JPH0762002B2 - シメチジン多形体ｂの製造法 - Google Patents
シメチジン多形体ｂの製造法Info
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- JPH0762002B2 JPH0762002B2 JP62189971A JP18997187A JPH0762002B2 JP H0762002 B2 JPH0762002 B2 JP H0762002B2 JP 62189971 A JP62189971 A JP 62189971A JP 18997187 A JP18997187 A JP 18997187A JP H0762002 B2 JPH0762002 B2 JP H0762002B2
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、実質的に純粋な結晶形のシメチジン多形体Ｂ
の製造法に関する。
の製造法に関する。
発明の背景 シメチジン（Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−［２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル］−グアニジン）は、十二指腸および良性胃潰瘍、再
発生および小孔潰瘍、食道逆流疾患ならびにシメチジン
による胃酸の減少が有益であることが示されている、例
えば、潰瘍を伴うまたは伴わない持続性消化不良症など
の他の症状の治療に多年用いられている強力なヒスタミ
ン−H2−受容体拮抗剤である。
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル］−グアニジン）は、十二指腸および良性胃潰瘍、再
発生および小孔潰瘍、食道逆流疾患ならびにシメチジン
による胃酸の減少が有益であることが示されている、例
えば、潰瘍を伴うまたは伴わない持続性消化不良症など
の他の症状の治療に多年用いられている強力なヒスタミ
ン−H2−受容体拮抗剤である。
シメチジンは多形性を示す。すなわち、それは多数の異
なる結晶形のいずれかにて存在しうるということがよく
知られている（ビー・ヘゲドゥスおよびエス・ゲレク、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・
バイオメディカル・アナリシス（B.Hegeds and S.G
ｒ,J.Pharm.＆ Biomed.Anal.）1985、３、303〜31
3）。現在までに、該無水塩基の４種の結晶形（以下、
多形体と称す）および該塩基の一水和物の３種の多形体
が確認されている。該無水形は多形体Ａ〜Ｄと称し、一
方、該水和形は多形体M1〜M3と称している。
なる結晶形のいずれかにて存在しうるということがよく
知られている（ビー・ヘゲドゥスおよびエス・ゲレク、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・
バイオメディカル・アナリシス（B.Hegeds and S.G
ｒ,J.Pharm.＆ Biomed.Anal.）1985、３、303〜31
3）。現在までに、該無水塩基の４種の結晶形（以下、
多形体と称す）および該塩基の一水和物の３種の多形体
が確認されている。該無水形は多形体Ａ〜Ｄと称し、一
方、該水和形は多形体M1〜M3と称している。
実質的に、現在市販されているシメチジンの全処方が、
多形体Ａを含有していることが一般に確認されている。
多形体Ａは、英国特許第1543238号に記載されているご
とき非水有機溶媒、特にイソプロパノールからシメチジ
ンを再結晶することにより調製できる。この方法は、非
常に再現性に優れ、かつ、濾過が容易で良好な取扱いバ
ルクおよび処方特性を有していることが判明している。
多形体Ａを含有していることが一般に確認されている。
多形体Ａは、英国特許第1543238号に記載されているご
とき非水有機溶媒、特にイソプロパノールからシメチジ
ンを再結晶することにより調製できる。この方法は、非
常に再現性に優れ、かつ、濾過が容易で良好な取扱いバ
ルクおよび処方特性を有していることが判明している。
他の多形体、すなわち多形体Ｄ（しばしば、多形体Ｚと
称す）の製造法も英国特許第2108117A号に開示されてい
る。
称す）の製造法も英国特許第2108117A号に開示されてい
る。
多形体ＡおよびＤと対照的に、多形体ＢおよびＣは、少
なくとも一部は、濾過および遠心分離のごとき常法によ
る分離を非常に困難にしている懸濁水中のそのチクソト
ロピー特性により取扱いが困難であるとしてヘゲドゥス
により開示されている。これは、本発明の完成時までに
本出願人の経験するところでもあった。
なくとも一部は、濾過および遠心分離のごとき常法によ
る分離を非常に困難にしている懸濁水中のそのチクソト
