ES2207832T3 - Procedimiento para la preparacion de maleato de flupirtina puro y su modificacion a. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de maleato de flupirtina puro y su modificacion a.Info
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Abstract
Se describe un procedimiento de preparación de maleato de flupirtina puro de fórmula (I) y su modificación cristalina A.
Description
Procedimiento para la preparación de maleato de
flupirtina puro y su modificación A.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de maleato de flupirtina puro, así
como de la modificación cristalina pura A del maleato de
flupirina.
El maleato de flupirtina es maleato de
2-amino-3-carbetoxiamino-6-(p-fluoro-bencilamino)-piridina
(I). Este compuesto se encuentra en el comercio bajo la marca de
Katalodon® y se utiliza en particular como analgésico.
Se describe la preparación del maleato de
flupirtina en el documento DE 31 33 519.
Se disuelve
2-amino-3-nitro-6-(4-fluoro-bencilamino)-piridina
(ANFP, por sus siglas en alemán) en 2-metoxietanol
y se hidrogena a 5 bares y 60ºC con hidrógeno en presencia de
níquel Raney para dar
2,3-diamino-6-(4-fluoro-bencilamino)-piridina.
Ésta se acila con éster etílico de ácido clorofórmico hidrocloruro
de trietilamina bajo atmósfera de gas inerte para dar la base de
flupirtina. Se separa por filtración el catalizador, y el filtrado,
que contiene hidrocloruro de trietilamina, se añade a una solución
de isopropanol y ácido maleico, precipitándose con fuerte agitación
y bajo atmósfera de gas inerte el maleato de flupirtina bruto.
Desde que se ha sabido, que el disolvente
2-metoxietanol utilizado para la hidrogenación de
ANFP se asocia con un riesgo de la salud, debido a su considerable
peligro potencial en la región urogenital, este compuesto
representa un disolvente problemático para esta reacción a escala
industrial.
Durante la precipitación de maleato de flupirtina
a partir de la base citada, es de importancia decisiva evitar la
formación de complejos coloreados problemáticos, inducida por el
oxígeno de la atmósfera. A causa de su intensidad de color, ellos
pueden influir mucho en la subsiguiente purificación del maleato de
flupirtina de calidad para uso técnico.
Por tanto, es absolutamente esencial en esta
etapa de la reacción la exclusión de oxígeno atmosférico mediante
un suministro intenso de gas inerte y un sistema cerrado de
reactores.
En un proceso de purificación que consume mucho
tiempo y es laborioso, se transforma el maleato de flupirtina en
bruto en base de flupirtina en bruto mediante liberación con
amoníaco o lejía sódica. En este proceso de liberación se forman
sales de amonio o sódicas, que contaminan el agua residual, lo que
constituye un fenómeno acompañante problemático desde el punto de
vista ecológico. La base de flupirtina bruta se recristaliza en
propanol y, después de una clarificación con carbón activo/tierra
de diatomeas, se hace reaccionar con una solución de ácido maleico
en isopropanol para obtener el maleato de flupirtina puro.
El complicado procedimiento utilizado hasta ahora
se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de reacciones:
| A: | ANFP \rightarrow hidrogenación \rightarrow acilación \rightarrow base de flupirtina bruta I |
| B: | base de flupirtina bruta I \rightarrow ácido maleico \rightarrow maleato de flupirtina bruto |
| C: | maleato de flupirtina bruto \rightarrow liberación \rightarrow base de flupirtina bruta II |
| D: | base de flupirtina bruta II \rightarrow recristalización \rightarrow base de flupirtina pura |
| E: | base de flupirtina pura \rightarrow ácido maleico \rightarrow modificación \rightarrow maleato de flupirtina puro |
siendo las etapas de reacción C - E etapas
necesarias de purificación, sin las que no se podría obtener ningún
maleato puro, homogéneo y de calidad técnica. Representan
operaciones de purificación muy laboriosas y caras, alargan mucho el
proceso de síntesis, y conducen a maleato de flupirtina puro de
calidad para uso técnico.
