ES2207747T3 - Reaccion de adicion de conjugado asimetrico. - Google Patents
Reaccion de adicion de conjugado asimetrico.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN INTERMEDIARIO CLAVE EN LA SINTESIS DE UN ANTAGONISTA DE ENDOTELINA Y A LA SINTESIS DE DICHO INTERMEDIARIO CLAVE, UTILIZANDO UNA REACCION DE ADICION DE CONJUGADO ASIMETRICO.
Description
Reacción de adición de conjugado asimétrico.
La presente invención se refiere a nuevos
intermedios clave en la síntesis de un antagonista de endotelina y a
un procedimiento para preparar estos intermedios clave de fórmula
I.
Hasta ahora se conocen dos subtipos del receptor
de la endotelina, ET_{A} y ET_{B}. Los compuestos de la presente
invención poseen una elevada afinidad por al menos uno de los dos
subtipos de receptores, que es responsable de la dilatación del
músculo liso, tales como los vasos sanguíneos o los de la tráquea.
Los compuestos de la presente invención antagonistas de la
endotelina proporcionan un nuevo potencial terapéutico,
particularmente para el tratamiento de la hipertensión, la
hipertensión pulmonar, la enfermedad de Raynaud, la insuficiencia
renal aguda, el infarto de miocardio, la angina de pecho, el infarto
cerebral, el vasoespasmo cerebral, la arterioesclerosis, el asma, la
úlcera gástrica, la diabetes, la reestenosis, el shock por
endotoxina en prostatismo, la insuficiencia multiorgánica o la
coagulación intravascular diseminada inducidas por endotoxina, y/o
la insuficiencia renal o la hipertensión inducidas por
ciclosporina.
La endotelina es un polipéptido compuesto por
aminoácidos y la producen las células endoteliales vasculares del
ser humano o de los cerdos. La endotelina tiene un potente efecto
vasoconstrictor y una acción vasotensora poderosa y mantenida
(Nature, 332, 411-415 (1988)).
En el organismos de los animales, incluido el ser
humano, existen tres isopéptidos de endotelina
(endotelina-1, endotelina-2 y
endotelina-3), con estructura similar, y estos
péptidos tienen efectos vasoconstrictores y vasotensores (Proc.
Natl. Acad, Sci, USA, 86,2863-2867
(1989)).
Como se ha notificado, los niveles de endotelina
están claramente elevados en la sangre de los pacientes con
hipertensión esencial, infarto agudo de miocardio, hipertensión
pulmonar, enfermedad de Raynaud, diabetes o ateroesclerosis, o en
los líquidos de lavado del tracto respiratorio o en la sangre de
pacientes asmáticos en comparación con los niveles normales (Japan,
J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular medicine
Biology, 2, 207 (1990), Diabetología, 33,
306-310 (1990), J. Am. Med. Association, 264,
2868 (1990) y The Lancet, ii, 747-748 (1989) y ii,
1144-1147 (1990).
También se han comunicado un aumento de la
sensibilidad a la endotelina de los vasos sanguíneos cerebrales en
un modelo experimental de vasoespasmo cerebral (Japan. Soc. Cereb.
Blood Flow y Metabol., 1, 73 (1989)), una mejora de la función renal
mediante el anticuerpo de endotelina en un modelo de insuficiencia
renal aguda (j. Clin, invest., 83,1762-1767
(1989) e inhibición del desarrollo de una úlcera gástrica con un
anticuerpo de endotelina en un modelo de úlcera gástrica (extracto
de Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 -(1991)). Por
tanto, se ha supuesto que la endotelina es uno de los mediadores
causantes de insuficiencia renal aguda o vasoespasmo cerebral tras
hemorragia subaracnoidea.
Además, la secreción de endotelina se produce, no
solo en las células endoteliales sino también en las células
epiteliales traqueales o en las células renales (FEBS Letters,
255, 129-132 (1989) y FEBS Letters,
249, 42-46 (1989)).
También se ha descubierto que la endotelina
controla la liberación de sustancias endógenas fisiológicamente
activas, tales como renina, péptido natriurético auricular, factor
de relajación derivado del endotelio (EDRF), tromboxano A_{2},
prostaciclina, noradrenalina, angiotensina II y sustancia P
(Biochem. Biophys. Res. Commun., 157,
1164-1168 (1988); Biochem. Biophys, Res. Commun.,
155, 20 167-172 (1989); Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 85 1 9797-9800 (1989); J.
Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89-S92 (1989);
Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) y Neuroscience Letters,
102, 179-184 (1989)). Además, la endotelina
produce la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal
y del músculo liso uterino (FEBS Letters, 247,
337-340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154,
227-228 (1988); y Biochem. Biophys Res. Commun.,
159, 317-323 (1989)). Además, se encontró que
la endotelina induce la proliferación de las células musculares
lisas vasculares de rata, lo que sugiere una posible importancia en
la hipertrofia arterial (Atherosclerosis, 78,
225-228 (1989)). Además, dado que los receptores de
endotelina se encuentran presentes en una densidad elevada no solo
en los tejidos periféricos sino también en el sistema nerviosos
central, y que la administración cerebral de endotelina induce un
cambio de comportamiento en animales, es posible que la endotelina
desempeñe un importante papel en el control de las funciones
nerviosas (Neuroscience Letters, 97, 276-279
(1989)). En particular, se ha sugerido que la endotelina es uno de
los mediadores del dolor (Life Sciences, 49,
PL61-PL65 (1991)).
Se indujo una respuesta hiperplásica interna
mediante denudación endotelial con globo en la arteria carótida en
ratas. La endotelina causa un empeoramiento significativo de la
hiperplasia interna (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22,
355-359 y 371-373 (1993)). Estos
datos respaldan la existencia de un papel de la endotelina en la
patogenia de la restenosis vascular. Recientemente se ha comunicado
que los receptores ET_{A} y ET_{B} existen en la próstata humana
y que la endotelina produce una potente contracción de la misma.
