ES2207830T3 - Conjugados de polietilenglicol-interferon alfa para la terapia de infecciones. - Google Patents
Conjugados de polietilenglicol-interferon alfa para la terapia de infecciones.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento que comprende la administración de un conjugado de PEG {sub,12000}-IFN a un individuo afectado por infección viral y susceptible de tratamiento con interferón alfa, preferiblemente hepatitis C crónica.
Description
Conjugados de
polietilenglicol-interferón \alpha para la terapia
de infecciones.
Esta solicitud PCT reivindica la prioridad de la
solicitud de los Estados Unidos de Nº de serie 08/839101,
presentada el 29 de abril de 1997, la cual es continuación en parte
de la solicitud de Nº de serie 08/742345, presentada el 1 de
noviembre de 1996, la cual es continuación de la solicitud
provisional de Nº de serie 60/006130, presentada el 2 de noviembre
de 1995.
La presente invención se refiere al uso de una
composición de interferón alfa para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones víricas, en
particular, de infecciones víricas que son susceptibles de
tratamiento con interferón alfa, que comprende la administración de
una cantidad de un producto conjugado de
polietilenglicol-interferón alfa, cantidad que es
eficaz para tratar la infección vírica mientras reduce o elimina los
efectos secundarios adversos asociados normalmente con la
administración de interferón alfa. En una realización preferida de
la invención, se usa la administración de polietilenglicol que
tiene un peso molecular medio de 12.000, conjugado con interferón
alfa, para tratar la hepatitis C crónica.
Los interferones son una familia de pequeñas
proteínas y glucoproteínas que existen en la naturaleza, producidas
y secretadas por la mayor parte de las células con núcleo, en
respuesta a una infección vírica así como a otros estímulos
antigénicos. Los interferones hacen a las células resistentes a una
infección vírica, y muestran una amplia variedad de acciones sobre
las células. Ejercen sus actividades celulares uniéndose a
receptores específicos de membrana sobre la superficie celular. Una
vez unidos a la membrana plasmática, los interferones inician una
secuencia compleja de sucesos intracelulares. Los estudios in
vitro demostraron que éstos incluyen la inducción de ciertas
enzimas, la supresión de la proliferación celular, actividades
inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad
fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad
específica de los linfocitos con respecto a las células objetivo, y
la inhibición de la replicación de virus en células infectadas por
virus.
Se conoce que los interferones no inmunitarios,
que incluyen tanto interferones alfa como beta, suprimen el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células infectadas tanto
aguda como crónicamente. Poli y Fauci, 1992, AIDS Research and
Human Retroviruses 8(2):191-197. Los
interferones, en particular interferones alfa, han recibido una
atención considerable como agentes terapéuticos en el tratamiento
de la enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC),
debido a su actividad antivírica. Hoofnagle et al., en:
Viral Hepatitis 1981 International Symposium, 1982,
Philadelphia, Franklin Institute Press; Hoofnagle et al.,
1986, New Eng. J. Med. 315:1575-1578;
Thomson, 1987, Lancet 1:539-541;
Kiyosawa et al., 1983, en: Zuckerman, ed., Viral
Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York pp.
895-897; Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv.
Dis., 1985, 9:259-263
La hepatitis C crónica es una enfermedad gradual
y dañina y de progresión lenta que tiene un impacto significativo
en la calidad de vida. A pesar de la mejora de la calidad del
conjunto de donantes de sangre y la reciente implantación del ensayo
de la sangre donada en busca del VHC, la incidencia estimada de la
infección aguda entre las personas que reciben transfusiones es de
5 a 10%. Alter et al., en: Zuckerman, ed., Viral
Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, pp.
537-542. De este modo, de los aproximadamente 3
millones de personas que reciben transfusiones en los Estados
Unidos cada año, la hepatitis C aguda se desarrollará en
aproximadamente 150.000. Aunque muchos pacientes que contraen la
hepatitis C tendrán una enfermedad latente o leve, aproximadamente
50% progresarán hacia un estado de enfermedad crónica caracterizado
por anomalías de fluctuación de las aminotransferasas séricas y
lesiones inflamatorias en la biopsia del hígado. Se estima que la
cirrosis se desarrollará en hasta aproximadamente 20% de este
grupo. Koretz et al., 1985, Gastroenterology
88:1251-1254.
