrifuga el filtrado a 1.000 \times g durante 10 min. El sobrenadante transparente se elimina y se vuelve a centrifugar a 165.000 \times g durante 30 min. El sedimento resultante que contiene los receptores de oxitocina se vuelve a poner en suspensión en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene MgCl_{2} 5,0 mM a pH 7,4, para dar una concentración de proteína de 2,5 mg/ml de suspensión tisular. Esta preparación se utiliza en ensayos de fijación ulteriores con [^{3}H]oxitocina.
(b) Fijación del radioligando
La fijación de 3,5-[^{3}H]oxitocina ([^{3}H]OT) a sus receptores se realiza en placas de microvaloración utilizando [^{3}H]OT, a varias concentraciones, en un tampón de ensayo de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4 y que contiene MgCl_{2} 5,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasa: BSA, 0,1 mg; aprotinina, 1,0 mg; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg; tripsina, 10,0 mg; y PMSF, 0,3 mg por 100 ml de solución de tampón. Se determina la fijación no específica en presencia de OT no marcada 1,0 \muM. La reacción de fijación se termina tras 60 min., a 22ºC, por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio utilizando un equipo de recogida de células Brandel® (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Los experimentos de competencia se realizan en equilibrio utilizando [^{3}H]OT 1,0 nM y variando la concentración de los agentes de desplazamiento. Las concentraciones de agente que desplazan el 50% de [^{3}H]OT en sus sitios (IC_{50}) se calculan con un programa informático LUNDON-2 asistido por ordenador (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, EUA).
Los resultados de este ensayo en los ejemplos representativos se presentan en la Tabla 3.
TABLA 3 Ensayo de fijación de oxitocina
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Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales procedentes de ácidos o bases farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, dichos ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. Los compuestos pueden también utilizarse en forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco" convencionales, que, cuando se administran en dicha forma, convierten al resto activo in vivo.
Cuando los compuestos se emplean para los servicios anteriores, pueden combinarse con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 hasta 5% de agente en suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta 50% de azúcar y elixires que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta 50% de etanol, y similares, o por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones inyectables esterilizadas que contienen desde aproximadamente 0,05 hasta 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más frecuentemente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto específico empleado, del modo de administración y de la gravedad de la enfermedad en tratamiento. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal, preferentemente administradas en dosis divididas dos a cuatro veces a día, o en una forma de liberación lenta. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total está comprendida entre aproximadamente 1 y 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 2 y 80 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para la utilización interna comprenden desde aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosis puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse diariamente varias dosis divididas o la dosis puede reducirse proporcionalmente indicadas por las exigencias de la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral así como por las vías intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua esterilizada, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, dado que son apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma específica de administración deseada. Pueden incluirse con ventaja los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas rellenas de sólido o rellenas de líquido. Es preferible la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden administrarse también por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua de manera adecuada mezcladas con un tensioactivo tal como la hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. En las condiciones ordinarias de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el desarrollo de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para utilización inyectable incluyen soluciones o disoluciones acuosas esterilizadas y polvos esterilizados para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que tengan fácil inyectabilidad. Deben ser estables en condiciones de preparación y almacenamiento y deben conservarse frente a la acción contaminante de los microorganismos tales como las bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal.
Los nuevos antagonistas tricíciclos de vasopresina no peptídicos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea la disminución de las concentraciones de vasopresina, tales como en la insuficiencia cardíaca congestiva, en enfermedades con reabsorción hídrica renal en exceso y en enfermedades con aumento de la resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de vasopresina de la presente invención son terapéuticamente útiles en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, ictus hemorrágico cerebral, trombosis hemorrágica y estados anormales de retención hídrica.
En particular, los antagonistas de oxitocina de la presente invención son útiles en la prevención del parto prematuro y del nacimiento prematuro que es una causa significativa de problemas de salud del lactante y de mortalidad de lactantes.

Claims (5)

1. Compuesto de fórmula:
67
en la que
D es CH o N;
R^{3} es el resto:
68
en la que Ar se selecciona de entre los grupos:
69
R^{6} es
70 
\hskip2.5cm
-CH_{2}COAr' 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-M-R_{d}
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar' se selecciona de entre los restos:
71 
\newpage
en los que
R_{a} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
72
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -CH_{2}CH_{2}OH, q es uno, dos o tres;
R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} y -C_{2}H_{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{7} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno, O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -S-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno, -NH-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, NHCO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -NH-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, -N(R_{b})(CH_{2})_{q}-N(R_{b})_{2}
W' se selecciona de entre O, S, NH, N-alquilo C_{1}-C_{3} inferior, NHCO-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y NSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3} inferior y
cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6},
en el que a) M es O, S, NH y NCH_{3},
y R_{d} es alquilo (C_{3}-C_{8}) inferior, alquenilo (C_{3}-C_{8}) inferior, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o b) M es un enlace o M se selecciona de entre O, S, NH y NCH_{3} y
R_{d} se selecciona de entre los restos:
73
en los que p es de cero a cuatro;
en los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como se han definido anteriormente;
y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-fluoro-benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metil benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-cloro-2-fluoro benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-4-fluoro benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2'-metil benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-5-cloro-2-fluoro benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-3-fluoro-2-metil benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-cloro-2-piridinil]-5-fluoro-2-metil
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-6-fluoro benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carboxamida, y
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-(metilamino)piridina-3-car-
boxamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades caracterizadas porque presentan una reabsorción hídrica renal en exceso de agua así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrático, lesiones en el sistema nervioso central, la neumopatía e hiponatriemia en un mamífero que comprende un vehículo farmacéutico adecuado y una cantidad eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2.
4. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades caracterizadas porque presentan una reabsorción renal en exceso de agua así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones en el sistema nervioso central, neumopatía e hiponatriemia.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\newpage
en la que D, R^{1} y R^{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula
75
en la que Q es un halógeno o un grupo activador, que procede de la conversión de un ácido aril carboxílico en un anhídrido mixto o de la activación con un reactivo que acopla un péptido, para dar un compuesto deseado según la reivindicación 1 ó 2.
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