Estos resultados sugieren la posibilidad de que la endotelina esté
implicada en la patofisiología de la hiperplasia prostática benigna
(J. Urology, 151, 763-766 (1994), Molecular
Pharmacol., 45, 306-311 (1994)).
Por otro lado, la endotoxina es uno de los
posibles candidatos a inducir la liberación de endotelina. Se ha
observado una elevación extraordinaria de los niveles de endotelina
en la sangre o en el sobrenadante del cultivo de células
endoteliales cuando se administró endotoxina por vía exógena a
animales o cuando se añadió a las células endoteliales en cultivo,
respectivamente. Estos hallazgos sugieren que la endotelina es un
mediador importante en las enfermedades inducidas por endotoxina
(Biochem. Biophys. Commun., 161, 1220-1227
(1989); y Acta Physiol. Scand., 137, 317-318
(1989)).
Además, se ha comunicado que la ciclosporina
produjo un aumento excepcional de la secreción de endotelina en el
cultivo de células renales (células LLC-PKL) (Eur.
J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990)). Además,
la administración de dosis de ciclosporina a ratas redujo la tasa de
filtración glomerular y produjo un aumento de la presión arterial
junto con un incremento extraordinario de los niveles de endotelina
circulantes. Esta insuficiencia renal inducida por ciclosporina
puede suprimirse mediante la administración de anticuerpos
antiendotelina (Kidney Int., 37, 1487-1491
(1990)). Por tanto, se asume que la endotelina está
significativamente implicada en la patogenia de las enfermedades
inducidas por ciclosporina.
Estos diversos efectos de la endotelina se deben
a la unión de la endotelina a los receptores de endotelina
ampliamente distribuidos en muchos tejidos (Am. J. Physiol.,
256, R856-R866 (1989)).
Se sabe que la vasoconstricción causada por las
endotelinas se produce a través de al menos dos subtipos de
receptores de endotelina (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17 (Suppl. 7),
S119-S121 (1991)). Uno de los receptores de
endotelina es el receptor ET_{A}, selectivo para la
ET-1 más que para ET-3, y el otro es
el receptor ET_{B} igualmente activo para ET-1 y
para ET-3. Se ha informado que estas proteínas
receptoras son diferentes unas de otras (Nature, 348,
730-735 (1990)).
Estos dos subtipos de receptores de endotelina se
distribuyen de forma diferente en los tejidos. Se sabe que el
receptor ET_{A} se encuentra sobre todo en los tejidos
cardiovasculares, mientras que el receptor ET_{B} se distribuye
ampliamente en varios tejidos, tales como el cerebro, los riñones,
los pulmones, el corazón y los tejidos vasculares.
Se piensa que las sustancias que inhiben de forma
específica la unión de la endotelina a los receptores de la
endotelina antagonizan diversas actividades farmacológicas de la
endotelina y son útiles como fármacos en un campo amplio. Dado que
la acción de las endotelinas se produce no solo a través del
receptor ET_{A} sino también a través del receptor ET_{B}, se
desea que nuevas sustancias no peptídicas con actividad
antagonística del receptor ET para cualquiera de los subtipos de
receptores, para que bloqueen de forma eficaz a actividad de las
endotelinas en varias enfermedades.
La endotelina es una sustancia endógena que,
directa o indirectamente (controlando la liberación de diversas
sustancias endógenas) induce la contracción o la relajación
sostenida de los músculos lisos vasculares o no vasculares, y se
cree que su producción excesiva o su secreción excesiva es uno de
los factores para la patogenia de hipertensión, hipertensión
pulmonar, enfermedad de Raynaud, asma bronquial, úlcera gástrica,
diabetes, arterioesclerosis, restenosis, insuficiencia renal aguda,
infarto de miocardio, angina de pecho, vasoespasmo cerebral e
infarto cerebral. Además, se ha sugerido que la endotelina sirve
como un mediador importante implicado en enfermedades tales como
restenosis, prostatismo, shock endotóxico, insuficiencia
multiorgánica inducida por endotoxina o coagulación intravascular
diseminada e insuficiencia renal o hipertensión inducidas por
ciclosporina. Hasta la fecha se conocen dos receptores de endotelina
ET_{A} y ET_{B}. Un antagonista del receptor ET_{B} así como
del receptor ET_{A} es útil como fármaco. En el campo de los
agentes antiendotelina, en patentes ya se han descrito algunos
compuestos no peptídicos que poseen actividad antagonista frente a
los receptores de endotelina (por ejemplo, en los documentos EP
0526708 AI, WO 93/08799 AI).
Alexakis y col., (Tetrahedron Lett., 1990, 31
(3), 345-348) tratan de la adición conjugada
diaestereoselectiva de reactivos de organocobre a cinamatos con un
anillo quiral de oxazolidino o imidazolidino.
Devina y col., (documento WO 98/06700) describen
un intermedio clave en la síntesis de un antagonista de endotelina,
la síntesis del intermedio clave y la síntesis de un antagonista de
endotelina usando este intermedio en una reacción de desoxigenación
estereoselectiva.
Cousins y col., (documento WO 93/08799) describen
derivados indano e indeno, que son antagonistas de receptores de
endotelina.
Frey y col., (J. Org. Chem., 63 (9),
3120-3124) tratan de la reacción de reactivos de
arilitio con ésteres de ter-butilo
\alpha,\beta-insaturados que poseen auxiliares
quirales de imidaxolidino o de oxazolidino, para desarrollar un
procedimiento general para la síntesis enantioselectiva de
\beta,\beta-diarilpropionatos quirales.
Alexakis y col., (Tetrahedron Lett., 1988,
29 (35), 4411-4414) implica la adición
estereoselectiva en 1,4 de cuprato dedifenillitio a ésteres de etilo
\alpha,\beta-insaturados que poseen un anillo
quiral oxazolidino o imidazolino.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar nuevos intermedios clave para la síntesis de un
antagonista de la endotelina y un procedimiento para preparar los
nuevos intermedios.