Se conoce que los interferones afectan a una
variedad de funciones celulares, que incluyen la replicación del
ADN y la síntesis de proteínas y ARN, tanto en células normales
como anormales. De este modo, los efectos citotóxicos del interferón
no se limitan a células tumorales o infectadas por virus, sino que
se manifiestan también en células normales y sanas. Como resultado,
surgen efectos secundarios indeseables durante la terapia con
interferón, particularmente cuando se requieren dosis altas. La
administración de interferón puede conducir a depresión medular que
da como resultado la disminución de recuentos de eritrocitos,
leucocitos y trombocitos. Las dosis altas de interferón dan lugar
comúnmente a síntomas similares a los de la gripe (por ejemplo,
fiebre, fatiga, cefaleas y escalofríos), trastornos
gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, nauseas y diarrea),
mareo y tos.
El interferón alfa-2b ha mostrado
ser seguro y eficaz cuando se administra de manera subcutánea en
una dosis de 3x10^{6} unidades internacionales (UI), tres veces
por semana durante 24 semanas, para el tratamiento de hepatitis C
crónica. Causse et al., 1991, Gastroenterology
101:497-502; Davis et al., 1989,
New Eng. J. Med. 321:1501-1506;
Marcellin et al., 1991, Hepatology,
13(3): 393-393. Esta cantidad y
duración mitigan los síntomas de la hepatitis C y signos bioquímicos
o histológicos de una inflamación hepática en curso en algunos
pacientes, pero causan también efectos secundarios indeseables, por
ejemplo, síntomas similares a los de la gripe. De este modo, tres
inyecciones semanales son una carga para el paciente y tienen un
impacto significativo en la calidad de vida del paciente.
Nieforth et al. (Clin. Pharmacol.
Ther., 1996, 59:636-646) han informado
de una comparación de la actividad in vivo de Roferon® A y de
Roferon® A modificado con polietilenglicol en voluntarios sanos.
Los resultados, sin embargo, sugirieron que los productos
conjugados no podían ser administrados menos de dos veces por
semana, y por lo tanto ofrecieron pocas ventajas terapéuticas sobre
el equivalente no modificado.
El documento de patente EPA 0593868 se refiere a
la conjugación de PEG con interferón, y ensaya la actividad
antivírica general de algunos de estos productos conjugados en
comparación con los interferones alfa 2a ordinarios.
El documento de patente WO 96/11953 describe la
conjugación de PEG_{12000}con interferón de consenso.
Cottrill et al., Clin. Oncol. 1997,
9(6), pp. 365-380 discuten las
propiedades antivíricas, de antiproliferación e inmunomoduladoras
del interferón alfa.
Los siguientes documentos son de técnica anterior
relevante solamente bajo el artículo 54(3) de la Convención
de Patente Europea (EPC). El documento de patente WO 97/18832 se
refiere a preparaciones de interferones que están acoplados con PEG
de diversos pesos moleculares; el documento de patente WO 97/16204
se refiere a diversas citocinas conjugadas con polímeros tales como
PEG; el documento de patente EP 0809996 se refiere a interferón
alfa que está conjugado con PEG de un peso molecular desde 26000
hasta 66000.
La solicitud de patente de EE.UU. de Nº de serie
08/742305 describe métodos para administrar productos conjugados de
polímero-citocina a individuos susceptibles de
tratamiento con la citocina, pero no describe el uso conforme a esta
invención.
También se ha informado de la modificación con
polietilenglicol de otras proteínas. Véase Fuertges et al.,
1990, Journal of Controlled Release
11:139-48, que informan de asparaginasa
modificada con PEG para el tratamiento de leucemia linfoblástica
aguda, PEG-adenosina-desaminasa
(PEG-ADA) para uso en el síndrome de
inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de ADA,
PEG-superóxido-dismutasa para
lesiones por reperfusión, y
PEG-urato-oxidasa para tratamiento
de hiperuricemia.
Los efectos secundarios indeseables que acompañan
a la terapia con interferón alfa y la carga de tres inyecciones
semanales limitan frecuentemente la utilidad de las pautas de
tratamiento con interferón alfa. De este modo, existe una necesidad
de mantener o mejorar los beneficios terapéuticos de tal terapia,
mientras se reducen o eliminan los efectos secundarios
indeseables.
