ES2207831T3 - Uso de compuestos que unen una dipeptidasa citoplasmatica para la potenciacion de la repuesta inmune. - Google Patents
Uso de compuestos que unen una dipeptidasa citoplasmatica para la potenciacion de la repuesta inmune.Info
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Abstract
Procedimiento para la estimulación y proliferación de células T que tienen actividad citoplásmica pos-prolildipeptidasa; el procedimiento supone por una parte contactar las células T con un compuesto orgánico en concentración menor de 10{sup,-8} M, en la que el compuesto se caracteriza porque: (a) es capaz de cruzar la membrana de las células T para entrar en el citoplasma, (b) su fijación a la actividad dipeptidasa en una concentración inferior a 10{sup,-8}M, y así (c) estimular la proliferación de las células T a esa concentración.
Description
Uso de compuestos que unen una dipeptidasa
citoplasmática para la potenciación de la respuesta inmune.
Esta invención se refiere al tratamiento de
infecciones víricas usando compuestos orgánicos que interactúan con
las enzimas de las células T.
Uno de los marcadores clásicos del SIDA
plenamente desarrollado, resultante de la infección prolongada con
VIH-1, es una supresión severa de las células T
CD4^{+}, que son un componente clave del sistema inmune. Se han
realizado intentos de aumentar el número de CD4^{+} de pacientes
de SIDA, y algunos de estos esfuerzos, especialmente el tratamiento
con inhibidores de la proteasa, han conocido un éxito considerable.
Otros enfoques, por ejemplo la estimulación de la respuesta inmune
mediante vacunación con péptidos víricos, han tenido menos éxito.
Las razones para la supresión de CD4^{+} en el SIDA, y la
resistencia de las células CD4^{+} a su estimulación mediante
algunas terapias, no se comprenden plenamente.
Los autores de la invención han descubierto que
el estado de activación de células T humanas puede verse afectado
por compuestos que interactúan con una actividad de una
post-prolil dipeptidasa citoplasmática que tiene
similitudes, aunque es distinta, a la serina proteasa CD26 de
células T unida a membrana. Los compuestos útiles en la invención
son inhibidores de esta actividad que está involucrada, en células
T normales de individuos sanos, en la protección de células T
contra la apoptosis o muerte celular programada. Por lo tanto, en
elevadas concentraciones los inhibidores adelantan la muerte de las
células T inhibiendo la enzima protectora. Se ha descubierto,
sorprendentemente, que a bajas concentraciones los inhibidores
presentan un efecto paradójico: son estimuladores potentes de la
actividad de células T en individuos infectados con VIH. Las
concentraciones de inhibidor que inducen esta respuesta estimuladora
de células T son muy bajas (en el orden de
10^{-8}-10^{-12} M) y, por tanto, los
inhibidores pueden ser usados con efectos secundarios mínimos,
incluso si, en dosis más elevadas, los inhibidores fueran
tóxicos.
La hipótesis de los autores de la invención es
que la resistencia a la activación total observada en células T de
individuos infectados con VIH implica un bloqueo en la actividad
enzimática citoplasmática comentada anteriormente. Se cree que este
bloqueo de la activación, incluyendo la actividad citoplasmática,
impide la diferenciación en células efectoras de células T de
individuos infectados por el VIH, conduciendo finalmente a la
muerte de las células T.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto que se caracteriza
por:
- (a)
- unir a la actividad de la dipeptidasa que escinde post-prolilo presente en el citoplasma de células de Jurkat; y
- (b)
- estar formulado para su administración a un paciente de tal manera que su concentración en la sangre del mencionado paciente no exceda de 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para
estimular la proliferación de células T en un paciente humano que
sufre un estado patológico caracterizado por la incapacidad de las
células T del mencionado paciente de responder con normalidad a los
estímulos que inducen la proliferación de células T.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporciona el uso de un compuesto que se caracteriza por:
- (a)
- ser capaz de atravesar la membrana de células T para penetrar en el citoplasma;
- (b)
- unirse a la actividad de la dipeptidasa citoplasmática que escinde post-prolilo en una concentración inferior a 10^{-8}M;
- (c)
- estimular la proliferación de las mencionadas células T a la mencionada concentración; y
- (d)
- estar formulado para su administración a un paciente de tal manera que su concentración en la sangre del mencionado paciente no sea superior a 10^{-8}M.
en la elaboración de un medicamento para
estimular la proliferación de células T en un paciente humano que
sufre un estado patológico caracterizado por la incapacidad de las
células T del mencionado paciente de responder con normalidad a los
estímulos que inducen la proliferación de células T.