Como otro criterio para un gasto técnicamente muy
elevado en las etapas de purificación C y E son los volúmenes de los
reactores extremadamente grandes, que son necesarios para la
cristalización de la base flupirtina y para la precipitación del
maleato de flupirtina y constituyen una escala elevada en capacidad
de producción.
Por tonelada de maleato de flupirina se deben
eliminar por incineración 25 t de solución de residuos, que
contienen 2-metoxietanol, isopropanol, amoníaco,
maleato de amonio y agua.
Esta forma de proceder es antieconómico en gran
escala, difícil de manejar y tampoco se corresponde con las
necesidades de una preparación ecológica.
Normalmente el maleato de flupirtina se obtiene
en forma de una mezcla de 2 modificaciones cristalinas A y B,
estando presentes éstas en relaciones diferentes en la mezcla.
Para el posterior procesado galénico tales
mezclas representan un gran problema. En particular, esto tiene un
efecto adverso con respecto al mantenimiento constante de las
condiciones de producción galénicas, y por tanto con respecto a
garantizar la calidad farmacéutica de un principio activo. Estas
mezclas de diferentes modificaciones cristalinas conducen en el
transcurso de la liberación a partir de la preparación galénica al
organismo humano a diferentes velocidades de liberación. Esta
deficiencia puede retrasar la aparición de la acción del maleato de
flupirtina como principio activo y falsear, por tanto, el
equilibrio de la actividad.
Es por tanto la misión de la invención, el
desarrollar un procedimiento sencillo y ecológico para la
preparación de maleato de flupirtina, a partir del cual se puede
obtener, mediante modificación cristalina la modificación A
pura.
Según la invención, se soluciona esta misión,
realizando la hidrogenación del
2-amino-3-nitro-6-(4-fluorobencil-amino)-piridina
(ANFP) en presencia de níquel Raney, la acilación del producto
intermedio
2,3-diamino-6-(4-fluoro-bencil-amino)-piridina
(DAFP, por sus siglas en alemán) con éster etílico de ácido
clorofórmico y la reacción de la base de flupirtina obtenida con
ácido maleico en alcoholes hidrosolubles, como etanol o
isopropanol.
En este caso son posibles las siguientes
variantes del procedimiento:
1. Variante del
procedimiento:
| A: | ANFP \rightarrow hidrogenación \rightarrow acilación \rightarrow base de flupirtina bruta I |
| B: | base de flupirtina bruta I \rightarrow ácido maleico \rightarrow maleato de flupirtina bruto |
| C – E: | no se realizan |
| F: | maleato bruto \rightarrow maleato puro |
La base bruta sintetizada en la etapa A del
procedimiento, disuelta y muy sensible al oxígeno se pudo pasar
mediante un procedimiento muy rápido de filtración con succión a
una solución acuosa de ácido maleico, a partir de la cual se
precipitó rápidamente maleato de flupirtina bruto teniendo mucho
menos color que el producto anterior. Éste daba, después de la
cristalización en isopropanol-agua, un maleato puro
de calidad para uso técnico con un rendimiento de aproximadamente
85%.
De esta manera se consigue, con respecto al
procedimiento practicado anteriormente al eliminar las etapas del
procedimiento C - E, un acortamiento drástico del procedimiento de
preparación para maleato de flupirtina, a partir del maleato de
flupirtina bruto obtener directamente el maleato puro y eliminar la
problemática molesta del color de la preparación de la flupirtina,
ya en una etapa temprana.
2. Variante del
procedimiento:
| A: | ANFP \rightarrow hidrogenación \rightarrow acilación \rightarrow base de flupirtina bruta I |
| B: | base de flupirtina bruta I \rightarrow ácido maleico \rightarrow maleato de flupirtina bruto |
| C – E: | no se realizan |
| F: | sin aislamiento del maleato bruto \rightarrow maleato puro |
La etapa del procedimiento G representa con
respecto a la etapa del procedimiento F una alternativa del
procedimiento todavía más claramente acortada, en la cual la
precipitación de maleato de flupirtina bruto se efectúa a partir de
la base de flupirtina formada in situ en isopropanol mediante
filtración con aspiración en una solución acuosa de ácido maleico a
50-60ºC, y, después de la modificación cristalina,
se obtiene maleato de flupirtina puro e incoloro con un rendimiento
de 85-90%.
