ES2207760T3 - Preparacion de aminoepoxidos a partir de aminoaldehidos y un reactivo organometalico de halometilo formado in situ. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento de preparacion de un aminoeposico en el que se hace reaccionar un reactivo organometálico halometílico en un disolvente apropiado a una temperatura superior a -80º C, estando formado el citado reactivo ortanometálico halometílico por la reacción entre un reactivo organometálico y un dihalometano, comprendiendo la mejora hacer circular el citado aminoaldehído protegido por una zona de mezcla mantenida a una temperatura por debajo de 0º C, hacer circular también el citado reactivo organometálico halometílico por la citada zona de mezcla para ponerlo en contacto en la citada zona de mezcla con el citado aminoaldehído protegido, y retirar también de la citada zona de mezcla los productos de la reacción del citado aminoaldehído protegido y el citado reactivo organometálico halometílico. Los aminoepóxidos obtenidos son útiles, mediante la apertura por amina del anillo epóxido, como intermedios en la preparación de compuestos farmacéuticos, por ejemplo, inhibidores de proteasa deVIH.

Description

Preparación de aminoepóxidos a partir de aminoaldehídos y un reactivo organometálico de halometilo formado in situ.

Antecedentes de la invención

La síntesis de muchos compuestos farmacéuticos que contienen un isóstero de hidroxietilamina, tales como los inhibidores de la aspartil proteasa de VIH, implica la apertura de una amina de un intermedio de epóxido. Tales compuestos farmacéuticos contienen centros quirales que pueden introducirse en la síntesis del fármaco utilizando un intermedio de epóxido quiral. La preparación de tales epóxidos, incluyendo epóxidos quirales, puede requerir una síntesis de múltiples etapas a partir de un L-aminoácido tal como L-fenilalanina o un derivado de aminoácido tal como un alcohol del tipo de fenilalaninol. Históricamente, tales epóxidos se preparaban por métodos que implicaban la reducción de un intermedio de clorometilcetona. Esto puede conducir a bajos rendimientos globales. La clorometilcetona frecuentemente se preparaba por un proceso que requería el uso del diazometano altamente tóxico y altamente explosivo. Debido a la naturaleza del diazometano, su uso generalmente no es aplicable a la producción gran escala (de varios kilogramos) ni de los intermedios ni de los productos finales. Además, el rendimiento global para la reducción diastereoselectiva de clorocetonas, especialmente las usadas en la preparación de inhibidores de proteasa de VIH, puede ser bajo.

En los documentos WO 93/23388 y WO 95/14653 se describe un proceso mejorado para la preparación de tales intermedios de epóxido. El proceso implica la reacción a baja temperatura de un reactivo de halometil litio con un intermedio de aldehído. Este proceso es particularmente adecuado para la preparación de intermedios de epóxido quirales, pero requiere la refrigeración de grandes reactores que contienen grandes cantidades de disolvente y reactivos. En el documento WO 9617821 se describe un método menos conveniente y menos eficaz para generar un reactivo de halometil litio a partir de litio metálico para la reacción con un compuesto de alfa-aminoaldehído. La presente invención se refiere a una mejora de este método de adición de un reactivo organometálico de halometilo a un aldehído carbonilo para preparar epóxidos. En particular, la invención se refiere a la producción diastereoselectiva de epóxidos quirales utilizando un proceso de flujo continuo en el que puede añadirse un reactivo o reactivos con o sin inducción más o menos al mismo tiempo (más o menos simultáneamente) de una forma ininterrumpida.

Roberts et al., Science, 248, 358-361 (1990), Krohn et al, J. Med. Chem. 34 (11), 3340-2 (1991) y Getman, et al, J. Med. Chem., 36 (2), 288-91 (1993) han informado previamente sobre la síntesis de inhibidores de proteasa de VIH que contienen el isóstero de hidroxietilamina, hidroxietilurea o hidroxietilsulfonamida, que incluye la apertura de un epóxido generado en una síntesis de múltiples etapas partiendo de un aminoácido. Estos métodos también contienen etapas que incluyen diazometano como un reactivo en la síntesis de clorometilcetonas y la reducción de intermedios de amino clorometil cetona para dar un amino halo-alcohol antes de la formación del epóxido. Los rendimientos globales de estas síntesis son bajos. Además, como se ha indicado anteriormente, el uso de diazometano tóxico y explosivo impide que tales métodos sean útiles para la producción comercial y en planta piloto de fármacos. De esta forma, a pesar de la capacidad de la técnica anterior para sintetizar inhibidores de proteasa de VIH, se necesitan procesos más eficaces, medioambientalmente aceptables y comercialmente deseables.

Tinker et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.268.688 describen un proceso de hidroformilación asimétrico catalítico para preparar aldehídos ópticamente activos a partir de olefinas insaturadas. Análogamente, Reetz et al, Patente de Estados Unidos Nº 4.990.669 describen la formación de alfa amino aldehídos ópticamente activos mediante la reducción de ácidos alfa amino carboxílicos o sus ésteres con hidruro de litio y aluminio, seguido de la oxidación del beta amino alcohol protegido resultante con dimetil sulfóxido/cloruro de oxalilo o trióxido de cromo/piridina. Como alternativa, los ácidos alfa amino carboxílicos protegidos o los ésteres de los mismos pueden reducirse con hidruro de diisobutilaluminio para formar los amino aldehídos protegidos.

Reetz et al Tet. Lett., 30 (40), 5425-8 (1989) describen el uso de iluros de sulfonio y arsonio y sus reacciones con alfa-amino aldehídos protegidos para formar aminoalquil epóxidos. Este método tiene el inconveniente del uso de compuestos de arsonio altamente tóxicos o el uso de una combinación de hidruro sódico y dimetil sulfóxido que es extremadamente peligrosa en la producción a gran escala. Matteson, et al., Synlett, 9(9), 1991, 631 informan acerca de la adición de clorometillitio o bromometillitio a aldehídos no quirales o racémicos.

El resumen del artículo "Development of a large-scale process for an VIH Protease inhibitor" de C. Lui et al, Org. Proc. Res. and Dev., Vol. 1, No. 1, 45-54, enero de 1997, publicado en internet el 15 de diciembre de 1996, describe un proceso continuo para hacer reaccionar un amino aldehído quiral y un (clorometil) litio y recuperar el epóxido calentando la mezcla.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de aminoepóxidos, donde un aminoaldehído protegido se hace fluir en una primera zona de mezcla junto con un dihalometano a una temperatura por encima de -80ºC para formar una primera mezcla. Un compuesto organometálico se hace fluir en una segunda zona de mezcla mantenida a una temperatura inferior a 0ºC junto con la primera mezcla. En la segunda zona de mezcla, se forma una mezcla de reacción que contiene un reactivo organometálico de halometilo por la reacción del dihalometano y el reactivo organometálico. la mezcla de reacción se hace fluir en una tercera zona de mezcla, de la que se retiran los productos de reacción Preferiblemente, el aldehído se mantiene a una temperatura comprendida entre aproximadamente -80ºC y 0ºC, más preferiblemente entre aproximadamente -60ºC y -10ºC y lo más preferiblemente entre -40ºC y -15ºC.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere a un método para preparar inhibidores de proteasa de VIH que permite la preparación de cantidades industriales de intermedios de la fórmula

1

en la que R^{1} se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y ariltioalquilo, que están opcionalmente substituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, halógeno, NO_{2}, OR^{9} o SR^{9}, donde R^{9} representa hidrógeno o alquilo; y

R^{3} representa radicales hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, aminoalquilo y aminoalquilo mono- y di-substituido, donde dichos substituyentes se seleccionan entre radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilalquilo, o en el caso de un radical aminoalquilo disubstituido, dichos substituyentes, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical heterocicloalquilo o heteroarilo. Preferiblemente, R^{3} representa radicales como se han definido anteriormente que no contienen ramificación alfa, por ejemplo, como en un radical isopropilo o un radical t-butilo. Los radicales preferidos son aquellos que contienen un resto -CH_{2} entre el nitrógeno y la porción restante del radical. Tales grupos preferidos incluyen, pero sin limitación, bencilo, isobutilo, n-butilo, isoamilo, ciclohexilmetilo y similares.

P^{1} y P^{2} se seleccionan independientemente entre grupos protectores de amina, incluyendo pero sin limitación, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo substituido, alilo, alilo substituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y sililo. Los ejemplos de arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, orto-metilbencilo, 2,6-diclorobencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo o alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, nitro, alquileno, amino, alquilamino, acilamino y acilo, o sus sales, tales como sales de fosfonio o amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen radicales fenilo, naftalenilo, indanilo, antracenilo, durenilo, 9-(9-fenilfluorenilo) y fenantrenilo, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo substituido que contiene grupos cicloalquilo con 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos acilo adecuados incluyen carbobenzoxi, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo substituido tales como 2-metilbenzoílo, 2,6-dimetilbenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo y 2,4,6-triisopropilbenzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tri-cloroacetilo y similares.

Adicionalmente, los grupos protectores P^{1} y/o P^{2} pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metileno)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-substituidos, por ejemplos, nitroftalimidilo. El término sililo se refiere a un átomo de silicio opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo.

Los grupos protectores de carbamato incluyen, pero sin limitación, carbamato de metilo y etilo; carbamato de 9-fluorenilmetilo; carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo; carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo; carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahidrotioxantil)metilo; carbamato de 4-metoxifenacilo; carbamato de 2,2,2-tricloroetilo; carbamato de 2-trimetilsililetilo; carbamato de 2-feniletilo; carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo; carbamato de 1,f-dimetil-2-haloetilo; carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo; carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo; carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)-etilo; carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo; carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo; carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido), carbamato de t-butilo; carbamato de 1-adamantilo; carbamato de vinilo; carbamato de alilo; carbamato de 1-isopropilalilo; carbamato de cinamilo; carbamato de 4-nitrocinamilo; carbamato de 8-quinolilo; carbamato de N-hidroxipiperidinilo; carbamato de alquilditio; carbamato de bencilo; carbamato de p-metoxibencilo; carbamato de p-nitrobencilo; carbamato de p-bromobencilo; carbamato de p-clorobencilo; carbamato de 2,4-diclorobencilo; carbamato de 4-metilsulfinilbencilo; carbamato de 9-antrilmetilo; carbamato de difenilmetilo; carbamato de 2-metiltioetilo; carbamato de 2-metilsulfoniletilo; carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo; carbamato de [2-(1,3-ditianil)metilo; carbamato de 4-metiltiofenil-2,4-dimetiltiofenilo; carbamato de 2-fosfonioetilo; carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo; carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetilo; carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo; carbamato de p-(hidroxiboril)bencilo; carbamato de 5-benzoisoxazolilmetilo; carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo; carbamato de m-nitrofenilo; carbamato de 3,5-dimetoxibencilo; carbamato de o-nitrobencilo; carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo; carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo; derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo; derivado de N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; N'-fenilaminotiocarbonil derivado t-amil carbamato; tiocarbamato de S-bencilo; carbamato de p-cianoetilo; carbamato de ciclobutilo; carbamato de ciclohexilo; carbamato de ciclopentilo; carbamato de ciclopropilmetilo; carbamato de p-deciloxibencilo; carbamato de diisopropilmetilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo; carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo; carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo; carbamato de 1,1-dimetilpropinilo; carbamato de di(2-piridil)metilo; carbamato de 2-furanilmetilo; carbamato de 2-yodoetilo; carbamato de isobornilo; carbamato de isobutilocarbamato de isonicotinilo; carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo; carbamato de 1-metilciclobutilo; carbamato de 1-metil-ciclohexilo; carbamato de 1-metil-1-ciclopropilmetilo; carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo; carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazometil)etilo; y carbamato de 1-metil-1-feniletilo. T. Greene y P. Wuts ("Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª Ed., John Wiley & Sons (1991)) describen la preparación y escisión de tales grupos protectores de carbamato.

Los grupos protectores de sililo incluyen, pero sin limitación, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno; 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de las funciones amida para proporcionar mono- o bis-disililamina puede proporcionar derivados del aminoalcohol, aminoácidos, ésteres de aminoácidos y amidas de aminoácidos. En el caso de aminoácidos, ésteres de aminoácidos y amidas de aminoácidos, la reducción de la función carbonilo proporciona el mono- o bis-silil alcohol requerido. La sililación del aminoalcohol puede conducir al derivado de N,N,O-tri-sililo. La retirada de la función sililo de la función éter silílico se consigue fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro amónico, como una etapa de reacción discreta o in situ durante la preparación del reactivo de amino aldehído. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de amidas y retirada de los grupos protectores de sililo son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Se conocen métodos de preparación de estos derivados de aminas a partir de los aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos por los especialistas en la técnica de la química orgánica, incluyendo la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcoholes.

Preferiblemente, P^{1} se selecciona entre aralquilo, aralquilo substituido, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo, P^{2} se selecciona entre aralquilo y aralquilo substituido y R^{1} se selecciona entre aralquilo y aralquilo substituido. Como alternativa, cuando P^{1} es alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, P^{2} puede ser hidrógeno. Más preferiblemente, P^{1} es t-butoxicarbonilo, fenilmetoxicarbonilo o bencilo, P^{2} es hidrógeno o bencilo y R^{1} es bencilo.

También se describen en este documento amino epóxidos quirales protegidos de la fórmula

2

amino alfa-hidroxicianuros quirales protegidos, nitrometileno y ácidos de la fórmula

3

donde X es -CN, -CH_{2}NO_{2} o -COOH, intermedios de alfa-aminoaldehído quirales protegidos de la fórmula

4

y alfa-amino alcoholes quirales protegidos de la fórmula

5

donde P^{1}, P^{2} y R^{1} son como se han definido anteriormente.