Para alcanzar el citado objeto, los presentes
inventores han desarrollado una adición de conjugado asimétrico que
les permite preparar el compuesto de Fórmula I
un intermedio clave en la síntesis de
antagonistas de endotelina de la siguiente
estructura:
en la
que
representa: heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
carbociclilo de 5 ó 6 miembros y arilo;
R^{3b} es arilo o heteroarilo;
R^{1} es: alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo;
R^{2} es OR^{4} y
N(R^{5})2;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{8}; y
R^{5} es: alquilo
C_{1}-C_{8} o arilo.
Esta invención trata de un intermedio clave en la
síntesis de un antagonista de endotelina y la síntesis de este
intermedio clave usando una reacción de adición de conjugado
asimétrico.
La presente invención está relacionada con un
compuesto de fórmula I:
en la
que
representa:
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1, 2
ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el heterociclilo
está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br,
Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el
carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define
más adelante,
alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que
está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, que está insustituido o
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre
el grupo consistente en: H, OH, CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I,
CF_{3}, N(R^{7})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el heteroarilo está definido como un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o
N(R^{5})_{2};
R^{3} es 6
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo
C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o
NR^{5};
R^{4} es alquilo
C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo
C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma
independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo,
de manera tal que o R^{6} y R^{7} no son el mismo y/o R^{8} y
R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9}
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está
isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: : OH, CO_{2}R^{4}, Br,
Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
Asimismo, se encuentra dentro del alcance de la
presente invención un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que los sustituyentes son como se ha
definido anteriormente, comprendiendo la reacción de un éster o una
amida
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de
0ºC.
También dentro del alcance de la presente
invención se encuentra un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula I:
en la que los sustituyentes son como se ha
definido anteriormente, que comprende las etapas
de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida
\alpha,\beta-insaturados
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición
conjugado;
y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con
ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula
I.
La presente invención trata de un compuesto de
fórmula I:
en la
que
representa:
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1, 2
ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el heterociclilo
está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el
carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define
más adelante,
alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que
está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, con uno, dos
o tres heteroátomos seleccionados del grupo consistente en: H, OH,
CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{7})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el heteroarilo está definido como un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o
N(R^{5})_{2};
R^{3} es 13
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo
C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o
NR^{5};
R^{4} es alquilo
C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo
C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma
independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo,
de manera tal que o R^{6} yR^{7} no son el mismo y/o R^{8} y
R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9}
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está
isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: : OH, CO_{2}R^{4}, Br,
Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
La presente invención también trata de un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en la
que
comprendiendo la reacción de una amida o un éster
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de
0ºC.
El procedimiento, como se ha citado
anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de
organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4. El
procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el
disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en
tetrahidrofurano, dietiléter, MTBE (metil
t-butiléter), tolueno, benceno, pentano, hexano,
dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se
ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura es de
aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, y preferiblemente de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -50ºC.
Una forma de realización de esta invención es el
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en la
que
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o amida
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición
conjugado;
y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con
ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula
I.
El procedimiento, como se ha citado
anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de
organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4. El
procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el
disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en
tetrahidrofurano, dietiléter, MTBE (metil
t-butiléter), tolueno, benceno, hexano, pentano,
dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se
ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura es de
aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, y preferiblemente de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -50ºC. El procedimiento como
se ha citado anteriormente, en el que el ácido acuoso es ácido
acético acuoso.
Una forma de realización de esta invención es el
procedimiento para la preparación de un aldehído:
comprendiendo hacer reaccionar un éster
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de
organolitio
en presencia de un disolvente aprótico a un
intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de
-20ºC.
El procedimiento, como se ha citado
anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de
organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4 y
preferiblemente es de 1,5 a aprox. de 2,5 equivalentes. El
procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el
disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en
tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter
(MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano, dioxano o una mezcla de
dichos disolventes, y el disolvente aprótico preferible es
tetrahidrofurano. El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el intervalo de temperatura preferido es de aprox. de
-78ºC a aprox. de -50ºC, y un intervalo más preferido es de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -70ºC.
Una segunda forma de realización de esta
invención es el procedimiento para la preparación de una cetona de
fórmula:
en la
que
R^{3b} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
b) arilo, o
c) heteroarilo;
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o amida
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición
conjugado
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y
tetrahidrofurano para dar el aldehído
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo
de Grignard o un reactivo de organolitio formado con R^{3b}Z,
donde Z es Br, Cl o I, para formar un alcohol
4) oxidar el alcohol formado con un agente
oxidante para dar la cetona
El procedimiento, como se ha citado
anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de
organolitio, R^{1}Li, en la primera etapa es de 1 a
aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona
del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, metil
t-butiléter, tolueno, benceno, pentano, hexano,
dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se
ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura en la
primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -70ºC.
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético
acuoso.
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es
4-metilmrofolina-N-óxido (NMO) y
perrutenato de tetrapropilamonio (VII) (TPAP).
Una segunda forma de realización de esta
invención es el procedimiento para la preparación de una cetona de
fórmula:
comprendiendo las etapas
de:
1) hacer reaccionar un éster
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de
organolitio
en presencia de un disolvente aprótico a un
intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para
dar un producto de adición
conjugado
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y
tetrahidrofurano para dar el aldehído
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo
de Grignard o un reactivo de organolitio formado con
para formar un
alcohol
4) oxidar el alcohol formado con un agente
oxidante para dar una cetona
5) transesterificar el éster con
n-butanol y un ácido de Lewis para dar el éster de
n-butilo deseado.
El procedimiento, como se ha citado
anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de
organolitio, R^{1}Li, en la primera etapa es de 1 a
aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona
del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, metil
t-butiléter, tolueno, benceno, pentano, hexano,
dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se
ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura en la
primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético
acuoso.