En sus aspectos más específicos, la invención se
refiere al uso de un compuesto orgánico que se caracteriza por:
- (a)
- inhibir la actividad de la dipeptidasa citoplasmática que escinde post-prolilo de las células T a una concentración superior a 10^{-3}M;
- (b)
- interactuar con la mencionada actividad de la dipeptidasa en una concentración inferior a 10^{-8}M, aumentando la capacidad de la mencionada actividad para inhibir la apoptosis de células T del mencionado paciente;
- (c)
- ser capaz de atravesar la membrana de las células T del mencionado paciente para penetrar en el citoplasma; y
- (d)
- estar formulado para su administración a un paciente de tal manera que su concentración en la sangre del mencionado paciente no exceda de 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para tratar
un paciente infectado por VIH.
En otro aspecto más específico de la presente
invención se proporciona el uso de un compuesto, que se caracteriza
por:
- (a)
- inhibir la actividad de la dipeptidasa post-prolilo citoplasmática de células T a una concentración aproximada de 10^{-5}M;
- (b)
- interactuar con la mencionada actividad de la dipeptidasa a una concentración inferior a 10^{-8}M, aumentando la capacidad de la mencionada actividad para inhibir la apoptosis de las células T del mencionado paciente;
- (c)
- ser capaz de atravesar la membrana de las células T del mencionado paciente para penetrar en el citoplasma de células T; y
- (d)
- estar formulado para su administración, de tal manera que su concentración en la sangre de un paciente no exceda de 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para tratar
una infección vírica en un paciente.
Los pacientes pueden ser tratados con estos
medicamentos. Todas las referencias a métodos de tratamiento de la
invención deben, por lo tanto, interpretarse conforme a ella.
Por lo tanto, la invención muestra el uso de un
compuesto en la elaboración de un medicamento para estimular la
proliferación de células T de un paciente humano que sufre un
estado patológico enfermedad caracterizado por la incapacidad de
las células T del paciente de responder con normalidad a los
estímulos que inducen la proliferación de células T; el uso implica
el contacto de las células T con un compuesto orgánico a una
concentración inferior a 10^{-8}M, en que el compuesto se
caracteriza por unirse a la actividad de la dipeptidasa que escinde
post-prolilo presente en el citoplasma de células T
humanas, por ejemplo células CD4^{+} o células de Jurkat.
El tratamiento conforme a la invención puede ser
in vitro o in vivo. En la terapia in vivo, el
compuesto de la invención que interactúa con la enzima es
administrable de tal manera que la concentración en la sangre del
paciente (por ejemplo, un paciente infectado por VIH) sea inferior a
10^{-11}. Los compuestos pueden también utilizarse in
vitro a bajas concentraciones para estimular la proliferación
de células T no infectadas y beneficiosas, tales como células
CD4^{+} y CTL's. En esta realización, las PBMC se aíslan de un
paciente y se incuban con una concentración inferior a 10^{-8} M
del compuesto para lograr una proliferación de células T, que se
pueden entonces volver a infundir en el paciente.
Se cree que la administración de bajas
concentraciones de los inhibidores de la invención pueden tener un
efecto alostérico tal que la enzima citoplasmática de células T,
que es una enzima multimérica (p. ej. subunidad múltiple), presente
una afinidad incrementada de la enzima hacia sus ligandos o
substrato naturales, permitiendo que la célula T, previamente
bloqueada, prosiga hasta su total activación y consecuente
supervivencia, proliferación y producción de
interleuquina-2. La estimulación de la respuesta
inmune de las células T en pacientes infectados por el VIH, según la
invención, produce un incremento en el número de células con efecto
inmune, que pueden combatir tanto el propio VIH como otros agentes
patógenos oportunistas.
El tratamiento conforme a la invención tiene las
ventajas de su especificidad y baja toxicidad, no sólo debido a las
bajas concentraciones del inhibidor que se puede utilizar, sino
también porque, en las células T de pacientes no infectados con un
virus tal como el VIH, los inhibidores no tienen ningún efecto
discernible. Además, el tratamiento conforme a la invención presenta
la ventaja de no requerir necesariamente la manipulación in
vitro de las células T de pacientes infectados por VIH. Además,
no se requiere inmunización, y el tratamiento será efectivo incluso
en los casos en los que las proteínas del VIH hayan mutado, dado
que la terapia se dirige sobre una enzima celular. El hecho de que,
en células T tratadas in vitro conforme a la invención, no se
observe ningún incremento en el nivel de la proteína p24 del VIH,
indica probablemente que las células T que están infectadas con el
VIH no se estimulan con el tratamiento a bajas dosis de inhibidor
de la invención.