Con la presente invención se satisface esta
necesidad, proporcionando un tratamiento para estados que son
susceptibles de ser tratados con interferón alfa, en el que se
mejora la eficacia, y los efectos secundarios indeseables asociados
normalmente con tal tratamiento disminuyen significativamente o se
eliminan completamente.
La presente invención proporciona un tratamiento
para un mamífero afectado con una infección vírica que es
susceptible de tratamiento con un interferón alfa, que comprende
administrar al mamífero una cantidad de interferón alfa conjugado
con polietilenglicol de un peso molecular de 12.000
(PEG_{12000}-interferón alfa), cantidad que es
eficaz para tratar la infección vírica, mientras se reducen
sustancialmente o se eliminan los efectos secundarios adversos
asociados normalmente con la administración de interferón alfa.
La presente invención proporciona también un
método para tratar una infección por virus de hepatitis C crónica,
que comprende administrar a un anfitrión mamífero infectado con el
virus de la hepatitis C una cantidad de
PEG_{12000}-interferón alfa que es eficaz para
tratar dicha infección vírica, mientras simultáneamente se reducen
sustancialmente o se eliminan los efectos secundarios asociados
normalmente con la administración de interferón alfa.
La invención está dirigida al tratamiento de
estados que son susceptibles de ser tratados con interferón alfa.
Se ha descubierto inesperadamente que la administración de
interferón alfa conjugado con polietilenglicol de un peso molecular
de 12.000 (de aquí en adelante "PEG_{12000}-IFN
alfa") proporciona beneficios terapéuticos mejorados, mientras
se reducen sustancialmente (o se eliminan completamente) los efectos
secundarios indeseables asociados normalmente con las pautas de
tratamiento con interferón alfa practicadas convencionalmente. En
particular, se ha encontrado sorprendentemente que la administración
una vez por semana de un producto conjugado de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b, a
pacientes con hepatitis C crónica, da como resultado una eficacia
igual o aumentada, reduciendo sustancialmente o eliminando los
efectos secundarios asociados normalmente con las pautas de
tratamiento con interferón alfa practicadas convencionalmente.
La terapia convencional con interferón alfa usada
para tratar VHC en seres humanos, es de 3 millones de unidades
internacionales, tres veces por semana ("3 MUI TVS"). Esta
terapia conduce normalmente a mielodepresión (disminución de
recuentos de leucocitos y neutrófilos). Tales dosis, o superiores,
de interferón alfa causan comúnmente síntomas similares a los de la
gripe de moderados a graves, trastornos gastrointestinales, mareo y
tos; y cada uno de estos síntomas puede requerir tratamiento con
otras terapias, o forzar al paciente a interrumpir o disminuir las
dosificaciones de la terapia con interferón alfa.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso
de los productos conjugados de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b preferidos conforme a la presente invención,
permite dosis superiores y menos frecuentes con mayor eficacia,
mientras simultánea y sorprendentemente se reducen sustancialmente o
incluso se eliminan los efectos secundarios y síntomas asociados con
la terapia convencional con interferón alfa.
Las expresiones "interferón alfa conjugado con
polietilenglicol de peso molecular de 12.000" y
"PEG_{12000}-IFN alfa", como se usa en la
presente invención, quieren decir productos conjugados tales como
se preparan conforme a los métodos de la solicitud internacional Nº
WO 95/13090, y que contienen enlaces de uretano entre los grupos
amino de interferón alfa 2a o 2b y polietilenglicol que tiene un
peso molecular medio de 12.000. El producto conjugado de
polietilenglicol-interferón alfa preferido es
PEG_{12000}-IFN alfa-2b.
El PEG_{12000}-IFN
alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero de
PEG al grupo amino épsilon de un resto de lisina de la molécula de
IFN alfa-2b. Una sola molécula de PEG_{12000} se
conjuga con grupos amino libres de una molécula de IFN
alfa-2b por medio de un enlace de uretano. Este
producto conjugado está caracterizado por el peso molecular del
PEG_{12000} unido. El producto conjugado de
PEG_{12000}-IFN alfa se formula como un polvo
liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación de IFN
alfa con PEG es mejorar la distribución de la proteína mediante la
prolongación significativa de su semivida en el plasma, y
proporcionando de ese modo una actividad extendida del IFN
alfa.