Como se utiliza en este documento, el término "amino epóxido" sólo o en combinación, significa un epóxido de alquilo amino-substituido donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario {substituido con un grupo adicional} o secundario {substituido con dos grupos adicionales} que contiene substituyentes seleccionados entre hidrógeno, y radicales alquilo, arilo, aralquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquenilo, sililo, cicloalquilalquenilo y similares y el epóxido puede estar en posición alfa en la amina. El término "amino aldehído" solo o en combinación, significa un aldehído de alquilo amino-substituido donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario o secundario que contiene substituyentes seleccionados entre hidrógeno y radicales alquilo, arilo, aralquilo, alquenilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquenilo, sililo, cicloalquilalquenilo y similares y el aldehído puede estar en posición alfa en la amina. El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a aproximadamente 10, preferiblemente de 1 a aproximadamente 8, átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, alilo, 1,4-butadienilo y similares. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un radical de éter alquílico en el que el término alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales de éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "cicloalquenilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono que es cíclico y que contiene al menos un doble enlace en el anillo que es no aromático en carácter. El término "alquinilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, (propargilo), butinilo y similares. El término "cicloalquenilalquilo" significa un radical cicloalquenilo como se ha definido anteriormente que está unido a un radical alquilo, conteniendo la porción cíclica de 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de 3 a aproximadamente 6, átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, dihidrofenilo y similares. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y que es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está substituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde tales anillos pueden estar unidos conjuntamente de una forma colgante o pueden estar condensados. Los ejemplos de "arilo" incluyen radicales fenilo o naftilo, llevando cualquiera de ellos uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro y similares, así como p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical arilo como se ha definido anteriormente, tales como bencilo, 2-feniletilo y similares. Los ejemplos de aralquilo substituido incluyen bromuro de 3,5-dimetoxi-bencilo, bromuro de 3,4-dimetoxibencilo, bromuro de 2,4-dimetoxibencilo, bromuro de 3,4,5-trimetoxibencilo, yoduro de 4-nitrobencilo, bromuro de 2,6-diclorobencilo, 1,4-bis(clorometil)benceno, 1,2-bis(bromometil)benceno, 1,3-bis(clorometil)-benceno, cloruro de 4-clorobencilo, cloruro de 3-clorobencilo, 1,2-bis(clorometil)benceno, cloruro de 6-cloropiperonilo, cloruro de 2-clorobencilo, cloruro de 4-cloro-2-nitrobencilo, cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo, 1,2-(clorometil)-4,5-dimetilbenceno, 3,6-bis(clorometil)dureno, 9,10-bis(clorometil)antraceno, 2,5-bis(clorometil)-p-xileno, 2,5-bis(clorometil)-1,4-dimetoxibenceno, 2,4-bis(clorometil)anisol, 4,6-(diclorometil)-m-xileno, 2,4-bis(clorometil)mesitileno, 4-(bromometil)-3,5-diclorobenzofenona, clorhidrato de n-(alfa-cloro-o-tolil)-bencilamina, 3-cloruro (clorometil)benzoílo, 2-cloro-4-clorometiltolueno, bromuro de 3,4-diclorobencilo, 6-cloro-8-clorometilbenzo-1,3-dioxano, bromuro de 4-(2,6-diclorobencilsulfonil)bencilo, 5-(4-clorometil-fenil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 5-(3-clorometilfenil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, cloruro de 4-(clorometil)benzoílo di(clorometil)tolueno, cloruro de 4-cloro-3-nitrobencilo, 1-(dimetilclorosilil)-2-(p,m-clorometilfenil)etano, 1-(dimetilclorosilil)-2-(p,m-clorometilfenil)etano, cloruro de 3-cloro-4-metoxibencilo, 2,6-bis(clorometil)-4-metilfenol, acetato de 2,6-bis(clorometil)-p-tolilo, bromuro de 4-bromobencilo, bromuro de p-bromobenzoílo, alfa,alfa'-dibromo-m-xileno, bromuro de 3-bromobencilo, bromuro de 2-bromobencilo, 1,8-bis(bromometil)naftaleno, dibromuro de o-xilileno, dibromuro de p-xilileno, 2,2'-bis(bromometil)-1,1'-bifenilo, alfa,alfa'-dibromo-2,5-dimetoxi-p-xileno, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, 4,5-bis(bromometil)fenantreno, bromuro 3-(bromometilbenciltrifenilfosfonio, bromuro de 4-(bromometil)benciltrifenilfosfonio, bromuro de 2-(bromometil)benciltrifenilfosfonio, 1-(2-bromoetil)-2-(bromometil)-4-nitrobenceno, bromuro de 2-bromo-5-fluorobencilo, 2,6-bis(bromometil)fluorobenceno, bromuro de o-bromometilbenzoílo, bromuro de p-bromometil benzoílo, 1-bromo-2-(bromometil)naftaleno, bromuro de 2-bromo-5-metoxibencilo, cloruro de 2,4-diclorobencilo, cloruro de 3,4-diclorobencilo, cloruro de 2,6-diclorobencilo, cloruro de 2,3-diclorobencilo, cloruro de 2,5-diclorobencilo, metildiclorosilil(clorometilfenil)etano, metildiclorosilil(clorometilfenil)etano, metildiclorosilil(clorometilfenil)etano, bromuro de 3,5-diclorobencilo, bromuro de 3,5-dibromo-2-hidroxibencilo, bromuro de 3,5-dibromobencilo, p-(clorometil)feniltriclorosilano, 1-triclorosilil-2-(p,m-clorometilfenil)etano, 1-triclorosilil-2-(p,m-clorometilfenil)etano,1,2,4,5-tetraquis(bromometil)benceno. El término ariltioalquilo significa un grupo arilo unido a un grupo alquilo mediante una unión de un átomo de azufre, por ejemplo, Ar-S-CH_{2}-. El término aralcoxicarbonilo significa un grupo aralcoxilo unido a un carbonilo. Un ejemplo de aralcoxicarbonilo es carbobenzoxi. El término "sistema de anillo heterocíclico" significa un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos como átomos del anillo, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre, que está opcionalmente substituido sobre uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi, oxo y similares, y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (por ejemplo, -NH-) con alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) con óxido y que está unido mediante un átomo de carbono. La porción heteroarilo de un grupo heteroaroílo, heteroariloxicarbonilo o heteroaralcoxi carbonilo o similares es un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene heteroátomos y que está opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente con respecto a la definición de arilo. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, ftalimida, succinimida, maleimida y similares. También están incluidos heterociclilos que contienen dos átomos de carbono unidos simultáneamente a los átomos de nitrógeno con átomos de carbono. El término "alquilamino", solo o en combinación, significa un grupo alquilo amino-substituido, donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario o secundario que contiene substituyentes seleccionados entre hidrógeno y radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término dihaloalquilo significa dos átomos de halógeno, iguales o diferentes, substituidos sobre el mismo átomo de carbono. El término "agente oxidante" incluye un solo agente o una mezcla de reactivos de oxidación. Los ejemplos de mezclas de reactivos de oxidación incluyen trióxido de azufre-piridina/dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo/dimetil sulfóxido, cloruro de acetilo/dimetil sulfóxido, anhídrido de acetilo/dimetil sulfóxido, cloruro de trifluoroacetilo/dimetil sulfóxido, bromuro de toluenosulfonilo/dimetilsulfóxido, pentacloruro de fósforo/dimetilsulfóxido y cloroformiato de isobutilo/dimetil sulfóxido.

En el esquema 1 mostrado a continuación se muestra un esquema general para la preparación de amino epóxidos, útiles como intermedios en la síntesis de inhibidores de la proteasa de VIH.

Esquema I

6

El método a gran escala económico y seguro de preparación de inhibidores de proteasa de la presente invención puede utilizar alternativamente aminoácidos o amino alcoholes para formar el alfa-aminoalcohol N,N-protegido de la fórmula

7

donde O^{1}, P^{2} y R^{1} son como se han descrito anteriormente.

Si los compuestos de fórmula II se forman a partir de aminoácidos o amino alcoholes, tales compuestos tienen la amina protegida con grupos P^{1} y P^{2} como se han identificado anteriormente.

El átomo de nitrógeno puede alquilarse tal como por la adición de agentes alquilantes adecuados en un disolvente apropiado en presencia de una base.

Las bases alternativas usadas en la alquilación incluyen hidróxido sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido cálcico u óxido cálcico, o bases de aminas terciarias tales como trietil amina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, dimetilaminopiridina y azabiciclononano. Las reacciones pueden ser homogéneas o heterogéneas. Son disolventes adecuados agua y disolventes próticos o disolventes miscibles en agua, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano y similares, con o sin la adición de agua. También pueden usarse disolventes apróticos dipolares con o sin la adición de disolventes próticos, incluyendo agua. Los ejemplos de disolventes apróticos dipolares incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil acetamida, acetamida, tetrametil urea y su análogo cíclico, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, sulfolano, nitrometano y similares. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente -20º a 100ºC, siendo la temperatura preferida de aproximadamente 25-85ºC. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte tal como de nitrógeno o argón, o en una atmósfera normal o de aire seco, a presión atmosférica o en un recipiente de reacción cerrado herméticamente a presión positiva. Los agentes de alquilación más preferidos son bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o haluros de aralquilo monosubstituidos o haluros de aralquilo polisubstituidos tales como 2,6-diclorobencilo. También son adecuados ésteres de sulfato o sulfonato para proporcionar los correspondientes análogos de bencilo y pueden formarse previamente a partir del correspondiente alcohol bencílico o formarse in situ por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. También son grupos protectores de amina eficaces [P^{1}, P^{2}] independientemente, tritilo, benzhidrilo, tritilo substituido o benzhidrilo substituido, así como grupos alilo y alilo substituido. Sus derivados de haluro también pueden prepararse a partir de los correspondientes alcoholes por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como tratamiento con cloruro o bromuro de tionilo o con tri- o pentacloruro, bromuro o yoduro de fósforo o el correspondiente haluro de fosforilo. Los ejemplos de grupos que pueden estar substituidos sobre el anillo de arilo incluyen alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, halo y alquileno, amino, mono- y di-alquil amino y acil amino y grupos solubles en agua tales como sales de fosfonio y sales de amonio. El anillo de arilo puede obtenerse a partir de, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, antraceno, 9-(9-fenil fluorenilo, dureno, fenantreno y similares. Además, pueden usarse haluros de 1,2-bis (alquileno substituido) arilo o sulfonato ésteres para formar un derivado heterocíclico de arilo o no aromático que contiene nitrógeno [con P^{1} y P^{2}] o bis-heterociclilos. Los radicales cicloalquilenoalquilo o cicloalquileno substituido que contienen de 6 a 10 átomos de carbono y los radicales alquileno constituyen clases aceptables adicionales de substituyentes sobre el nitrógeno, preparados como se ha indicado anteriormente, incluyendo, por ejemplo, ciclohexilenometileno.

Los compuestos de fórmula II también pueden prepararse por alquilación reductora por, por ejemplo, compuestos e intermedios formados a partir de la adición de un aldehído con la amina y un agente reductor, reducción de una base de Schiff, carbinolamina o enamina o reducción de un derivado de amina acilado. Los agentes reductores incluyen metales [platino, paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbono, óxido de platino, rodio y similares] con gas hidrógeno o moléculas de transferencia de hidrógeno tales como ciclohexeno o ciclohexadieno o agentes de hidruro tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio.

Aditivos tales como bromuro sódico o potásico, yoduro sódico o potásico pueden catalizar o acelerar la velocidad de la alquilación de aminas, especialmente cuando se ha usado cloruro de bencilo como el agente de alquilación de nitrógeno.

Otro método para alquilar el nitrógeno de la amina es la catálisis de transferencia de fases en la que la amina se protege y el agente de alquilación de nitrógeno se hace reaccionar con una base en una mezcla de disolventes en presencia de un agente de transferencia de fases, catalizador o promotor. La mezcla puede constar de, por ejemplo, tolueno, benceno, dicloruro de etileno, ciclohexano, cloruro de metileno o similares con agua o una solución acuosa de un disolvente orgánico miscible en agua tal como THF. Los ejemplos de catalizadores o reactivos de transferencia de fases incluyen cloruro, yoduro o bromuro de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, cloruro de tri-butiloctilamonio, hidróxido de dodeciltrihexilamonio, cloruro de metiltrihexilamonio y similares.

Un método preferido para formar aminas substituidas implica la adición acuosa de aproximadamente 3 moles de haluro orgánico a un aminoácido o aproximadamente 2 moles de un amino alcohol. En un método más preferido de formación de amino alcohol protegido, se utilizan aproximadamente 2 moles de haluro de bencilo en una solución acuosa básica. En un método aún más preferido, la alquilación se realiza a una temperatura de 50ºC a 80ºC con carbonato potásico en agua, etanol/agua o etanol/agua desnaturalizado. En un método más preferido de formación de un éster de aminoácido protegido, a la solución que contiene el aminoácido se le añaden 3 moles de haluro de bencilo.

El éster de aminoácido protegido se reduce adicionalmente al amino alcohol protegido en un disolvente orgánico. Los agentes reductores preferidos incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro sódico, borano, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio y complejo de borano-THF. Más preferiblemente, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en tolueno. Estas condiciones de reducción proporcionan una alternativa a la reducción con hidruro de litio y aluminio.

Es posible la purificación por cromatografía. En el método de purificación preferido, el alfa amino alcohol puede purificarse con un ácido que inactiva la reacción, tal como ácido clorhídrico, y la sal resultante puede retirarse por filtración en forma de un sólido y el amino alcohol puede liberarse tal como por extracción de ácido/base.

El alfa amino alcohol protegido se oxida para formar un amino aldehído quiral de la fórmula

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Los agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, complejo de trióxido de azufre-piridina y DMSO, cloruro de oxalilo y DMSO, cloruro de acetilo o anhídrido y DMSO, cloruro de trifluoroacetilo o anhídrido y DMSO, cloruro de metanosulfonilo y DMSO o tetrahidrotiafeno-S-óxido, bromuro de toluenosulfonilo y DMSO, anhídrido de trifluorometanosulfonilo (anhídrido tríflico) y DMSO, pentacloruro de fósforo y DMSO, cloruro de dimetilfosforilo y DMSO y cloroformiato de isobutilo y DMSO. Las condiciones de oxidación presentadas por Reetz et al [Angew Chem., 99, p. 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, p. 1141, 1987) emplean cloruro de oxalilo y DMSO a -78ºC.

