ES2207847T3 - Nuevos compuestos sustituidos de imidazol. - Google Patents

Nuevos compuestos sustituidos de imidazol.

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ES2207847T3 ES98934244T ES98934244T ES2207847T3 ES 2207847 T3 ES2207847 T3 ES 2207847T3 ES 98934244 T ES98934244 T ES 98934244T ES 98934244 T ES98934244 T ES 98934244T ES 2207847 T3 ES2207847 T3 ES 2207847T3
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Abstract

Nuevos compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y composiciones para uso terapéutico como inhibidores de la citoquina.

Description

Nuevos compuestos sustituidos de imidazol.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de imidazol, a procesos para su preparación, al uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y a composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.
La transducción de señales intracelulares es el medio por el que las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o proteína con siete dominios transmembrana acoplada a la proteína G), las proteínas quinasas y las fosfatasas, junto con las fosfolipasas, son la maquinaria esencial por medio de la cual la señal se transmite al interior de la célula [Marshall, J. C., Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína quinasas pueden clasificarse en cinco clases siendo las dos clases principales las tirosina quinasas y las serina/treonina quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustrato(s) en restos específicos de tirosina o de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3. Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
En la mayoría de las respuestas biológicas están implicadas múltiples quinasas intracelulares y una quinasa individual puede estar implicada en más de un suceso de señalización. Estas quinasas a menudo son citosólicas y pueden translocarse al núcleo o a los ribosomas, donde pueden afectar a los acontecimientos de la transcripción y la traducción, respectivamente. La implicación de las quinasas en el control de la transcripción actualmente se entiende mucho mejor que su efecto sobre la traducción, como se ilustra por los estudios sobre la transducción de señales inducida por factores del crecimiento que implica a la MAP/ERK quinasa [Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].
Aunque muchas rutas de señalización forman parte de la homeostasis celular, numerosas citoquinas (por ejemplo, la IL-1 y el TNF) y otros ciertos mediadores de la inflamación (por ejemplo, COX-2 e iNOS) se producen sólo como respuesta a señales de estrés tales como la presencia de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Las primeras indicaciones que sugieren que la ruta de transducción de señales que conduce a la biosíntesis de citoquinas inducida por LPS implicaba proteína quinasas proceden de estudios de Weinstein [Weinstein, et al., J. Immunol, 151, 3829 (1993)], pero no se identificaron las proteínas quinasas específicas implicadas. Trabajando con una perspectiva similar, Han [Han, et al., Science 265, 808 (1994)] identificó la p38 murina como una quinasa que fosforila tirosina en respuesta a LPS. La prueba definitiva de la implicación de la quinasa p38 en la ruta de transducción de señales estimulada por LPS que conduce a la iniciación de la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias se proporcionó por el descubrimiento independiente de la quinasa p38 por Lee [Lee; et al., Nature, 372, 739 (1194)] como diana molecular de una nueva clase de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de p38 (que Lee denominó CSBP1 y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios de los que el ejemplo prototipo era SK&F 86002. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y de TNF en monocitos humanos a concentraciones en un intervalo mM bajo [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] y presentaban actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)].
1
Ahora se ha establecido firmemente que CSBP/p38 es una de varias quinasas implicadas en la ruta de transducción de señales en respuesta a condiciones de estrés que es paralela y en su mayor parte independiente de la cascada análoga de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) (Figura 1). Las señales de estrés, incluyendo LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico, activan quinasas corriente arriba de CSBP/p38 que a su vez fosforilan CSBP/p38 en la treonina 180 y en la tirosina 182 ocasionando la activación de CSBP/p38. La quinasa MAPKAP-2 y la quinasa MAPKAP-3 se han identificado como sustratos corriente abajo de CSBP/p38 que a su vez fosforilan la proteína del choque térmico Hsp 27(Figura 2). Aún no se sabe si MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 o Mnk2 están implicadas en la biosíntesis de citoquinas o, como alternativa, qué inhibidores de la quinasa CSBP/p38 podrían regular la biosíntesis de citoquinas por medio del bloqueo de un sustrato aún no identificado corriente abajo de CSBP/p38 [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
2
Lo que sí se sabe, sin embargo, es que además de inhibir la IL-1 y el TNF, los inhibidores de la quinasa CSBP/p38 (SK&F 86002 y SB 203580) también reducen la síntesis de una amplia diversidad de proteínas proinflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. También se ha demostrado que los inhibidores de la quinasa CSBP/p38 suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación y activación inducida por TNF de la PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de la colagenasa y la estromelisina. Estos y otros datos demuestran que CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citoquinas, sino también en la señalización de citoquinas [quinasa CSBP/p38 revisada en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una diversidad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media una diversidad de actividades biológicas que se consideran importantes en la inmunorregulación y otros estados fisiológicos tales como la inflamación [véase, por ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miriada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de células T adyuvantes, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandinas o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas en fase aguda y supresión de niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que una producción de IL-1 excesiva o no regulada interviene en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis asociada con la rubéola y sinovitis aguda. Ciertos indicios recientes también asocian la actividad de la IL-1 a la diabetes y a las células \beta pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a la IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].
La producción excesiva o no regulada del TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, y otros estados artríticos; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección tales como influenza, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o piresis.
La interleuquina 8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos celulares incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de las células endoteliales se induce por IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). La IL-8 estimula varias funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para los neutrófilos, los linfocitos T y los basófilos. Además, induce la liberación de histamina desde los basófilos de individuos tanto normales como atópicos, así como la liberación de enzimas lisosomales y el estallido respiratorio de neutrófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) en la superficie de los neutrófilos sin una síntesis de proteínas de Novo, pudiendo contribuir este efecto a la mayor adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Los estados asociados con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la inflamación) se beneficiarían de compuestos que sean supresores de la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y esta citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Es de esperar que la inhibición de la transducción de señales a través de CSBP/p38, que además de la IL-1, el TNF y la IL-8 descritos anteriormente también se requiere para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), sea un mecanismo muy eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmune. Esta expectativa se confirma por las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
El documento US 5.593.992 describe nuevos compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y composiciones para uso en terapia como inhibidores de citoquinas.
Para el tratamiento en este campo, sigue existiendo la necesidad de compuestos que sean fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquinas, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir la quinasa CSBP/p38/RK.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38, en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas, en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas, en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-6 en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción del TNF en un mamífero en necesidad del mismo.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
4
donde:
R_{1} es un anillo de 4-piridilo, pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinazolin-4-ilo, 1-imidazolilo o 1-bencimidazolilo, donde dicho anillo está sustituido con Y-R_{a} y opcionalmente con un sustituyente adicional independiente seleccionado entre alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, mono y di-alquilamino C_{1-6} sustituido, un anillo N-heterociclilo, anillo que tiene 5 a 7 miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}, N(R_{10})C(O)R_{b} o NHR_{a};
Y es oxígeno o azufre;
R_{4} es fenilo, naftil-1-ilo o naftil-2-ilo, o un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17}, C(Z)OR_{16}, (CR_{10}R_{20})_{V}COR_{12}, SR_{5}, SOR_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, ZC(Z)R_{12}, NR_{10}C(Z)R_{16} o (CR_{10}R_{20})_{V}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{3}, (CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{3}, S(O)_{m}R_{3}, OR_{3}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{3}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17}, ZC(Z)R_{3} o (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14};
v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;
m es 0 o el número entero 1 ó 2;
m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2,
m'' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;
R_{2} es (CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenil C_{5-7}-alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n'}S(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}
R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)NR_{13}
R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; donde los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo pueden estar sustituidos;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
n' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
Z es oxígeno o azufre;
R_{a} es arilo, alquilarilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}, donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
R_{3} es heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10} o R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo los restos SR_{5} que son SNR_{7}R_{17} y SOR_{5} que son -SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, aroílo o alcanoílo C_{1-10};
cada uno de R_{7} y R_{17} se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R_{7} y R_{17} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}; donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{11} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
cada uno de R_{10} y R_{20} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}, donde estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
cada uno de R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9};
R_{15} es R_{10} o C(Z)-alquilo C_{1-4};
R_{16} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo o cicloalquilo C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10};
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo;
R_{23} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
En la Fórmula (I), los restos R_{1} adecuados incluyen anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 4-quinolilo, 6-isoquinolinilo, 4-quinazolinilo, 1-imidazolilo y 1-bencimidazolilo, de los que se prefieren los anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo y 4-quinolilo. Se prefiere más el resto 4-pirimidinilo o 4-piridilo, y se prefiere aún más el anillo de 4-pirimidinilo.
El resto R_{1} está sustituido con el grupo -Y-R_{a}, donde Y es oxígeno o azufre, y R_{a} es arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-6}; y donde cada uno de los restos R_{a} puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante.
Cuando R_{a} es arilo, se prefiere fenilo o naftilo. Cuando R_{a} es arilalquilo, se prefiere bencilo o naftilmetilo. Cuando R_{a} es un resto heterociclilo o heterociclilalquilo, la porción heterociclilo es preferiblemente un anillo de pirrolidinilo, piperidina, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiransulfinilo, tetrahidrotio-piransulfonilo, pirrolidinilo, indol o piperonilo. Se indica que los anillos heterocíclicos en este documento pueden contener insaturación, tal como en el anillo de triptamina.
Cuando R_{a} es un anillo heteroarilo como se define más adelante, preferiblemente es un anillo de piridina o tetrazol.
Los anillos arilo, heterociclilo y heteroarilo de R_{a} pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, preferiblemente de una a tres veces, independientemente con halógeno; alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo sustituido con halo, tal como CF_{3}; hidroxi u OR_{11}; alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi; (CR_{10}R_{20})_{q}-alcoxi C_{1-4}, tal como metoxi o etoxi; (CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{m}-alquilo y; (CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{m}-arilo (donde m es 0, 1 ó 2); (CR_{10}R_{20})_{q}C(O)OR_{11}, tal como los restos C(O)-alquilo C_{1-4} o C(O)OH; (CR_{10}R_{20})_{q}C(O)R_{11}; (CR_{10}R_{20})_{q}OC(O)R_{C}; -O-(CH_{2})_{s}-O-, tal como en un enlace cetal o dioxialquileno; (CR_{10}R_{20})_{q}NR_{13}R_{14}; (CR_{10}R_{20})_{q}N(R_{10})C(O)R_{b}; (CR_{10}R_{20})_{q}C(O)NR_{13}R_{14}; (CR_{10}R_{20})_{q}C(O)NR_{10}R_{C}; (CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{2}NR_{13}R_{14}; (CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{2}NR_{10}R_{C;}(CR_{10}R_{20})_{q} N(R_{10})S(O)_{2}R_{c}; ciano, nitro o un anillo de N-heterociclilo, anillo que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}; arilo, tal como fenilo; un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; ariloxi, tal como fenoxi; o arilalquiloxi tal como benciloxi; y donde los restos arilo, arilalquilo, ariloxi y arilalquiloxi pueden estar opcionalmente sustituidos de una a dos veces con halógeno; hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo; amino, NR_{7}R_{17}; alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halo;
Adecuadamente, q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4.