El término "interferón" o "IFN", como
se usa en la presente invención, quiere decir la familia de
proteínas específicas de especies altamente homólogas que inhiben la
replicación vírica y la proliferación celular, y modulan la
respuesta inmunitaria. Los interferones humanos se agrupan en tres
clases, basándose en su origen celular y antigenicidad:
\alpha-interferón (leucocitos),
\beta-interferón (fibroblastos) y
\gamma-interferón (linfocitos B). Las formas
recombinadas de cada grupo han sido desarrolladas y están
disponibles comercialmente. Los subtipos de cada grupo están basados
en características antigénicas/estructurales. Se han identificado al
menos 24 interferones alfa (agrupados en subtipos desde A hasta H)
que tienen distintas secuencias de aminoácidos, aislando y
secuenciando el ADN que codifica estos péptidos. Las expresiones
"\alpha-interferón", "alfa interferón",
"interferón alfa" e "interferón de leucocitos humanos" se
usan indistintamente en esta solicitud para describir miembros de
este grupo. Tanto los \alpha-interferones que
existen en la naturaleza como los recombinados, que incluyen
interferón de consenso, pueden usarse en la práctica de la
invención.
La purificación de interferón alfa a partir de
leucocitos humanos aislados a partir de la capa leucocítica de la
sangre se describe en la patente de EE.UU.
Nº 4.503.035. El interferón de leucocitos humanos preparado de esta manera contiene una mezcla de interferones de leucocitos humanos que tienen diferentes secuencias de aminoácidos. Los \alpha-interferones humanos naturales purificados y sus mezclas que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-n1 Sumiferon® disponible de Sumitomo, Japón, interferón alfa-n1 (Ins) Wellferon® disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, e interferón alfa-n3 Alferon® disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, CT.
Nº 4.503.035. El interferón de leucocitos humanos preparado de esta manera contiene una mezcla de interferones de leucocitos humanos que tienen diferentes secuencias de aminoácidos. Los \alpha-interferones humanos naturales purificados y sus mezclas que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-n1 Sumiferon® disponible de Sumitomo, Japón, interferón alfa-n1 (Ins) Wellferon® disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, e interferón alfa-n3 Alferon® disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, CT.
La llegada de la ingeniería genética aplicada a
la producción de interferón ha permitido que se sinteticen con
éxito varios interferones humanos, permitiendo de este modo la
fermentación, producción, aislamiento, y purificación a gran escala
de varios interferones hasta la homogeneidad. El interferón
producido por ingeniería genética retiene sus actividades
antivíricas e inmunomoduladoras in vitro e in vivo.
Se entiende también que las técnicas de ingeniería genética pueden
incluir también un sitio de glucosilación para la adición de un
resto de hidrato de carbono sobre el polipéptido derivado de la
ingeniería genética.
La construcción de plásmidos recombinados que
contienen secuencias que codifican al menos parte del interferón de
leucocitos humanos y la expresión en E. coli de un
polipéptido que tiene la actividad inmunitaria o biológica de
interferón de leucocitos humanos se describe en la patente de
EE.UU. Nº 4.530.901 y en la patente europea Nº EP 0032134. La
construcción de genes híbridos de
\alpha-interferones que contienen combinaciones de
diferentes secuencias de subtipos (por ejemplo, A y D, A y B, A y
F) se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 4.414.150, 4.456.748
y 4.678.751. Los \alpha-interferones recombinados
adecuados típicos que pueden usarse en la práctica de la invención
incluyen, pero no están limitados a, interferón
alfa-2b tal como Intron® A disponible de Schering
Corporation, Kenilworth, N.J., interferón alfa-2a
tal como Roferon® A disponible de Hoffmann-La Roche,
Nutley, N.J.
Las patentes de EE.UU. Nos. 4.695.623 y 4.897.471
describen polipéptidos de interferones de leucocitos humanos, a los
que se hace referencia como interferón de consenso, que tienen
secuencias de aminoácidos que incluyen aminoácidos comunes o
predominantes encontrados en cada posición entre los polipéptidos de
los subtipos de interferón alfa que existen en la naturaleza.