El método de oxidación preferido descrito en esta invención usa complejo de trióxido de azufre y piridina, trietilamina y DMSO a temperatura ambiente. Este sistema proporciona excelentes rendimientos del amino aldehído quiral protegido deseado utilizable sin la necesidad de purificación, es decir, se elimina la necesidad de purificar kilogramos de intermedios por cromatografía y las operaciones a gran escala se hacen menos peligrosas. La reacción a temperatura ambiente también elimina la necesidad de usar un reactor de baja temperatura, que hace que el proceso sea más adecuado para la producción comercial.

La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte tal como de nitrógeno o argón, o a presión normal o de aire seco, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado herméticamente a presión positiva. Se prefiere una atmósfera de nitrógeno. Las bases alternativas incluyen, por ejemplo, tri-butil amina, tri-isopropil amina, N-metilpiperidina, N-metil morfolina, azabiciclononano, diisopropiletilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N,N-dimetilaminopiridina o mezclas de estas bases. La base preferida es trietilamina. Las alternativas al DMSO como disolvente incluyen mezclas de DMSO con disolventes no próticos o halogenados tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, xileno, diclorometano, dicloruro de etileno y similares. Los co-disolventes dipolares apróticos incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetamida, tetrametil urea y su análogo cíclico, N-metilpirrolidona, sulfolano y similares. En lugar de N,N-dibencilfenilalaninol como el precursor de aldehído, pueden usarse los derivados de fenilalaninol descritos anteriormente para proporcionar el correspondiente aldehído N-monosubstituido [si P^{1} o P^{2} = H] o N,N-disubstituido.

Además, puede realizarse la reducción con hidruro de un derivado de amida o éster de la correspondiente alquil, bencil o cicloalquenil fenilalanina protegida en nitrógeno, fenilalanina substituida o análogo de cicloalquilo de un derivado de fenilalanina para proporcionar un compuesto de fórmula III. La transferencia de hidruro es un método adicional de síntesis de aldehídos en condiciones en las que se evitan las condensaciones del aldehído, véase, oxidación de Oppenauer.

Los aldehídos de este proceso también pueden prepararse por métodos de reducción de la fenilalanina protegida y análogos de fenilalanina o sus derivados de amina o éster por, por ejemplo, amalgama de sodio con HCl en etanol o litio o sodio o potasio o calcio en amoniaco. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 45ºC y preferiblemente de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 25ºC. Dos métodos adicionales de obtención de aldehído protegido con nitrógeno incluyen la oxidación del correspondiente alcohol con blanqueador en presencia de una cantidad catalítica de radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piridiloxi. En un segundo método, la oxidación del alcohol al aldehído se realiza con una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-metilmorfolina-N-óxido.

Como alternativa, puede reducirse un derivado de cloruro de ácido de una fenilalanina o derivado de fenilalanina protegida como se ha descrito anteriormente con hidrógeno y un catalizador tal como Pd sobre carbonato de bario o sulfato de bario, con o sin un agente moderador del catalizador adicional tal como azufre o tiol (reacción de Rosenmund).

Un aspecto importante de la presente invención es una reacción que implica la adición de clorometillitio o bromometillitio al alfa-amino aldehído. Aunque se conoce la adición de clorometillitio o bromometillitio a aldehídos, la síntesis esencialmente continua in situ y la adición que la acompaña de tales especies a amino aldehídos racémicos o quirales en las condiciones descritas más delante para formar aminoepóxidos de la fórmula

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es nueva. La adición de clorometillitio o bromometillitio a un amino aldehído quiral por este proceso es altamente diastereoselectiva. El clorometillitio o bromometillitio se genera in situ a partir de la reacción de un dihalometano y n-butillitio. Los halometanos de metilenación aceptables incluyen cloroyodometano, bromoclorometano, dibromometano, diyodometano, bromofluorometano y similares. El éster de sulfonato del producto de adición de, por ejemplo, bromuro de hidrógeno a formaldehído es también un agente de metilenación. El disolvente preferido es el tetrahidrofurano, sin embargo, pueden usarse disolventes alternativos tales como tolueno, dimetoxietano (DME), dicloruro de etileno (EDC), cloruro de metileno (ME) o terc-butilmetil éter (TBME) como disolventes puros o como una mezcla. Son útiles disolventes apróticos dipolares tales como acetonitrilo, DMF, N-metilpirrolidona, como disolventes o como una parte de una mezcla de disolventes. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte tal como de nitrógeno o argón. El n-butil litio puede substituirse por otros reactivos organometálicos tales como metil litio, terc-butil litio, sec-butil litio, fenil litio, fenil sodio y similares. Normalmente se usan reactivos organometálicos como soluciones en disolventes tales como hexano, tolueno y similares. También se ha usado litio metálico para generar el reactivo de halometillitio. Puede añadirse según se ha recibido o pretratado o activado con, por ejemplo, un disolvente, naftaluro de litio, ultrasonidos, raspado, trituración, desengrasado y/o eliminación de hidróxido de litio. La generación de halometileno de acuerdo con la presente invención puede realizarse a temperaturas entre -80ºC y 0ºC, pero preferiblemente entre aproximadamente -60ºC y -10ºC. Las temperaturas de reacción más preferidas están entre -40ºC y -15ºC. Pueden añadirse reactivos de forma unitaria o al mismo tiempo como se describe más adelante. La presión preferida de la reacción es la atmosférica, sin embargo, una presión positiva es válida en ciertas condiciones tales como en un medio altamente humidificado. Puede usarse y ser útil una presión negativa, por ejemplo, para retirar los disolventes, mezclas de reacción o soluciones de un recipiente a otro o entre sistemas de adición. Normalmente, la atmósfera de la reacción es un gas o mezcla de gases inertes, tales como nitrógeno, helio o argón.

La adición de n-butil litio al dihalometano, tal como BrCH_{2}Cl, y la solución de aldehído (III) es una reacción extremadamente exotérmica. En el caso de un sistema de adición por lotes o etapas como se ha descrito en la técnica anterior, la velocidad de adición del n-BuLi está limitada por, por ejemplo, la capacidad del sistema de refrigeración de mantener una temperatura constante y evitar puntos calientes. Como resultado, se práctica la adición por etapas de, por ejemplo, n-butil litio a los otros reactivos, y el proceso requiere frecuentes y tediosas adiciones relativamente pequeñas de reactivo. Para preparaciones de varios kilogramos, el tiempo de adición total puede ser mayor de 24 horas. El uso de litio metálico requiere la preparación y manipulación de un sólido. La adición de un metal sólido a un reactivo de haluro puede requerir frecuentes aperturas y cierres de los recipientes de reacción, generación de calor y puntos calientes en el recipiente de reacción o disolución de la reacción y sobre la superficie del metal, provocando así diferencias de velocidad entre lotes y/o etapas de adición individuales. Estas variables o dificultades pueden producirse a través o entre preparaciones (lotes) o dentro de la misma preparación o lote. Además, es prácticamente imposible suministrar exactamente el número apropiado de equivalentes químicos de metal puro para que reaccione completa y exactamente con un reactivo de haloalquilo o dihaloalquilo. Como norma, estos factores pueden hacer inconveniente, caro y peligroso el sistema de reactivos metálicos en un sistema a gran escala. Los nuevos procesos de síntesis continua in situ de la presente invención proporcionan el epóxido (IV) con un rendimiento mejorado o al menos comparable, con seguridad y simplicidad operativa. El proceso permite más eficacia y por lo tanto reduce el uso de estos reactivos caros.

Un ejemplo de una disposición para implementar el proceso de síntesis continua in situ de la presente invención incluye un reactor A que puede agitarse con o sin una atmósfera controlada y/o mantenerse a temperatura ambiente, enfriarse o calentarse, según se desee. Desde el reactor A puede bombearse (mecánicamente, a presión de gas, diferencial o gravimétricamente) o sifonarse un reactivo o reactivos con o sin disolvente (preferiblemente el aldehído (III) con una pequeña cantidad del reactivo de dihalometano) en una zona de mezcla que comprende un mezclador B o que comprende un mezclador B y un mezclador B', que es substancialmente igual que el mezclador B, y que al igual que el mezclador B' está conectado al reactor A. El mezclador B y el mezclador B' pueden estar conectados entre sí o interactuar en serie o en paralelo. El mezclador B y/o B' pueden mantenerse a una temperatura baja, alta o a temperatura ambiente, tener una atmósfera controlada, pueden contener provisiones para incrementar la mezcla mediante medios mecánicos tales como paletas o aspas tales como las usadas en los matraces Morton, proporcionar una mezcla estática por medio de los sistemas de entrada de reactivo y proporcionar sistemas de agitación o mezcla mecánica o una combinación de estos métodos cuando se desee. Los mezcladores también pueden equiparse con un método o dispositivo tal como el descrito anteriormente para el reactor A que permite la adición de un nuevo reactivo o reactivos y/o una cantidad adicional de un reactivo o mezcla de reactivos usados previa o actualmente directamente en los mezcladores. La salida del mezclador B y/o mezclador B' se transfiere por cualquiera de los medios descritos anteriormente al reactor B. El reactor B puede estar equipado como el reactor A, por ejemplo, para calentar o enfriar la mezcla de reacción y estar equipado para la adición de reactivos o disolventes según se requiera para la continuación de una síntesis química o para el tratamiento de una reacción de síntesis química para proporcionar el intermedio o producto final deseado.

Existen varios métodos para implementar el proceso de síntesis continua in situ para preparar el epóxido IV. Por ejemplo, puede añadirse de forma continua un reactivo organometálico a una mezcla de dihalometano y aldehído III, puede añadirse de forma continua un reactivo organometálico e, independientemente, puede añadirse de forma continua un dihalometano al aldehído III, puede añadirse de forma continua un reactivo organometálico y puede añadirse de forma continua un dihalometano adicional a la mezcla de dihalometano y aldehído III, puede añadirse una mezcla de un reactivo organometálico y un dihalometano al aldehído III, corrientes separadas de un reactivo organometálico, pueden mezclarse de forma continua un dihalometano y un aldehído usando un mezclador o pueden mezclarse de forma continua un reactivo organometálico y un dihalometano y un aldehído usando dos mezcladores. Como se ha indicado anteriormente, el aldehído preferiblemente se imprima con al menos una porción del reactivo de dihalometano y después se añade de forma continua el reactivo organometálico, generalmente con la adición simultánea de dihalometano, para la síntesis continua in situ del reactivo de halometillitio. En lugar de usarse un reactivo organometálico formado previamente, puede usarse una mezcla de un metal y un haluro orgánico. Un ejemplo de dicha mezcla es el uso de bromuro de n-butilo y litio metálico. Un proceso preferido para implementar la presente invención incluye la mezcla continua de un reactivo organometálico, por ejemplo, n-butil litio, con una mezcla formada previamente de aldehído III y dihalometano. Los especialistas en la técnica reconocerán otras combinaciones.

Los métodos alternativos de conversión en los epóxidos de la invención incluyen substitución de otras especies de precursores de metilenación, seguido de su tratamiento con una base para formar el anión análogo. Los ejemplos de estas especies incluyen trimetilsulfoxonio o triflato, haluro de tetrametilamonio y haluro de metildifenilsulfoxonio, donde el haluro es cloruro, bromuro o yoduro.

La conversión del aldehído de fórmula III en su derivado de peróxido también se realiza en múltiples etapas. Por ejemplo, la adición del anión de tioanisol preparado a partir de, por ejemplo, un reactivo de butil o aril litio, al aminoaldehído protegido, la oxidación del aminosulfuro alcohol protegido resultante con reactivos de oxidación bien conocidos tales como peróxido de hidrógeno, hipoclorito de terc-butilo, blanqueador o peryodato sódico para dar un sulfóxido. La alquilación del sulfóxido, por ejemplo, yoduro o bromuro de metilo, tosilato de metilo, mesilato de metilo, triflato de metilo, bromuro de metilo, bromuro de isopropilo, cloruro de bencilo o similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Como alternativa, el aminosulfuro alcohol protegido puede alquilarse con, por ejemplo, los agentes de alquilación mencionados anteriormente, para dar sales de sulfonio que posteriormente se convierten en los epóxidos objetivo con bases de amina terciaria o minerales.

La forma de epóxido deseada, usando las condiciones preferidas de la invención, están en relaciones diastereoméricas de al menos una relación de aproximadamente 85:15 (S:R). El producto puede purificarse por cromatografía para dar el producto diastereomérica y enantioméricamente puro, aunque el producto, más convenientemente, se usa sin purificación, para preparar inhibidores de proteasa de VIH.

El epóxido después se hace reaccionar, en un sistema disolvente adecuado, con una cantidad igual o preferiblemente con un exceso de una amina (R^{3}NH_{2}) para formar el amino alcohol de Fórmula I

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en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente.

La reacción puede realizarse a un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, pero preferiblemente, aunque no necesariamente, se realiza a una temperatura a la que el disolvente está a reflujo. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen aquellos en los que el disolvente es un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol y similares y éteres de los mismos. Un disolvente preferido es isopropanol. Los ejemplos de aminas que corresponden a la fórmula R^{3}NH_{2} incluyen bencil amina, isobutilamina, n-butil amina, isopentil amina, isoamilamina, ciclohexanometil amina, naftileno metil amina y similares. En algunos casos, puede usarse la propia amina (R^{3}NH_{2}) como el disolvente, tal como iso-butilamina.

Como alternativa, el amino aldehído protegido de fórmula III puede hacerse reaccionar con una sal cianuro, tal como cianuro sódico o cianuro potásico para formar una cianhidrina quiral de la fórmula

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Preferiblemente, se usa un potenciador de la velocidad tal como bisulfito sódico, para aumentar la velocidad de formación de cianhidrina. Como alternativa, puede usarse trimetilsililnitrilo para formar un intermedio de trimetilsililoxiciano, que puede hidrogenarse fácilmente para dar la cianhidrina.

La reacción puede realizarse a temperaturas comprendidas entre -5ºC y 5ºC, pero preferiblemente comprendidas entre aproximadamente 0ºC y 5ºC. La forma de cianhidrina deseada, usando cianuro sódico o bisulfito sódico, está en una relación diastereoselectiva de al menos una relación de 88:12 (S:R). El producto puede purificarse por cromatografía para dar el producto diastereomérica o enantioméricamente puro.