R_{b} es adecuadamente un resto hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}; donde todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más adelante.
R_{c} es adecuadamente un resto alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más adelante.
Los grupos R_{a} adecuados incluyen, pero sin limitación, bencilo, bencilo sustituido con halo, naftilmetilo, fenilo, fenilo sustituido con halo, aminocarbonilfenilo, alquilfenilo, cianofenilo, alquiltiofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, fenilfenilo, metilenodioxifenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo, tetrazol, metiltetrazolilo, morfolinopropilo, piperonilo, piperidin-4-ilo, piperidina sustituida con alquilo, tal como 1-metilpiperidina o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo.
Se reconoce que el grupo R_{1} puede estar adicionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo C_{1-4}, halo, OH, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1-6} sustituido, N(R_{10})C(O)R_{b}, NHR_{a} o un anillo de N-heterociclilo, anillo que tiene de 5 a 7 miembros y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}.
Cuando el sustituyente opcional R_{1} adicional es N(R_{10})C(O)R_{b}, R_{b} es preferiblemente alquilo C_{1-6}; preferiblemente R_{10} es hidrógeno. También se reconoce que los restos R_{b}, en particular el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido, preferiblemente de una a tres veces, preferiblemente con halógeno, tal como flúor, como en trifluorometilo o trifluoroetilo.
La posición del anillo preferida sobre el sustituyente R_{1} para YR_{a}, sobre el derivado de 4-piridilo es la posición 2, y una posición del anillo preferida sobre el anillo 4-pirimidinilo también es la posición 2.
Adecuadamente, R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes. Más preferiblemente, R_{4} es un anillo de fenilo o naftilo. Las sustituciones adecuadas para R_{4} cuando éste es un resto 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo son uno o dos sustituyentes, donde cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre halógeno, SR_{5}, SOR_{5}, OR_{12}, CF_{3} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20}, y para el resto de posiciones de sustitución sobre estos anillos la sustitución preferida es halógeno, S(O)_{m}R_{3}, OR_{3}, CF_{3}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{m''} }
NR_{13}R_{14}, NR_{10}C(Z)R_{3} y NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}. Los sustituyentes preferidos para la posición 4 en fenilo y naft-1-ilo y para la posición 5 en naft-2-ilo incluyen halógeno, especialmente flúor y cloro, y SR_{5} y SOR_{5}, donde R_{5} es preferiblemente un alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo; de los cuales se prefiere flúor y cloro, y más especialmente se prefiere flúor. Los sustituyentes preferidos para la posición 3 en los anillos de fenilo y naft-1-ilo incluyen: halógeno, especialmente flúor y cloro; OR_{3}, especialmente alcoxi C_{1-4}; CF_{3}, NR_{10}R_{20}, tal como amino; NR_{10}C(Z)R_{3}, especialmente NHCO(alquilo C_{1-10}); NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, especialmente NHSO_{2}(alquilo C_{1-10}) y SR_{3} y -SOR_{3}, donde R_{3} es preferiblemente un alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo. Cuando el anillo de fenilo está disustituido, preferiblemente lo está con dos restos halógeno independientes, tales como flúor y cloro, preferiblemente di-cloro y más preferiblemente en la posición 3,4. También se prefiere que para la posición 3 de los restos OR_{3} y ZC(Z)R_{3}, R_{3} también pueda incluir hidrógeno.
Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto fenilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o acetamido, o R_{4} es un fenilo di-sustituido en la posición 3,4 independientemente con cloro o flúor, más preferiblemente con cloro. Más preferiblemente, R_{4} es 4-fluorofenilo.
Adecuadamente, Z es oxígeno o azufre, preferiblemente oxígeno.
Preferiblemente, R_{2} es (CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenil C_{5-7}-alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, 
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n'}S(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}
NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}
R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11}, 
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}
R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; donde los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, n es un número entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o el número entero 1 ó 2; n' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; y m' es 1 ó 2. Preferiblemente n es de 1 a 4.
Adecuadamente, R_{23} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más adelante.
Preferiblemente, R_{2} es un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclilalquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, un cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo (CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, 
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, un arilo opcionalmente sustituido; un arilalquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11} o 
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
C(=NOR_{6})R_{11}.
Más preferiblemente, R_{2} es un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclilalquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, un cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo (CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}.
Cuando R_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo preferiblemente es un grupo morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Cuando el anillo está opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden unirse directamente al nitrógeno libre, tal como en el grupo piperidinilo o en el anillo de pirrol, o sobre el propio anillo. Preferiblemente, el anillo es piperidina o pirrol, más preferiblemente piperidina. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido de una a cuatro veces independientemente con hidrógeno; alquilo C_{1-4}; arilo, tal como fenilo; arilalquilo, tal como bencilo - donde los restos arilo o arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (como en la sección de definiciones mostrada más adelante); C(O)OR_{11}, tal como los restos C(O)-alquilo C_{1-4} o C(O)OH; C(O)H; C(O)-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-10}, S(O)_{m}-alquilo C_{1-4} (donde m es 0, 1, ó 2), NR_{10}R_{20} (donde R_{10} y R_{20} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}).
Preferiblemente, si el anillo es una piperidina, el anillo se une al imidazol en la posición 4, y los sustituyentes están directamente sobre el nitrógeno disponible, es decir, una 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina. Si el anillo está sustituido con un grupo alquilo y el anillo está unido en la posición 4, está sustituido preferiblemente en la posición 2 ó 6 o en ambas, tal como 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina. Análogamente, si el anillo es un pirrol, el anillo está unido al imidazol en la posición 3 y todos los sustituyentes están directamente sobre el nitrógeno disponible.
Cuando R_{2} es un grupo heterociclil-alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Preferiblemente, este resto alquilo es de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4 y lo más preferiblemente 3, tal como en un grupo propilo. Los grupos heterociclil alquilo preferidos incluyen, pero sin limitación, restos morfolino etilo, morfolino propilo, pirrolidinil propilo y piperidinil propilo. El anillo heterocíclico de este documento también está opcionalmente sustituido de una manera similar a la indicada anteriormente para la unión directa del heterociclilo.
Cuando R_{2} es un cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, o un cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo es preferiblemente un anillo C_{4} o C_{6}, más preferiblemente un anillo C_{6}, anillo que está opcionalmente sustituido. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces independientemente con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; S(O)_{m}-arilo; ciano, nitro, amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}, donde R_{7} y R_{17} son como se han definido en la Fórmula (K), o donde los R_{7}R_{17} pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15} (y R_{15} es como se ha definido para la Fórmula (I)); N(R_{10})C(O)X_{1} (donde R_{10} es como se ha definido para la Fórmula (I)) y X_{1} es alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-4}; N(R_{10})C(O)-arilo; alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son halógeno (tal como CF_{3}), hidroxi, nitro, ciano, amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo, donde m es 0, 1 ó 2; alquileno opcionalmente sustituido, tal como etileno o propileno; alquino opcionalmente sustituida, tal como etino; C(O)OR_{11} (donde R_{11} es como se ha definido en la Fórmula (I)), tal como el ácido libre o derivado de éster metílico; el grupo R_{e}; -C(O)H; =O; =N-OR_{1}; -N(H)-OH (o derivados de alquilo o arilo sustituidos sobre el nitrógeno o el resto oxima); -N(OR_{d})-C(O)-R_{f}; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo; un aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; un heterociclilo o heterociclil alquilo C_{1-4}, y además estos restos arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo están opcionalmente sustituido de una a dos veces con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-10}, S(O)_{m}-alquilo, ciano, nitro, amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}, un alquilo y un alquilo sustituido con halo.
Adecuadamente, R_{d} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, aroílo o un grupo alcanoílo C_{1-10}.
Adecuadamente, R_{e} es un grupo 1,3-dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en la que s es de 1 a 3, preferiblemente s es 2 produciendo un resto 1,3-dioxietileno, o una funcionalidad cetal. Adecuadamente, R_{f} es NR_{21}R_{22}; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con halo; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; alquenilo C_{2-6}; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo, hidroxilo o alcoxi C_{1-6}.
Adecuadamente R_{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Adecuadamente, R_{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo sustituido con halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por halo, ciano, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo; o R_{21} y R_{22} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo que tiene de 5 a 7 miembros, miembros que pueden estar opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo puede estar saturado o contener más de un enlace insaturado. Preferiblemente, R_{f} es NR_{21}R_{22} y más preferiblemente R_{21} y R_{22} son ambos hidrógeno.
Cuando el resto cicloalquilo de R_{2} está sustituido con el grupo NR_{7}R_{17} o con el grupo NR_{7}R_{17}-alquilo C_{1-10}, y R_{7} y R_{17} son como se han definido en la Fórmula (I), el sustituyente es preferiblemente un resto amino, alquilamino o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Una localización del anillo preferida sobre el resto cicloalquilo es la posición 4, tal como en un anillo C_{6}. Cuando el anillo cicloalquilo está di-sustituido, lo está preferiblemente en la posición 4, tal como en:
5
donde R^{1'} y R^{2'} son independientemente los sustituyentes opcionales indicados anteriormente para R_{2}. Preferiblemente, R^{1'} y R^{2'} son hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquino opcionalmente sustituido, arilo, arilalquilo, NR_{7}R_{17} y N(R_{10})C(O)R_{11}. Adecuadamente, alquilo es alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo o isopropilo; NR_{7}R_{17} y NR_{7}R_{17}-alquilo, tal como amino, metilamino, aminometilo, aminoetilo; alquilo sustituido tal como en cianometilo, cianoetilo, nitroetilo, pirrolidinilo; arilo tal como en fenilo; arilalquilo, tal como en bencilo; alquino opcionalmente sustituido, tal como etino o propinilo; o R^{1'} y R^{2'} juntos son una funcionalidad ceto.
Cuando R_{2} es (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, R_{13} y R_{14} son como se han definido en la Fórmula (I), es decir, cada uno de R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9}. Se reconoce que en algunos casos esto puede producir el mismo resto que un resto heterociclil alquilo C_{1-10} indicado anteriormente, que también es una variable de R_{2} adecuada. Preferiblemente, R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo o bencilo. El término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4 y lo más preferiblemente 3, tal como en un grupo propilo. Los grupos preferidos incluyen, pero sin limitación, aminopropilo, (N-metil-N-bencil)aminopropilo, (N-fenilmetil)amino-1-propilo o dietilamino propilo.
Cuando R_{2} es un grupo (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}, R_{11} es adecuadamente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, especialmente metilo. El término n preferiblemente es de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como en un grupo etilo o propilo. Los grupos preferidos incluyen, pero sin limitación, carboximetil-1-butilo, carboxi-1-propilo o 2-acetoxietilo.