Los estados que pueden tratarse de acuerdo con la
presente invención son generalmente los que son susceptibles de
tratamiento con interferón alfa. Por ejemplo, los estados
susceptibles incluyen estados que responderían positiva o
favorablemente por cuanto estos términos son conocidos en las
técnicas médicas de la terapia con interferón alfa. Para los
propósitos de la invención, los estados que pueden tratarse con la
terapia con interferón alfa incluyen los estados en los que el
tratamiento con interferón alfa muestra alguna eficacia, pero que
no pueden ser tratables con interferón alfa debido a que los
efectos secundarios negativos tienen mayor peso que los beneficios
del tratamiento. Por ejemplo, los efectos secundarios que acompañan
la terapia con alfa han excluido virtualmente el tratamiento del
virus Epstein Barr que usa interferón alfa. La práctica de la
invención da como resultado efectos secundarios sustancialmente
reducidos o eliminados, cuando se compara con el tratamiento
convencional con interferón alfa.
Ejemplos de estados que pueden tratarse con
interferón incluyen, pero no están limitados a, trastornos de
proliferación celular, en particular cáncer (por ejemplo,
tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena crónica,
mieloma múltiple, carcinoma basocelular y melanoma maligno, cáncer
ovárico, linfoma cutáneo de linfocitos T), e infecciones víricas.
Sin limitación, puede usarse el tratamiento con interferón para
tratar estados que se beneficiarían de la inhibición de la
replicación de virus sensibles a interferón. Las infecciones víricas
que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen hepatitis
A, hepatitis B, hepatitis C, otras hepatitis ni A ni B, virus del
herpes, virus Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus
(CMV), herpes simple, virus del herpes humano tipo 6
(VHH-6), papiloma, poxvirus, picornavirus,
adenovirus, rinovirus, virus linfótropo T humano de tipo 1 y 2
(HTLV-1/-2), rotavirus humano, rabia, retrovirus que
incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), encefalitis
e infecciones víricas respiratorias. El tratamiento conforme a la
invención puede usarse también para modificar diversas respuestas
inmunitarias.
Actualmente están aprobadas dos variantes de
interferón alfa en los Estados Unidos y en otros países, para el
tratamiento de tricoleucemia, verrugas venéreas, sarcoma de Kaposi,
y hepatitis crónicas ni A ni B: interferón alfa-2b,
comercializado bajo la marca registrada INTRON® A (Schering
Corporation, Kenilworth NJ) e interferón alfa-2a,
comercializado bajo la marca registrada Roferon® A
(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ). Ya que el
interferón alfa-2b tiene, entre todos los
interferones, la más amplia aprobación por todo el mundo para tratar
la infección de hepatitis C crónica, es el más preferido para usar
en el tratamiento de hepatitis C crónica de acuerdo con la práctica
de la invención.
Una persona que sufre una infección de hepatitis
C crónica puede mostrar uno o más de los siguientes signos o
síntomas: (a) ALT elevada, (b) ensayo positivo para los anticuerpos
anti-VHC, (c) presencia de VHC demostrada mediante
un ensayo positivo para ARN del VHC, (d) estigmas clínicos de
hepatopatía crónica, (e) daño hepatocelular. Tales criterios pueden
usarse no solamente para diagnosticar la hepatitis C, sino que
pueden usarse para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento
con fármacos.
Se conoce que las
alanina-aminotransferasa (ALT) y
aspartato-aminotransferasa (AST) séricas elevadas se
producen en hepatitis C no controlada, y se define generalmente una
respuesta completa al tratamiento como la normalización de estas
enzimas séricas, particularmente ALT (Davis et al, 1989,
New Engl. J. Med. 321:1501-1506). ALT
es una enzima liberada cuando las células hepáticas son destruidas,
y es sintomática de la infección por VHC. El interferón causa la
síntesis de la enzima
2',5'-oligoadenilato-sintetasa
(2'5'OAS), que sucesivamente, da como resultado la degradación del
ARNm vírico. Houglum, 1983, Clinical Pharmacology
2:20-28. Aumentos de concentraciones séricas
de la 2'5'OAS coinciden con la disminución de las concentraciones de
ALT.
Puede usarse un examen histológico de muestras de
biopsia del hígado como un segundo criterio de evaluación. Véase,
por ejemplo, Knodell et al., 1981, Hepatology
1:431-435, cuyo Histological Activity
Index (inflamación portal, necrosis erosiva o en puentes,
lesión lobulillar y fibrosis) proporciona un método de puntuación
para la actividad de la enfermedad.