La invención también permite la inmunización de
pacientes infectados por el VIH con, p. ej., péptidos de VIH. En
circunstancias normales, tales pacientes no pueden ser vacunados
debido al defecto en la vía de estimulación de la célula T. El uso
de inhibidores en bajas dosis como adyuvantes puede hacer a las
células T sensibles a la vacunación con antígenos de VIH, en
particular péptidos.
El tratamiento de pacientes infectados por el VIH
con dosis bajas de inhibidoresconforme a la invención puede también
aumentar la actividad de otros fármacos contra el SIDA, en
particular de los inhibidores de la proteasa. Los autores de la
invención han descubierto que el tratamiento conforme a la
invención no consigue, generalmente, un aumento en el número de
CD4^{+} en pacientes cuyo número de CD4^{+} es ya muy bajo, es
decir, alrededor de 400. En tales pacientes, el número de CD4^{+}
puede aumentarse por encima de este nivel usando inhibidores de la
proteasa conocidos, y las recientemente generadas células
CD4^{+}, que resultan de este tratamiento son particularmente
susceptibles a los efectos estimulatorios del tratamiento conforme a
la invención, lo que conduce a una combinación óptima de terapia
contra el SIDA. Los fármacos se administran, preferiblemente, por
vía oral.
La administración a dosis bajas de inhibidores de
la invención puede también utilizarse para producir un efecto
adyuvante en individuos VIH negativos, que tienen que inmunizarse
con péptidos u otros antígenos víricos: este modo de vacunación
puede utilizarse para la profilaxis contra el VIH, así como contra
otros agentes patógenos víricos. Generalmente, han sido difíciles de
conseguir mediante inmunización con péptidos respuestas
representativas de linfocito T citolítico ("CTL"), tanto in
vitro como in vivo. La invención debería hacer posible
la producción de respuestas de CTL a péptidos víricos
significativas, p. ej. péptidos de la gripe, VIH, virus del papiloma
humano y péptidos del herpes. Este efecto adyuvante puede también
utilizarse para estimular respuestas de CTL a antígenos de péptido
de otros agentes patógenos, p. ej. bacterias patógenas tales como
E. coli toxigénica, y protozoos patógenos tales como los
agentes patógenos que son los agentes causantes de la malaria o la
disentería amebiana. Los compuestos, cuando se utilizan como
adyuvantes, se administran preferiblemente por vía oral.
La invención proporciona un uso nuevo y altamente
ventajoso para potenciar la respuesta inmune tanto en los pacientes
infectados como en los no infectados por el VIH, empleando
concentraciones extremadamente bajas de inhibidores que, a estas
concentraciones, presentan un efecto paradójico (es decir actúan
como moléculas estimuladoras más que inhibidoras, como harían a
concentraciones más elevadas). Las concentraciones muy bajas
empleadas conforme a la invención permiten el tratamiento con
toxicidad y reacciones secundarias mínimas. La especificidad del
tratamiento de la invención también impide efectos adversos tales
como los que se observan, por ejemplo en el tratamiento con
compuestos estimuladores de la respuesta inmune tales como la
interleuquina-2.
Otras características y ventajas de la invención
se evidencian en la descripción detallada de la misma que sigue, y
en las reivindicaciones.
La Fig. 1 es un par de gráficos que muestran el
efecto estimulador de linfocitos del tratamiento de la invención
sobre las células mononucleares de sangre periférica (PMBC) de
pacientes infectados y no infectados por el VIH. La Fig. 1A muestra
el efecto del compuesto sobre la proliferación de célula T in
vitro para PBMC de un individuo VIH-1^{+} y
la Fig. 1B muestra el efecto del compuesto sobre la proliferación de
célula T in vitro en PBMC de un individuo
VIH-1^{-}. Cada una de las Figs. 1A y 1B ilustra
un experimento representativo de un total de diez experimentos.
La Fig. 2 es un gráfico que ilustra los efectos
estimuladores de células T de dos compuestos inhibidores utilizados
conforme a la invención (fecha del experimento: 9/3/95; Nº. de
identificación del paciente: 1655185; recuento de anticuerpos CD4:
760; y número de células/pocillo: 0,4 x 10^{6}).