ロピー特性により取扱いが困難であるとしてヘゲドゥス
により開示されている。これは、本発明の完成時までに
本出願人の経験するところでもあった。
さらに、ヘゲドゥスらは、シメチジン多形体Ｂのが15％
w/wシメチジンの熱（70〜80℃）水溶液をゆっくり冷却
することにより調製できることを開示しているが、この
方法は、公知の多形体ＡおよびＤの製造法より再現性が
低いことを明らかにしている。相対的に低い再現性に対
する可能性のある理由は、冷却の速度および濃度の明確
なクリティカリティーである。すなわち、多形体Ｃは、
シメチジンの５％w/w熱（50〜60℃）水溶液の急速冷却
により得られるが、多形体M1は、シメチジンの15％熱水
溶液を５倍過剰の水中に注ぐことにより得られるという
ことが開示されている。該描写は、さらに、10mlgの溶
媒：溶質比のシメチジンの熱溶液を室温まで冷却させる
と多形体Ｃが生じるが、同条件下で30および60ml/gの溶
媒：溶質比を有する溶液を冷却させると、それぞれ、多
形体M1および多形体Ｂの混合物を生じるということを示
唆したプロディック・コジックら（Prodic−Kojic et a
l.）ガゼッタ・ヒミカ・イタリアーナ（Gazz.Chim.Ital
iana）、1979、109、539）の開示と混同している。した
がって、従来の多形体Ｂの製造法が直面する問題は、少
なくとも一部は、他の多形体、特に、多形体Ｃによる多
形体Ｂの汚染に起因すると考えられる。
w/wシメチジンの熱（70〜80℃）水溶液をゆっくり冷却
することにより調製できることを開示しているが、この
方法は、公知の多形体ＡおよびＤの製造法より再現性が
低いことを明らかにしている。相対的に低い再現性に対
する可能性のある理由は、冷却の速度および濃度の明確
なクリティカリティーである。すなわち、多形体Ｃは、
シメチジンの５％w/w熱（50〜60℃）水溶液の急速冷却
により得られるが、多形体M1は、シメチジンの15％熱水
溶液を５倍過剰の水中に注ぐことにより得られるという
ことが開示されている。該描写は、さらに、10mlgの溶
媒：溶質比のシメチジンの熱溶液を室温まで冷却させる
と多形体Ｃが生じるが、同条件下で30および60ml/gの溶
媒：溶質比を有する溶液を冷却させると、それぞれ、多
形体M1および多形体Ｂの混合物を生じるということを示
唆したプロディック・コジックら（Prodic−Kojic et a
l.）ガゼッタ・ヒミカ・イタリアーナ（Gazz.Chim.Ital
iana）、1979、109、539）の開示と混同している。した
がって、従来の多形体Ｂの製造法が直面する問題は、少
なくとも一部は、他の多形体、特に、多形体Ｃによる多
形体Ｂの汚染に起因すると考えられる。
シメチジン多形体Ｂからなる処方の開発を可能にするた
めには、要求される程度の多形体純度のシメチジンを生
じ、かつ、操作および処方が相対的に容易な再現性のあ
る多形体Ｂの製造法が存在する必要がある。
めには、要求される程度の多形体純度のシメチジンを生
じ、かつ、操作および処方が相対的に容易な再現性のあ
る多形体Ｂの製造法が存在する必要がある。
本発明の方法は、単に前記の利点を提供するだけでな
く、標準処理装置を用いて迅速かつ効率的にシメチジン
Ｂを製造する方法を提供するものである。該生成物は、
濾過および遠心分離のごとき常法により容易に分離でき
る。これは、該多形体Ｂがチクソトロピー混合物の代わ
りにスラリー液にて得られるという事実による。
く、標準処理装置を用いて迅速かつ効率的にシメチジン
Ｂを製造する方法を提供するものである。該生成物は、
濾過および遠心分離のごとき常法により容易に分離でき
る。これは、該多形体Ｂがチクソトロピー混合物の代わ
りにスラリー液にて得られるという事実による。
塩基の添加によりその酸付加塩の溶液から７〜20％（v/
v）の炭素数１〜４のアルコール含有水中にシメチジン
を沈澱させ、該沈澱を15℃以上の温度にて行うことによ
り、多形体純度の高い状態にてかつ良好な取扱いバルク
および処方特性を有する形態にてシメチジン多形体Ｂを
得ることができることが比度判明した。典型的には、該
沈澱は55℃以下の温度にて、通常は室温付近またはそれ
以上、例えば、20〜30℃、好ましくは、25〜30℃の範囲
にて行われる。所望により、塩基添加後約100％多形体
Ｂからなるシード結晶を添加して結晶化工程を補助して
もよい。
v）の炭素数１〜４のアルコール含有水中にシメチジン
を沈澱させ、該沈澱を15℃以上の温度にて行うことによ
り、多形体純度の高い状態にてかつ良好な取扱いバルク
および処方特性を有する形態にてシメチジン多形体Ｂを
得ることができることが比度判明した。典型的には、該
沈澱は55℃以下の温度にて、通常は室温付近またはそれ
以上、例えば、20〜30℃、好ましくは、25〜30℃の範囲
にて行われる。所望により、塩基添加後約100％多形体