Cuando R_{2} es un grupo (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, m es 0, 1 ó 2 y R_{18} es preferiblemente arilo, especialmente fenilo, o alquilo C_{1-10}, especialmente metilo. El término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, R_{11} es adecuadamente hidrógeno, arilo, especialmente fenilo, o alquilo C_{1-10}, especialmente metilo o etilo. El término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, R_{18} es adecuadamente alquilo, especialmente metilo. El término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un arilo opcionalmente sustituido, el arilo es preferiblemente fenilo. El anillo de arilo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-4}, halógeno, especialmente flúor o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente amino o mono- o di-alquilamino; (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, donde m es 0, 1 ó 2; SH, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}; NR_{10}C(Z)R_{3} (tal como NHCO(alquilo C_{1-10})); NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); y t es 0, o un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, el fenilo está sustituido en la posición 3 ó 4 con (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, y R_{18} es preferiblemente alquilo C_{1-10}, especialmente metilo.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, el anillo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente una o más veces entre alquilo C_{1-4}, halógeno, especialmente flúor o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente amino o mono- o di-alquilamino; (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, donde m es 0, 1 ó 2; SH, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, NR_{10}C(Z)R_{3} (tal como NHCO(alquilo C_{1-10})); NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); t es 0, o un número entero de 1 a 4.
Un especialista en la técnica reconocerá fácilmente que cuando R_{2} es un resto (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11} o 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
OC(Z)NR_{13}R_{14}, o cualquier grupo sustituido de una forma similar, n es preferiblemente al menos 2, lo que permitirá la síntesis de compuestos estables.
Preferiblemente, R_{2} es alquilo C_{1-4} (ramificado y no ramificado), especialmente un grupo metilo, metiltio propilo, un metilsulfinil propilo, amino propilo, N-metil-N-bencilamino propilo, dietilamino propilo, ciclopropil metilo, morfolinil butilo, morfolinil propilo, morfolinil etilo, una piperidina o una piperidina sustituida. Más preferiblemente, R_{2} es un metilo, isopropilo, butilo, t-butilo, n-propilo, metiltiopropilo o metilsulfinil propilo, morfolino propilo, morfolinil butilo, fenilo sustituido con halógeno, tioalquilo o sulfinil alquilo tal como un resto metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; piperidinilo, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina o una 1-etoxicarbonil-4-piperidina.
En todos los casos de este documento en los que hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el engarce insaturado, es decir, el engarce de vinileno o acetileno preferiblemente no está unido directamente a los restos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo en OR_{3}, o para ciertos restos R_{2}.
Como se usa en este documento, "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente significará grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}, tales como metoxi o etoxi; alcoxi C_{1-10} sustituido con halo; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2, tales como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, alquilamino C_{1-10} mono y di-sustituido, tales como el grupo NR_{7}R_{17}; o donde R_{7}R_{17} puede ciclarse junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S; un grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10}, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo C_{1-10} sustituido con halo, tal como CF_{2}CF_{2}H o CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, donde estos restos arilo también pueden estar sustituidos de una a dos veces con hidrógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; alquilo o CF_{3}.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los especialistas en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) también pueden formarse con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.
Los siguientes términos, como se usan en este documento, se refieren a:
\bullet"halo" o "halógenos", incluyen los halógenos: cloro, flúor, bromo y yodo.
\bullet"alquilo C_{1-10}" o "alquilo" - radicales de cadena lineal y ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares.
\bullet"cicloalquilo" se usa en este documento para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
\bullet"cicloalquenilo" se usa en este documento para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que tienen al menos un enlace, incluyendo pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
\bullet"alquenilo" se usa en este documento en todas los casos para referirse a radicales de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet"heteroarilo" (en sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroarilalquilo") - un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros donde uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S, tal como, pero sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol o bencimidazol.
\bullet"heterociclilo" (en sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un sistema de anillos de 4-10 miembros saturado o parcialmente insaturado donde uno o más anillos contienen uno más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S; tal como, pero sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.
\bullet"aralquilo" o "heteroaralquilo" o "heterociclil alquilo" se usa en este documento para referirse a alquilo C_{1-4} como se ha definido anteriormente unido a un resto arilo, heteroarilo o heterociclilo como se ha definido anteriormente, a menos que se indique otra cosa.
\bullet"sulfinilo" - el óxido S(O) del correspondiente sulfuro, el término "tio" se refiere al sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} totalmente oxidado.
\bullet"aroílo" - un C(O)Ar, donde Ar es un derivado de fenilo, naftilo o alquilarilo tal como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, bencilo y fenetilo.
\bullet"alcanoílo" - un C(O)-alquilo C_{1-10}, donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, regioisómeros o diastereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémica y ópticamente pura. Todos estos compuestos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) incluyen:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-acetamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(3-propionamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil-4-(4-fluorofenil)(-5-[2-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(indol-4-iloxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
(+/-)1-(1-Hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
3-[4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol-1-il]propionitrilo
(R)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin -4-il)imidazol
(S)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(+/-)-1-(1-Fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-(fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamidofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a otros compuestos de Fórmula (I) que se muestran y describen en la Sección de Ejemplos Sintéticos de este documento.
Otros compuestos ejemplificados incluyen:
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-metilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-isopropilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos, y las composiciones farmacéuticas de los siguientes compuestos, como se muestran y se describen en la Sección de Ejemplos Sintéticos de este documento. Todos estos compuestos son útiles en el método de tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa CSBP descrito en este documento.
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-ciclohexil)etoxipirimidin-4-il]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropil)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Tabla 1, donde X es oxígeno o azufre, aunque en este documento sólo se muestra X = oxígeno. Todos estos compuestos ejemplificados son útiles en el método de tratamiento de las enfermedades mediadas por la quinasa CSBP.
También se advierte que los compuestos representativos de Fórmula (A) y (B) pueden encontrarse en la Tabla 1.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas I a XI de este documento. La síntesis proporcionada en estos Esquemas es aplicable para la producción de compuestos de Fórmula (I) que tienen una variedad de grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} diferentes que se hacen reaccionar empleando sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente, para conseguir compatibilidad con las reacciones resumidas en este documento. Generalmente, la desprotección posterior, en esos casos, después produce compuestos de la naturaleza descrita. Aunque los esquemas describen compuestos de Fórmula (I) en la que Y es oxígeno, un especialista en la técnica será capaz de obtener fácilmente compuestos de Fórmula (I) en la que Y es azufre, usando procesos de reacción similares a los ejemplificados en este documento.
Los precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} pueden ser otros grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que pueden interconvertirse aplicando técnicas convencionales para la interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con halo puede convertirse en el correspondiente derivado de alquil C_{1-10}-N_{3} por reacción con una sal de azida adecuada, y posteriormente, si se desea, puede reducirse al correspondiente compuesto alquil C_{1-10}-NH_{2}, que a su vez puede hacerse reaccionar con R_{18}S(O)_{2}X, donde X es halo (por ejemplo, cloro), para producir el compuesto alquil C_{1-10}-NHS(O)_{2}R_{18} correspondiente.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con halo puede hacerse reaccionar con una amina R_{13}R_{14}NH para producir el correspondiente compuesto alquil C_{1-10}-NR_{13}R_{14}, o puede hacerse reaccionar con una sal de un metal alcalino de R_{18}SH para producir el correspondiente compuesto alquil C_{1-10}-SR_{18}.
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El Esquema I, mostrado anteriormente, puede encontrarse en la patente de Estados Unidos 5.593.992, de Adams. et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en este documento como referencia. Los compuestos de Fórmula (I) se preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) donde p es 0 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se han definido en este documento para la Fórmula (I), o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4}, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y posteriormente, si es necesario, convirtiendo un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}. Se reconoce que en R_{2}NH_{2}, que se hace reaccionar con R_{1}CHO para formar la imina de Fórmula (III), cuando el resto R_{2} contiene un grupo funcional reactivo, tal como una amina primaria o secundaria, un alcohol o un compuesto tiol, el grupo debe protegerse adecuadamente. Los grupos protectores adecuados pueden encontrarse en, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, Nueva York, 1981, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Por ejemplo, cuando R_{2} es un anillo heterocíclico, tal como un anillo piperidina, el nitrógeno se protege con grupos tales como t-Boc, CO_{2}R_{18} o un resto arilalquilo sustituido.
Adecuadamente, la reacción se realiza a temperatura ambiente o con refrigeración (por ejemplo de -50º a 10ºC) o calentamiento en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano en presencia de una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, t-buNH_{2}, 1,8-diazabiciclo[5,4,0,]undec-7-eno (DBU) o una base de guanidina tal como 1,5,7-triaza-biciclo[4,4,0]dec-5-eno (TBD). Se ha descubierto que los intermedios de fórmula (II) son muy estables y capaces de almacenarse durante un gran periodo de tiempo. Preferiblemente, p es 2. Para el uso en este documento, PTC se define como un catalizador de transferencia de fases.
Los compuestos de la Fórmula (II) tienen la estructura:
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en la que p es 0 ó 2; R_{4} es como se ha definido para la Fórmula (I) y Ar es un arilo opcionalmente sustituido como se define en este documento. Adecuadamente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halo. Preferiblemente, Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es decir, un derivado de tosilo.
La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) en la que p = 2 con un compuesto de la Fórmula (III)-Esquema I da rendimientos consistentemente superiores de compuestos de Fórmula (I) que cuando p = 0. Además, la reacción de compuestos de Fórmula (II) en la que p = 2 es más atractiva medioambiental y económicamente. Cuando p = 0, el disolvente preferido usado es cloruro de metileno, que no es atractivo desde el punto de vista medioambiental para procesamientos a gran escala, y la base preferida, TBD, también es cara y produce algunos subproductos e impurezas más que cuando se usa la síntesis comercialmente atractiva (p =2) descrita en este documento.
Como se indica, el Esquema I utiliza las cicloadiciones 1,3-dipolares de un anión de un tiometilisocianuro de arilo sustituido (cuando p = 0) a una imina. Más específicamente, esta reacción requiere una base fuerte, tal como una base de amina, para usarse para la etapa de desprotonación. Se prefiere TBD disponible en el mercado aunque también pueden usarse t-butóxido, Li+ o Na+ o K+ hexametildisilazida. Aunque el cloruro de metileno es el disolvente preferido, pueden utilizarse otros disolventes halogenados tales como cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres, tales como THF, DME, DMF, éter dietílico, t-butil metil éter; así como acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC y aún más preferiblemente a aproximadamente 4ºC para las reacciones que implican un grupo R_{1} de pirimidina. Para los compuestos en los que R_{1} es piridina, se reconoce que puede ser necesario variar las condiciones de reacción de temperatura y disolventes, tal como disminuyendo las temperaturas a aproximadamente -50ºC o cambiando el disolvente por THF.
En un proceso adicional, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse acoplando un derivado adecuado de un compuesto de Fórmula (IX):
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en la que T_{1} es hidrógeno y T_{4} es R_{4}, o como alternativa R_{1} y T_{4} son H, donde R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se han definido anteriormente; con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo de heteroarilo R_{1}H, en condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo heteroarilo R_{1} con el núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo de arilo R_{4}H, en condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo de arilo R_{4} al núcleo de imidazol en la posición 4.