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el efecto
estimulador del tratamiento conforme a la invención en linfocitos
de pacientes infectados por el VIH, comparado con el tratamiento
utilizando dos compuestos de control (fecha del experimento:
15/3/95; Nº de identificación del paciente: 1227604; recuento de
anticuerpos CD4: 230; número de células/pocillo: 0,16 x 10^{6}; y
½ de la superficie de una placa de 96 pocillos).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el efecto
estimulador del tratamiento conforme a la invención en linfocitos
de pacientes infectados por el VIH, comparado con el tratamiento
utilizando dos compuestos de control (fecha del experimento 23/3/95;
Nº de identificación del paciente: 1586496; recuento de anticuerpos
CD4: 830; número de células/pocillo: 0,4 x 10^{6}).
La Fig. 5 es un gráfico que ilustra un efecto
estimulador de un inhibidor conforme a la invención en PBMC in
vitro, que muestra la correlación con el recuento de CD4^{+}.
Los datos están representados como el logaritmo decimal del índice
de estimulación (eje vertical) frente al logaritmo decimal del
recuento de CD4 del paciente (eje horizontal) (71 pacientes en
total; P=<0,0001:RR=2,04(1,5-2,9)).
La Fig. 6 es un histograma que demuestra que un
inhibidor conforme a la invención induce una apoptosis
dosis-dependiente en células T en
reposo(estas dosis son superiores a las dosis extremadamente
bajas utilizadas conforme a la invención). Células CD19+B y células
T CD4+/CD8+ se aislaron (>90% y >97% de pureza,
respectivamente). Las células se incubaron entonces durante una
noche en presencia o ausencia de VBBP (10^{-4}M o 10^{-6}M). La
cantidad de muertes inducidas por el tratamiento con VPB se
determinó mediante análisis de citometría de flujo 7AAD. Los datos
representan el porcentaje medio de muertes en muestras
duplicadas.
La Fig. 7 es un histograma que demuestra que un
inhibidor conforme a la invención induce, a dosis más elevadas que
en la invención, una apoptosis dosis-dependiente
tanto en las poblaciones de CD26^{+} como en las de CD26^{-} de
las PMBC. Se encontró que las poblaciones de CD26^{+} y
CD26^{-} de las PBMC eran igualmente susceptibles a la muerte
inducida por el inhibidor DPPIV. Las PBMC se marcaron con el
anticuerpo monoclonal anti CD26 4 EL, y luego se clasificaron en
poblaciones de CD26^{+} y CD26^{-} utilizando una citometría de
flujo facstar plus dual lasar. Las células que expresaron el nivel
más elevado (5%) de CD26 y las células que expresaron el nivel más
bajo de CD26 (el último 10%) se aislaron como las poblaciones de
CD26' y CD26^{-}, respectivamente. La pureza de las poblaciones,
como se examinó mediante la tinción con el anticuerpo monoclonal
anti CD26 134-2C2, es >90%. Las poblaciones de
CD26^{+} y CD26^{-} se cultivaron a lo largo de una noche en
presencia o ausencia de diversas concentraciones de VBP. El número
de muertes inducidas por el tratamiento con VBP se determinó
mediante análisis de citometría de flujo 7AAD. Los datos
representan la media de muertes en muestras duplicadas +/- SD.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra que un
inhibidor de CD26 (val-boroPro) inhibió también la
enzima citoplasmática.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra el efecto
estimulador del tratamiento conforme a la invención en linfocitos
de pacientes infectados por el VIH, comparado con el tratamiento
utilizando dos compuesto de control. Las fluoroolefinas no inducían
una muerte celular. Las PBMC se cultivaron a lo largo de una noche
en presencia o en ausencia de inhibidores DPPIV L125, una
fluoroolefina que contiene inhibidor de la Npeptidal Oacil
hidroxilamina o VBP. El número de muertes inducidas se determinó
mediante análisis de citometría de flujo 7AAD. Los datos
representan el porcentaje medio de muertes en muestras
duplicadas.
Conforme a la invención, puede utilizarse
cualquier compuesto orgánico que muestre las siguientes
propiedades: (1) ser capaz de atravesar la membrana de células T
humanas para alcanzar el citoplasma en donde el compuesto puede (2)
interactuar con la dipeptidasa citoplasmática presente en las
células T, para (3) estimular la activación/proliferación de
células T (y más preferiblemente células CD4 o CTLs) a
concentraciones inferiores a 10^{-8}M.