El grupo ciano puede reducirse en la amina de fórmula V

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La reducción puede realizarse usando una diversidad de agentes reductores, tales como reductores de transferencia de hidruro, reductores metálicos y agentes de hidrogenación catalítica, que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de reactivos de hidruro con o sin metales pesados o sales de metales pesados como reactivos adyuvantes incluyen, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, hidruro de litio y trimetoxi-aluminio, hidruro de aluminio, diborano (o borano), borano/THF, borano/sulfuro de dimetilo, borano/piridina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro sódico,/sales de cobalto, borohidruro sódico/níquel Raney, borohidruro sódico/ácido acético y similares.

Los disolventes para la reacción incluyen, para los hidruros más reactivos, THF, éter dietílico, dimetoxi etano, diglime, tolueno, heptano, ciclohexano, metil terc-butil éter y similares. Los disolventes o mezclas de disolventes para reducciones usando reactivos tales como borohidruro sódico, además de los disolventes no próticos mencionados anteriormente, pueden incluir etanol, n-butanol, alcohol terc-butílico, etilenglicol y similares. Las reducciones metálicas incluyen, por ejemplo, sodio y etanol. Las temperaturas de reacción pueden variar entre la temperatura de reflujo del disolvente y -20ºC. Habitualmente se prefiere una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón, especialmente cuando existe la posibilidad de gas inflamable o producción/desprendimiento de disolvente. Puede realizarse hidrogenación catalítica/catálisis de metal más gas hidrógeno) en los mismos disolventes que se han mencionado anteriormente con metales o sales metálicas tales como catalizadores de níquel, cloruro de paladio, platino, rodio, óxido de platino o paladio sobre carbono u otros catalizadores conocidos por los especialistas en la técnica. Estos catalizadores también pueden modificarse con, por ejemplo, ligandos de fosfina, azufre o compuestos que contienen azufre o aminas tales como quinolina. La hidrogenación puede realizarse a presión atmosférica o a presiones elevadas de aproximadamente 1500 psi (10,34 MPa) a temperaturas comprendidas entre 0º y aproximadamente 250ºC. El reactivo de reducción más preferido es diborano:tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y a presión atmosférica.

La amina de fórmula V puede hacerse reaccionar con R^{3}L, donde L es un grupo saliente seleccionado entre halo, tosilato, y similares, y R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, aralquilo y heteroaralquilo. Como alternativa, el grupo amino primario de fórmula V puede alquilarse reductivamente con un aldehído para introducir el grupo R^{3}. Por ejemplo, cuando R^{3} es un grupo isobutilo el tratamiento de la fórmula V con isobutiraldehído en condiciones de aminación reductiva produce la fórmula I deseada. De forma análoga, cuando R^{3} es un grupo isoamilo, el tratamiento de fórmula V con isovaleraldehído en condiciones de aminación reductiva produce la fórmula I deseada. Pueden usarse otros aldehídos para introducir diversos grupos R^{3}. Puede realizarse la aminación reductiva usando una diversidad de condiciones de reacción bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la aminación reductiva de fórmula V con un aldehído puede realizarse con un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico o borohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares. Como alternativa, puede realizarse la aminación reductiva usando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o platino, paladio sobre carbono o platino sobre carbono, o diversos catalizadores metálicos conocidos por los especialistas en la técnica, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno y similares.

Como alternativa, la amina de fórmula I puede prepararse por reducción del aminoácido protegido de la siguiente fórmula

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(disponible en el mercado en Nippon Kayaku, Japón) para dar el correspondiente alcohol de fórmula

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La reducción puede realizarse usando una diversidad de reactivos y condiciones de reducción. Un reactivo de reducción preferido es diborano tetrahidrofurano. El alcohol después se convierte en un grupo saliente (L') por tosilación, mesilación o conversión en un grupo halo, tal como cloro o bromo:

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Finalmente, el grupo saliente (L') se hace reaccionar con R^{3}NH_{2} como se ha descrito anteriormente, para formar el amino alcohol de fórmula I. Como alternativa, el tratamiento básico del alcohol puede dar como resultado la formación del amino epóxido de fórmula IV. Un intermedio valioso en este proceso es la sal metálica del alcohol

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mostrado en la estructura VI. El metal M+ preferido es litio cuando la sal se forma en condiciones anhidras aunque son satisfactorios sodio y potasio. Cualquiera de estas sales, así como sales de amonio cuaternario son satisfactorias cuando la reacción se realiza en condiciones en las que se usa un disolvente o co-disolvente prótico. El término disolvente prótico incluye agua. El metal también puede ser una especie di-cargada tal como puede obtenerse de calcio, magnesio, cobre y similares. Se apreciará que también se cree que la estructura VI es un intermedio en el proceso continuo de formación de reactivo de halometil litio y reacción con un aldehído descrito más adelante.

La preparación anterior de amino alcohol de fórmula I es aplicable a mezclas de isómeros ópticos así como a compuestos resueltos. Si se desea un isómero óptico particular, puede seleccionarse por la elección del material de partida, por ejemplo, L-fenilalanina, D-fenilalanina, L-fenilalaninol, D-fenilalaninol, D-hexahidrofenilalaninol y similares, o la resolución puede realizarse en una etapa intermedia o final. Pueden usarse auxiliares quirales tales como uno o dos equivalentes de ácido canfor sulfónico, ácido cítrico, ácido canfórico, ácido 2-metoxifenilacético y similares para formar sales, ésteres o amidas de los compuestos de la invención. Estos compuestos o derivados pueden cristalizarse o separarse por cromatografía usando una columna quiral o no quiral, como es bien conocido por los especialistas en la técnica.

Una ventaja adicional del presente proceso es que los materiales pueden obtenerse a través de las etapas anteriores sin purificación de los productos intermedios. Sin embargo, si se desea purificación, los intermedios pueden prepararse y almacenarse en estado puro.

La síntesis práctica y eficaz descrita en este documento se ha usado a gran escala con éxito para preparar una gran cantidad de intermedios para la preparación de inhibidores de proteasa de VIH. Ofrece varias ventajas para preparación a escala de varios kilogramos: (1) no requiere el uso de reactivos peligrosos tales como diazometano, (2) no requiere el uso de purificación por cromatografía, (3) es rápida y eficaz, (4) utiliza reactivos baratos y disponibles en el mercado, (5) produce alfa amino epóxidos con una pureza enantiomérica satisfactoria. En particular, el proceso de la invención produce epóxido enantioméricamente limpio para la preparación de intermedios enantioméricamente limpios para la síntesis adicional de inhibidores de proteasa de VIH. También se espera que la presente invención permita el uso más eficaz de los reactivos de dihalometano y organometálicos que el proceso de adición por etapas de la técnica
anterior.

El nuevo proceso de síntesis in situ continua tiene varias ventajas más que son especialmente valiosas cuando se aplica para preparaciones de varios kilogramos a gran escala. Elimina la frecuente adición de lotes de reactivos, necesitando de esta forma menos tiempo de personal químico. Además requiere menos tiempo de control de las reacciones. En el proceso de síntesis continua in situ de esta invención, el control de la temperatura del recipiente o recipientes (mezcladores) de reacción en el que se produce la mezcla de reactivos es mucho más fácil y menos caro ya que se requieren recipientes más pequeños. No se requieren reactores de baja temperatura grandes y caros debido al flujo rápido y continuo a través del reactivo (III) y del reactivo de halometil litio generado in situ. Las mejoras en el control de la temperatura también permiten la elección adicional de temperaturas y velocidades.

Los amino epóxidos se prepararon utilizando el siguiente procedimiento descrito en el Esquema II mostrado más adelante.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema II

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En el esquema II se muestra una síntesis para el epóxido, N,N,\alpha-S-tris(fenilmetil)-2S-oxiranometan-amina quiral. La síntesis comienza con L-fenilalanina. El aldehído se prepara en tres etapas a partir de L-fenilalanina o fenilalinol. La L-fenilalanina se convierte en el N,N-dibencilaminoácido bencil éster usando bromuro de bencilo en condiciones acuosas. La reducción del éster bencílico se realiza usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en tolueno en lugar de purificación por cromatografía, el producto se purifica por la inactivación de la reacción con un ácido (ácido clorhídrico), la sal clorhidrato se retira por filtración en forma de un sólido blanco y después se libera por una extracción de ácido/base. Después de una recristalización se obtiene el alcohol química y ópticamente puro. Como alternativa y preferiblemente, el alcohol puede obtenerse en una etapa con un rendimiento del 88% por la desbencilación de L-fenilalaninol usando bromuro de bencilo en condiciones acuosas. La oxidación del alcohol a aldehído también se modifica para permitir un funcionamiento más conveniente durante la ampliación a escala. En lugar de los procedimientos de Swern convencionales usando cloruro de oxalilo y DMSO en cloruro de metileno a bajas temperaturas (reacción muy exotérmica), se empleó trióxido de azufre-piridina/DMSO (Parikh, J. Doering, W., J. Am. Chem Soc., 89, p. 5505, 1967) que puede formarse previamente a temperatura ambiente para producir unos excelentes rendimientos del aldehído deseado con una alta pureza química y enantiomérica que no requiere purificación.

En la presente invención, se genera clorometillitio o bromometillitio in situ a partir de cloroyodometano (o bromoclorometano) o dibromometano y n-butillitio a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -0ºC en THF en presencia de aldehído. Las temperaturas preferidas están entre -60ºC y -10ºC. Las temperaturas de reacción más preferidas están entre -40ºC y -15ºC. Se cree que los productos de esta reacción son

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la clorhidrina y/o su sal de litio como se ha mostrado anteriormente. La sal metálica es el producto inicial e intermedio de la adición del reactivo organometálico de halometilo al aldehído. También es un intermedio en la transformación de la halohidrina en el epóxido. Según se evidencia a partir de los análisis por TLC se forma la clorhidrina o bromhidrina. Después del calentamiento a temperatura ambiente, el epóxido deseado se forma diastereoméricamente en una relación de 85:15 (S:R). El producto puede purificarse por cromatografía para dar el producto diastereoméricamente puro en forma de un aceite incoloro, aunque es más conveniente usarlo sin purificación adicional.

El esquema II también muestra un ejemplo de la preparación de una urea valiosa tal como el compuesto (9). Puede usarse el mismo intermedio (10) de una forma similar para preparar nuevas y valiosas sulfonamidas tal como se muestra en el ejemplo 33.

El esquema III ilustra la preparación de la aminopropilurea (9) utilizando aminas protegidas de forma mixta de fenilalaninol, donde BOC es t-butoxicarbonilo y Bn es bencilo.

Esquema III

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El esquema IV ilustra una preparación alternativa del aminoepóxido (5) utilizando un iluro de azufre.

Esquema IV

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La aminopropilurea (9) también se preparó utilizando el procedimiento descrito en el esquema V mostrado más adelante.

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Esquema V

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En el esquema V, una amina protegida de forma mixta de fenilalaninol, donde BOC es t-butoxicarbonilo y Bn es bencilo, se hace reaccionar con cianuro potásico para formar la cianhidrina estereomérica deseada (12) con un alto rendimiento. Además de la estereoespecificidad de la reacción de cianhidrina, este proceso tiene la ventaja añadida de ser fácil y menos caro debido a que la temperatura necesaria para la reacción es menor de -5ºC.

La aminourea (9) también se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Esquema VI mostrado a continuación.

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Esquema VI

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El procedimiento mostrado en el esquema VI requiere sólo un grupo protector, BOC, para la amina del hidroxiaminoácido. Este procedimiento tiene la ventaja de que tiene la estereoquímica deseada de los grupos bencilo e hidroxi establecidos en el material de partida. De esta forma, no es necesario introducir la quiralidad con la pérdida de material debido a la preparación de diastereómeros.

Los esquemas anteriores ilustran la reacción de 1-amino-2-hidroxi-3-amino(protegido)-4-butanodiaminas substituidas, substituidas con un isocianato para producir una urea como un intermedio clave en la preparación de inhibidores de proteasas de VIH. El tratamiento de, por ejemplo, 1-amino-2-hidroxi-3-amino(protegido)-4-butanodiaminas substituidas, substituidas con un cloruro de sulfonilo proporcionará un intermedio clave en la síntesis de inhibidores de proteasa de VIH.

Ejemplo 1 \beta-2-[Bis(fenilmetil)amino]bencenopropanol

Método 1

Etapa 1

Bencilación de L-fenilalanina

Una solución de L-fenilalanina (50,0 g, 0,302 mol), hidróxido sódico (24,2 g, 0,605 mol) y carbonato potásico (83,6 g, 0,605 mol) en agua (500 ml) se calentó a 97ºC. Después, se añadió lentamente bromuro de bencilo (108,5 ml, 0,605 mol) (tiempo de adición - 25 min). La mezcla se agitó a 97ºC durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tolueno (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. La identidad del producto se confirmó como se indica a continuación. La TLC analítica (acetato de etilo al 10%/hexano, gel de sílice) mostró que el componente mayoritario con un valor Rf = 0,32 era el compuesto tribencilado deseado, fenilmetil éster de N,N-bis(fenilmetil)-L-fenilalanina. Este compuesto puede purificarse por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15%/hexanos). Normalmente, el producto es suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El espectro de ^{1}H RMN fue coherente con los datos publicados en la bibliografía. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,00 y 3,14 (sistema ABX, 2H, J_{AB} = 14,1 Hz, J_{AX} = 7,3 Hz y J_{BX} = 5,9 Hz), 3,54 y 3,92 (sistema AB, 4H, J_{AB} = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 y 5,23 (sistema AB, 2H, J_{AB} = 12,3 Hz) y 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-1).