3. Variante del
procedimiento:
| A: | ANFP \rightarrow hidrogenación \rightarrow acilación \rightarrow base de flupirtina bruta (aislada) |
| B: | base de flupirtina pura \rightarrow ácido maleico \rightarrow maleato de flupirtina puro |
En esta caso, se precipita la base de flupirtina,
después de haber realizado la acilación, preferiblemente en etanol
o agua y se purifica mediante una sencilla recristalización.
Seguidamente se realiza la preparación de maleato de flupirtina
puro, de forma análoga a las variantes citadas del
procedimiento.
Fue totalmente sorprendente, que se pudiera
realizar, tanto la hidrogenación de ANFP como también la acilación
del DAFP formado con éster etílico de ácido clorofórmico, en
alcoholes hidrosolubles, como etanol e isopropanol.
En este caso se obtiene mediante precipitación en
solución acuosa de ácido maleico un maleato de flupirtina sin
níquel, al cual no se le tiene que someter a ningún proceso de
purificación costoso y de varias etapas.
Se vio otra ventaja, en el hecho de que por
primera vez mediante la precipitación de maleato de flupirtina en
bruto se obtuviera un producto blanco sin complejos de color, de
tal manera que aquí ya no son necesarias más operaciones de
purificación.
En la modificación posterior cristalina para
obtener la modificación A pura del maleato de flupirtina
sorprendentemente se ha hallado, que las mezclas de la dos
modificaciones A y B del maleato de flupirtina se pueden transformar
mediante determinadas condiciones con agitación en maleato de
flupirtina de una sola fase formado solamente por la modificación
A.
En este caso se ha visto como particularmente
ventajoso una elevada proporción de la modificación A en la muestra
inicial, una elevada concentración de sustancia sólida en la
suspensión (1:1 a 1:0,8) y temperaturas en el intervalo de -10 a
60ºC.
Sin embargo, con elevada concentración de
sustancia sólida (1:1) y temperaturas entre 20 y 60ºC, era también
posible convertir maleato de flupirtina presente predominantemente
en la modificación B (90% de B) completamente en la modificación A
con tiempos de agitación de 2 a 5 horas, encontrándose como ventaja
particularmente sorprendente, que se puede conseguir la realización
de la deseada modificación cristalina A también a temperaturas de 0
a 30ºC.
Si se aplican estos conocimientos al proceso de
precipitación (combinación de base de flupirtina y ácido maleico en
un disolvente apropiado), se mantendrán primero las condiciones
necesarias según el estado anterior de la técnica para conseguir
una proporción primaria lo más elevada posible de la modificación A,
pero seguidamente se asegurará la conversión completa de las
fracciones de B presentes en la modificación A mediante un proceso
de agitación apropiadamente realizado.
Convenientemente, el proceso de agitación se
realizará directamente después de la precipitación, es decir, se
empieza durante el enfriamiento, se continuará la agitación después
del enfriamiento a temperatura ambiente, hasta que la conversión sea
completa. Se mantiene la concentración de sólidos tan alta como sea
posible.
Sorprendentemente, se han encontrado durante la
recristalización y precipitación, tanto en isopropanol como en
etanol, solvatos cristalizados de maleato de flupirtina hasta ahora
no conocidos.
Los solvatos observados en las suspensiones
cristalinas se transforman durante el proceso de agitación en la
modificación A. Por el contrario, no se observan ni formación de
hidratos ni de solvatos cuando se dispersan en etanol, isopropanol o
agua cristales secados con anterioridad hasta peso constante. Se
observan los solvatos solamente durante la cristalización primaria
(nucleación).