Más adelante se describe un método simple de
rastreo para la identificación de componentes que, conforme a la
invención, son candidatos a componentes terapéuticos.
La primera etapa es proporcionar una preparación
de enzima citoplasmática. La preparación no necesita ser una muestra
de enzima pura; un extracto citoplasmático bruto es suficiente para
rastrear componentes en cuanto a la actividad deseada. El extracto
puede prepararse a partir de cualquier línea celular de células T
humanas que sea CD26^{-} negativa; un ejemplo de una línea
celular adecuada de este tipo es la línea celular de Jurkat
disponible comercialmente.
Un extracto celular adecuado que contenga enzima
puede preparase como sigue. Primero, se cultivan células de Jurkat
(10^{6}-10^{11} células) y se obtiene un
sedimento celular por centrifugación. El sedimento celular se
almacena en estado congelado.
Para su uso en el ensayo, el sedimento congelado
se descongela mediante la adición de tampón de lisis gélido en una
cantidad de, aproximadamente, 1 ml por cada 10^{8} células. El
material licuado se homogeneiza con diez golpes de un homogeneizador
Dounce, y luego se clarifica mediante centrifugación a 1.500 g. El
sobrenadante se extrae (y reserva), y el sedimento de 1500 g se
resuspende en tampón de lisis y se homogeneiza con diez golpes de
un homogeneizador Dounce. La clarificación se lleva a cabo de nuevo
mediante centrifugación a 1.500 g, 4ºC.
Los sobrenadantes a 1.500 g se combinan entonces,
y se añade AEDT 5 mM. El líquido resultante se centrifuga a 75.000 g
a 4ºC durante veinte minutos, y el sobrenadante se separa entonces y
centrifuga a 175.000 g a 4ºC durante 60 minutos. El sobrenadante
resultante, que contiene el extracto citosólico, es la preparación
con actividad DPPV utilizada en el ensayo, descrito más adelante,
para compuestos terapéuticos candidatos de la invención.
El ensayo se basa en la observación de los
autores de la invención de que la enzima citoplasmática de células
T de interés es una serina proteasa que escinde
post-prolilo. Por ello, se escogieron como substrato
informador un compuesto que contiene prolina en la penúltima
posición; puede utilizarse cualquiera de una serie de substratos que
cumplen este requisito. En el ensayo descrito aquí, se empleó un
ensayo de ruptura fluorescente utilizando el substrato
Ala-ProAFC. Alternativamente, se puede llevar a cabo
un ensayo colorimétrico utilizando como substrato
Gly-Pro-pNA. La elección del
aminoácido terminal no es crítica, dado que el substrato contiene
un grupo amino terminal libre.
En el ensayo que los autores llevaron a cabo,
éstos emplearon un espectrofotómetro de fluorescencia para la
excitación a 400 nm y emisión a 505 nm. El espectrofotómetro se
calibró para una intensidad de fluorescencia de 0,000= HEPES 10 mM,
pH 7,4; e intensidad de fluorescencia de 1.000= HEPES 10 mM, AFC
1\muM.
Para llevar a cabo el ensayo, se diluyen entre 10
y 100 \mul del extracto de enzima anterior hasta 1 ml con HEPES
10 mM, pH 7,4, que contiene Ala-ProAFC 10 mM. Al
menos una muestra de substrato/extracto se ensaya sin el compuesto
de ensayo, para proporcionar un patrón de comparación con la
muestra de ensayo.
En las muestras de ensayo, se ensayan múltiples
muestras que contienen concentraciones variables hasta llegar a
10^{-8} M. La muestra (con o sin el compuesto de ensayo) se
coloca en una cubeta, y se introduce en un espectrofotómetro de
fluorescencia. La actividad enzimática se mide como la acumulación
de intensidad de fluorescencia (es decir producto de escisión del
substrato) a lo largo del tiempo (1 min). Se identifica un
compuesto como un inhibidor si la fluorescencia acumulativa decrece
como resultado de la presencia del compuesto de inhibición.
Una vez que se ha identificado un compuesto como
un inhibidor enzimático, como se ha descrito anteriormente, los
ensayos posteriores se llevan a cabo para determinar si el
compuesto es capaz de moverse a través de la membrana de células T
hasta el citoplasma; este es un ensayo que puede llevarse a cabo
usado técnicas bien conocidas.