Etapa 2

\betaS-2-[Bis(fenilmetil)amino]bencenopropanol de la reducción con DIBAL del fenilmetiléster de N,N-bis(fenilmetil)-L-fenilalanina

El fenilmetiléster de fenilalanina bencilado (0,302 mol) de la reacción anterior se disolvió en tolueno (750 ml) y se enfrió a -55ºC. Se añadió una solución 1,5 M de DIBAL en tolueno (443,9 ml, 0,666 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura entre -55 y -50ºC (tiempo de adición - 1 h). La mezcla se agitó durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno y después se inactivó a -55ºC mediante la lenta adición de metanol (37 ml). Después, la solución enfriada se vertió en una solución enfriada (5ºC) 1,5 N de HCl (1,8 l). El sólido precipitado (aprox. 138 g) se retiró por filtración y se lavó con tolueno. El material sólido se suspendió en una mezcla de tolueno (400 ml) y agua (100 ml). La mezcla se enfrió a 5ºC, se trató con NaOH 2,5 N (186 ml) y después se agitó a temperatura ambiente hasta que el sólido se disolvió. La capa de tolueno se separó de la fase acuosa y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un volumen de 75 ml (89 g). Al residuo se le añadieron acetato de etilo (25 ml) y hexano (25 ml), después de lo cual el producto alcohólico deseado comenzó a cristalizar. Después de 30 min, se añadieron 50 ml más de hexano para producir más cristalización. El sólido se retiró por filtración y se lavó con 50 ml de hexano para dar 34,9 g de la primera extracción de producto. Se aisló una segundo extracción de producto (5,6 g) filtrando de nuevo las aguas madre. Las dos extracciones se combinaron y se recristalizaron en acetato de etilo (20 ml) y hexano (30 ml) para dar 40 g de \betaS-2-[Bis(fenil-metil)amino]bencenopropanol, rendimiento del 40% a partir de L-fenilalanina. Pueden obtenerse 7 g más (7%) de producto mediante la recristalización de las aguas madre concentradas. TLC del producto, Rf = 0,23 (acetato de etilo al 10%/hexano, gel de sílice); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 y 3,92 (sistema AB, 4H, J_{AB} = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) y 7,23 (m, 15H); [\alpha]_{D}^{25} +42,4 (c 1,45, CH_{2}Cl_{2}); DSC 77,67ºC; Análisis calculado para C_{23}H_{25}ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Encontrado: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,2. HPLC en fase quiral estacionaria: columna Cyclobond I SP (250 x 4,6 mm I.D.), fase móvil: metanol/tampón de acetato de trietilamonio, pH 4,2 (58:42, v/v), caudal de 0,5 ml/min, detección con detector a 230 nm y temperatura de 0ºC. Tiempo de retención: 11,25 min, tiempo de retención del producto enantiomérico deseado:
12,5 min.

Método 2

Preparación de \betaS-2-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanol a partir de N,N-dibencilación de L-fenilalaninol

Se añadió L-fenilalaninol (176,6 g, 1,168 mol) a una solución agitada de carbonato potásico (484,6 g, 3,506 mol) en 710 ml de agua. La mezcla se calentó a 65ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de bromuro de bencilo (400 g, 2,339 mol) en etanol 3A (305 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura entre 60-68ºC. La solución bifásica se agitó a 65ºC durante 55 min y después se dejó enfriar a 10ºC con agitación vigorosa. El producto oleoso solidificó en pequeños gránulos. El producto se diluyó con 2,0 l de agua corriente durante 5 minutos para disolver los subproductos inorgánicos. El producto se aisló por filtración a presión reducida y se lavó con agua hasta que el pH fue de 7. El producto bruto obtenido se secó al aire durante una noche para dar un sólido semi-seco (407 g) que se recristalizó en 1,1 l de acetato de etilo/heptano (1:10 en volumen). El producto se aisló por filtración (a -8ºC), se lavó con 1,6 l de acetato de etilo/heptano frío (-10ºC) (1:1 en volumen) y se secó al aire para dar 339 g (rendimiento del 88%) de \betaS-2-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanol, p.f. 71,5-73,0ºC. Puede obtenerse más producto a partir de las aguas madre si es necesario. La otra caracterización analítica fue idéntica al compuesto preparado como se ha descrito en el método 1.

Ejemplo 2 \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído

Método 1

Se disolvió \betaS-2-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanol (200 g, 0,604 mol) en trietilamina (300 ml, 2,15 mol). La mezcla se enfrió a 12ºC y se añadió una solución de complejo de trióxido de azufre/piridina (380 g, 2,39 mol) en DMSO (1,6 l) a una velocidad tal que mantuvo la temperatura entre 8-17ºC (tiempo de adición - 1,0 h). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas, momento en el que la reacción se completó según mostró el análisis por TLC (acetato de etilo al 33%/hexano, acetato de etilo). La mezcla de reacción se enfrió en agua enfriada con hielo y se inactivó con 1,6 l de agua fría (10-15ºC) durante 45 minutos. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2,0 l), se lavó con ácido cítrico al 5% (2,0 l) y con salmuera (2,2 l), se secó sobre MgSO_{4} (280 g) y se filtró. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio a 35-40ºC y después se secó al vacío para dar 198,8 g de \alphaS-[Bis-(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído en forma de un aceite amarillo pálido (99,9%). El producto bruto obtenido fue lo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación. Los datos analíticos del compuesto fueron coherentes con los datos publicados en la bibliografía. [\alpha]_{D}^{25} = -92,9ºC (c 1,87, CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,94 y 3,15 (sistema ABX, 2H, J_{AB} = 13,9 Hz, J_{AX} = 7,3 Hz y J_{BX} = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 y 3,82 (sistema AB, 4H, J_{AB} = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) y 9,72 (s, 1H); HRMS calculado para (M+1) C_{23}H_{24}NO 33,450, Encontrado: 330,1836. Análisis calculado para C_{23}H_{23}ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Encontrado: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC en fase quiral estacionaria: columna (S,S) Pirkle-Whelk-O 1 (250 x 4,6 mm I.D.), fase móvil: hexano/isopropanol (99,5:0,5, v/v), caudal: 1,5 ml/min, detección con detector UV a 210 nm. Tiempo de retención del isómero S deseado: 8,75 min, tiempo de retención del enantiómero
R: 10,62 min.

Método 2

Una solución de cloruro de oxalilo (8,4 ml, 0,096 mol) en diclorometano (240 ml) se enfrió a -74ºC. Después, se añadió lentamente una solución de DMSO (12,0 ml, 0,155 mol) en diclorometano (50 ml) a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura a -74ºC (tiempo de adición - 1,25 h). La mezcla se agitó durante 5 min, seguido de la adición de una solución de \betaS-2-[bis(fenilmetil)amino]benceno-propanol (0,074 mol) en 100 ml de diclorometano (tiempo de adición - 20 min, temperatura de -75ºC a -68ºC). La solución se agitó a -78ºC durante 35 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió trietilamina (41,2 ml, 0,295 mol) durante 10 min (temperatura de -78ºC a -68ºC), después de lo cual precipitó la sal de amonio. La mezcla enfriada se agitó durante 30 min y después se le añadió agua (225 ml). La capa de diclorometano se separó de la fase acuosa, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y hexano y después se filtró para retirar más sal de amonio. El filtrado se concentró para dar \alphaS-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído. El aldehído se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Método 3

A una mezcla de 1,0 g (3,0 mmol) de 0,531 g de \betaS-2-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanol (4,53 mmol) de N-metil morfolina, 2,27 g de tamices moleculares (4A) y 9,1 ml de acetonitrilo se le añadieron 53 mg (0,15 mol) de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP). La mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 15 ml de acetato de etilo y se filtró a través de una capa ce gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto que contenía aproximadamente un 50% de \alphaS-2-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído en forma de un aceite amarillo pálido.

Método 4

A una solución de 1,0 g (3,02 mmol) de \betaS-2-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanol en 9,0 ml de tolueno se le añadieron 4,69 mg (0,03 mmol) de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmol) de bromuro sódico, 9,0 ml de acetato de etilo y 1,5 ml de agua. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente durante 25 minutos una solución acuosa de 2,87 ml de lejía doméstica al 5% que contenía 0,735 g (8,75 mmol) de bicarbonato sódico y 8,53 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 60 minutos. Se hicieron dos adiciones más (cada una de 1,44 ml) de lejía seguido de agitación durante 10 minutos. Se dejó que la mezcla bifásica se separara. La capa acuosa se extrajo dos veces con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 4,0 ml de una solución que contenía 25 mg de yoduro potásico y agua (4,0 ml), 20 ml de solución de tiosulfato sódico acuoso al 10% y después con una solución de salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,34 g de aceite bruto que contenía una pequeña cantidad del producto de aldehído deseado, \alphaS-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído.

Método 5

Siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en el ejemplo 2 (método 1) con la excepción de que se usaron 3,0 equivalentes de complejo de trióxido de azufre y piridina y se aisló \alphaS-[bis(fenilmetil)amino]bencenopropanaldehído con rendimientos comparables.

Ejemplo 3 N,N,\alphaS-Tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina

Los métodos 1-6 se conocen en el estado de la técnica.

Método 1

Una solución de \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (191,7 g, 0,58 mol) y cloroyodometano (56,4 ml, 0,77 mol) en tetrahidrofurano (1,8 l) se enfrió a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC (también se trabaja bien con temperaturas más frías tales como -70ºC aunque se consiguen más fácilmente temperaturas más calientes en operaciones a gran escala) en un reactor de acero sin inoxidable en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 365 ml, 0,58 mol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Se realizaron adiciones adicionales de reactivos de la siguiente manera: (1) se añadió más cloroyodometano (17 ml), seguido de n-butillitio (110 ml) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. (2) Se añadió más cloroyodometano (8,5 ml, 0,11 mol), seguido de n-butillitio (55 ml, 0,088 mol) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió 5 veces. (3) Se añadió más cloroyodometano (8,5 ml, 0,11 mol), seguido de n-butillitio (37 ml, 0,059 mol) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. Se interrumpió la refrigeración externa y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante de 4 a 16 horas, momento en el que la TLC (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se inactivó con 1452 g de una solución al 16% de cloruro amónico (preparada disolviendo 232 g de cloruro amónico en 1220 ml de agua), manteniendo la temperatura por debajo de 23ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa de acetato de etilo se combinó con la capa de tetrahidrofurano. La solución combinada se secó sobre sulfato de magnesio (220 g), se filtró y se concentró el un evaporador rotatorio a 65ºC. El residuo oleoso pardo se secó a -78ºC al vacío (0,8 bar) durante 1 h para dar 222,8 g de material bruto. (El peso del producto fue > 100%. Debido a la inestabilidad relativa del producto sobre gel de sílice, el producto bruto normalmente se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación). La relación diastereomérica de la mezcla bruta se determinó por RMN de protones: (2S)/(2R): 86:14. Los diastereómeros de epóxido minoritario y principal se caracterizaron en esta mezcla por análisis de tlc (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano), Rf = 0,29 y 0,32, respectivamente. Se obtuvo una muestra analítica de los diastereómeros por purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 3%/hexano) y se caracterizó como se indica a continuación:

N,N,\alphaS-Tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,49 y 2,51 (sistema AB, 1H, J_{AB} = 2,82), 2,76 y 2,77 (sistema AB, 1H, J_{AB} = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 y 3,03 (sistema AB, 1H, J_{AB} = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 y 3,84 (sistema AB, 4H, J_{AB} = 14,00), 7,21 (m, 15H); ^{13}C RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS calculado para C_{24}H_{26}NO (M+1) 344,477, encontrado 344,2003.

N,N,\alphaS-Tris(fenilmetil)-2R-oxiranometanamina

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (sistema AB, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC en fase quiral estacionaria: columna Pirkle-Whelk-O 1 (250 x 4,6 mm I.D.), fase móvil: hexano/isopropanol (99,5:0,5, v/v), caudal: 1,5 ml/min, detección con detector UV a 210 nm. Tiempo de retención de (i): 9,38 min, tiempo de retención del enantiómero de (4): 13,75 min.

Método 2

Una solución 0,074 mol del aldehído bruto y cloroyodometano (7,0 ml, 0,096 mol) en tetrahidrofurano (285 ml) se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (25 ml, 0,040 mol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura a -75ºC (tiempo de adición - 15 min). Después de la primera adición, se añadió más cloroyodometano (1,6 ml, 0,022 mol), seguido de n-butillitio (23 ml, 0,037 mol), manteniendo la temperatura a -75ºC. La mezcla se agitó durante 15 min. Cada uno de los reactivos, cloroyodometano (0,70 ml, 0,010 mol) y n-butillitio (5 ml, 0,008 mol) se añadió 4 veces más durante 45 min a -75ºC. Después, el baño de refrigeración se retiró y la solución se calentó a 22ºC durante 1,5 h. La mezcla se vertió en 300 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa de tetrahidrofurano se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite pardo (27,4 g). El producto pudo usarse en la siguiente etapa sin purificación. El diastereómero deseado puede purificarse por recristalización en una etapa posterior. El producto también pudo purificarse por cromatografía.

Método 3

Una solución de \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (178,84 g, 0,54 mol) y bromoclorometano (46 ml, 0,71 mol) en tetrahidrofurano (1,8 ml) se enfrió a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC (también se trabaja bien con temperaturas más frías tales como -70ºC aunque se alcanzan más fácilmente temperaturas más calientes en operaciones a gran escala) en un reactor de acero inoxidable en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 340 ml, 0,54 mol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Se realizaron adiciones adicionales de reactivos de la siguiente manera: (1) se añadió más bromoclorometano (14 ml), seguido de n-butillitio (102 ml) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos Esto se repitió una vez. (2) Se añadió más bromoclorometano (7 ml, 0,11 mol), seguido de n-butillitio (51 ml, 0,082 mol) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió 5 veces. (3) Se añadió más bromoclorometano (7 ml, 0,11 mol), seguido de n-butillitio (51 ml, 0,082 mol) a <-25ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. La refrigeración externa se interrumpió y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante de 4 a 16 horas, momento en el que la TLC (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se inactivó con 1452 g de solución al 16% de cloruro amónico (preparada disolviendo 232 g de cloruro amónico en 1220 ml de agua), manteniendo la temperatura por debajo de 23ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa de acetato de etilo se combinó con la capa de tetrahidrofurano. La solución combinada se secó sobre sulfato de magnesio (220 g), se filtró y se concentró el un evaporador rotatorio a 65ºC. El residuo de aceite pardo se secó a -78ºC al vacío (0,8 bar) durante 1 h para dar 222,8 g de material bruto.

Método 4

Siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en el ejemplo 3 (método 3) con la excepción de que la temperatura de reacción fue -20ºC. La N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina resultante fue una mezcla diastereomérica de menor pureza que la del método 3.

Método 5

Siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en el ejemplo 3 (método 3) con la excepción de que la temperatura de reacción fue de -70 a -78ºC. La N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina resultante fue una mezcla diastereomérica, que se usó directamente en las siguientes etapas sin purificación.