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el reactivo de Grignard o el reactivo de organolitio en la
tercera etapa son
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es
4-metilmrofolina-N-óxido (NMO) y
perrutenato de tetrapropilamonio (VII) (TPAP).
El procedimiento como se ha citado anteriormente,
en el que la quinta etapa se lleva a cabo en presencia de un ácido
de Lewis seleccionado de Ti(OEt)_{4},
Ti(OiPr)_{4} o Ti(OBu)_{4}.
Además, se entiende que los sustituyentes citados
anteriormente incluirían las definiciones mencionadas a
continuación.
Los sustituyentes alquilo citados anteriormente
representan hidrocarburos de cadena lineal y ramificada de la
longitud especificada, tales como metilo, etilo, isopropilo,
isobutilo, ter-butilo, neopentilo, isopentilo
etc.
Los sustituyentes alquenilo representan grupos
alquilo como se ha descrito anteriormente, que se han modificado de
manera que cada uno contiene un doble enlace de carbono a carbono,
como vinilo, alilo y 2-butenilo.
Cicloalquilo representa anillos compuestos por 3
a 8 grupos de metileno, cada uno de los cuales pueden estar
sustituidos o insustituidos cono otros sustituyentes hidrocarburo e
incluyen por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
4-metilciclohexilo.
El sustituyente alcoxi representa un carbazolilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo,
pirimidilo, purinilo.
El sustituyente heterociclilo representa un
piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo o
pirrolidinilo.
El éster o la amida
\alpha,\beta-insaturado
puede, generalmente, prepararse en dos
etapas:
1) una reacción de acoplamiento en la posición
uno del Anillo A
en el que Z es un grupo saliente, tal como Br,
Cl, I, OTriflil, OTosil o OMesil y R^{2} es OR^{4} o
N(R^{5})_{2};
y
2) la conversión del aldehído (R^{3a}=CHO) en
el auxiliar quiral deseado (R^{3}), en el que R^{3}
representa
\hbox{CO(CH _{2} ) _{n} CH _{3} ,}
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{5})_{2}.
La piridona 1 comercialmente disponible se
alquila a través de su dianión con bromuro de propilo, y después el
producto se convierte en la bromopiridina 3a usando un agente de
brominación como PBr_{3}. A continuación, el nitrilo 3a se reduce
al aldehído 3 usando hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL).
Después, el aldehído sufre una reacción de Heck con acrilato de
t-butilo usando NaOAc,
(alil)_{2}PdCl_{2},
tri-o-tolilfosfina, tolueno, a
reflujo para proporcionar el éster insaturado 4a con un rendimiento
elevado. Después se hace reaccionar el éster insaturado 4a con un
auxiliar quiral para dar el aceptor 5a. Entre los ejemplos de
auxiliares quirales útiles en este procedimiento se encuentran los
enantiómeros de pseudoefedrina, efedrina, 1N,
2N-dimetil-diaminociclohexano,
difenilprolinol, N-metilaminoindanol y 1N,
2N-dietildiaminociclohexano.
Esquema
1
El ácido 10 comercialmente disponible se reduce
con BH_{3}-SMe_{2}en el alcohol 11, que después
se convierte en el bromuro 13 a través del mesilato 12 usando
cloruro de mesilo, tiretilamina , seguido por la adición de NaBr y
dimetilacetamida (DMAC).
Esquema
2
El 1,2-amino indanol
comercialmente disponible se acila (cloruro de propionilo,
K_{2}CO_{3}) para dar amida 8, que después se convierte en la
acetonida 9 (2-metoxipropeno, piridinio
p-tolueno-sulfonato (PPTS)). A
continuación se alquila la acetonida 9 con el bromuro 13, (LiHMDS)
para dar 14, que después se hidroliza (H+, MeOH) para dar una mezcla
de ácido y éster de metilo 15. La reducción (LAH) de la mezcla
éster/ácido proporcionó el alcohol 16 con un rendimiento y una
pureza óptica elevados. La protección del alcohol 16 (TBSCl,
imidazol) proporcionó bromuro 17, el precursor del organolitio
17a.
\newpage
Esquema
3
Al éster
\alpha,\beta-insaturado 5a se añade el compuesto
17a a -78ºC a -50ºC. El WORK UP con ácido acético, THF y agua (para
eliminar la sustancia auxiliar) da lugar al compuesto 6a con un
rendimiento elevado y buena selectividad. La adición del reactivo
Grignard lleva al compuesto 18. La oxidación con reactivos tales
como NMO y TPAP con filtros moleculares, seguido por la
transesterificación en n-butanol con
Ti(OBu)_{4} conduce al compuesto 19 con un buen
rendimiento.
\newpage
Esquema
4
La presente invención puede entenderse además
mediante los siguientes ejemplos, que no constituyen una limitación
de la invención.
Preparación de
1
El compuesto 1 es un material de partida
comercialmente disponible, por ejemplo, véase Aldrich Chemical
Company, Milwaukee, WI, EE.UU., 53201.
Preparación de
2
Diisopropilamina (PM 101,19, d 0,772, 2,1 equiv.,
20,54 ml) en 200 ml de THF. Enfriar hasta -50ºC y añadir
n-BuLi (1,6 M en hexanos, 2,05 equiv., 96 ml),
dejando calentar la solución hasta -20ºC. Dejar madurar a
0-3ºC durante 15 minutos, después enfriar hasta
-30ºC y añadir 1 (PM 134,14, 75 mmoles, 10,0 g). Madurar a 0ºC hasta
43ºC durante 2 horas. Enfriar hasta -50ºC y añadir bromopropano (PM
123,00, d 1,354, 1,0 equiv., 6,8 ml). Calentar hasta 25ºC durante 30
minutos y madurar 30 minutos. Añadir NH_{4}Cl y CH_{2}Cl_{2}.
Secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y después evaporar
al vacío para dar 61% de 2.
Preparación de
3
Mezclar 2 (PM 176,22, 46 mmoles) y
PBr_{3}(PM 270,70, d 2,880, 2,5 equiv. 10,8 ml) y madurar a
160ºC. Después de 2 horas, enfriar a 25ºC y añadir algo de
CH_{2}Cl_{2}. Templar lentamente añadiendo agua. Separar las
capas y dar un lavado acuoso dos veces con CH_{2}Cl_{2}.
Combinar las capar orgánicas y secar (sulfato de magnesio).
Concentrar y aislar en sólido con cromatografía en gel de sílice
(90:10 hexanos:acetato de etilo) con un rendimiento de 60% (PM
239,12, 6,60 g).
Disolver el producto de la reacción de
brominación (PM 239,12, 27,6 mmoles, 6,60 g) en 66 ml de tolueno y
enfriar hasta -42ºC. Añadir lentamente DIBAL (1,5 M en tolueno, 2
equiv., 37 ml) y madurar 1 hora a -42ºC. Añadir HCl (2 N, 10 equiv.,
134 ml) y agitar enérgicamente durante 30 minutos. Diluir con
acetato de etilo, separa las capas y dar un lavado acuoso con
acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar (sulfato de
magnesio) y concentrar al vacío para dar 90% de 3 (PM 242,11,
6,01 g).
Preparación de
4a
Disolver 3 (PM 242,11, 24,8 mmoles, 6,01 g) en 75
ml de tolueno. Añadir acetato de sodio (PM 82,3 equiv., 6,13 g),
acrilato de t-butilo (PM 128,17, d 0,875, 2,5
equiv., 9,08 ml), P (o-tolilo)_{3} (PM
304,38, 10 mol %, 755 mg) y dímero de cloruro de paladio de alilo
(PM 365,85, 5 mol%, 455 mg). Madurar a reflujo durante 24 horas.
Enfriar, filtrar y evaporar al vacío. Aislar 4a (PM 289,37)
mediante cromatografía en gel de sílice (92:8 hexanos:acetato de
etilo) con un rendimiento de 80% (5,74 g).
Preparación de
4b
Disolver 3 (PM 242,11, 24,8 mmoles, 6,01 g) en 75
ml de tolueno. Añadir acetato de sodio (PM 82,3 equiv., 6,13 g),
dimetilacrilamida (PM 99,13, d 0,962, 1 equiv., 2,55 ml), PPh_{3}
(PM 262,29, 10 mol %, 653 mg) y dímero de cloruro de paladio de
alilo (PM 365,85, 5 mol%, 455 mg). Madurar a 140ºC en un tubo
sellado durante 24 horas. Enfriar, filtrar y evaporar al
vacío. Aislar 4b (PM 260,34) mediante cromatografía en gel de
sílice (80:20 hexanos:acetato de etilo) con un rendimiento de 70%
(4,52 g).
Preparación de
5a
Disolver 4a (PM 289,37, 19,8 mmoles, 5,74 g) en
53 ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir (1R,
2R)-N,N-dimetilciclohexanodiamina
(PM 142,24, 1 equiv., 283 g) y filtrar (en polvo, 1 equiv. en peso,
5,74 g) y madurar 25ºC durante 8 horas. Filtrar y concentrar el
filtrado al vacío para dar 5a (PM 413,60, 8,19 g) con un
rendimiento cuantitativo.
Preparación de
5b
Disolver 4b (PM 260,34, 17,4 mmoles, 4,53 g) en
40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir (1R,
2R)-N,N-dimetilciclohexanodiamina
(PM 142,24, 1 equiv., 2,47 g) y filtrar (en polvo, 1 equiv. en peso,
4,53 g) y madurar a 25ºC durante 8 horas. Filtrar y concentrar el
filtrado al vacío para dar 5b (PM 384,57, 6,69 g) con un
rendimiento cuantitativo.
Preparación de
5c
Disolver 4a (PM 289,37, 19,8 mmoles, 5,74 g) en
53 ml de tolueno. Añadir (S, S)-pseudoefedrina (PM
165,24, 1,1 equiv., 3,60 g) y 4 gotas de HCl concentrado. Reflujo
con un aparato Dean Stark durante 2 horas. Lavar con NaHCO_{3}
acuoso saturado y extraer con acetato de etilo. Secar la capa
orgánica con MgSO_{4}, después filtrar y concentrar el filtrado
al vacío para dar 5c (PM 4436,59, 8,64 g) con un rendimiento
cuantitativo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,23 (d, J= 11,78, 1H),
7,88 (d, J= 7,33, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 (d, J= 7,33, 1H), 7,02 (d,
J= 11,78, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,80 (d, J= 9,18, 1H), 2,80 (t, = 5,79,
2H), 2,59 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,39
(m, 2H), 1,27 (d, J= 4,83, 3H), 0,94 (t, J= 6,76, 3H).
Preparación de
5d
Disolver 4b (PM 260,34, 117,4 mmoles, 5,74 g) en
53 ml de tolueno. Añadir (S, S)-pseudoefedrina (PM
165,24, 1,1 equiv., 3,16 g) y 4 gotas de HCl concentrado. Reflujo
con un aparato Dean Stark durante 2 horas. Lavar con NaHCO_{3}
acuoso saturado y extraer con acetato de etilo. Secar la capa
orgánica con MgSO_{4}, después filtrar y concentrar el filtrado
al vacío para dar 5c.