Si se desea, se pueden llevar a cabo ensayos
in vitro adicionales utilizando compuestos candidatos de la
invención, con anterioridad a su uso in vivo. Un ensayo de
este tipo emplea el compuesto candidato a una concentración muy
baja, en un ensayo diseñado para determinar si el compuesto puede, a
bajas concentraciones, estimular la proliferación in vitro
de PBMC de pacientes infectados por el VIH. Como se muestra en
los datos de la Fig. 4, la estimulación puede medirse mediante, p.
ej, la incorporación de un nucleótido marcado.
Los compuestos pueden también ensayarse en dosis
más elevadas para determinar si muestran el efecto opuesto a la
proliferación, como anteriormente, es decir apoptosis
dosis-dependiente causada por la inhibición de la
enzima, como en los experimentos de la Fig. 6.
Como se ha comentado anteriormente, los
compuestos que son potencialmente capaces de la inducción de
apoptosis a dosis elevadas y de inducción de la proliferación a
dosis bajas son aquellos que, a dosis normales o elevadas, inhiben
la dipeptidasa citoplasmática de células T, y pueden atravesar la
membrana de células T hacia el citoplasma de células T, donde
ocurre la interacción con la enzima. Los compuestos, por lo tanto,
deben ser compuestos orgánicos que tengan un grupo amino libre en el
extremo amino, una prolina o un análogo a la prolina en la
penúltima posición; y un sitio de unión de la enzima que emule el
sitio de escisión post-prolilo de la dipeptidasa
citoplasmática.
Se puede rastrear y utilizar conforme a la
invención un cierto número de clases de compuestos conocidos. Una
de estas clases son los inhibidores de CD26 (es decir DPPIV),
incluidos los descritos en Bachovchin et al., Patente de EE.UU nº
4.935.493. En la patente 4.935.493 se describen compuestos que
tienen la estructura:
en las que cada uno de D_{1} y D_{2},
independientemente, son un grupo hidroxilo o un grupo que es capaz
de hidrolizarse y formar un grupo hidroxilo en solución acuosa a pH
fisiológico; y X contiene un aminoácido o un péptido que emula el
sitio de substrato reconocido por una enzima de escisión del
post-prolilo.
Los compuestos en la patente 4.935.493 son
inhibidores de CD26, y son también inhibidores candidatos de la
invención. Tal como se ha comentado anteriormente, debido a las
bajas concentraciones de compuestos utilizados conforme a la
invención, es aceptable utilizar, en la invención, un compuesto que
interactúa no solamente con la enzima citoplasmática, sino también
con CD26.
La clase de compuestos descrita en la patente
4.935.493 también se comenta y ejemplifica en Takacs et al.,
solicitud de patente de EE.UU nº. de serie 04/923.337,
correspondiente a la solicitud PCT Nº W094/03055. En esta solicitud,
una de las familias de moléculas en la patente 4.935.493 se describe
como la de "moléculas Xaa-boroPro",
ejemplificada por Ala-boroPro,
Pro-boroPro y Gly-boroPro. Todas
estas moléculas Xaa-boroPro son candidatas para su
uso en los métodos de la presente invención. Dos de estos
compuestos se utilizan en algunos de los ejemplos descritos más
adelante: esos compuestos son Lys-boroPro
("KPB") y Val-boroPo ("VBP").
Las células mononucleares de sangre periférica
(PBMC) se obtuvieron, mediante métodos normalizados, de individuos
infectados por el VIH. Dosificaciones variables de KBP o VBP se
pusieron en contacto in vitro con las PBMC, y la estimulación
de la proliferación se midió mediante incorporación de ^{3}H
timidina (ppm). Los resultados de estos experimentos se muestran en
la Fig. 1: dosis muy bajas de Val-boroPro y
Lys-boroPro estimularon la proliferación de las PBMC
de pacientes infectados por el VIH, pero no la de las PBMC de
pacientes no infectados.
Como se muestra en la Fig. 1, ninguna
concentración del inhibidor de la enzima boroPro afectó a las PBMC
de individuos no infectados. El inhibidor, a concentraciones
moderadas, tampoco causó proliferación de las PBMC de individuos
infectados por el VIH, pero causó una marcada proliferación a
concentraciones muy bajas (10^{-9} y 10^{-10}M). Estos
resultados concuerdan con la hipótesis de los autores de la
invención comentada anteriormente, de que, a bajas concentraciones,
estos inhibidores de enzima exhiben un efecto paradójico: más que
inhibir la enzima citoplasmática de la célula T que controla la
apoptosis, interactúan con dicha encima de un modo que bloquea la
inactivación y provoca la proliferación de células T.