Se ha hallado también, que los cristales
presecados que no tienen disolvente externamente adsorbido, pero
que contienen todavía disolvente unido internamente dentro del
cristal, se pueden convertir en la modificación B mediante el
calentamiento hasta temperaturas de aproximadamente 80 - 100ºC. Se
evita la subsiguiente formación de la modificación B a partir del
solvato durante el secado técnico mediante la agitación de la
suspensión cristalina lo suficientemente larga después de la
precipitación del maleato.
Se determinaron las fases cristalizadas del
maleato de flupirtina, modificaciones A y B, así como el solvato de
isopropanol y etanol mediante difracción de rayos X, utilizando un
difractómetro de polvo. En este método se obtiene una imagen
transformada de la estructura o estructuras cristalinas presentes,
que se forma por la suma de los efectos de difracción en un gran
número de cristales. Por lo tanto, este método es particularmente
apropiado para determinar la composición de mezclas que consisten
en diferentes fases cristalizadas. Se pueden investigar también
mediante este método muestras recientes, todavía húmedas con
disolvente. Se pueden observar también directamente cambios
estructurales asociados con transiciones de fase.
Método
La Figura 1 muestra en la parte inferior los
difractogramas de la modificaciones A y B, la Tabla 1 los datos del
polvo. Ambas modificaciones muestran reflexiones características que
no coinciden con la reflexión de la otra modificación. Éstas son en
la modificación A en particular las fuertes reflexiones a 6,9, 9,2 y
17,9º2v y en la modificación B en particular la reflexión más
fuerte a 5,5º2v. El límite de detección para la modificación B se
encuentra a = 1% (Figura 2).
La Figura 1 muestra en la parte superior los dos
solvatos de maleato de flupirtina.
Los difractogramas de los solvatos se diferencian
de las modificaciones A y B en particular por la aparición de
reflexiones adicionales. El solvato se reconoce junto a las dos
modificaciones en particular por la reflexión a 6,4º2v
(d = 13,7 \ring{A}). La modificación B es detectable junto al solvato, mientras que no se detectan pequeñas proporciones de la modificación A junto al solvato.
(d = 13,7 \ring{A}). La modificación B es detectable junto al solvato, mientras que no se detectan pequeñas proporciones de la modificación A junto al solvato.
La relación entre los difractogramas de los
solvatos y el difractograma de la modificación A indica que se
realiza la incorporación del disolvente intracristalino durante la
nucleación de la modificación A.
Métodos:
\bullet Calorimetría de barrido diferencial
(DSC, por sus siglas en alemán)
\bullet Termogravimetría (TG, por sus siglas en
alemán)
\bullet Difractometría de rayos X controlada
por la temperatura
La Figura 3 muestra las curvas de DSC de las dos
modificaciones. La modificación A muestra dos reacciones
endotérmicas y es el punto de transformación A \rightarrow B a
164ºC, (onset) y el punto de fusión de la modificación B a 184ºC
(onset). La modificación B muestra solamente un efecto endotérmico a
184ºC, que indica la fusión.
La Figura 4 muestra la transformación térmica en
malla A \rightarrow B. De acuerdo con el resultado de la DSC
aparece a 165ºC la fuerte reflexión de la modificación B a
5,5º2v.
Las Figuras 5 y 6 muestran el desarrollo
diferente de las reacciones de los cristales durante el
calentamiento del cristalizado húmedo de disolvente y presecado con
el ejemplo de un cristalizado en isopropanol. En estado húmedo se
realiza la desolvatación junto con la liberación del disolvente
unido por fuera con la formación de la modificación A, que a 164ºC
se transforma en la modificación B.
En estado seco se realiza la deshidratación a
temperatura claramente más elevada con formación de la modificación
B.
La Figura 7 muestra las transformaciones térmicas
en malla en un cristalizado en isopropanol. Primero aparece solvato
(6,4º2v) junto con la modificación A. A 95ºC desaparece la
característica reflexión del solvato y aparece la reflexión
característica de la modificación B a 5,5º2v. Con más calentamiento
también desaparece la reflexión característica de la modificación A
a 6,9 y 9,2º2v, con fuerte aumento de la intensidad de la reflexión
de B.