Tales reacciones de acoplamiento de arilo/heteroarilo son conocidas por los especialistas en la técnica. En general, un equivalente organometálico sintético de un anión de un componente se acopla con un derivado reactivo del segundo componente, en presencia de un catalizador adecuado. El equivalente aniónico puede formarse a partir del imidazol de Fórmula (IX), en cuyo caso el compuesto de arilo/heteroarilo proporciona el derivado reactivo, o el compuesto de arilo/heteroarilo, en cuyo caso el imidazol proporciona el derivado reactivo. Por consiguiente, los derivados adecuados del compuesto de Fórmula (IX) o los anillos de arilo/heteroarilo incluyen derivados organometálicos tales como organomagnesio, organocinc, organoestannano y derivados de ácido bórico y los derivados reactivos adecuados incluyen los derivados de bromo, yodo, fluorosulfonato y trifluorometanosulfonato. En el documento WO 91/19497 se describen procedimientos adecuados, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Pueden hacerse reacciona derivados de organomagnesio y organocinc adecuados de un compuesto de Fórmula (IX) con un derivado de halógeno, fluorosulfonato o triflato del anillo de heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de acoplamiento del anillo, tal como un catalizador de paladio (0) o paladio (II), siguiendo el procedimiento de Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Tales catalizadores adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio y PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino) -butano], opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como trietilamina. Además, también puede usarse un catalizador de níquel (II), tal como Ni(II)Cl_{2} (1,2-bifenilfosfino)etano, para acoplar un anillo de arilo, siguiendo el procedimiento de Pridgen et al., J. Org. Chem, 1982, 47, 4319. Los disolventes de reacción adecuados incluyen hexametilfosforamida. Cuando el anillo de heteroarilo es 4-piridilo, los derivados adecuados incluyen 4-bromo y 4-yodo-piridina y los ésteres fluorosulfonato y triflato de 4-hidroxipiridina. Análogamente, los derivados adecuados para cuando el anillo de arilo es fenilo incluyen los derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato y, preferiblemente, los de yodo. Pueden obtenerse derivados de organomagnesio y organocinc adecuados tratando un compuesto de Fórmula (IX) o el derivado de bromo del mismo con un compuesto de alquillitio para producir el reactivo de litio correspondiente por desprotonación o transmetalación, respectivamente. Después, este intermedio de litio puede tratarse con un exceso de un haluro de magnesio o haluro de cinc para producir el correspondiente reactivo organometálico.
Un derivado de trialquilestaño del compuesto de Fórmula (IX) puede tratarse con un derivado de bromuro, fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente, de yoduro de un compuesto de anillo de arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, que contiene preferiblemente hexametilfosforamida al 10%, en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuado, tal como un catalizador de paladio (0), por ejemplo tetraquis-(trifenilfosfina)paladio, mediante el método descrito por Stille, J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 5478, Patentes de Estados Unidos 4.719.218 y 5.002.942 o usando un catalizador de paladio (II) en presencia de cloruro de litio opcionalmente con la adición de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida. Los derivados de trialquilestaño pueden obtenerse convenientemente por metalación del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un agente de litiación, tal como s-butil-litio o n-butillitio, en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, o por tratamiento del derivado de bromo del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un alquil litio, seguido, en cada caso, de tratamiento con un haluro de trialquilestaño. Como alternativa, el derivado de bromo del compuesto de Fórmula (IX) puede tratarse con un compuesto de heteroaril o aril trialquil estaño en presencia de un catalizador tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, en condiciones similares a las descritas anteriormente.
También son útiles derivados de ácido borónico. Por lo tanto, un derivado de un compuesto de Fórmula (XI), tal como el derivado de bromo, yodo, triflato o fluorosulfonato, puede hacerse reaccionar con un ácido heteroaril- o aril-borónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis-(trifenilfosfina) -paladio o PdCl_{2}[1,4-bis-(difenil-fosfino)-butano] en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, en condiciones de reflujo, en un disolvente tal como dimetoxietano (véase Fischer y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo, un disolvente tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, en presencia de un catalizador de Pd (II) (véase Thompson W J et al, J Org Chem, 49, 5237, 1984). Pueden prepararse derivados de ácido borónico adecuados tratando el derivado de magnesio o litio con un éster de trialquilborato, tal como trietil, tri-iso-propil o tributilborato, de acuerdo con procedimientos convencionales.
En tales reacciones de acoplamiento, se apreciará fácilmente que deben tenerse en cuenta los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (IX). De esta manera, en general, los sustituyentes amino y azufre deben estar sin oxidar y sin proteger.
Los compuestos de Fórmula (IX) son imidazoles y pueden obtenerse mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en este documento para la preparación de compuestos de Fórmula (I). En particular, una \alpha-halo-cetona u otras cetonas activadas adecuadamente R_{4}COCH_{2}Hal (para compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{4} es hidrógeno) pueden hacerse reaccionar con una amidina de la fórmula R_{2}NH-C=NH, en la que R_{2} es como se ha definido en la Fórmula (I), o una sal de la misma, en un disolvente inerte tal como un disolvente de hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada y, si es necesario, en presencia de un agente de condensación tal como una base. La preparación de a-halo-cetonas adecuadas se describe en el documento WO 91/19497. Los ésteres reactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos orgánicos fuertes tales como un ácido alcano sulfónico inferior o aril sulfónico, por ejemplo, ácido metano o p-toluenosulfónico. La amidina se usa preferiblemente en forma de una sal, adecuadamente la sal clorhidrato, que después puede convertirse in situ en la amidina libre, empleando un sistema de dos fases en el que el éster reactivo es un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo, y la sal está en una fase acuosa a la que se le añade lentamente una solución de una base acuosa, en una cantidad dimolar, con agitación vigorosa. Pueden obtenerse amidinas adecuadas por métodos convencionales, véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX), en la que T_{1} es hidrógeno, con una sal de N-acil heteroarilo, de acuerdo con el método descrito en la patente de Estados Unidos 4.803.279, patente de Estados Unidos 4.719.218 y patente de Estados Unidos 5.002.942, para dar un intermedio en el que el anillo de heteroarilo está unido al núcleo de imidazol y está presente en forma de un derivado 1,4-dihidro del mismo, intermedio que después puede someterse a condiciones de desacilación oxidativa (Esquema II). La sal del heteroarilo, por ejemplo una sal de piridinio, puede formarse previamente o, más preferiblemente, prepararse in situ añadiendo un haluro de carbonilo (tal como un haluro de acilo, un haluro de aroílo, un éster de haloformiato de arilalquilo o, preferiblemente, un éster de haloformiato de alquilo tal como un bromuro de acetilo, cloruro de benzoílo, cloroformiato de bencilo o, preferiblemente, cloroformiato de etilo) a una solución del compuesto de Fórmula (IX) en el compuesto heteroarilo R_{1}H o en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno al que se le ha añadido el compuesto heteroarilo. En las patentes de Estados Unidos Nº 4.803.279, 4.719.218 y 5.002.942, cuya referencias se incorporan en este documento como referencia en su totalidad, se describen condiciones de desacilación y oxidación adecuadas. Los sistemas oxidantes adecuados incluyen azufre en un disolvente o mezcla de disolventes inertes, tal como decalina, decalina y diglime, p-cimeno, xileno o mesitileno, en condiciones de reflujo o, preferiblemente, t-butóxido potásico en butanol en una atmósfera de aire seco u oxígeno.
Esquema II
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En un proceso adicional, ilustrado en el Esquema III mostrado a continuación, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse tratando térmicamente un compuesto de Fórmula (X) o con la ayuda de un agente de ciclación como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 1916 y Strzybny et al., J Org Chem, 1963, 28, 3381). Pueden obtenerse compuestos de Fórmula (X), por ejemplo, acilando la correspondiente a-ceto-amina con un derivado de formiato activado tal como el correspondiente anhídrido, en condiciones de acilación convencionales, seguido de la formación de la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona puede obtenerse a partir de la cetona original por oxaminación y reducción y la cetona requerida puede a su vez prepararse por descarboxilación del beta-cetoéster obtenido de la condensación de un éster aril (heteroaril) acético con el componente R_{1}COX.
Esquema III
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En el Esquema IV ilustrado a continuación, se muestran dos (2) rutas diferentes que usan cetona (fórmula XI) para preparar un compuesto de Fórmula (I). Se prepara una cetona heterocíclica (XI) añadiendo el anión del arilheterociclilo, tal como 4-metil-quinolina (preparada por tratamiento del mismo con un alquillitio, tal como n-butillitio), a una N-alquil-O-alcoxibenzamida, éster, o a cualquier otro derivado activado adecuadamente del mismo estado de oxidación. Como alternativa, el anión puede condensarse con un benzaldehído, para dar un alcohol que después se oxida para dar la cetona (XI).
Esquema IV
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En otro proceso, los compuestos N-sustituidos de Fórmula (I) pueden prepararse tratando el anión de una amida de Fórmula (XII):
(XII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
en la que R_{1} y R_{2} con:
(a) un nitrilo de la Fórmula (XIII):
(XIII)R_{4}CN
en la que R_{4} es como se ha definido anteriormente en este documento, o
(b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, de la Fórmula (XIV):
(XIV)R_{4}COHal
en la que R_{4} es como se ha definido anteriormente en este documento y Hal es halógeno, o un anhídrido correspondiente, para dar un intermedio bis-acilado que después se trata con una fuente de amonio, tal como acetato amónico.
Esquema V
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En el Esquema V mostrado anteriormente se ilustra una variación de este procedimiento. Se trata una amina primaria (R_{2}NH_{2}) con un halometilheterociclilo de Fórmula R_{1}CH_{2}X para dar la amina secundaria que después se convierte en la amida mediante técnicas convencionales. Como alternativa, la amida puede prepararse como se ilustra en el esquema V por alquilación de la formamida con R_{1}CH_{2}X. La desprotonación de esta amida con una base de amida fuerte, tal como di-iso-propilamida de litio o bis-(trimetilsilil)amida sódica, seguido de la adición de un exceso de un cloruro de aroílo produce el compuesto bis-acilado que después se cierra para dar un compuesto de imidazol de Fórmula (I), por calentamiento en ácido acético que contiene acetato amónico. Como alternativa, el anión de la amida puede hacerse reaccionar con un nitrilo de arilo sustituido para producir directamente el imidazol de Fórmula (I).
La siguiente descripción y los esquemas son una ejemplificación adicional del proceso descrito previamente en el Esquema I. Pueden prepararse diversos derivados de aldehído de pirimidina 6, como se representa en el siguiente esquema VI, por modificación de los procedimientos de Bredereck et al. (Chem. Ver. 1964, 97, 3407), cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Después, estos aldehídos de pirimidina se utilizan como intermedios en la síntesis como se ha descrito en este documento.