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Preparación de
6a
Disolver 17 (véase Ejemplo 17, PM 373,41, 2
equiv., 14,79 g) en 85 ml de THF. Enfriar hasta -78ºC y añadir
t-BuLi (1,7 M en pentano, 4 equiv., 46,6 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Madurar durante 15
minutos, después añadir lentamente una solución de 5c (PM 436,59,
19,8 mmoles, 8,64 g) en 65 ml de THF. Madurar durante 1 hora a
-78ºC, después transferir mediante una cánula en NH_{4}Cl acuoso
frío (100 ml). Añadir acetato de etilo y separar las capas. Lavados
acuosos con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas y lavar
con salmuera, después secar (sulfato de magnesio) y evaporar al
vacío. La RMN ^{1}H proporciona los datos. Añadir THF (75 ml),
ácido acético (AcOH) (30 ml) y agua (10 ml). Madurar durante 5 horas
a 25ºC. Separar las capas y dar dos lavados acuosos con acetato de
etilo. Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar
(sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Se aísla el
compuesto 6a (PM 583,89) con un rendimiento de 85% (9,83 g) mediante
cromatografía en gel de sílice (92:8 hexanos:acetato de etilo).
RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}): 10,53 (s, 1H), 7,72
(d, J= 7,85, 1H), 7,30 (d, J= 8,64, 1H), 6,83 (d, J= 8,05, 1H), 6,59
(dd, J= 8,65, 2,61, 1H), 6,56 (d, J= 7,99, 1H), 5,92 (m, 5H), 3,85
(dd, J= 16,32, 10,77, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,01 (dd, J=
14,11, 6,77, 1H), 2,87 (dd, J= 16,30, 3,91, 1H), 2,79 (dd, J= 13,25,
6,21, 1H), 2,68 (t, J= 7,66, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,30
(s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (s, 9H),
0,95 (d, J= 6,42, 3H), 0,94 (t, J= 8,40, 3H), 0,10 (d, J= 5,83,
6H).
Preparación de
6b
Disolver 17 (véase Ejemplo 17, PM 373,41, 2
equiv., 12,99 g) en 70 ml de THF. Enfriar hasta -78ºC y añadir
t-BuLi (1,7 M en pentano, 4 equiv., 40,9 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Madurar durante 15
minutos, después añadir lentamente una solución de 5b (PM 384,57,
17,4 mmoles, 6,69 g) en 55 ml de THF. Madurar 1 hora a -78ºC,
después transferir mediante una cánula en NH_{4}Cl acuoso frío
(100 ml). Añadir acetato de etilo y separar las capas. Lavado acuoso
con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas lavar con
salmuera, después secar (sulfato de magnesio) y evaporar al
vacío. La RMN ^{1}H proporciona los datos. Añadir THF (55 ml),
AcOH (20 ml) y agua (8 ml). Madurar durante 5 horas a 25ºC. Separar
las capas y dar lavados acuosos dos veces con acetato de etilo.
Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar (sulfato de
magnesio) y evaporar al vacío. Se aísla el compuesto 6b (PM
678,99) con un rendimiento de 75% (8,86 g) mediante cromatografía en
gel de sílice (70:30 hexanos:acetato de etilo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 10,30 (s, 1H), 7,99 (d,
J= 4,74, 1H), 7,11 (d, J= 3,19, 1H), 6,89 (d, J= 8,61, 1H),
6,78(d, J= 2,76, 1H), 6,59 (t, J= 2,78, 1H), 5,70 (t, J=
2,86, 1H), 3,87 (dd, J= 11,18, 4,29, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m,
2H), 3,11 (s, 3H), 3,25 (dd, J= 14,35, 6,25, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,84
(m, 2H), 2,68 (dd, J= 14,35, 6,25, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (m, 2H),
2,68 (dd, J= 14,35, 8,30, 1H), 2,47 (dd, J= 9,02, 2,89, 1H), 2,09
(m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J=3,49, 3H), 0,92 (s,
9H), 0,92 (d, J= 7,15, 6H), 0,88 (d, J= 1,91, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 190,5, 171,6, 165,9,
163,7, 157,9, 139,3, 137,2, 135,5, 130,0, 127,1, 120,8, 115,5,
111,7, 67,8, 55,11, 39,7, 38,9, 38,4, 37,2, 36,8, 36,0, 35,4, 26,0
(3 C), 22,3, 18,4, 17,3, 14,7, -5,3 (2 C).
Preparación de
7
El compuesto 7 es un material de partida que está
disponible en el mercado, por ejemplo, véase DSM Andeno,
Grubbenvorsterweg 8, P.O. Box 81, 5900 AB Venlo, Holanda.
Preparación de
8
Na_{2}CO_{3} (PM 105,99, 1,5 equiv., 8,8 g)
disueltos en 82 ml de agua. Añadir una solución de (1R, 2S) amino
indanol 7 (PM 149,19, 55,0 mmoles, 7,2 g) en 160 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Enfriar hasta -5ºC y añadir cloruro de propionilo
(PM 92,53, d 1,065, 1,3 equiv., 6,2 ml). Calentar hasta 25ºC y
madurar durante 1 hora. Separar las capas y secar las capas
orgánicas (sulfato de magnesio). Concentrar al vacío para dar
el compuesto 8 (PM 205,26, 10 g) con un rendimiento de aislamiento
de 89%.
Preparación de
9
A una solución de 8 (PM 205,26, 49,3 mmoles, 10
g) en 200 ml de THF, añadir
piridinio-p-toluenosulfonato (PPTS)
(PM 251,31, 0,16 equiv., 2 g), después metoxipropeno (PM 72,11, d
0,753, 2,2 equiv., 10,4 ml). Madurar durante 2 horas a 38ºC, después
añadir bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo. La capa
orgánica se secó (sulfato de magnesio). Después de la concentración
al vacío, se formó el compuesto 9 (PM 245,32, 12,09 g) con
rendimiento cuantitativo.
Preparación de
10
El compuesto 10 es un material de partida
disponible en el mercado, por ejemplo, véase Lancaster Synthesis,
P.O. Box 1000, Windham, NH 03087-9977 o Ryan
Scientific, Inc., P.O. Box 845, Isle of Palms, SC
29451-0845.