Ｂからなるシード結晶を添加して結晶化工程を補助して
もよい。
時には、非常に少量、通常、全収率の５重量％にすぎな
いシメチジンＣが最初に形成される。これらは、該懸濁
液を熟成することにより多形体Ｂに変換できる。通常、
該懸濁液は、室温付近から約60℃の範囲、例えば、40〜
45℃の範囲の温度に維持することにより熟成する。実質
的に全てのシメチジンが多形体Ｂ形になったことを適当
な工程検査が示すまで該懸濁液をかかる条件下に維持す
る。適当な工程検査とは、該生成物の赤外スペクトルを
得、かつ、1004および993cm-1における吸収帯のピーク
高の比を計算することである。ついで、多形体Ｃおよび
多形体Ｂの種々の標準混合物に関するピーク比をプロッ
トすることにより得られた検量線により該多形体Ｃの濃
度を決定する。本発明の方法により調製した多形体Ｂの
スペクトル特性を第１表に示す。
いシメチジンＣが最初に形成される。これらは、該懸濁
液を熟成することにより多形体Ｂに変換できる。通常、
該懸濁液は、室温付近から約60℃の範囲、例えば、40〜
45℃の範囲の温度に維持することにより熟成する。実質
的に全てのシメチジンが多形体Ｂ形になったことを適当
な工程検査が示すまで該懸濁液をかかる条件下に維持す
る。適当な工程検査とは、該生成物の赤外スペクトルを
得、かつ、1004および993cm-1における吸収帯のピーク
高の比を計算することである。ついで、多形体Ｃおよび
多形体Ｂの種々の標準混合物に関するピーク比をプロッ
トすることにより得られた検量線により該多形体Ｃの濃
度を決定する。本発明の方法により調製した多形体Ｂの
スペクトル特性を第１表に示す。
本発明方法により調製したシメチジン多形体Ｂは、少な
くとも90％、通常は少なくとも95％、最も一般的には98
％以上の多形体純度を有する。
くとも90％、通常は少なくとも95％、最も一般的には98
％以上の多形体純度を有する。
炭素数１〜４のアルコールの例としては、メタノールお
よびイソプロパノールが挙げられる。好ましいアルコー
ルはイソプロパノールである。該アルコールの濃度は、
好ましくは８〜15％（v/v）の範囲、最も好ましくは10
％〜12.5％の範囲である。
よびイソプロパノールが挙げられる。好ましいアルコー
ルはイソプロパノールである。該アルコールの濃度は、
好ましくは８〜15％（v/v）の範囲、最も好ましくは10
％〜12.5％の範囲である。
シメチジン酸付加塩は、例えば、酢酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩とすることができ
る。該シメチジンの加水分解を最小にするかまたは防止
するためには、該酸付加塩をカルボン酸から形成するこ
とが好ましい。特に好ましい酸付加塩は酢酸塩である。
該酸付加塩は、適当な酸の水溶液中にシメチジン塩基を
溶解することによりその場で形成でき、または予め形成
し、簡単に水相に溶解することができる。
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩とすることができ
る。該シメチジンの加水分解を最小にするかまたは防止
するためには、該酸付加塩をカルボン酸から形成するこ
とが好ましい。特に好ましい酸付加塩は酢酸塩である。
該酸付加塩は、適当な酸の水溶液中にシメチジン塩基を
溶解することによりその場で形成でき、または予め形成
し、簡単に水相に溶解することができる。
その添加によりシメチジン塩基の沈澱をもたらす塩基
は、無機塩基または有機塩基とすることができる。かか
る塩基の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、モノメチル
アミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。好ましい
塩基は、水酸化アンモニウムである。一般に、十分な塩
基を加えて該pHを約９の値に調整する。
は、無機塩基または有機塩基とすることができる。かか
る塩基の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、モノメチル
アミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。好ましい
塩基は、水酸化アンモニウムである。一般に、十分な塩
基を加えて該pHを約９の値に調整する。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
実施例１ シメチジン“A"形252gの水2lおよびイソプロパノール25
0ml中攪拌懸濁液に酢酸60gを水125ml中に含有する溶液
を加える。該混合物を攪拌し、得られた溶液を濾過によ
り清澄化する。攪拌下室温にて得られた清澄溶液に濃ア
ンモニア（27％w/w）68mlを水125ml中に含有する溶液を
加える。沈澱した混合物を攪拌し、40〜45℃に加熱し、