Esquema VI
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Van Leusen (van Leusen, et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153) fue el primero en informar acerca de la reacción de timinas con isonitrilos de tosilmetilo. Las condiciones informadas fueron las siguientes: terc-butilamida (tBuNH_{2}) en dimetoxietano (DME), K_{2}CO_{3} en MeOH y NaH en DME. Después de examinar de nuevo estas condiciones se descubrió que cada una producía bajas rendimientos. También se realizó una segunda ruta que implica el intercambio de aminas para producir la t-butilimina seguido de la reacción con el isocianuro para producir un 1-tBu imidazol. Probablemente, esto sucederá usando cualquier amina primaria como base. Las aminas secundarias, que prefieren no usarse, también pueden descomponer lentamente el isonitrilo. Probablemente, las reacciones requerirán aproximadamente 3 equivalentes de amina para llegar a la finalización, dando como resultado rendimientos aislados de aproximadamente el 50%. Las aminas secundarias impedidas (diisopropilamina), aunque se pueden utilizar, son muy lentas y generalmente no demasiado eficaces. El uso de aminas terciarias y aromáticas, tales como piridina y trietilamina no proporcionan reacción en ciertas condiciones de ensayo, pero los tipos más básicos como DBU y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) aunque lentamente, producen algunos rendimientos y por lo tanto pueden ser adecuadas para el uso en este documento.
Como se representa en los Esquemas VII y VIII a continuación, los aldehídos de pirimidina del Esquema VI pueden condensarse con una amina primaria para generar una imina, que puede aislarse o hacerse reaccionar adecuadamente in situ con el isonitrilo deseado en presencia de una diversidad de bases y disolventes adecuados, como se describe en este documento, para producir los imidazoles 5-(4-pirimidinil)-sustituidos, en los que R_{2} y R_{4} son como se han definido en este documento para los compuestos de Fórmula (I).
Un método preferido para preparar compuestos de Fórmula (I) se muestra a continuación en el Esquema VII. Las iminas, preparadas y aisladas en una etapa, a menudo fueron alquitranosas y difíciles de manejar. Normalmente el color negro también se manifestó en el producto final. El rendimiento para la fabricación de las iminas varió, y en su fabricación normalmente se usaron disolventes medioambientalmente menos aceptables, tales como CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en la que p = 2, requiere una base adecuada para la realización de la reacción. La reacción requiere una base suficientemente fuerte para desprotonar el isonitrilo. Las bases adecuadas incluyen una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo de alquil o arillitio; o mezclas de los mismos. Las bases incluyen, pero sin limitación, carbonato potásico, carbonato sódico, aminas primarias y secundarias, tales como t-butilamina, diisopropilamina, morfolina, piperidina, pirrolidina y otras bases no nucleófilas, tales como DBU, DMAP y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO).
Los disolventes adecuados para el uso en este documento incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes, tales como metanol o etanol, benceno o tolueno, DME o EtOAc. Preferiblemente, el disolvente es DMF, DME, THF o MeCN, más preferiblemente DMF. El aislamiento del producto pueden realizarse generalmente añadiendo agua y filtrando el producto como un compuesto limpio.
Esquema VII
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Aunque para trabajar a gran escala no es conveniente, a temperaturas por debajo de 25ºC (en THF) probablemente sea necesaria la adición de NaH al isonitrilo.
Además, también se ha informado de que el BuLi es una base eficaz para desprotonar tosilbencilisonitrilos a -50ºC (DiSanto, et al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
Pueden utilizarse varias condiciones de temperatura dependiendo de la base preferida. Por ejemplo, utilizando tBuNH_{2}/DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3} en DMF a temperaturas por encima de 40ºC, los rendimientos pueden caer a aproximadamente un 20% y se espera que difieran muy poco con temperaturas entre 0ºC y 25ºC. Por consiguiente, los intervalos de temperatura por debajo de 0ºC, y por encima de 80ºC también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Preferiblemente, los intervalos de temperatura son de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Para los fines de este documento, la temperatura ambiente se establece generalmente como de 25ºC, pero se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
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Como se muestra en el Esquema VIII a continuación, la imina se forma preferiblemente in situ en un disolvente. Esta síntesis preferida es un proceso que se realiza como una síntesis de un recipiente. Adecuadamente, cuando se utiliza la amina primaria en forma de una sal, tal como en forma de la sal clorhidrato en los Ejemplos, la reacción puede incluir además una base, tal como carbonato potásico antes de la adición del isonitrilo. Como alternativa, la piperidina puede requerir nitrógeno para protegerse (PG) como se muestra a continuación, adecuadamente el PG es BOC o C(O)_{2}R, donde R es preferiblemente un resto alquilo, arilo o arilalquilo bien conocido por los especialistas en la técnica. Las condiciones de reacción, tales como los disolventes, bases, temperaturas, etc. son similares a las ilustradas y descritas anteriormente para la imina aislada como se muestra en el Esquema VII. Un especialista en la técnica reconocerá fácilmente que en algunas circunstancias, la formación in situ de la imina puede requerir condiciones deshidratantes o puede requerir catálisis ácida.
Esquema VIII
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El Esquema IX describe un proceso alternativo para obtener compuestos de fórmula (I). En este caso en particular, el resto alquiltio se oxida en el resto metil sulfinilo o sulfonilo que se hace reaccionar con un resto YR_{a} adecuado.
Esquema IX
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Otra realización de la presente invención es la nueva hidrólisis de 2-tiometilpirimidina acetal en 2-tiometilpirimidina aldehído, como se muestra a continuación en el Esquema X. La hidrólisis del acetal para dar el aldehído usando diversas condiciones de reacción, tales como ácido fórmico, no produce un rendimiento satisfactorio del aldehído, se obtuvo <13%. La síntesis preferida implica el uso de AcOH (recién preparado) como disolvente y H_{2}SO_{4} concentrado en condiciones de calentamiento, preferiblemente una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Las condiciones de calentamiento incluyen temperaturas de aproximadamente 60 a 85ºC, preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 80ºC ya que temperatura superiores muestran un oscurecimiento de la mezcla de reacción. Después de que la reacción se complete, la mezcla se enfría a aproximadamente la temperatura ambiente y se retira el ácido acético. Un procedimiento alternativo a éste y más preferido implica calentar el acetal en HCl 3 N a 40ºC durante aproximadamente 18 horas, enfriar y extraer la solución neutralizada con bicarbonato en EtOAc.
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Esquema X
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Los compuestos de 2-(RaY)pirimidin-4-ilimidazol finales de Fórmula (I), así como los compuestos similares que contienen pirimidina, pueden prepararse mediante uno de tres métodos: 1) reacción directa de la imina de 2-(RaY)pirimidina con el isonitrilo; 2) oxidación del derivado de 2-alquiltiopirimidina en el correspondiente sulfóxido, seguido de desplazamiento con el HYRa deseado en condiciones básicas, por ejemplo usando una sal metálica de HYRa o en presencia de una amina no nucleófila o una base de metal alcalino; o 3) reacción de la imina de 2-halopirimidina o piridina con el isonitrilo, seguido de desplazamiento con HYRa en condiciones básicas descritas en el segundo método, véase también Adams et al., USSN 08/659, 102 presentado el 3 de junio de 1996, Esquema XI, cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad en este documento.
Aunque en este documento se presentan estos esquemas, por ejemplo, con un resto piperidina opcionalmente sustituido para la posición R_{2} resultante, o un 4-fluorofenilo para R_{4}, puede añadirse cualquier resto R_{2} o resto R_{4} adecuado de esta forma si puede prepararse sobre la amina primaria. De forma similar, cualquier R_{4} adecuado puede añadirse mediante la ruta de isonitrilo.
Los compuestos de Fórmula (II), en el Esquema I, pueden prepararse por los métodos de van Leusen et al., supra. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (II) puede prepararse deshidratando un compuesto de la Fórmula (IV)-Esquema I, donde Ar, R_{4} y p son como se han definido en este documento.
Los agentes deshidratantes adecuados incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro de tosilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc., tales como piridina. Los disolventes adecuados son dimetoxi éter, tetrahidrofurano o disolventes halogenados, preferiblemente THF. La reacción es más eficaz cuando las temperaturas de reacción se mantienen entre -10ºC y 0ºC. A temperaturas inferiores, la reacción se realiza de forma incompleta y a temperaturas superiores la solución se vuelve oscura y el rendimiento producto decae.
Los compuestos de fórmula (IV)-Esquema I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V)-Esquema I, R_{4}CHO donde R_{4} es como se ha definido en este documento, con ArS(O)_{p}H y formamida con o sin retirada del agua, preferiblemente en condiciones deshidratantes, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, de 30º a 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Como alternativa, puede usarse cloruro de trimetilsililo en lugar del catalizador ácido. Los ejemplos de catalizadores ácidos incluyen ácido de canfor-10-sulfónico, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.
En el Esquema XI mostrado a continuación se muestra un método óptimo para fabricar un isonitrilo de Fórmula (II).
Esquema XI
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La conversión del aldehído sustituido en la tosilbencil formamida puede realizarse calentando el aldehído, 1-Esquema XI, con un ácido, tal como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido fórmico o ácido canforsulfónico; con formamida y ácido p-tolueno-sulfínico [en condiciones de reacción de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 24 horas]. Preferiblemente, no se usa disolvente. La reacción puede dar rendimientos bajos (<30ºC) cuando se usan disolventes tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo o exceso de formamida. Las temperaturas menores de 60ºC generalmente producen bajos rendimientos del producto deseado y las temperaturas por encima de 60ºC pueden producir un producto que se descompone, u obtener una bis formamida bencílica, 2-Esquema XI.
Otra realización de la presente invención es la síntesis del compuesto de tosilbencil formamida, obtenido haciendo reaccionar el intermedio de bisformamida, 2-Esquema XI con ácido p-toluenosulfínico. En esta ruta preferida, la preparación de la bis-formamida a partir del aldehído se realiza calentando el aldehído con formamida, en un disolvente adecuado con catálisis ácida. Los disolventes adecuados son tolueno, acetonitrilo, DMF y DMSO o mezclas de los mismos. Los catalizadores ácidos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero sin limitación, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y otros ácidos anhídridos. La reacción puede realizarse a temperaturas que varían de aproximadamente 25ºC a 110ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, adecuadamente durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas, aunque también son aceptables tiempos de reacción más largos. Pueden observarse descomposición del producto y rendimientos inferiores a temperaturas superiores (>70ºC) cuando se usan tiempos de reacción prolongados. La conversión completa del producto generalmente requiere la retirada del agua de la mezcla de reacción.
Las condiciones preferidas para convertir un derivado de bis-formamida en la tosilbencil formamida se realiza calentando la bisformamida en un disolvente adecuado con un catalizador ácido y ácido p-touenosulfónico. Los disolventes para el uso en esta reacción incluyen, pero sin limitación, tolueno y acetonitrilo o mezclas de los mismos. También puede usarse otras mezclas de estos disolventes con DMF o DMSO aunque pueden dar como resultado rendimientos inferiores. Las temperaturas pueden variar de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC. Las temperaturas menores de 40ºC y superiores a 60ºC no son preferidas, ya que disminuyen el rendimiento y la velocidad. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 40 a 60ºC, más preferiblemente a aproximadamente 50ºC. El tiempo óptimo es de aproximadamente 4 a 5 horas, aunque puede ser superior. Preferiblemente, los ácidos usados incluyen, pero sin limitación, ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y cloruro de hidrógeno y otros ácidos anhidros. Más preferiblemente, la bisformamida se calienta en tolueno:acetonitrilo en una relación 1:1, con ácido p-toluenosulfónico y cloruro de hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es la ruta sintética preferida para la síntesis del compuesto de tosilbencil formamida que se realiza usando un procedimiento de un recipiente. Este proceso primero convierte el aldehído en el derivado de bis-formamida y posteriormente hace reaccionar el derivado de bis-formamida con ácido toluenosulfónico. Este procedimiento combina las condiciones optimizadas en un único proceso eficaz. De esta manera, pueden obtenerse rendimientos superiores <90% de la aril bencilformamida.