Preparación de
11
El compuesto 10 (PM 231,05, 130 mmoles, 30,0 g)
en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Añadir
BH_{3}-SMe_{2} (3 equiv., 25,2 ml) y madurar
durante 2 horas a 25ºC. Templar en HCl 2N acuoso y separar las
capas. Proceder a secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y
concentrar al vacío para obtener un rendimiento de 94% del
compuesto 11 (PM 217,06, 25,5 g).
Preparación de
12
Disolver 11 (PM 217,06, 47,2 mmoles, 10,24 g) en
55 ml de CH_{2}Cl_{2} y enfriar hasta -20ºC. Añadir DIEA (PM
129,25, d 0,742, 1,3 equiv., 10,69 ml), después cloruro de metano
sulfonilo (MsCl) (PM 114,55, d 1,480, 1,2 equiv., 4,38 ml). Madurar
a -5ºC a 0ºC durante 1 hora, después templar en 55 ml de agua.
Extraer con CH_{2}Cl_{2}, después lavar con H_{2}SO_{4} 1N
(40 ml), después con salmuera. Secar las capas orgánicas (sulfato de
magnesio) y concentrar al vacío para dar 12 (PM 295,15, 13,23
g) con un rendimiento de 95%.
Preparación de
13
El compuesto 12 (PM 295,15, 44,8 mmoles, 13,23 g)
en 44 ml de dimetilacetamida (DMAC). Añadir NaBr (PM 102,90, 2
equiv., 9,22 g) y madurar durante 1 hora. Añadir 88 ml de agua y
recoger el sólido mediante filtración. Lavar el filtrado con agua y
secar mediante succión. Se obtiene un rendimiento cuantitativo del
compuesto 13 (PM 279,96, 12,54 g).
Preparación de
14
El compuesto 9 (PM 245,32, 1,1 equiv., 89,1 g) en
1 l de THF, enfriado hasta -50ºC. Añadir LiHMDS (1,0 M en THF, 1,5
equiv., 545 ml) y madurar durante 1,5 horas, calentar hasta -30ºC.
Añadir 13 (PM 279,96, 327 mmoles, 91,3 g) en 300 ml de THF y madurar
a -35ºC durante 1 hora. Calentar hasta -10ºC durante 1 hora, después
templar en NH_{4}Cl acuoso. Separar las capas y extraer con
acetato de etilo. Proceder a secar las capas orgánicas y concentrar
al vacío para dar el compuesto 14 bruto (PM 444,37).
Preparación de
15
El compuesto 14 en 1 l de MeOH y enfriado hasta
10ºC. Burbujear en gas HCl durante 1 hora hasta que la reacción se
complete. Se añadieron 2 l de H_{2}O y el producto se filtró. El
filtrado se lavó con H_{2}O y se secó para dar el producto
hidroxiamida, que después se disolvió en 1 l de MeOH y 1,5 l de HCl
6N y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió
hasta 25ºC y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar, tras la
concentración, los compuestos 15 (60 g, 64% a partir de bromuro
13).
Preparación de
16
El compuesto 15 (mezcla de ácido y éster, 26,88
mmoles) en 150 ml de THF a -78ºC. Añadir hidruro de aluminio litio
(LiAlH_{4}) (1M en THF, 2 equiv., 53,76 ml) durante 30 minutos.
Calentar hasta 25ºC durante 1 hora, después templar en NH_{4}Cl
acuoso. Añadir acetato de etilo, extraer acetato de etilo. Lavar las
capas orgánicas con salmuera, secar (sulfato de magnesio) y
concentrar al vacío para dar un rendimiento de 95% del
compuesto 16 (PM 259,14, 6,62 g).
Preparación de
17
El compuesto 16 (PM 259,14, 25,54 mmoles, 6,62 g)
en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} y enfriar hasta 0ºC. Añadir imidazol
(PM 68,08, 2,5 equiv., 4,35 g) y después cloruro de
ter-butildimetilsililo (TBSCl) (PM 150,73, 1 equiv.,
3,85 g). Madurar durante 1 hora a 25ºC, después templar con
NaHCO_{3} acuoso y añadir acetato de etilo. Extraer con acetato de
etilo, después secar la capa orgánica (sulfato de magnesio) y
concentrar al vacío para dar un rendimiento cuantitativo del
compuesto 17 (PM 373,41, 9,54 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,41 (d, J= 8,74, 1H),
6,77 (d, J= 3,04, 1H), 6,63 (dd, J= 8,73, 3,06, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,50 (d, J= 5,75, 2H), 2,89 (dd, J= 13,31, 6,15, 1H), 2,45 (dd, J=
13,30, 8,26, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,92 (d, J= 5,01, 3H),
0,07 (s, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 159,1, 141,6, 133,2,
117,0, 115,4, 113,2, 67,4, 55,4, 39,7, 36,3, 26,0 (2 C), 18,4; 16,5;
-5,3 (2C).
Preparación de
18
Preparar solución de Grignard 0,5 M a partir de
4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno
(PM 201,01, 42,1 mmoles, 8,46 g) y Mg (PM 24,31, 1,5 equiv., 1,54 g)
en 84 ml de THF. Disolver el compuesto 6a (PM 583,89, 16,8 mmoles,
9,83 g) en 80 ml de THF y enfriar hasta -78ºC. Lentamente añadir
solución de Grignard (2,5 equiv., 0,5 M, 84 ml) y madurar durante 30
minutos. Templar en NH_{4}Cl acuoso y añadir acetato de etilo.
Lavar las capas orgánicas con salmuera, secar (sulfato de magnesio)
y evaporar al vacío. Llevar a cabo la oxidación del producto
bruto.