Resultados concordantes se muestran en la Fig. 2,
un histograma que muestra que bajas dosis de
Lys-boroPro y Val-boroPro causan una
proliferación de las PBMC de pacientes infectados por el VIH,
mientras que dosis más elevadas (10^{-4}M) no tienen este
efecto.
Los mismos resultados se muestran en las Figs. 3,
4, 9 y 10 que también presentan datos para dos compuestos de
control OKT3, y PHA, ambos mitógenos no específicos.
En referencia a la Fig. 5, los datos se presentan
en una forma que muestra que concentraciones bajas de los
inhibidores de la invención tienen poco efecto en las PBMC de
pacientes infectados por el VIH, cuyos recuentos de CD4^{+} son
inferiores a aproximadamente 400 (la indicación clínica del SIDA).
En la gráfica de la Fig. 5, el logaritmo decimal del índice de
estimulación (el eje vertical) se representa frente al logaritmo
decimal del recuento de CD4^{+} de los pacientes; como se muestra,
en recuentos superiores a 400 hay una estimulación de la
proliferación especialmente significativa.
La Fig. 6 es un gráfico que demuestra que las
células T purificadas son altamente sensibles a los inhibidores de
la dipeptidasa citoplasmática de células T en concentraciones
moderadas. Células CD19^{+}B y células T CD4^{+}/CD8^{+} se
aislaron hasta una pureza elevada y se incubaron a lo largo de una
noche en Val-boroPro. La cantidad de muertes
celulares se determinó mediante análisis de citometría de flujo
7AAD. Los datos representan el % de muerte celular en las muestras
duplicadas. Estos datos son congruentes con la hipótesis de los
autores de la invención de que los inhibidores, en concentraciones
moderadas, inhiben una enzima citoplasmática que normalmente protege
contra la apoptosis.
La Fig. 7 presenta datos que demuestran que las
PBMC CD26^{+} y CD26^{-} son igualmente susceptibles a la
muerte inducida por el inhibidor de la enzima citoplasmática de
células T, en los casos en los que el inhibidor se administra en
concentraciones desmedidas. Poblaciones de CD26^{+} y CD26^{-}
se incubaron a lo largo de una noche en presencia o ausencia de
diversas concentraciones de Val-boroPro. La cantidad
de muertes celulares se determinó mediante análisis de citometría
de flujo 7AAD. Los datos representan el % medio de muertes en
muestras duplicadas. Estos datos indican que la enzima
citoplasmática de células T que inhibe la apoptosis está presente
tanto en las células T CD26^{+} como CD26^{-}.
La Fig. 8 presenta datos que muestran los efectos
de un inhibidor útil en la invención, Val-boroPro.
Los experimentos se llevaron a cabo utilizando dos preparaciones:
DPPIV purificada (es decir CD26), y extracto citoplasmático de
célula T de Jurkat, descrito anteriormente (las células de Jurkat
contienen la enzima citoplasmática de células T, pero no portan
CD26 sobre sus superficies). Estas preparaciones se incubaron con
diversas concentraciones de Val-boroPro, y la
actividad enzimática se determinó midiendo la acumulación del
producto de escisión fluorescente
7-amino-4-trifluorometilcoumarina
(AFC) liberado del substrato Ala-ProAFC por escisión
enzimática. Val-boroPro inhibió tanto la enzima
DPPIV como la enzima citoplasmática de células T en la preparación
de Jurkat.
Otras realizaciones se incluyen en las
reivindicaciones siguientes.
Claims (19)
1. Uso de un compuesto que se caracteriza
por:
- (a)
- unir a la actividad de la dipeptidasa que escinde post-prolilo presente en el citoplasma de células de Jurkat; y
- (b)
- estar formulado para su administración a un paciente, de tal manera que su concentración en la sangre de dicho paciente no exceda de 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para
estimular la proliferación de células T de un paciente humano que
sufre un estado patológico caracterizado por la incapacidad
de las células T del mencionado paciente de responder con normalidad
a los estímulos que inducen la proliferación de células T.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el
mencionado estado de enfermedad está causado por la infección por
VIH.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde el
mencionado compuesto se caracteriza, además, por inhibir, a
una concentración de 10^{-4}M, la actividad de la dipeptidasa que
escinde post-prolilo citoplasmático encontrada en
células T de Jurkat.