En la práctica de la invención, los productos
conjugados de PEG_{12000}-IFN
alfa-2a o -2b preferidos pueden administrarse a
pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. Se prefiere el
uso de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b.
Se seleccionaron pacientes para tratamiento a
partir de pacientes con anticuerpos anti-VHC con
hepatitis activa crónica documentada con biopsia. Cada paciente
tuvo análisis positivo con respecto a los anticuerpos del virus de
la hepatitis C (anti-VHC) mediante un análisis
complementario (Ortho o Abbot), tuvo presencia de ARN del VHC
mediante RCP, y tuvo una biopsia del hígado previa con rasgos
distintivos de hepatitis crónica. Los pacientes variaban entre
18-68 años de edad y no habían tenido un tratamiento
previo con interferón para la hepatitis C.
Se encontró que tres dosis de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b (0,5, 1,0,
1,5 \mug/kg), administradas una vez por semana, tenían una
actividad antivírica igual o mejor que el interferón alfa testigo
de 3 MUI TVS (medida por pérdida de ARN del VHC (RCP)) a las 4, 8 y
12 semanas de terapia. Al mismo tiempo, disminuyeron
significativamente los efectos secundarios que se conoce que
acompañan el tratamiento con interferón alfa.
La cantidad del producto conjugado de
PEG_{12000}-IFN alfa administrado para tratar
cualquiera de los estados descritos anteriormente está basada en la
actividad del IFN alfa del producto conjugado polimérico. Es una
cantidad que es suficiente para condicionar significativamente una
respuesta clínica positiva mientras se mantienen los efectos
secundarios disminuidos. La cantidad de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b que puede
administrarse está en el intervalo de al menos aproximadamente 0,25
\mug/kg/semana en dosis únicas o divididas. En realizaciones más
preferidas, la cantidad administrada está en el intervalo de
aproximadamente 0,25-2,5 \mug/kg/semana, o
0,5-1,5 \mug/kg/semana en dosis únicas o
divididas.
La administración de las dosificaciones descritas
puede ser cada dos días, pero es preferiblemente una o dos veces
por semana. Las dosis se administran mediante inyección durante al
menos un periodo de 24 semanas.
La administración de la dosis puede ser
intravenosa, subcutánea, intramuscular, o por cualquier otro método
sistémico aceptable. Basándose en el criterio del médico que le
trata, la cantidad de fármaco administrado y la pauta de tratamiento
usadas dependerán, desde luego, de la edad, género y antecedentes
personales del paciente que está siendo tratado, el recuento de
neutrófilos (por ejemplo, la gravedad de la neutropenia), la
gravedad del estado específico de la enfermedad, y la tolerancia
del paciente al tratamiento como lo demuestran la toxicidad local y
los efectos secundarios sistémicos. La cantidad y frecuencia de las
dosificaciones pueden determinarse durante escrutinios iniciales de
recuento de neutrófilos.
Para cualquier vía de administración, pueden
usarse dosis divididas o únicas. Por ejemplo, cuando se usa una
inyección subcutánea para distribuir, por ejemplo, 1,5 \mug/kg de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b durante
una semana, pueden administrarse dos inyecciones de 0,75 \mug/kg
a las 0 y 72 horas.
Para seguir la evolución de la replicación del
VHC en sujetos, en respuesta al tratamiento con fármacos, puede
medirse el ARN del VHC en muestras de suero mediante, por ejemplo,
un análisis de reacción en cadena de la polimerasa anidada, que usa
dos series de cebadores derivados de las regiones de genes no
estructurales NS3 y NS4 del genoma del VHC. Farci et al.,
1991, New Eng. J. Med. 325:98-104.
Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest.,
86:1609-1614.
La actividad antivírica puede medirse mediante
cambios en el valor del ARN del VHC. Los datos de ARN del VHC
pueden analizarse comparando valores al final del tratamiento con
una medición inicial previa al tratamiento. La reducción del ARN
del VHC para la semana 4 proporciona indicios de actividad
antivírica de un compuesto. Kleter et al., 1993,
Antimicrob. Agents Chemother.