Preparación de
19
El compuesto 18 bruto (PM 706,01, 16,8 mmoles) en
150 ml de ACN. Añadir NMO (PM 117,15, 3 equiv., 5,90 g), filtrar (en
polvo, 3 equiv. en peso, 35,6 g) y TPAP (PM 351,43, 10 mol %, 5,90
mg) y madurar a 25ºC durante 2 horas. Concentrar para eliminar el
ACN , después eluir mediante papel de gel de sílice con acetato de
etilo. Concentrar al vacío, después someter a cromatografía
(90:10 hexanos:acetato de etilo) para aislar el producto de
oxidación (rendimiento de 85% en dos etapas).
Disolver en 100 ml de n-BuOH y
añadir Ti(OBu)_{4}(PM 340,366, 5 equiv.,
28,59 g). Someter a reflujo durante 48 horas, después templar en
agua y añadir acetato de etilo. Filtrar a través de celite, separar
las capas y lavar la capa orgánica con salmuera. Secar (sulfato de
magnesio) y evaporar al vacío para dar el compuesto 19 (PM
703,99, 9,58 g) con un rendimiento de 81% (en tres etapas).
Ejemplos
20-26
Tras los procedimientos descritos en los Ejemplos
6a y 6b, se añadieron los nucleófilos a los aceptores enumerados a
continuación y se determinaron los índices diaestereoméricos (%) de
los productos mediante evaluación de los datos de RMN ^{1}H y se
muestran más adelante.
Claims (32)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1,
2, ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el
heterociclilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene
uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el
carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define
más adelante, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}
CH_{2}N(R^{5})_{2},
CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que
está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por: OH,
CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, que está insustituido o
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre
el grupo consistente en: H, OH, CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I,
CF_{3}, N(R^{7})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el heteroarilo está definido como un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3},
N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o
N(R^{5})_{2};
R^{3} es 74
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo
C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o
NR^{5};
R^{4} es alquilo
C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo
C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma
independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo,
de tal manera que o R^{6} y R^{7} no son el mismo y/o R^{8} y
R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9}
pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está
isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br,
Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que el compuesto de fórmula I es como se
ha definido en la reivindicación I, comprendiendo hacer reaccionar
un éster o una amida
\alpha,\beta-insaturados
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de
0ºC.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio,
R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido
por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter,
benceno, tolueno, hexano, pentano, dioxano y una mezcla de dichos
disolventes.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de
-20ºC.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que el compuesto de fórmula I es como se
ha definido de la reivindicación1, comprendiendo las etapas
de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida
\alpha,\beta-insaturados
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición
conjugado;
y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con
ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula
I.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio,
R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido
por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter,
benceno, tolueno, hexano, pentano, dioxano y una mezcla de dichos
disolventes.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de
-20ºC.
10. El procedimiento según la reivindicación 9,
en el que el ácido acuoso es ácido acético acuoso.
11. Un procedimiento para la preparación de
comprendiendo hacer la reacción de un éster
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de
organolitio
en presencia de un disolvente aprótico a un
intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de
-20ºC.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio,
R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido
por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter,
benceno, tolueno, pentano, hexano, dioxano y una mezcla de dichos
disolventes.
14. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox.
de -50ºC.
15. El procedimiento según la reivindicación 14,
en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio,
R^{1}Li, es de 1,5 a aprox. de 2,5.
16. El procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el disolvente aprótico es tetrahidrofurano.
17. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox.
de -70ºC.
18. Un procedimiento para la preparación de una
cetona
en la
que
R^{3b} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
b) arilo, o
c) heteroarilo;
en el que el arilo es como se ha definido en la
reivindicación 1;
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida
\alpha,\beta-insaturados
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en
presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de
aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición
conjugado
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y
tetrahidrofurano para dar el aldehído
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo
de Grignard o un reactivo de organolitio formado con R^{3b}Z,
donde Z es Br, Cl o I para formar un alcohol
4) oxidar el alcohol formado con un agente
oxidante para dar la cetona
19. El procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio en
la primera etapa es de 1 a aprox. de 4.
20. El procedimiento según la reivindicación 19,
en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona
del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil
t-butiléter, benceno, tolueno, pentano, hexano,
dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
21. El procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de
aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
22. El procedimiento según la reivindicación 21,
en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético
acuoso.
23. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es
4-metilmorfolin-N-óxido y
perrutenato de tetrapropilamonio (VII).
24. Un procedimiento para la preparación de una
cetona de fórmula:
comprendiendo las etapas
de:
1) hacer reaccionar un éster
\alpha,\beta-insaturado
con un compuesto de
organolitio
en presencia de un disolvente aprótico a un
intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, para
dar el producto de adición
conjugado
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y
tetrahidrofurano para dar el aldehído
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo
de Grignard o un reactivo de organolitio formado con
para formar el
alcohol
4) oxidar el alcohol formado con un agente
oxidante para dar una cetona
5) transesterificar el éster con
n-butanol y un ácido de Lewis para dar la cetona
deseada.
25. El procedimiento según la reivindicación 24,
en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio en
la primera etapa es de 1 a aprox. de 4.
26. El procedimiento según la reivindicación 25,
en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona
del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil
t-butiléter, benceno, tolueno, pentano, hexano,
dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
27. El procedimiento según la reivindicación 26,
en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de
aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
28. El procedimiento según la reivindicación 27,
en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético
acuoso.
29. El procedimiento según la reivindicación 28,
en el que el reactivo de Grignard en la tercera etapa es
30. El procedimiento según la reivindicación 28,
en el que el reactivo de organolitio en la tercera etapa es
31. El procedimiento según la reivindicación 29,
en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es
4-metilmorfolin-N-óxido y
perrutenato de tetrapropilamonio (VII).
32. El procedimiento según la reivindicación 31,
en el que la quinta etapa se lleva a cabo en presencia de un ácido
de Lewis seleccionado del grupo constituido por:
Ti(OEt)_{4}, Ti(OiPr)_{4} y
Ti(OBu)_{4}.
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