Las condiciones de reacción preferidas emplean un catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl), en un disolvente preferido, tolueno:acetonitrilo preferiblemente en una relación 1:1. Se prefiere un reactivo, tal como TMSCl, que reacciona con el agua producida y que al mismo tiempo produce cloruro de hidrógeno para catalizar la reacción. También se prefiere el uso de cloruro de hidrógeno y ácido p-toluenosulfónico. Por lo tanto, las tres condiciones de reacción adecuadas para el uso en este documento incluyen 1) uso de un agente deshidratante que también proporcione cloruro de hidrógeno, tal como TMSCl; o mediante 2) uso de un agente deshidratante en una fuente adecuada de fuente de ácido, tal como, pero sin limitación, ácido canforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónico; y 3) condiciones deshidratantes alternativas, tales como retirada por destilación azeotrópica del agua, y el uso de un catalizador ácido y ácido p-toluenosulfínico.
Los compuestos de fórmula (II) en la que p es 2 también pueden prepararse haciendo reaccionar, en presencia de una base fuerte, un compuesto de la fórmula (VI)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NC, con un compuesto de la fórmula (VII)-Esquema I, ArSO_{2}L_{1} en la que R_{4} y Ar son como se han definido en este documento y L_{1} es un grupo saliente tal como halo, por ejemplo flúor. Las bases fuertes adecuadas incluyen, pero sin limitación, alquillitios tales como butillitio o diisopropilamida de litio (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, Nº 23, 2367-68 (1972)).
Los compuestos de fórmula (VI)-Esquema I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NH_{2}, con un formiato de alquilo (por ejemplo, formiato de etilo), para producir una amida intermedia que puede convertirse en el isonitrilo deseado haciéndola reaccionar con un agente de deshidratación bien conocido, tal como, pero sin limitación, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema I puede convertirse en un compuesto de la fórmula (VI)-Esquema I por reacción con cloroformo e hidróxido sódico en diclorometano acuoso con catálisis de transferencia de fases.
Los compuestos de la fórmula (III)-Esquema I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R_{1}CHO con una amina primaria R_{2}NH_{2}.
Los compuestos amino de la fórmula (VIII)-Esquema I se conocen o pueden prepararse a partir de los alcoholes, oximas o amidas correspondientes usando interconversiones convencionales de grupos funcionales.
Los grupos protectores adecuados para el uso con grupos hidroxilo y el nitrógeno de imidazol son conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, Nueva York, 1981. Los ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres de sililo, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo y éteres de alquilo, tales como metilo unido mediante una cadena alquilo de engarce variable, (CR_{10}R_{20})_{n}. Los ejemplos adecuados de grupos protectores de nitrógeno de imidazol incluyen tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticas de Fórmula (I) pueden obtenerse de una forma conocida, por ejemplo por tratamiento con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II):
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con un compuesto de la Fórmula (III):
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en la que p es 0 ó 2; y una base suficientemente fuerte para desprotonar el resto isonitrilo de Fórmula (II): y R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se han definido en la Fórmula (I) o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y por lo tanto, si es necesario, convertir un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}.
Una condición de reacción preferida incluye p = 0 y TBD como base.
Otras condiciones de reacción preferidas incluyen p = 2, que la base sea una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo de alquilo o alquillitio.
Preferiblemente, la imina de Fórmula (III) se aísla antes de la reacción con la Fórmula (II).
Más preferiblemente, la imina de Fórmula (III) se forma in situ antes de la reacción con la Fórmula (II).
Preferiblemente, la imina se forma in situ haciendo reaccionar un aldehído de la fórmula R_{1}CHO, en la que R_{1} es como se ha definido para la Fórmula (I), con una amina primaria de la fórmula R_{2}NH_{2}, en la que R_{2} es como se ha definido para la Fórmula (I).
Más preferiblemente, la formación de la imina in situ utiliza condiciones de deshidratación y los disolventes preferidos son N,N-dimetil-formamida (DMF), disolventes halogenados, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes, benceno o tolueno o DME.
Preferiblemente, la amina primaria R_{2}NH_{2} para uso en este documento es aquella en la que R_{2} es piridina, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina, morfolinoetilo, morfolinopropilo, pirrolidinilpropilo o piperidinilpropilo.
Métodos de tratamiento
Para los fines de esta invención, el uso de la expresión "compuesto de Fórmula (I)" representa no sólo compuestos de Fórmula (I), sino también compuestos de Fórmula (A) y de Fórmula (B), a menos que se indique específicamente otra cosa.
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que se exacerbe o se deba a una producción excesiva o no regulada de citoquinas por las células de tal mamífero, tales como, pero sin limitación, los monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y, por lo tanto, tienen utilidad en terapia. La IL-1, la IL-6, la IL-8 y el TNF afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por citoquinas que comprende administrar una cantidad eficaz que interfiera con las citoquinas de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la COX-2, que también recibe muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y, por lo tanto, tienen utilidad en terapia. Estos mediadores de lípidos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, se requiere la regulación de la COX-2 que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas, que afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de estados de enfermedad y afecciones. La expresión de la COX-1 no se ve afectada por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o evitar la susceptibilidad ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1 que inhibe de esta manera prostaglandinas esenciales para ciertos efectos citoprotectores. De esta manera, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Más notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de receptores del dolor, o edema. Este aspecto del tratamiento del dolor, por lo tanto, incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer y dolor de artritis. Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen utilidad en la profilaxis o terapia en un ser humano, u otro mamífero, por medio de la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para inhibir la síntesis de COX-2 que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un método para la profilaxis o tratamiento en un ser humano, u otro mamífero, por medio de la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen utilidad en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que se exacerbe o se deba a una producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8 o TNF por células de tal mamífero tales como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que una producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, endotoxemia y síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis asociada con la rubéola y sinovitis aguda. Ciertos indicios recientes también asocian la actividad de la IL-1 a la diabetes, a las células \beta pancreáticas y a la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La producción de TNF excesiva o no regulada se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades que incluyen la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio en adultos, apoplejía, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesión de reperfusión, reacción del injerto contra el hospedador, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección tal como influenza, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, cuando tales virus son sensibles a la regulación positiva por TNF o inducen la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en esta invención son los que producen TNF como resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por medio de una reducción de la replicación, directa o indirectamente, por los compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (I). Tales virus incluyen, pero sin limitación, VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y el grupo de virus del herpes, tales como, pero sin limitación, herpes zoster y herpes simplex. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar a un mamífero afectado por un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar al tal mamífero una cantidad eficaz inhibidora de TNF de un compuesto de Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de seres humanos que necesitan la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados de enfermedad tales como los indicados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos de tales virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, virus Visna, o virus Maedi o infecciones por retrovirus tales como, pero sin limitación, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina, el virus de la inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópicos mediados o exacerbados por una producción excesiva de citoquinas tales como IL-1 o TNF respectivamente, tales como inflamación de las articulaciones, eccema, psoriasis y otras afecciones cutáneas inflamatorias tales como quemaduras solares; estados inflamatorios del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otros estados asociados con la inflamación.
También se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada una producción excesiva o no regulada de IL-8 en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos y son ejemplos la psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión de reperfusión cardíaca y renal, síndrome de distrés respiratorio en adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con un aumento de la producción de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la inflamación. A diferencia de otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de los neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 ocasionaría una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en particular de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de tal forma que los niveles de estas citoquinas se reduzcan a valores normales, o en algunos casos a valores por debajo de los normales, para mejorar o prevenir el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a células) mayores o iguales a un picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6 e IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) sobre la producción de IL-1, IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen en este documento.
Como se usa en este documento, la expresión "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una reducción de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales por medio de la inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas las células, incluyendo, pero sin limitación, los monocitos o macrófagos;
b) una regulación negativa, a nivel genómico, de niveles in vivo excesivos de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales;
c) una regulación negativa, por medio de la inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un acontecimiento posterior a la traducción; o
d) una regulación negativa, a nivel de la traducción, de los niveles in vivo excesivos de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales.
Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere a todos y cada uno de los estados de enfermedad en los que participa el TNF, bien por la producción del propio TNF o porque el TNF provoca la liberación de otra monoquina, tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6 o IL-8. Por lo tanto, un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o se secreta en respuesta a TNF, se consideraría un estado de enfermedad mediado por TNF.
Como se usa en este documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación, monoquinas y linfoquinas, independientemente de las células que las produzcan. Por ejemplo, generalmente se considera que una monoquina se produce y se genera por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como las células destructoras naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células estromáticas de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Generalmente se considera que las linfoquinas se producen por linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitación, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad que interfiere con las citoquinas" o " cantidad supresora de citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) que reducirá los niveles in vivo de la citoquina a niveles normales o por debajo de los normales, cuando se administra a un paciente para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad que se exacerba o se produce por una producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Como se usa en este documento, la citoquina mencionada en la frase "inhibición de una citoquina, para uso en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una citoquina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de células T y/o la expresión y/o replicación del gen de VIH mediada por células T activadas y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por citoquinas tal como caquexia o degeneración muscular.
Como el TNF-\alpha (también conocido como linfotoxina) tiene una gran homología estructural con el TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y como ambos inducen respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta se inhiben por los compuestos de la presente invención y, de esta manera, se denominan en este documento colectivamente "TNF", a menos que se indique específicamente otra cosa.
Varios laboratorios han identificado recientemente, de forma independiente, un nuevo miembro de la familia de las quinasas MAP, denominado de forma alternativa CSBP, p38 o RK. Se ha observado la activación de esta nueva proteína quinasa por medio de una fosforilación doble en diferentes sistemas celulares tras la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias tales como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I), se han considerado inhibidores potentes y selectivos de la actividad quinasa de CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de las rutas de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez una ruta de transducción de señales definitiva puede atribuirse a la acción de lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en macrófagos. Además, de las enfermedades ya indicadas, también se incluye el tratamiento de la apoplejía, neurotraumatismos, lesión de reperfusión cardíaca y renal, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se ensayó la actividad anti-inflamatoria de los inhibidores de citoquinas en varios modelos animales. Se eligieron modelos animales que fueran relativamente insensibles a inhibidores de ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citoquinas. Los inhibidores presentaron una actividad significativa en muchos de tales estudios in vivo. Lo más notable es su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En este último estudio, la reducción del nivel plasmático de TNF estaba correlacionada con la supervivencia y la protección frente a la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de huesos largos fetales de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Son enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado diversas neovascularizaciones oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que presentan una proliferación excesiva o aumentada del sistema vascular son el crecimiento de tumores y metástasis, aterosclerosis y ciertos estados artríticos. Por lo tanto, los inhibidores de la quinasa CSBP serían de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados de enfermedad.