Método 6

Siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en el ejemplo 3 (método 2) con la excepción de que se usó dibromometano en lugar de cloroyodometano. Después de la reacción y los procedimientos de tratamiento que se han descrito en el ejemplo 3 (método 2), se aisló la N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxirano-metanamina deseada. Siguiendo los métodos 7 y 8 pertenecen al estado de la técnica, pero no forman parte de la invención.

Método 7

En un matraz de fondo redondo equipado con agitador mecánico, termómetro y embudo de adición se añadió THF (760 ml) seguido de \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (76 g, 230,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la solución se enfrió a -30ºC y después a la mezcla de reacción se le añadió BrCH_{2}Cl (39,7 g, 306,8 mmol). La solución se agitó durante 5 min y la temperatura se mantuvo a -35 +/- 5ºC. En este experimento, la adición de n-butil litio fue continua con adiciones periódicas de cantidades adicionales de reactivo de dihalometano. Una primera porción de n-BuLi (144 ml) se añadió al reactor a través de un embudo de adición. Se introdujo rápidamente una pequeña porción de BrCH_{2}Cl (6 ml) en la mezcla de reacción usando una jeringa sin interrumpir la carga de n-BuLi. Después de que se añadiesen 44 ml más de n-BuLi (adición continua) en la mezcla de reacción, se añadió otra pequeña porción de BrCH_{2}Cl (6 ml) a la mezcla de reacción de la misma manera. Después de que se añadiesen 44 ml más de n-BuLi a la mezcla de reacción, se añadió de nuevo BrCH_{2}Cl (3 ml) a la mezcla de reacción seguido de 22 ml de n-BuLi. Esta secuencia de adición se repitió 7 veces sin interrumpir la carga de n-BuLi. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más. Después, se recogió una pequeña alícuota y se comprobó por TLC la finalización de la formación de epóxido. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl_{(ac)} al 16% (440 ml). Después de la separación de las fases, la capa orgánica se condensó a 60ºC a presión reducida para dar 82,2 g de un aceite bruto que contenía la N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxirano-metanamina deseada.

Método 8

A un matraz de fondo redondo equipado con agitador mecánico y termómetro se le añadió THF (220 ml) seguido de \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (25 g, 75,9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la solución se enfrió a -35ºC y después ala mezcla de reacción se le añadió BrCH_{2}Cl (5,7 ml, 87,7 mmol). La solución se agitó durante 5 min y la temperatura se mantuvo a -35 +/- 5ºC. Se introdujeron aproximadamente a la vez bromoclorometileno (BrCH_{2}Cl) (6,8 ml) y n-BuLi 1,6 M (104,2 ml) en el reactor mediante bombas de jeringa con velocidades de adición de 0,16 ml/min y 2,5 ml/min respectivamente. Después de que se completase la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción resultante se inactivó con NH_{4}Cl_{(ac)} al 16% (190 ml) y las fases resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (190 ml) y después se condensó a presión reducida a 60ºC. El aceite residual se destiló azeotrópicamente con tolueno (30 ml x 2) para dar 27,14 g de un aceite bruto. El análisis por HPLC mostró un 40,2% en peso de la N,N,aS-tris(fenlimetil)-2S-oxirano-metanamina deseada (rendimiento del 41,8%).

Método 9

Invención

A un matraz de fondo redondo equipado con agitador mecánico, línea de salida de Teflón y un termómetro se le añadió THF (500 ml) seguido de \alphaS-[Bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (10 g, 30,4 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después se cargó BrCH_{2}Cl (5 ml, 76,9 mmol) en el reactor y la solución se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La salida de Teflón del reactor A se conectó a un mezclador estático que se sumergió en un baño de refrigeración a una temperatura de aproximadamente -30ºC. Un matraz separado equipado con agitador mecánico, una línea de entrada de Teflón y un termómetro se conectaron a la salida del mezclador estático. La solución de aldehído/BrCH_{2}Cl/THF del primer matraz se bombeó a través del mezclador estático a través de la línea de Teflón a una velocidad de 21 ml/min. Al mismo tiempo, se introdujo n-BuLi (1,6 M) (aproximadamente 42 ml) en el mezclador estático mediante una bomba de jeringa a una velocidad de 1,8 ml/min. La mezcla de reacción del mezclador estático se agitó en el segundo reactor y se calentó inmediatamente a temperatura ambiente. Después de que la clorhidrina se convirtiese en el epóxido, la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl (ac) al 16% (150 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (150 ml) y después se concentró. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml) para dar 11,06 g de N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxirano-metanamina parda bruta. El análisis por HPLC indicó un 52,3% en peso del epóxido N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxirano-metanamina deseado (rendimiento del 55,48%).

Ejemplo 3A

Una solución del aldehído 3 (190 kg; 576 mol) y cloroyodometano (48,8 l; 751 mol) en tetrahidrofurano (1900 ml) se enfrió a una temperatura de -40 a -45ºC en un reactor de acero inoxidable. Después se añadió una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 244 kg) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -30ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Se realizaron más adiciones de reactivos de la siguiente manera: (1) se añadió más cloroyodometano (15,2 l), seguido de n-butillitio (73,3 kg) a <-30ºC. Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre -30 y -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió tres veces. Se recogió una muestra para el proceso de control por HPLC. La reacción de clorhidrina se considera completa cuando el contenido de aldehído es menor del 5%. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante al menos 2 horas hasta que la HPLC o la TLC (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) indicaron que la reacción de epoxidación se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se inactivó con una solución al 16% de cloruro amónico (1092 l). Después de mantener la agitación a una temperatura de 25ºC durante 30 min, las capas se separaron. La fase orgánica se extrajo con agua (825 l). Después de la separación de las fases, la fase orgánica se concentró a 60ºC al vacío hasta un volumen mínimo agitable. Después, al reactor se le añadió tolueno (430 l) y se evaporó hasta un volumen mínimo agitable. Después, este procedimiento se repitió dos veces para dar el residuo oleoso pardo 4. (El peso del producto bruto fue >rendimiento del 100%).

La composición de esta mezcla de producto oleoso bruto se analizó por HPLC (columna, Partisil 5 (fabricante, Whatman); 250 mm x 4,6 mm i.d., tamaño de partículas de 5 \mum; fase móvil, hexano/metil terc-butil éter, 95:5 (v/v); caudal 1,0 ml/min; detector UV a 215 nm; tiempo de retención del alcohol = 6,5 min; tiempo de retención del epóxido indeseado = 9,5 min; tiempo de retención del epóxido deseado = 10,5 min). El producto bruto contenía aproximadamente un 55% del epóxido deseado en este punto. Se determinó que la pureza óptica del producto era >99,9%. Los otros datos analíticos tales como la RMN fueron coherentes con los datos publicados en la bibliografía. El aceite obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 4 3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino)-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol

A una solución de N,N,\alphaS-tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina bruta (388,5 g, 1,13 mol) del ejemplo 3 en isopropanol (2,7 l) (o acetato de etilo) se le añadió isobutilamina (1,7 kg, 23,1 mol) durante 2 min. La temperatura se incrementó de 25ºC a 30ºC. La solución se calentó a 82ºC y se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La solución caliente se concentró a presión reducida a 65ºC. El residuo de aceite pardo se transfirió a un matraz de 3 l y se secó al vacío (0,8 mm de Hg) durante 16 h para dar 450 g de 3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino)-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un aceite bruto. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Se obtuvo una muestra analítica del producto diastereomérico principal deseado purificando una pequeña muestra del producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). Análisis por tlc: gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexano; Rf = 0,28; análisis HPLC: columna ultrasphere ODS, trietilamina al 25%/tampón fosfato pH 3/acetonitrilo, caudal, 1 ml/min, detector W; tiempo de retención, 7,49 min; HRMS calculado para C_{28}H_{37}N_{20} (M + 1) 417,616, encontrado 417,2887.

También se obtuvo una muestra analítica del producto diastereomérico minoritario, 3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino)-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2S-ol, purificando una pequeña muestra del producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano).

Ejemplo 5 3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino]-1-(3-metilbutil)amino-4-fenilbutan-2R-ol

Se siguió el ejemplo 4 usando isoamilamina en lugar de isobutilamina para preparar 3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino]-1-(3-metilbutil)amino-4-fenilbutan-2R-ol y 3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino]-1-(3-metilbutil)amino-4-fenilbutan-2S-ol con rendimientos comparables a los del ejemplo 4. La amina bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 6 N-[3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

Una solución del 3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol bruto (446,0 g, 1,1 mol) del ejemplo 4 en tetrahidrofurano (6 l) (o acetato de etilo) se enfrió a 8ºC. Después, a la solución de la amina se le añadió isocianato de t-butilo (109,5 g, 1,1 mol) mediante un embudo de adición a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura entre 10-12ºC (el tiempo de adición fue de aproximadamente 10 min). La refrigeración externa se interrumpió y la reacción se calentó a 18ºC durante 30 min. La solución se transfirió directamente del reactor a un matraz evaporador rotatorio (10 l) a través de un tubo de teflón usando vacío, y después se concentró. El matraz se calentó en un baño de agua 50 QC durante las 2 h requeridas para la destilación del disolvente. El residuo pardo se disolvió en acetato de etilo (3 l), se lavó con una solución al 5% de ácido cítrico (1 x 1,2 l), agua (2 x 500 ml) y salmuera (1 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio (200 g) y se filtró. El volumen de la solución del producto se redujo a 671 ml durante 2 h en un evaporador rotatorio a 50ºC. El concentrado se agitó y se diluyó con 1,6 l de hexano. La mezcla se enfrió a 12ºC y se agitó durante 15 horas. Los cristales del producto se aislaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo al 10%/hexano (1 x 500 ml) y hexano (1 x 200 ml) y se secaron al vacío (2 mm) a 50ºC durante 1 hora para dar 248 g de N-[3S-[N,N-bis-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)-urea. Las aguas madre y los lavados se combinaron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 270 g de un aceite pardo. Este material se disolvió en acetato de etilo (140 ml) a 50ºC, se diluyó con hexano (280 ml) y se sembró con cristales de la primera extracción de producto (20 mg). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 1 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con acetato de etilo al 10%/hexano (1 x 200 ml) y se secó al vacío (2 mm) a 50ºC durante 1 h para dar 55,7 g de 11 como la segunda extracción (rendimiento total del 49%). P.f. 126ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -59,0ºC (c = 1,0, CH_{2}Cl_{2}), TLC: Rf 0,31 (gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano).

En un primer experimento se aisló una muestra analítica del diastereómero minoritario, N-[3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-2S-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea, mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-15%/hexano) y se caracterizó.

Ejemplo 7 N-[3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea

El producto bruto del ejemplo 5 se hizo reaccionar con t-butilisocianato siguiendo el método del ejemplo 6 para preparar N-[3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino)-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea y N-[3S-[N,N-Bis(fenilmetil)amino)-2S-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea con rendimientos comparables a los del ejemplo 6.

Ejemplo 8 N-[3S-Amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

Se disolvió N-[3S-[N,N-Bis(fenilmetililamino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea (125,77 g, 0,244 mol) del ejemplo 6 en etanol (1,5 l) (o metanol) y a la solución se le añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (18,87 g) (o paladio al 4% sobre carbono) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 60 psi (413,685 kPa) durante aproximadamente 8 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 85 g de N-[3S-Amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 9 N-[3S-Amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea

Se hidrogenó N-[3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea del ejemplo 7 siguiendo el método del ejemplo 8 para preparar N-[3S-amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea con rendimientos comparables a los del ejemplo 8.

Ejemplo 10 N-bencil-L-Fenilalaninol

Método 1

Se disolvió L-fenilalaninol (89,51 g, 0,592 mol) en 375 ml de metanol en una atmósfera inerte y se añadieron 35,52 g (0,592 mmol) de ácido acético glacial y 50 ml de metanol seguido de una solución de 62,83 g (0,592 mol) de benzaldehído en 100 ml de metanol. La mezcla se enfrió a aproximadamente 15ºC y se añadió una solución de 134,6 g (2,14 mol) de cianoborohidruro sódico en 700 ml de metanol en aproximadamente 40 minutos, manteniendo la temperatura entre 15ºC y 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre 1 l de una solución 2 M de hidróxido amónico y 2 l de éter. La capa de éter se lavó con 1 l de una solución 1 M de hidróxido amónico, dos veces con 500 ml de agua y con 500 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio durante 1 hora. La capa de éter se filtró, se concentró a presión reducida y el producto sólido bruto se recristalizó en 110 ml de acetato de etilo y 1,3 l de hexano para dar 115 g (rendimiento del 81%) de N-bencil-L-fenilalaninol en forma de un sólido blanco.

Método 2

Se disolvieron L-fenilalaninol (5 g, 33 mmol) y 3,59 g (33,83 mmol) de benzaldehído en 55 ml de etanol 3A en una atmósfera inerte en un agitador Parr y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,7 horas. La mezcla se enfrió a aproximadamente 25ºC, se añadieron 0,99 g de paladio al 5% sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (413,685 kPa) de hidrógeno y a 40ºC durante 10 horas. El catalizador se retiró por filtración, el producto se concentró a presión reducida y el producto sólido bruto se recristalizó en 150 ml de heptano para dar 3,83 g (rendimiento del 48%) de N-bencil-L-fenilalaninol en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 11 N-(t-Butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol

Se disolvió N-bencil-L-fenilalaninol (2,9 g, 12 mmol) del ejemplo 10 en 3 ml de trietilamina y se añadieron 27 ml de metanol y 5,25 g (24,1 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se calentó a 60ºC durante 35 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 10 ml de ácido clorhídrico diluido frío (0-5ºC) (pH 2,5 a 3), 15 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto oleoso bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 12:3 como disolvente de elución) para dar 3,98 g (rendimiento del 97%) de un aceite incoloro.