37(3):595-97; Orito et al., 1995,
J. Medical Virology, 46:109-115. Los
cambios de al menos dos órdenes de magnitud (\geq 2 log) se
interpretan como indicios de actividad antivírica.
La seguridad y tolerancia pueden determinarse
mediante evaluaciones clínicas y midiendo los recuentos de
leucocitos y neutrófilos. Esto puede valorarse a través de un
seguimiento periódico de parámetros hematológicos (recuentos de
leucocitos, neutrófilos, trombocitos y eritrocitos).
Pueden prepararse otros productos conjugados de
interferón acoplando un interferón a un polímero soluble en agua.
Una lista no limitante de tales polímeros incluye otros
homopolímeros de poli(óxido de alquileno) tales como
polipropilenglicoles, polialcoholes polioxietilenados, sus
copolímeros y sus copolímeros en bloque. Como una alternativa a
polímeros basados en poli(óxido de alquileno), pueden usarse
eficazmente materiales no antigénicos tales como dextrano,
poli(vinil-pirrolidonas), poliacrilamidas,
poli(alcoholes vinílicos), polímeros basados en hidratos de
carbono, y similares. Tales productos conjugados de
interferón-polímero se describen en la patente de
EE.UU. Nº 4.766.106, patente de EE.UU. Nº 4.917.888, solicitud de
patente europea Nº 0236987, solicitud de patente europea Nº 0510356
y publicación de solicitud internacional Nº WO 95/13090.
Debido a que la modificación polimérica reduce
suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño
no necesita ser completamente autólogo. El interferón usado para
preparar productos conjugados con polímeros puede prepararse a
partir de un extracto mamífero, tal como interferón humano, de
rumiante o bovino, o ser producido por ingeniería genética.
Pueden prepararse varias otras formulaciones de
liberación prolongada o mantenida usando métodos convencionales bien
conocidos en la técnica.
Pueden usarse en la práctica de la invención
composiciones farmacéuticas convencionales, que comprenden una
cantidad terapéuticamente eficaz de
PEG_{12000}-IFN alfa junto con vehículos,
adyuvantes, diluyentes, conservantes y/o solubilizantes
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de
interferón incluyen diluyentes de diversos tampones (por ejemplo,
Tris-HCl, acetato, fosfato) que tienen un intervalo
de pH y fuerza iónica, vehículos (por ejemplo, seroalbúmina humana),
solubilizantes (por ejemplo, tween, polisorbato), y conservantes
(por ejemplo, thimerosol, alcohol bencílico). Véase, por ejemplo, la
patente de EE.UU. 4.496.537.
Como se ha descrito anteriormente, la evolución
de la enfermedad y su respuesta al tratamiento con fármacos puede
seguirse mediante exploraciones físicas y datos de laboratorio. La
eficacia de la terapia de la invención es determinada por el grado
en que son mitigados los signos y síntomas de la hepatitis crónica
descritos previamente, y por el grado en que son eliminados o
reducidos sustancialmente los efectos secundarios normales del
interferón (es decir, síntomas similares a los de la gripe tales
como fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, fatiga, etc., y síntomas
relacionados con el sistema nervioso central tales como depresión,
parestesia, concentración disminuida, etc.).
Se pueden realizar muchas modificaciones y
variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y
alcance, como será evidente para los expertos en la técnica. Las
realizaciones específicas descritas en la presente invención se
ofrecen solamente a modo de ejemplo, y la invención ha de estar
limitada solamente por los términos de las reivindicaciones
adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los
que tales reivindicaciones dan derecho.
Claims (4)
1. El uso de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b en la fabricación de una composición
farmacéutica para tratar infecciones víricas de hepatitis C en
mamíferos, en el que dicha composición ha de administrarse en una
cantidad de 0,25 \mug/kg-2,5 \mug/kg de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b por
semana, en una o dos dosis por semana, a un mamífero que necesite
tal tratamiento.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que dicha composición ha de administrarse en una cantidad de
0,5-1,5 \mug/kg de
PEG_{12000}-IFN alfa-2b por
semana.
3. El uso conforme a la reivindicación 2, en el
que dicha composición ha de administrarse en una cantidad de 1,5
\mug/kg de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b por semana.
4. El uso conforme a la reivindicación 3, en el
que dicha composición ha de administrarse en dos dosis de 0,75
\mug/kg de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b por semana.
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