4. El uso de la reivindicación 3, en donde el
mencionado compuesto se caracteriza, además, por unirse, a
una concentración de 10^{-8}M, a la actividad de la dipeptidasa
que escinde post-prolilo cioplasmático de células T
CD4^{+} de pacientes infectados por el VIH.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde el
mencionado medicamento es para el tratamiento de un paciente
infectado por VIH, y el mencionado compuesto es para su
administración a dicho paciente para lograr una concentración del
mencionado compuesto en la sangre inferior a 10^{-10}M.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde el
mencionado compuesto se caracteriza, además, por ser capaz
de atravesar la membrana de células T CD4^{+} humanas para
penetrar en el citoplasma.
7. Uso de un compuesto, que se caracteriza
por:
(a) ser capaz de atravesar la membrana de células
T para penetrar en el citoplasma;
(b) unirse a la actividad de la dipeptidasa
citoplasmática que escinde post- prolilo en una concentración
inferior a 10^{-8}M;
(c) estimular la proliferación de las mencionadas
células T a la mencionada concentración; y
(d) estar formulado para su administración a un
paciente de tal manera que su concentración en la sangre de dicho
paciente no exceda de 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para
estimular la proliferación de las células T en un paciente humano
que sufre un estado patológico caracterizado por la
incapacidad de las células T del mencionado paciente de responder
con normalidad a los estímulos que inducen la proliferación de
células T.
8. El uso de la reivindicación 7, en donde las
mencionadas células T son células CD4^{+}.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde el
mencionado compuesto mejora la capacidad de las mencionadas células
T CD4^{+} de proliferar en respuesta a la estimulación
antigénica.
10. El uso de la reivindicación 1, en donde el
mencionado compuesto es un inhibidor de la serina proteasa.
11. El uso de la reivindicación 1, en donde el
mencionado compuesto es para su administración a un paciente
infectado por el VIH.
12. El uso de la reivindicación 10, en donde el
mencionado inhibidor de la serina proteasa tiene un sitio de
escisión o de unión que emula el sitio de escisión de la
post-prolina serina proteasa.
13. Un método para ensayar un compuesto en cuanto
a su actividad de inhibición de enzimas, comprendiendo dicho método
las etapas de:
- (a)
- proporcionar un extracto citoplasmático de células T sin CD26 en sus superficies, que contiene actividad de dipeptidasa para la escisión de post-prolilo;
- (b)
- poner el mencionado extracto en contacto con un substrato informador de serina proteasa con la mencionada actividad de dipeptidasa, y con el compuesto mencionado; y
- (c)
- determinar si el mencionado compuesto inhibe la escisión del mencionado substrato informador.
14. Uso de un compuesto orgánico, que se
caracteriza por:
- (a)
- inhibir la actividad de la dipeptidasa que escinde post-prolilo citoplasmático de células T a una concentración superior a 10^{-3}M;
- (b)
- interactuar con la mencionada actividad de la dipeptidasa a una concentración inferior a 10^{-8}M, mejorando la capacidad de la mencionada actividad para inhibir la apoptosis de células T del mencionado paciente;
- (c)
- ser capaz de atravesar la membrana de células T del mencionado paciente para penetrar en el citoplasma; y
- (d)
- estar formulada para su administración a un paciente, de tal manera que su concentración en la sangre de dicho paciente no sea superior a 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para tratar a
un paciente infectado por el VIH.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
recuento de CD4^{+} del mencionado paciente es superior a
400.
16. El uso de la reivindicación 14, en donde el
mencionado compuesto es para administración en unión con un agente
terapéutico que aumenta el recuento de CD4^{+} en pacientes
infectados por el VIH.
17. Uso de un compuesto, caracterizado
por:
- (a)
- inhibir la actividad de la dipeptidasa de post-prolilo citoplasmática de células T a una concentración de aproximadamente 10^{-5}M;
- (b)
- interactuar con la mencionada actividad de la dipeptidasa a una concentración inferior a 10^{-8}M, mejorando la capacidad de la mencionada actividad para inhibir la apoptosis de células T del mencionado paciente;
- (c)
- ser capaz de atravesar la membrana de células T del mencionado paciente para penetrar en el citoplasma de células T; y
- (d)
- estar formulada para su administración, de tal manera que su concentración en la sangre de un paciente no sea superior a 10^{-8}M,
en la elaboración de un medicamento para tratar
una infección vírica en un paciente.
18. El uso de la reivindicación 11, en donde el
mencionado virus es el VIH.
19. El uso de la reivindicación 17, en donde el
compuesto es administrable por vía oral.
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