Ejemplo 12 N-(t-Butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol

Método 1

A una solución de 0,32 g (0,94 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 11 en 2,8 ml de tolueno se le añadieron 2,4 mg (0,015 mmol) de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre (TEMPO), 0,1 g (0,97 mmol) de bromuro sódico, 2,8 ml de acetato de etilo y 0,34 ml de agua. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución acuosa de 4,2 ml de lejía doméstica al 5% que contenía 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mmol) de bicarbonato sódico durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se realizaron tres adiciones más (0,4 ml cada una) de lejía seguido de agitación durante 10 minutos después de cada adición para consumir todo el material de partida. Se dejó que la mezcla bifásica se separara. La capa acuosa se extrajo dos veces con 8 ml de tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con 1,25 ml de una solución que contenía 0,075 g de yoduro potásico, bisulfato sódico (0,125 g) y agua (1,1 ml), 1,25 ml de solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico, 1,25 ml de tampón fosfato a pH 7 y 1,5 ml de solución de salmuera.

La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,32 g (rendimiento del 100%) de N-(t-Butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol.

Método 2

A una solución de 2,38 g (6,98 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 11 en 3,8 ml (27,2 mmol) de trietilamina a 10ºC se le añadió una solución de 4,33 g (27,2 mmol) de complejo de trióxido de azufre y piridina en 17 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Se añadió agua (16 ml) y la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20 ml de ácido cítrico al 5%, 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 2,37 g (rendimiento del 100%) de N-(t-Butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol.

Ejemplo 13 N,\alphas-Bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2S-oxiranometanamina

Método 1

Una solución de 2,5 g (7,37 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 12 y 0,72 ml de cloroyodometano en 35 ml de THF se enfrió a -78ºC. Se añadieron lentamente 4,64 ml de una solución de n-butillitio (1,6 M en hexano, 7,42 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a una temperatura comprendida entre -70 y -75ºC. Se añadieron secuencialmente dos porciones más de 0,22 ml de cloroyodometano y 1,4 ml de n-butillitio y la mezcla se agitó durante 10 minutos a una temperatura comprendida a una temperatura comprendida entre -70 y -75ºC después de cada adición. Se añadieron secuencialmente cuatro porciones más de 0,11 ml de cloroyodometano y 0,7 ml de n-butillitio y la mezcla se agitó durante 10 minutos a una temperatura comprendida entre -70 y -75ºC después de cada adición. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El producto se inactivó a menos de 5ºC con 24 ml de agua enfriada con hielo. Las capas bifásicas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 10 ml de agua y después con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2,8 g de un aceite bruto amarillo. Este aceite bruto (rendimiento >100%) es una mezcla de los epóxidos diastereoméricos N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2S-oxiranometanamina y N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2R-oxiranometanamina. La mezcla bruta se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación.

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Método 2

A una suspensión de 2,92 g (13,28 mmol) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 45 ml de acetonitrilo se la añadieron 1,49 g (13,28 mmol) de t-butóxido potásico. Se añadió una solución de 3,0 g (8,85 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 12 en 18 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con 150 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3,0 g de un aceite bruto amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano: 1:8 como disolvente de elución) para dar 1,02 g (rendimiento del 32,7%) de una mezcla de los dos diastereómeros, N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2S-oxiranometanamina y N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2R-oxiranometanamina.

Método 3

A una suspensión de 0,90 g (4,42 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio en 18 ml de acetonitrilo se le añadieron 0,495 g (4,42 mmol) de t-butóxido potásico. Se añadió una solución de 1,0 g (2,95 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 12 en 7 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con 80 ml de agua y se extrajo dos veces con 80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 100 ml de agua y 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 1,04 g de un aceite bruto amarillo. El producto bruto fue una mezcla de los dos diastereómeros, N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2S-oxiranometanamina y N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2R-oxiranometanamina.

Ejemplo 14 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol

A una solución de 500 mg (1,42 mmol) del epóxido bruto del ejemplo 13 en 0,98 ml de isopropanol se le añadieron 0,71 ml (7,14 mmol) de isobutilamina. La mezcla se calentó a reflujo a una temperatura de 85ºC a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto oleoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol, 100:6 como disolvente de elución) para dar 330 mg de 3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 54,5%). También se aisló 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2S-ol. Cuando se purificó la N,\alphaS-bis(fenilmetil)-N-(t-butoxicarbonil)-2S-oxiranometanamina usada como material de partida, se aisló 3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol después de la purificación por cromatografía con un rendimiento del 86%.

Ejemplo 15 N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 309 mg (0,7265 mmol) de 3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol del ejemplo 14 en 5 ml de THF se le añadieron 0,174 ml (1,5 mmol) de isocianato de t-butilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El producto se concentró a presión reducida para dar 350 mg (rendimiento del 92%) de un producto bruto sólido blanco. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano: 1:4 como disolvente de elución) para dar 324 mg de N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco (rendimiento del 85,3%).

Ejemplo 16 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo

Una solución de 7,0 g (20,65 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-N-bencil-L-fenilalaninol del ejemplo 12 en 125 ml de THF se enfrió a -5ºC. Se añadió una solución de 12,96 g de bisulfito sódico en 68 ml de agua durante 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de 0 a 5ºC. Se añadieron 1,4 g más de bisulfito sódico y la mezcla se agitó durante dos horas más. Se añadió cianuro sódico (3,3 g, 82,56 mmol) al producto de bisulfito a una temperatura de 0 a 5ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla bifásica se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 30 ml de agua y dos veces con 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 7,5 g (rendimiento bruto del 100% de ambos diastereómeros) de aceite bruto. El aceite bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:4 como disolvente de elución) para dar 5,725 g (rendimiento del 76%) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo como diastereómero principal de elución tardía y 0,73 g (rendimiento del 9,6%) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutironitrilo como el diastereómero minoritario. Los rendimientos combinados de ambos isómeros de cianhidrinas es un rendimiento del 85,6%.

Ejemplo 17 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-amino-4-fenilbutan-2R-ol

A una solución de 205,5 mg (0,56 mmol) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo del ejemplo 16 en 4 ml de THF se le añadieron 2,4 ml de una solución de borano en THF (1,0 M, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 1,4 ml más de borano en THF y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadieron lentamente 2,0 ml de agua enfriada (0-5ºC). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El producto se extrajo dos veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 4 ml de agua y 4 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 200 mg de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-amino-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un sólido blanco (rendimiento del 96,4%).

Ejemplo 18 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)-4-fenilbutan-2R-ol

A una solución de 2,41 g (6,522 mmol) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-amino-4-fenilbutan-2R-ol del ejemplo 17 en 40 ml de metanol se le añadieron 0,592 ml (6,522 mmol) de isobutiraldehído y 0,373 ml (6,522 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,639 g, 26 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla del producto se concentró a presión reducida y se repartió entre 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de hidróxido amónico 1,5 M. La capa orgánica se lavó dos veces con 20 ml de agua y dos veces con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol, 100:6 como disolvente de elución) para dar 2,326 g de 3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 88,8%).

Ejemplo 19 N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 309 mg (0,7265 mmol) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)-4-fenilbutan-2R-ol del ejemplo 18 en 5 ml de THF se le añadieron 0,174 ml (1,5 mmol) de isocianato de t-butilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El producto se concentró a presión reducida para dar 350 mg (rendimiento del 92%) de un producto bruto sólido blanco. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:4 como disolvente de elución) para dar 324 mg de N-[3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco (rendimiento del 85,3%).

Ejemplo 20 N-[3S-[N-(Fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 210 mg (0,4 mmol) de N-[3S-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea del ejemplo 19 en 5,0 ml de THF se le añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 4 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida para dar 200 mg (100%) de N-[3S-[N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 21 N-[3S-Amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,2-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 200 mg (0,433 mmol) de N-[3S-[N-(fenilmetil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea del ejemplo 20 en 7 ml de etanol 3A se le añadieron 0,05 g de paladio al 20% sobre carbono. La mezcla se hidrogenó a 40ºC durante 1,8 horas a 5psi (34,43 kPa) seguido de hidrogenación a 60 psi (413,685 kPa) a temperatura ambiente durante 22 horas. El catalizador se filtró y el disolvente y el subproducto se retiraron a presión reducida para dar 15 mg (rendimiento del 93,4%) de N-[3S-Amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,2-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 22 3S-(N-t-Butoxicarbonil)amino-4-fenilbutan-1,2R-diol

A una solución de 1 g (3,39 mmol) de ácido 2S-(N-t-butoxicarbonil)amino-1S-hidroxi-3-fenilbutanoico (disponible en el mercado en Nippon Kayaku, Japón) en 50 ml de THF a 0ºC se le añadieron 50 ml de complejo de borano-THF (líquido, 1,0 M en THF), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron lentamente 20 ml de agua para destruir el exceso de BH_{3} y para inactivar la mezcla del producto, manteniendo la temperatura por debajo de 12ºC. La mezcla inactivada se agitó durante 20 minutos y se concentró a presión reducida. La mezcla del producto se extrajo tres veces con 60 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 ml de agua y 25 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se concentraron a presión reducida para dar 1,1 g de aceite bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:6 como disolvente de elución) para dar 90 mg (rendimiento del 94,4%) de 3S-(N-t-Butoxicarbonil)amino-4-fenilbutan-1,2R-diol en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 23 Toluenosulfonato de 3S-(N-t-butoxicarbonil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbut-1-ilo

A una solución de 744,8 mg (2,65 mmol) de 3S-(N-t-Butoxicarbonil)amino-4-fenilbutan-1,2R-diol del ejemplo 22 en 13 ml de piridina a 0ºC se le añadieron en una porción 914 mg de cloruro de toluenosulfonilo. La mezcla se agitó a una temperatura de 0ºC a 5ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una mezcla de 6,5 ml de acetato de etilo y 15 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico y se agitó durante 5 minutos. La mezcla del producto se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 15 ml de agua y 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se concentraron a presión reducida para dar aproximadamente 1,1 g de un sólido amarillo viscoso. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:3 de acetato de etilo/hexano como disolvente de elución) para dar 850 mg (rendimiento del 74%) de toluenosulfonato de 3S-(N-t-butoxicarbonil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbut-1-ilo en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 24 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol

A una solución de 90 mg (0,207 mol) de toluenosulfonato de 3S-(N-t-Butoxicarbonil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbut-1-ilo del ejemplo 23 en 0,143 ml de isopropanol y 0,5 ml de tolueno se le añadieron 0,103 ml (1,034 mol) de isobutilamina. La mezcla se calentó a una temperatura de 80 a 85ºC y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla del producto se concentró a presión reducida a una temperatura de 40 a 50ºC y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo, metanol, 10:1 como disolvente de elución) para dar 54,9 g (rendimiento del 76,8%) de 3S-[N-(t-Butoxicarbonil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 25 N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 0,1732 g (0,516 mmol) de 3S-[N-(t-butoxicarbonil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutan-2R-ol del ejemplo 24 en 5 ml de acetato de etilo a 0ºC se le añadieron 1,62 ml (12,77 mmol) de isocianato de t-butilo y la mezcla se agitó durante una hora. El producto se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 100:1,5 como disolvente de elución) para dar 96 mg (rendimiento del 42,9%) de N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 26 N-[3S-amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea

A una solución de 10 mg (0,023 mmol) de N-[3S-[N-(t-Butoxicarbonil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea del ejemplo 27 en 1 ml de metanol a 0ºC se le añadieron 1,05 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El producto se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se concentró a presión reducida. Esta operación se repitió tres veces para retirar el agua del producto, después de lo cual se obtuvieron 8,09 mg (rendimiento del 95,2%) de la sal clorhidrato de N-[3S-amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(2-metilpropil)urea en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 27 3S-(N,N-Dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter

A una solución de 24,33 g (73,85 mmol) de 2S-(N,N-dibencil)amino-3-fenilpropanal en 740 ml de cloruro de metileno anhidro a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 11,8 ml (8,8 g, 88,6 mmol) de cianuro de trimetilsililo y después 19,96 g (88,6 mol) de bromuro de cinc anhidro. Después de 4 horas a -15ºC y de 18 horas a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida, se añadió acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 31,3 g de un aceite pardo que se identificó como una mezcla 95:5 de 3S-(N,N-dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter,

\hbox{m/e = 429}

(M+H) y 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter, respectivamente. Ejemplo 28 3S-(N,N-Dibencil)amino-25-hidroxi-4-fenilbutironitrilo

Una solución de 10,4 g (24,3 mmol) de la mezcla bruta 95:5 de 3S-(N,N-dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter y 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter del ejemplo 27 en 40 ml de metanol se añadió a 220 ml de ácido clorhídrico 1 N con agitación vigorosa. El sólido resultante se recogió, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir 8,04 g de producto bruto. Éste se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 3S-(N,N-Dibencil)amino-25-hidroxi-4-fenilbutironitrilo puro, m/e = 357 (M+H).

Ejemplo 29 3S-(N,N-Dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutilamina

Método 1

Una solución de 20,3 g (47,3 mmol) de la mezcla bruta 95:5 de 3S-(N,N-dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter y 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter del ejemplo 27 en 20 ml de éter dietílico anhidro se añadió a 71 ml (71 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico a la temperatura de reflujo.

Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 0ºC y se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 2,7 ml de agua, 2,7 ml de hidróxido sódico acuoso al 15% y 8,1 ml de agua. Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir 13,8 g de material bruto, que se recristalizó en tetrahidrofurano e isooctano para producir 10,6 g de 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutilamina, p.f. 46-49ºC, m/e = 361 (M+H), que estaba contaminado con aproximadamente un 2% de 3S-(N,N-dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutilamina.

Método 2

A 15,6 ml (60,4 mmol) de hidruro de bis(metoxietoxi)aluminio sódico al 70% en tolueno se le añadieron 15 ml de tolueno anhidro y, después de enfriar a 0ºC, una solución de 20,0 g (46 mmol) de la mezcla bruta 95:5 de 3S-(N,N-dibencil)amino-2S-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter y 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutironitrilo, O-trimetilsilil éter del ejemplo 27 en 10 ml de tolueno anhidro, a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 15ºC. Después de 2,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 200 ml de hidróxido sódico acuoso al 5%. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido sódico al 5%, una solución de tartrato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 16,6 g de producto bruto, que se analizó por HPLC y mostró que contenía un 87% de 3S-(N,N-Dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutilamina.