そのまま約24時間維持する。この後、工程の適当な検査
は、該固体が完全に“B"形であるということを示した。
該混合物を冷却し、生成物を濾過により単離し、水洗す
る。該固体を60℃にて乾燥し、142.5〜144℃の融点を有
する結晶シメチジン“B"240g（95％）を得る。
0ml中攪拌懸濁液に酢酸60gを水125ml中に含有する溶液
を加える。該混合物を攪拌し、得られた溶液を濾過によ
り清澄化する。攪拌下室温にて得られた清澄溶液に濃ア
ンモニア（27％w/w）68mlを水125ml中に含有する溶液を
加える。沈澱した混合物を攪拌し、40〜45℃に加熱し、
そのまま約24時間維持する。この後、工程の適当な検査
は、該固体が完全に“B"形であるということを示した。
該混合物を冷却し、生成物を濾過により単離し、水洗す
る。該固体を60℃にて乾燥し、142.5〜144℃の融点を有
する結晶シメチジン“B"240g（95％）を得る。
実施例２ シメチジン多形体Ｂのバルク製造 原料物質：シメチジン 140.0kg 酢酸 33.3kg アンモニア（比重0.88） 10.39kg イソプロパノール 140.00l シメチジン多形体Ｂ 100.00g シード結晶 該シメチジンをイソプロパノール140lの水980l中攪拌溶
液に加え、スラリーを形成する。酢酸33.3kgの水70l中
溶液を調製し、温度が25〜30℃の範囲に確実に維持され
るよう注意しながら約15〜20分間に亘ってシメチジンの
該スラリーに加える。該酸の添加後、該混合物を１時間
攪拌し、完全な溶液にする。得られた溶液のpHは約5.9
である。ついで、フィルターを通して該溶液を他の容器
に移す。
液に加え、スラリーを形成する。酢酸33.3kgの水70l中
溶液を調製し、温度が25〜30℃の範囲に確実に維持され
るよう注意しながら約15〜20分間に亘ってシメチジンの
該スラリーに加える。該酸の添加後、該混合物を１時間
攪拌し、完全な溶液にする。得られた溶液のpHは約5.9
である。ついで、フィルターを通して該溶液を他の容器
に移す。
濃アンモニア（比重0.88）を濾過水70lに加え、水酸化
アンモニウムの溶液を得る。ついで、得られた水酸化ア
ンモニウム溶液を、25〜30℃の温度に維持しつつ、約15
〜30分間に亘ってシメチジンの攪拌溶液の渦の中に浸漬
パイプを介して加える。添加終了後、シード結晶を加
え、該シメチジンを完全に結晶化させる。その際、該ス
ラリーが非常に濃厚になった場合には水（140lを加えて
280lまで）を加える必要がある。ついで、該生成物の赤
外スペクトル分析を行い該多形体純度、特に多形体Ｃの
濃度を検査する。実質的に多形体Ｃが存在しない場合、
該結晶スラリーを冷却し、１時間攪拌し、ついで遠心分
離により単離する。検出可能量の多形体Ｃが存在する場
合、該スラリーを40〜45℃に加温し、この温度にて約12
〜20時間または存在する多形体Ｃの量が許容限界内とな
るごとき時間まで維持する。ついで、該スラリーを冷却
し、前記のごとき生成物を単離する。
アンモニウムの溶液を得る。ついで、得られた水酸化ア
ンモニウム溶液を、25〜30℃の温度に維持しつつ、約15
〜30分間に亘ってシメチジンの攪拌溶液の渦の中に浸漬
パイプを介して加える。添加終了後、シード結晶を加
え、該シメチジンを完全に結晶化させる。その際、該ス
ラリーが非常に濃厚になった場合には水（140lを加えて
280lまで）を加える必要がある。ついで、該生成物の赤
外スペクトル分析を行い該多形体純度、特に多形体Ｃの
濃度を検査する。実質的に多形体Ｃが存在しない場合、
該結晶スラリーを冷却し、１時間攪拌し、ついで遠心分
離により単離する。検出可能量の多形体Ｃが存在する場
合、該スラリーを40〜45℃に加温し、この温度にて約12
〜20時間または存在する多形体Ｃの量が許容限界内とな
るごとき時間まで維持する。ついで、該スラリーを冷却
し、前記のごとき生成物を単離する。
実施例３ 出発物質として酢酸の代りに塩酸、硫酸、フマル酸また
はマレイン酸を用いて溶液のそのそれぞれのシメチジン
酸塩を形成し、かつ、アンモニアの代りにモノメチルア
ミンを用いる以外実施例１の方法に従ってシメチジン多
形体Ｂを得る。
はマレイン酸を用いて溶液のそのそれぞれのシメチジン
酸塩を形成し、かつ、アンモニアの代りにモノメチルア
ミンを用いる以外実施例１の方法に従ってシメチジン多
形体Ｂを得る。
第１表 実施例１の方法により調製したシメチジン多形体Ｂの赤
外スペクトル吸収（KBrペレットより得たスペクトル）
（ヘゲドゥスおよびゲレク、ジャーナル・オブ・ファー
マシューティカル・アンド・バイオメディカル・アナリ
シス（Heged and Gorog,J.Pharm.＆ Biomed.Anal.）1
985、３、303〜313参照） 吸収帯(cm-1) 3236 1192 3166 1184 トリプレット;s.i.;m.