La expresión "proliferación excesiva o aumentada de una angiogénesis inapropiada en el sistema vascular", como se usa en este documento, incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inapropiada", como se usa en este documento, incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vesículas con una proliferación de tejidos asociada, tal como la que se produce en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por la quinasa CSBP en un mamífero que lo necesita, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes, según sea apropiado, para obtener la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable viene dictada por la cantidad de ingrediente activo con la que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, peptina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabes, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir un material de retraso en el tiempo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o transformarse en una pastilla para chupar o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tan como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía tópica, es decir por medio de administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal forma que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar a través de la piel hasta el sitio de la inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10% p/p, aunque preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más preferiblemente de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para la aplicación en el piel o en el ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por métodos similares a los utilizados para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para refrigerar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de arachis.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden obtenerse mezclando el ingrediente activo en una forma finamente dividida o en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de una maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de arachis, de ricino o de oliva; lanolina o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como arenas silíceas, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosa u oleosas estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyen un agente tensioactivo. La solución resultante después puede clarificarse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se cierra herméticamente, y esterilizarse por tratamiento en autoclave o mantenimiento a 98-100ºC durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente por una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para incluirse en las gotas nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas de administración parenteral subcutáneas e intramusculares. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración de inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, tales como una formulación de aerosol o un inhalador de dosis medidas, pueden prepararse por técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos en este documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópico diario preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un especialista en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima y la separación de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinará por la naturaleza y extensión de la afección a tratar, la forma, la vía y el sitio de administración, y el paciente particular que se esté tratando, y que tales óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administradas al día durante un número definido de días, puede determinarse por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de cursos de tratamiento convencionales.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de seres humanos, que necesitan una inhibición de la producción de citoquinas. En particular, las enfermedades mediadas por citoquinas para el tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados de enfermedad tales como los indicados en este documento en la sección de Métodos de Tratamiento, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos de tales virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus Visna o el virus Maedi, o infecciones por retrovirus tales como, pero sin limitación, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina, el virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de citoquinas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por los siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos de interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-8 (IL-8) y del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en varias publicaciones y patentes. Se describen ensayos adecuados representativos para uso en este contexto en Adams et al., documento US 5.593.992, cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad.
Ensayo de TNF in vivo
(1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6) 243-248 (1993); o
(2) Boehm et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
Producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones y ratas
Para evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en roedores, se inyectó LPS tanto a ratones como a ratas.
Método de ratón
Se pretratan ratones Balb/c macho de Charles River Laboratories (durante 30 minutos) con compuesto o vehículo. Después del tiempo de pretratamiento de 30 minutos, los ratones reciben LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 25 \mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0) por vía intraperitoneal. Dos horas después, los ratones se sacrifican por inhalación de CO_{2}, se recogen muestras de sangre por exanguinación en tubos de recogida de sangre heparinizados y se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se ensaya con respecto al TNF\alpha por ELISA.
Método de rata
Se pretratan ratas Lewis macho de Charles River Laboratories a diversos tiempos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, las ratas reciben LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 3,0 mg/kg por vía intraperitoneal. Las ratas se sacrifican por inhalación de CO_{2} y se recoge sangre entera heparinizada de cada rata por punción cardiaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge para el análisis de los niveles de TNF\alpha por medio de un ELISA.
Método ELISA
Los niveles de TNF\alpha se midieron usando un ELISA de tipo sándwich, como se describe en Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad en este documento, usando un anticuerpo monoclonal de hámster anti-TNF\alpha murino (Genzyme, Boston, MA) como anticuerpo de captura y un anticuerpo policlonal de conejo anti-TNF\alpha murino (Genzyme) como segundo anticuerpo. Para la detección, se añadió anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido de un sustrato para la peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con peróxido de urea al 1%). Los niveles de TNF\alpha en las muestras de plasma de cada animal se calcularon a partir de una curva patrón generada con el TNF\alpha murino recombinante (Genzyme).
Producción de citoquinas estimulada por LPS en sangre entera humana Ensayo
Se preparó el compuesto de ensayo a concentraciones 10 X y se preparó LPS a 1 \mug/ml (concentración final de LPS 50 ng/ml) y se añadió en volúmenes de 50 \mul a tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre entera humana heparinizada a partir de voluntarios sanos, se introdujo en volúmenes de 0,4 ml en tubos eppendorf que contenían compuestos y LPS, y después los tubos se incubaron a 37ºC. Después de una incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos en una microcentrífuga TOMY, se extrajo el plasma y se almacenó a -80ºC.
Medición de citoquinas
La IL-1 y/o el TNF se cuantificaron usando una tecnología ELISA estandarizada. Se usó un kit ELISA local para detectar la IL-1 y el TNF humanos. Las concentraciones de IL-1 o TNF se determinaron a partir de curvas patrón de la citoquina apropiada y los valores de CI50 para el compuesto de ensayo (concentración que inhibía 50% de la producción de citoquina estimulada por LPS) se calcularon por análisis de regresión lineal.
Ensayo de proteína de unión específica a citoquinas
Se creó un ensayo de unión radiocompetitiva para proporcionar una selección primaria muy reproducible para los estudios de estructura-actividad. Este ensayo proporciona muchas ventajas con respecto a los bioensayos convencionales que utilizan monocitos humanos recién aislados como fuente de citoquinas y ensayos ELISA para cuantificarlos. Además de ser un ensayo mucho más fácil, el ensayo de unión se ha validado extensivamente para proporcionar una alta correlación con los resultados del bioensayo. Se creó un ensayo de unión al inhibidor de citoquina específico y reproducible usando la fracción citosólica soluble de células THP.1 y un compuesto radiomarcado. La Solicitud de Patente USSN 08/123175 de Lee et al., presentada en septiembre de 1993, USSN; Lee et al., documento PCT 94/10529 presentado el 16 de septiembre de 1994 y Lee et al., Nature 300, n(72), 739-746 (Dic. 1994) cuyas descripciones se incorporan en su totalidad como referencia en este documento, describen el método indicado anteriormente para seleccionar fármacos e identificar compuestos que interaccionan y se unen a la proteína de unión específica a citoquinas (en lo sucesivo CSBP). Sin embargo, para los fines de la presente invención, la proteína de unión puede estar en forma aislada en solución, o en forma inmovilizada, o puede modificarse por ingeniería genética para expresarse en la superficie de células hospedadoras recombinantes, tal como en un sistema de presentación de fagos o como proteínas de fusión. Como alternativa, en el protocolo de selección pueden emplearse células enteras o fracciones citosólicas que comprenden las CSBP. Independientemente de la forma de la proteína de unión, una pluralidad de compuestos entran en contacto con la proteína de unión en condiciones suficientes para formar un complejo de compuesto/proteína de unión y se detectan compuestos capaces de formar, potenciar o interferir con dichos complejos.
Ensayo de quinasa CSBP
Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP a un resto de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681). (Véase Gallagher, et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase"; BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 4, 49-64).
Las reacciones de quinasa (volumen total 30 \mul) contienen: tampón Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM; ATP^{(1)} 170 \muM; Na orto vanadato 10 \muM; péptido T669 0,4 mM; y 20-80 ng de CSBP2 purificada expresada en levaduras (véase Lee et al., Nature 300, n(72), 739-746(Dic. 1994)). Los compuestos (5 \mul de [6X] solución madre^{(2)}) se preincuban con la enzima y el péptido durante 20 minutos en hielo antes de comenzar las reacciones con 32P/MgATP. Las reacciones se incuban a 30ºC durante 10 minutos y se interrumpen por la adición de 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M. El péptido marcado con 32P se separa en filtros de fosfocelulosa (Wattman, p81) añadiendo 30 \mul de mezcla de reacción. Los filtros se lavan 3 veces con ácido fosfórico 75 mM seguido de dos lavados con H_{2}O y se cuenta el 32P.
^{(1)}Se determinó una Km de CSBP para ATP de 170 \muM. Por lo tanto, los compuestos se seleccionaron al valor de Km de ATP.
^{(2)}Los compuestos normalmente se disuelven en DMSO y se diluyen en tampón Hepes 25 mM para conseguir una concentración final de DMSO de 0,17%.
Los compuestos representativos de Fórmula (I), los Ejemplos 2 a 18, han demostrado una actividad inhibidora positiva de una CI_{50} < 50 \muM en este ensayo de unión.
A continuación se muestra una pequeña variación del ensayo anterior:
Las reacciones se realizaron en una placa de 96 pocillos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (en concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 8 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de p38 (véase Lee et al., Nature 300 n72 pág. 639-746 (Dic. 1994)); 2,5 \muCi de [g-32P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1%; glicerol al 10%; péptido T669 0,67 mM; y p38 purificada y activada expresada en levaduras 2-4 nM. Las reacciones se iniciaron por la adición de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron durante 25 minutos a 37ºC. Se incubaron inhibidores (disueltos en DMSO) con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir el 32P-ATP. La concentración final de DMSO fue 0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M, y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones capturándolo en filtros de fosfocelulosa p81. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el 32P incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas condiciones, la actividad específica de p38 fue de 400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue lineal durante un periodo de incubación de hasta dos horas. Los valores de actividad quinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato que eran 10-15% de los valores totales.
Los compuestos finales representativos de Fórmula (I), Ejemplo 20 (Ejemplo 99), 21 (Ejemplo 100), 23 (Ejemplo 98) y 27 (Ejemplo 97) han demostrado una actividad inhibidora positiva de una CI_{50} de < 50 \muM en este ensayo de quinasa.
Los Ejemplos sintéticos 95, 96, 101, 102, 104 a 119, y 122 a 129 han demostrado una actividad inhibidora positiva de una CI_{50} de < 50 \muM en este ensayo de quinasa.
Los compuestos de la serie de la Tabla 1 se ensayaron a niveles de concentración de selección de 3 \muM o 17 \muM y se descubrió que no todos los compuestos de esta tabla eran activos a esta concentración.
Ensayo de prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2)
Este ensayo describe un método para determinar el efecto inhibidor de compuestos de Fórmula (I) sobre la expresión de la proteína PGHS-2 humana en monocitos humanos estimulados por LPS. En varias publicaciones puede encontrarse un ensayo adecuado para la expresión de la proteína PGHS-2, incluyendo la Patente de Estados Unidos 5.593.992 cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Ensayo de TNF-a en lesión traumática cerebral
Este ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas después de una lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Como el TNF-a puede inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas desde astrocitos activados, esta alteración post-traumática en la expresión de gen de TNF-a juega un papel importante en la respuesta tanto aguda como regenerativa al traumatismo del SNC. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Modelo de lesión en el SNC para ARNm de IL-b
Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de la interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después de una lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral experimental en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que después de la TBI, la expresión temporal del ARNm de IL-1\beta se estimula regionalmente en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en citoquinas, tales como IL-1\beta, juegan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas post-traumáticas de la lesión cerebral. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Ensayo de angiogénesis
En el documento WO 97/32583, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, se describe un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que puede usarse para demostrar que la inhibición de citoquinas detendrá la destrucción de tejidos debida a una proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.