Ejemplo 30 N-[3S-(N,N-Dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea

Etapa 1

A una solución de 1,0 g (2,77 mmol) de 3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutilamina del ejemplo 29 en 4,6 ml de etanol se le añadieron 0,3 ml (0,24 g, 2,77 mmol) de isovaleraldehído. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el etanol se retiró a presión reducida, se añadieron 4 ml de acetato de etilo y la solución se purgó con nitrógeno. A la solución se le añadieron 360 mg de catalizador de platino al 5% sobre carbono, la solución se purgó con 275,790 kPa de hidrógeno y después se mantuvo a 275,790 kPa de hidrógeno durante 20 horas. La solución se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 473 mg del producto bruto.

Etapa 2

El producto bruto de la etapa A se disolvió directamente en 5,4 ml de acetato de etilo y se añadieron 109 mg (1,1 mmol) de isocianato de butilo terciario. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 470 mg de producto bruto. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo e isocianato para producir 160 mg de N-[3S-(N,N-dibencil)amino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-(3-metilbutil)urea, p.f. 120,4-121,7ºC, m/e = 530 (M+H).

Ejemplo 31

23

Preparación de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo

Método 1

A una solución de 4,25 g de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 7,84 g de cloruro de sulfurilo, después de lo cual se formó un sólido. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 6,45 g de 1,3-benzodioxol y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 7,32 g de material bruto en forma de un aceite negro. Éste se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno al 20%/hexano para producir 1,9 g de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo.

Método 2

A un matraz de fondo redondo de 22 litros con un agitado mecánico, un condensador de refrigeración, una estufa calefactora y un embudo de goteo de mantenimiento de presión se le añadió complejo de trióxido de azufre y DMF (2778 g, 18,1 mmol). Después, se añadió diclorometano (4 litros) y se comenzó a agitar. Después, se añadió 1,3-benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) a través del embudo de goteo durante un período de cinco minutos. Después, la temperatura se aumentó a 75ºC y se mantuvo durante 22 horas (la RMN indicó que la reacción se había completado después de 9 horas). La reacción se enfrió a 26ºC y se le añadió cloruro de oxalilo (2290 g, 18,1 mmol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 40ºC (1,5 horas). La mezcla se calentó a 67ºC durante 5 horas seguido de refrigeración a 16ºC con un baño de hielo. La reacción se interrumpió con agua (5 l) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 20ºC. Después de que se completase la adición del agua, la mezcla se agitó durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó de nuevo dos veces con agua (5 l). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio (500 g) y se filtró para retirar el agente secante. El disolvente se retiró al vacío a 50ºC. El líquido caliente resultante se dejó enfriar, momento en el que empezó a formarse un sólido. Después de una hora, el sólido se lavó con hexano (400 ml), se filtró y se secó para proporcionar el cloruro de sulfonilo deseado (2823 g). El lavado de hexano se concentró y el sólido resultante se lavó con 400 ml de hexano para proporcionar más cloruro de sulfonilo (464 g). El rendimiento total fue de 3287 g (95,5% basado en 1,3-benzodioxol).

Método 3

Se preparó cloruro de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 583960, incorporado en este documento como referencia.

Ejemplo 32

24

Preparación de 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-[bis(fenilmetil)amina]-4-fenil-2(R)-butanol

Método 1

A un matraz de 3 bocas de 5000 ml equipado con un agitador mecánico se le añadieron sal del ácido N-[3(S)-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina-oxálico (documento WO 96/22275) (354,7 g, 0,7 mol) y 1,4-dioxano (2000 ml). Después, se añadió una solución de carbonato potásico (241,9 g, 1,75 mol) en agua (250 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente seguido de la adición de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (162,2 g, 0,735 mol) disuelto en 1,4 dioxano (250 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Al reactor se le añadieron acetato de etilo (1000 ml) y agua (500 ml) y se continuó agitando durante 1 hora más. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con una solución al 25% de salmuera (500 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar y lavar el sulfato de magnesio con acetato de etilo (200 ml), el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida produciendo la sulfonamida resultante en forma de un aceite espumoso amarillo viscoso (440,2 g, rendimiento del 105%). HPLC/MS (electronebulización) (m/z 601 [M+H]^{+}].

Ejemplo 33

25

Preparación de sal del ácido 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-amino-4-fenil-2(R)-butanol-metanosulfónico

Método 1

Se disolvió 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-[bis(fenilmetil)amino]-4-fenil-2(R)-butanol bruto (6,2 g, 0,010 mol) en metanol (40 ml). Después, a la solución se le añadieron ácido metanosulfónico (0,969 g, 0,010 mol) y agua (5 ml). La mezcla se puso en un frasco de hidrogenación Parr de 500 ml que contenía Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbono (255 mg, contenido de agua del 50%). El frasco se puso en el hidrogenador y se purgó 5 veces con nitrógeno y 5 veces con hidrógeno. La reacción se dejó proceder a 35ºC con 63 psi (434,369 kPa) de presión de hidrógeno durante 18 horas. Se añadió más catalizador (125 mg) y, después de purgar, la hidrogenación se continuó durante 20 horas más. La mezcla se filtró a través de celite que se lavó con metanol (2 x 10 ml). Se retiró aproximadamente un tercio del metanol a presión reducida. El metanol restante se retiró por destilación azeotrópica con tolueno a 80 torr. Se añadió tolueno en porciones de 15, 10, 10 y 10 ml. El producto cristalizó de la mezcla, se filtró y se lavó dos veces con porciones de 10 ml de tolueno. El sólido se secó a temperatura ambiente a 1 torr durante 6 horas para producir la sal de amina (4,5 g, 84%). La HPLC/MS (electronebulización) fue coherente con el producto deseado (m/z 421 [M+H]^{+}].

Método 2

Parte A

Se añadieron sal del ácido N-[3(S)-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina-oxálico (2800 g, 5,53 mmol) y THF (4 l) a un matraz de fondo redondo de 22 l con un agitador mecánico. Se disolvió carbonato potásico (1921 g, 13,9 mol) en agua (2,8 ml) y se añadió a la suspensión en THF. Después, la mezcla se agitó durante una hora. Se disolvió cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (1281 g, 5,8 mol) en THF (1,4 l) y se añadió a la mezcla de reacción durante 25 minutos. Se usaron 200 ml más de THF para aclarar el embudo de adición. La reacción se dejó en agitación durante 14 horas y después se añadió agua (4 l). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó que las capas se separaran. Las capas se retiraron y la capa acuosa se lavó dos veces con THF (500 ml). Las capas de THF combinadas se secaron con sulfato de magnesio (500 g) durante una hora. Después, esta solución se filtró para retirar el agente secante y se usó en las siguientes reacciones.

Parte B

A la solución en THF de 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-[bis(fenilmetil)amino]-4-fenil-2(R)-butanol se le añadió agua (500 ml) seguido de ácido metanosulfónico (531 g, 5,5 mol). La solución se agitó para asegurar la mezcla completa y se añadió a un autoclave de 5 galones (22,7 l). Al autoclave se le añadió catalizador de Pearlman (200 g de Pd(OH)_{2} al 20% sobre C/agua al 50%) con la ayuda de THF (500 ml). El reactor se purgó cuatro veces con nitrógeno y cuatro veces con hidrógeno. El reactor se cargó con 60 psi (413,685 kPa) de hidrógeno y agitó a 450 rpm. Después de 16 horas, el análisis por HPLC indicó que una pequeña cantidad del intermedio de mono-bencilo aún estaba presente. Se añadió más catalizador (50 g) y la reacción se dejó proceder durante una noche. Después, la solución se filtró a través de celite (500 g) para retirar el catalizador y se concentró al vacío en cinco porciones. A cada porción se le añadió tolueno (500 ml) y se retiró al vacío para retirar por destilación azeotrópica el agua residual. El sólido resultante se dividió en tres porciones y cada una se lavó con metil t-butil éter (2 l) y se filtró. El disolvente residual se retiró a temperatura ambiente en un horno de vacío a menos de 1 torr para producir los

\hbox{2714 g}

de la sal esperada.

Si se desea, el producto puede purificarse más mediante el siguiente procedimiento. Se calentaron a reflujo un total de 500 ml de metanol y 170 g del material anterior hasta que se disolviera totalmente. La solución se enfrió, se añadieron 200 ml de isopropanol y después 1000-1300 ml de hexano, después de lo cual precipitó un sólido blanco. Después de enfriar a 0ºC, este precipitado se recogió y se lavó con hexano para producir 123 g del material deseado. Mediante de este procedimiento, el material original que era una mezcla 95:5 de diastereómeros de alcohol fue más del 99:1 del diastereómero deseado.

Ejemplo 34

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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina

Parte A

Preparación de éster fenilmetílico del ácido 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilcarbámico

A una solución de 3,19 g (8,6 mmol) de N-[3S-benciloxi-carbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina en 40 ml de cloruro de metileno anhidro se le añadieron 0,87 g de trietilamina. La solución se enfrió a 0ºC, se añadieron 1,90 g de cloruro de (1,3-benzodioxol-5-il)sulfonilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó y se concentró para producir el material bruto. Éste se recristalizó en éter dietílico/hexano para producir 4,77 g de éster fenilmetílico del ácido 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilcarbámico puro.

Parte B

Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina

Una solución de 4,11 g de fenilmetil éster del ácido 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil-carbámico en 45 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de metanol se hidrogenó sobre 1,1 g de paladio al 10% sobre carbono a 50 psig (344,737 kPa) de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para producir 1,82 g de la 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina deseada.

Como se ha descrito anteriormente, la presente invención, denominada anteriormente síntesis continua in situ, implica varias características clave. De acuerdo con el proceso, un aminoaldehído protegido, tal como el que puede producirse oxidando un aminoalcohol protegido, se hace fluir en una zona de mezcla mantenida a una temperatura inferior a 0ºC, al mismo tiempo un reactivo organometálico de halometilo, añadido de forma separada o creado in situ a partir de la reacción entre un reactivo organometálico y un dihalometano (o una mezcla de dihalometanos), también se hace fluir en la zona de mezcla en un exceso molar con respecto a dicho aminoaldehído protegido para contactar en dicha zona de mezcla con dicho aminoaldehído protegido. Al mismo tiempo, el/los producto(s) de reacción de dicho aminoaldehído protegido y dicho reactivo organometálico de halometilo se retira(n) de dicha zona de mezcla, y después de calentar el/los producto(s) de reacción, se forma el aminoepóxido. Pueden obtenerse más detalles específicos del proceso en Liu, et al., Organic Process Research & Development, 1 (1); 45-54 (1997).

Administrando al aminoaldehído protegido en la zona de mezclado una cantidad molar apropiada (en exceso) del reactivo organometálico de halometilo, el período de tiempo necesario para completar la reacción con el aminoalcohol protegido se reduce significativamente a la vez que se limita sorprendentemente la aparición de reacciones secundarias indeseables. El proceso de la invención permite independizar la escala de la zona de mezcla de la cantidad de aminoaldehído protegido que va a reaccionar. Por lo tanto, el proceso permite el uso de una pequeña zona de mezcla, cuya temperatura puede controlarse fácil y cuidadosamente, incluso para la síntesis de cantidades de múltiples kilogramos de aminoepóxido.

Claims (13)

1. Un método para preparar un aminoepóxido, donde se hace reaccionar un aminoaldehído protegido con un reactivo organometálico de halometilo en un disolvente apropiado a una temperatura superior a -80ºC, donde dicho reactivo organometálico de halometilo se forma por reacción entre un reactivo organometálico y un dihalometano, que comprende:

hacer fluir dicho aminoaldehído protegido en una primera zona de mezcla, y además hacer fluir dicho dihalometano en dicha primera zona de mezcla para que entre en contacto en dicha primera zona de mezcla con dicho aminoaldehído protegido para formar una primera mezcla;

hacer fluir dicho reactivo organometálico en una segunda zona de mezcla mantenida a una temperatura por debajo de 0ºC y hacer fluir además dicha primera mezcla en dicha segunda zona de mezcla para que entre en contacto en dicha segunda zona de mezcla dicho dihalometano de dicha primera mezcla con dicho reactivo organometálico, para formar una mezcla de reacción que contenga dicho reactivo organometálico de halometilo;

hacer fluir dicha mezcla de reacción en una tercera zona de mezcla, y retirar de dicha tercera zona de mezcla los productos de reacción de dicho aminoaldehído protegido y dicho reactivo organometálico de halometilo.

2. El método de la reivindicación 1, donde el reactivo organometálico es un reactivo de organolitio proporcionado en un exceso molar con respecto a dicho aminoaldehído protegido.

3. El método de la reivindicación 2, donde el reactivo de organolitio es n-butil litio.

4. El método de la reivindicación 2, donde el dihalometano se selecciona entre bromoclorometano, cloroyodometano, yodobromometano, dibromometano, diyodometano y bromofluorometano.

5. El método de la reivindicación 4, donde dicha segunda zona de mezcla se mantiene a una temperatura en el intervalo de -80ºC a 0ºC.

6. El método de la reivindicación 4, donde dicha segunda zona de mezcla se mantiene a una temperatura en el intervalo de -40ºC a -15ºC.

7. El método de la reivindicación 1, donde se hacen fluir corrientes separadas de aminoaldehído protegido y dihalometano en dicha primera zona de mezcla, y se hacen fluir corrientes separadas de reactivo organometálico y dicha primera mezcla en dicha segunda zona de mezcla.

8. El método de la reivindicación 7, donde el reactivo organometálico es un reactivo de organolitio proporcionado en un exceso molar con respecto a dicho aminoaldehído protegido.

9. El método de la reivindicación 8, donde el dihalometano se selecciona entre bromoclorometano, cloroyodometano, yodobromometano, dibromometano, diyodometano y bromofluorometano.

10. El método de la reivindicación 9, donde dicha segunda zona de mezcla se mantiene a una temperatura en el intervalo de -80ºC a 0ºC.

11. El método de la reivindicación 9, donde dicha segunda zona de mezcla se mantiene a una temperatura en el intervalo de -40ºC a -15ºC.

12. El método de la reivindicación 1, donde el reactivo organometálico de halometilo es un halometillitio proporcionado en un exceso molar con respecto a dicho aminoaldehído protegido.

13. El método de la reivindicación 12, donde el dihalometano se selecciona entre bromoclorometano, cloroyodometano, yodobromometano, dibromometano, diyodometano y bromofluorometano.