El procedimiento según la invención para la
preparación de maleato de flupirtina puro y de la modificación A
pura del maleato de flupirtina tiene las siguientes ventajas
decisivas:
- \bullet
- En la etapa A del procedimiento se sustituye el problemático disolvente 2-metoxietanol por alcoholes hidrosolubles, como isopropanol o etanol.
- \bullet
- En la misma etapa del procedimiento se puede reducir el tiempo de reacción de la acilación en N de 2 a ½ hora con el resultado de una reducción de la proporción de los productos secundarios y de la concentración de los problemáticos complejos de color.
- \bullet
- Se eliminan las costosas etapas de purificación C - E del procedimiento actual de la flupirtina. El maleato bruto se puede transformar mediante un proceso de purificación sin problemas en el maleato de flupirtina puro, o la preparación del maleato de flupirtina puro se realiza directamente a partir de la base de flupirtina formada in situ.
- \bullet
- La temperatura para el establecimiento de modificación cristalina pura se pudo disminuir de 60 a 65ºC hasta un intervalo de -10 a 60ºC.
- \bullet
- Se pudo preparar por primera vez la modificación A pura del maleato de flupirtina.
El procedimiento según la invención se puede
aclarar más detalladamente con estos Ejemplos:
1.
Ejemplo
Se hidrogenan 75 g (0,286 mol) de ANFP en una
suspensión de 12,5 g de níquel Raney en 400 ml de isopropanol a
65ºC y 5 bares de presión de hidrógeno. Después de finalizar la
hidrogenación, se añaden a la solución 26,4 ml de éster etílico del
ácido clorofórmico y después de esto 50,6 ml de trietilamina.
Después de la adición de otros 6,3 ml de éster etílico de ácido
clorofórmico, se agita la solución de reacción 1 hora a 60ºC.
Seguidamente se filtra con succión la solución caliente bajo
agitación en una solución de 53,3 g de ácido maleico en 1,5 l de
H_{2}O y se lava el catalizador con un poco de isopropanol.
El maleato de flupirtina precipita incoloro, se
enfría la suspensión cristalina con más agitación hasta 20ºC y se
deja 20 minutos a esta temperatura. Se filtra con succión, se lava
con aproximadamente 500 ml de agua y se seca el maleato de
flupirtina al vacío a 35ºC.
Rendimiento: 107,55 g (89,6% de la teoría,
con relación al ANFP utilizado).
2.
Ejemplo
Se hidrogenan 18,5 g (0,07 mol) de ANFP de manera
análoga al Ejemplo 1 en una suspensión de 2,0 g de níquel Raney en
140 ml de etanol a 60 - 70ºC y 5 bares de presión de hidrógeno.
Después de finalizar la hidrogenación, se realiza la siguiente
reacción a 40 - 50ºC con 9,3 g de éster etílico del ácido
clorofórmico (0,86 mol) y 9,2 g de trietilamina (0,91 mol). Se
introduce la solución de reacción separada del catalizador con
agitación en 540 ml de agua. Después de 2 horas de agitación a
temperatura ambiente se separa mediante filtración con succión la
base precipitada, se lava con agua e isopropanol y se cristaliza en
una cantidad de 3,7 veces de isopropanol.
Rendimiento: 18,4 g (86,0% de la
teoría).
La precipitación y modificación del maleato de
flupirtina puro se realiza según los Ejemplos 7 y 8.
3.
Ejemplo
Se dispersó con una relación 1:0,8 en isopropanol
maleato de flupirtina seco cristalizado en isopropanol, que
contenía 10% de modificación A junto a 90% de modificación B (Figura
8, curva inferior).
Después de 200 minutos de agitación a 20ºC, había
desaparecido la característica fuerte reflexión de B a 5,5º2v, y
solamente se observaban las características reflexiones de la
modificación A a 6,9 y 9,2º2v (Figura 8, curva central).
4.