i. 3076 1176 3040 1115 2997 1096 2947 1066 2933 1030 2848 1020 2174s.b.;s.i. 1004 1604ダブレット；中程度 993 1587鋭い;s.i. 966 1488 952 1464 855 1449 839 1429 816 1417 790 1374 769 1349 743 1306 716 1286 671 1270 653 1253 644 1236トリプレット;s.b.; 628 1230m.i. 423 1219 s.b.＝鋭いバンド s.i.＝強い強度 m.i.＝中程度の強度
外スペクトル吸収（KBrペレットより得たスペクトル）
（ヘゲドゥスおよびゲレク、ジャーナル・オブ・ファー
マシューティカル・アンド・バイオメディカル・アナリ
シス（Heged and Gorog,J.Pharm.＆ Biomed.Anal.）1
985、３、303〜313参照） 吸収帯(cm-1) 3236 1192 3166 1184 トリプレット;s.i.;m.
i. 3076 1176 3040 1115 2997 1096 2947 1066 2933 1030 2848 1020 2174s.b.;s.i. 1004 1604ダブレット；中程度 993 1587鋭い;s.i. 966 1488 952 1464 855 1449 839 1429 816 1417 790 1374 769 1349 743 1306 716 1286 671 1270 653 1253 644 1236トリプレット;s.b.; 628 1230m.i. 423 1219 s.b.＝鋭いバンド s.i.＝強い強度 m.i.＝中程度の強度
Claims (12)
- 【請求項１】塩基の添加により、その酸付加塩の溶液か
ら７〜20％（v/v）の炭素数１〜４のアルコール含有水
中にシメチジンを沈澱させることからなる方法であっ
て、該沈殿を15℃以上の温度にて行うことを特徴とする
実質的にその全てが多形体Ｂ形であるシメチジンの製造
法。 - 【請求項２】該炭素数１〜４のアルコールがメタノール
またはイソプロパノールである前記第（１）項の製造
法。 - 【請求項３】該炭素数１〜４のアルコールがイソプロパ
ノールである前記第（２）項の製造法。 - 【請求項４】該アルコールが８〜15％（v/v）の濃度に
て存在する前記第（１）〜（３）項のいずれかの製造
法。 - 【請求項５】該アルコールが10〜12.5％（v/v）の範囲
の濃度にて存在する前記第（４）項の製造法。 - 【請求項６】該酸付加塩が酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マ
レイン酸塩またはフマル酸塩である前記第（１）〜
（５）項のいずれかの製造法。 - 【請求項７】該酸付加塩がカルボン酸塩である前記第
（６）項の製造法。 - 【請求項８】該酸付加塩が酢酸塩である前記第（７）項
の製造法。 - 【請求項９】該塩基が水酸化アンモニウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、モノメチル
アミンおよびトリエチルアミンから選ばれる前記第
（１）〜（６）項のいずれかの製造法。 - 【請求項１０】該塩基が水酸化アンモニウムである前記
第（９）項の製造法。 - 【請求項１１】該沈澱が25〜30℃の範囲の温度にて行わ
れる前記第（１）〜（10）項のいずれかの製造法。 - 【請求項１２】シメチジン多形体Ｂのシード結晶を用い
る前記第（１）〜（11）項のいずれかの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868618846A GB8618846D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Chemical process |
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