Ejemplo
Se dispersó con una relación 1:0,8 en isopropanol
maleato de flupirtina seco cristalizado en isopropanol, que
contenía 10% de modificación A junto a 90% de modificación B y se
agitó a 35ºC. Ya después de 70 minutos de agitación, había
desaparecido la característica fuerte reflexión de B a 5,5º2v, y
solamente se observaban las características reflexiones de la
modificación A a 6,9 y 9,2º2v.
5.
Ejemplo
Se disolvió totalmente en isopropanol a 60ºC algo
menos de la máxima cantidad soluble de maleato de flupirtina, se
enfrió lentamente hasta 20ºC y seguidamente se agitó a 20ºC. Antes
de empezar la agitación se observó solvato junto a la modificación
A (Figura 9, curva inferior). Después de 120 minutos solamente era
todavía detectable la modificación A (Figura 9, curva central). No
se observó una nueva formación de solvato incluso después de 3 días
de dejar la suspensión en reposo (Figura 9, curva superior).
6.
Ejemplo
Se disolvió totalmente en isopropanol a 60ºC algo
menos de la máxima cantidad soluble de maleato de flupirtina, que
contenía 5% de agua, se enfrió hasta 20ºC y seguidamente se agitó a
20ºC. Antes de empezar la agitación había solvato junto a la
modificación A. Después de 130 minutos de agitación solamente era
todavía detectable la modificación A
7.
Ejemplo
Se disolvieron en isopropanol a 50ºC cantidades
estequiométricas en cada caso de base de flupirtina y ácido maleico.
La precipitación de maleato de flupirtina se realizó mediante
adición gota a gota de la solución de ácido maleico en la solución
de la base a 40ºC. El cristalizado recién precipitado tenía solvato
junto con la modificación A (Figura 10, curva inferior). Ya después
de 40 minutos de agitación a 40ºC se habían transformado, tanto el
solvato como la modificación B, totalmente en la modificación A
(Figura 10, curva superior).
8.
Ejemplo
Se disolvieron en etanol a 40ºC cantidades
estequiométricas en cada caso de base de flupirtina y ácido
maleico. La precipitación de maleato de flupirtina se realizó
mediante adición gota a gota de la solución de ácido maleico en la
solución de la base a 40ºC. En el cristalizado recién precipitado
era solamente detectable solvato (Figura 11, curva inferior). Ya
después de 15 minutos de agitación a 40ºC se había transformado el
solvato totalmente en la modificación A (Figura 11, curva
superior).
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de maleato
de flupirtina puro mediante la hidrogenación de
2-amino-3-nitro-6-(4-fluorobencil-amino)-piridina
(ANFP) en presencia de níquel Raney, acilación con éster etílico de
ácido clorofórmico y la reacción de la base de flupirtina obtenida
con ácido maleico, caracterizado porque la hidrogenación,
acilación y precipitación se realizan en alcoholes
hidrosolubles.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utilizan como alcoholes
preferiblemente etanol o isopropanol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- a)
- se aísla el maleato de flupirtina bruto y se transforma mediante cristalización en el maleato puro, o
- b)
- a partir de la base flupirtina formada in situ se precipita el maleato mediante reacción con ácido maleico y sin aislamiento se transforma en maleato de flupirtina puro, o
- c)
- se precipita la base de flupirtina bruta y se recristaliza y seguidamente se transforma, mediante reacción con ácido maleico, en maleato de flupirtina puro.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque la reacción se realiza a una
temperatura entre -10-60ºC.
5. Procedimiento para la preparación de la
modificación A pura de maleato de flupirtina, caracterizado
porque el maleato de flupirtina preparado según las
reivindicaciones 1 a 3 se agita en isopropanol o etanol que
eventualmente contienen agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el proceso de agitación se realiza
preferiblemente en la mezcla de reacción según la reivindicación 3
c), que contiene maleato de flupirtina que ha cristalizado.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el proceso de agitación se realiza a
temperaturas entre -10 y 60ºC.
8. Modificación A pura del maleato de flupirtina
obtenible mediante el procedimiento según la reivindicación 5.
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