Ejemplos de síntesis
La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos que simplemente son ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados centígrados, todos los disolventes tienen la mayor pureza disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo de átomos rápidos o en un espectrómetro de masas de ionización de electronebulización de plataforma Micromass en el modo de ion positivo usando 95:5 CH_{3}CN/CH_{3}OH con ácido fórmico al 1% como disolvente de vehículo, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de ^{1}H-RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o AM 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete y a indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo principal.
La cromatografía ultrarrápida se realiza en gel de sílice de Merck 60 (malla 230-400).
Ejemplo 1 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol a) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal
Se agitaron conjuntamente dimetil acetal de aldehído pirúvico (60 mililitros (en lo sucesivo "ml"), 459 milimoles (en lo sucesivo "mmol")) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (60 ml, 459 mmol) a 100ºC durante 18 horas (en lo sucesivo "h"). La mezcla se enfrió.
A la mezcla anterior se le añadieron metanol (300 ml), tiourea (69,9 g) y metóxido sódico (231 mol, al 25% en peso en MeOH) y se agitó a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió gota a gota yodometano (144 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de diluir con EtOAc y H_{2}O, la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo (75,5 gramos (en lo sucesivo "g"), rendimiento 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40 (s, 6H).
b) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
El producto del ejemplo 1(a) (9,96 g, 50 mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol) se combinaron y se agitaron a 48ºC durante 16 h, se enfriaron a 23ºC, se combinaron con EtOAc (200 ml) y se basificaron mediante la adición de Na_{2}CO_{3} (12,6 g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró y el residuo se filtró a través de una capa de celite (aprox. 150 ml) con CH_{2}Cl_{2}, produciendo 7,49 g (97%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (s, 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62 (s, 3).
c) 1-t-Butoxicarbonil-4-aminopiperidina
Se disolvieron conjuntamente 1-t-butoxicarbonilpiperidina-4-ona (disponible en el mercado de Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H_{2}O (300 ml) y H_{2}NOH\cdotHCl (55,2, 0,80 mol) y se añadió en pequeñas porciones Na_{2}CO_{3} (55,2 g, 0,53 mol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h, la mayor parte del THF se evaporó al vacío, se ajustó a pH > 10 con NaOH acuoso 50%, se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y se concentró hasta una espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó al vacío, produciendo 40,31 g.
El residuo anterior se disolvió en EtOH (absoluto) (1 l), se añadió Ni Raney (50 ml de una suspensión en EtOH) y la mezcla se redujo en una atmósfera de H_{2} (344,737 kPa) durante 3,5 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con EtOH. La concentración produjo 38,44 g (total del 96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó en un sólido blanco tras un periodo de reposo a -20ºC.
d) [1-t-Butoxicarbonil-4-aminopiperidina]imina de 2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
El producto de la etapa anterior (6,51 g, 32,6 mmol), MgSO_{4} (aprox. 2 g), el producto del ejemplo 1(b) (4,84 g, 31,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se combinaron y se agitaron a 23ºC durante 16 horas. La filtración y la concentración del filtrado produjeron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
e) 4-Fluorofenil-tolilsulfometilformamida
A una suspensión de sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (30 g) en H_{2}O (100 ml) se le añadió metil t-butil éter (50 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar durante 5 min, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con metil t-butil éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró casi a sequedad. Se añadió hexano y el precipitado resultante se recogió para producir ácido p-toluenosulfínico; rendimiento de 22 g.
Se combinaron ácido p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida (20 ml, 503 mmol) y ácido canforsulfónico (4 g, 17,3 mmol) y se agitó a 60ºC durante 18 h. El sólido resultante se disolvió, se agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml) y después se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en MeOH/hexanos (1:3, 200 ml) y se agitó vigorosamente para disolver los trozos restantes. La filtración produjo el compuesto del título (27 g, rendimiento 62%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
f) Isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo
Se enfrió 4-fluorofenil-tolilsulfonometilformamida (2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml) a -10ºC. Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró para producir el compuesto del título (1,7 g, rendimiento 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
g) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltio(pirimidin-4-il)]imidazol
Se combinaron el producto del ejemplo 1(d) y el producto del ejemplo anterior (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) y K_{2}CO_{3} (4,43 g, 32,4 mmol) y se agitaron durante 2 días, se diluyeron con Et_{2}O y se filtraron. El sólido se lavó con Et_{2}O y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La trituración del sólido con Et_{2}O, la filtración, el lavado con más Et_{2}O y el secado al vacío produjeron 9,07 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (62% del producto del ejemplo 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH^{+}).
h) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)]imidazol
El producto del ejemplo anterior (9,07 g, 19,3 mmol) disuelto en THF se enfrió a -10ºC y se le añadió gota a gota OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) en H_{2}O (250 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 24 horas, se combinó con hielo (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) con agitación y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se secó al vacío para producir 8,27 g (85%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
i) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
Se lavó NaH (al 60% en aceite mineral) (1,6 g, 40 mmol) con THF seco, se estratificó con más THF (75 ml) y se le añadió fenol (4,14 g, 44 mmol) en forma de un sólido. La reacción vigorosa remitió en 5 min, después se añadió en porciones el producto del ejemplo anterior (5,01 g, 10 mmol) y la reacción se agitó durante 90 min, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaOH acuoso 10% (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una capa de gel de sílice con MeOH 0-2% en CH_{2}Cl_{2}, la fracción deseada se concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para producir 2,79 g (54%). MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
j) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
El producto del ejemplo anterior (3,91 g, 7,59 mmol) se combinó con TFA enfriado con hielo (75 ml) y después se calentó a 23ºC, se agitó durante 15 min, la reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH acuoso 10% (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para producir 2,24 g (71%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. P.f. = 182-183ºC.
Los siguientes compuestos se han preparado mediante métodos análogos a los mostrados anteriormente:
Ejemplo 2 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-acetamidofenoxi)pirimidin-4-il)]imidazol
ES (+) MS m/e = 473 (MH^{+})
Ejemplo 3 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(3-propionamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 487 (MH^{+})
Ejemplo 4 1-Ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 415 (MH^{+})
Ejemplo 5 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-di-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 443 (MH^{+})
Ejemplo 6 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 430 (MH^{+})
Ejemplo 7 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 4478 (MH^{+})
Ejemplo 8 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(indol-4-iloxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 455 (MH^{+})
Ejemplo 9 1-Ciclopropil-4-(fluorofenil)-5-fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 373 (MH^{+})
Ejemplo 10 1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 375 (MH^{+})
Ejemplo 11 1-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 401 (MH^{+})
Ejemplo 12 (+/-)-1-(1-Hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 391 (MH^{+})
Ejemplo 13 3-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol-1-il)]propionitrilo
ES (+) MS m/e = 386 (MH^{+})
Ejemplo 14 (R)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
Ejemplo 15 (S)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
Ejemplo 16 (+/-)-1-(1-Fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-(fenoxipirimidin-4-il)imidazol
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
Ejemplo 17 1-(4-Piperidin)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
ES (+) MS m/e = 528 (MH^{+})
Ejemplo 18 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)-fenoxipirimidin-4-il]imidazol a) (4-N-t-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-hidroxifenilacetamida
Se combinaron ácido 3-hidroxifenilacético (0,50 g, 3,3 mmol), BOC piperazina (0,737 g, 3,96 mmol), Et_{3}N (0,92 ml, 6,6 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (7 ml), se enfriaron a 4ºC y se añadió cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico sólido (0,840 g, 3,3 mmol) en una atmósfera de Ar. El baño de hielo se retiró y se obtuvo una solución transparente tras el calentamiento a 23ºC. Después de 1 hora la tlc (placas de sílice, 19:1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 0,3 N (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se diluyó con CH_{3}OH y CH_{3}OH a aprox. 4% en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de una capa de sílice para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,13 (m, 1), 6,81 (s, 1), 6,73 (d, 1), 6,68 (d, 1), 3,69 (s, 2), 3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 3,22 (m, 2), 1,46 (s, 9).
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-[3-[1-(4-N-t-butoxicarbonilpiperazinil)acetamido]fenoxi]-4-pirimidinil]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(e) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 742 (MH^{+}).
c) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)-fenoxipirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(f) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 542 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos pueden prepararse mediante métodos análogos a los indicados anteriormente, y también como se describe en el documento WO97/25045, Adams et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad como referencia en este documento:
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Los siguientes compuestos se han preparado usando una síntesis de fase de solución:
Ejemplo 94 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol a) 2-Propiltiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal
Cargar un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con una barra agitadora, termómetro, embudo de adición de 100 ml y condensador de reflujo con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) y piruvaldehído dimetil acetal (85,3 g, 86,8 ml, 700 mmol) y calentar en un baño de aceite a 110ºC durante 3-4 h. Enfriar la solución a 85ºC y añadir tiourea (48,9 g, 636,4 mmol) y NaOMe (25% en peso en MeOH, 151,2 g, 160 ml, 700 mmol) y agitar a 85ºC durante 3-4 h. Enfriar la solución a 65ºC y cargar 1-bromopropano (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) en el embudo de adición y añadirlo lentamente durante 10-15 min a la reacción, llevando la solución a reflujo moderado. Después de 1 h, añadir 100 ml de EtOAc a la reacción y llevar la temperatura del baño de aceite a 95ºC. Reemplazar el condensador de reflujo por una cabeza de destilación y destilar 150-200 ml de disolvente de la reacción. Añadir 400 ml más de EtOAc y 120 ml de H_{2}O y agitar a 50ºC durante 5 min. Transferir al embudo de decantación y separar la fase acuosa. Añadir 60 ml de H_{2}O, agitar y separar la fase acuosa. Se concentró una muestra para dar un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,53 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (1H, d,J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).
b) 2-Propiltiopirimidina-4-carboxaldehído
El producto del ejemplo 1(a) (10,0 g, 50 mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol) se combinaron y se agitaron a 48ºC durante 16 h, se enfriaron a 23ºC, se combinaron con EtOAc (200 ml) y se basificaron mediante la adición de Na_{2}CO_{3} sólido (12,6 g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (aprox. 150 ml) con CH_{2}Cl_{2} para producir 7,49 g (97%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,1 (t, 3H).
c) 1-t-Butoxicarbonil-4-aminopiperidina
Se disolvieron conjuntamente 1-t-butoxicarbonilpiperidina-4-ona (disponible comercialmente en Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H_{2}O (300 ml) y H_{2}NOH\cdotHCl (55,2, 0,80 mol) y se añadió en pequeñas porciones Na_{2}CO_{3} (55,2 g, 0,53 mol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h, la mayor parte del THF se evaporó al vacío, se ajustó a pH > 10 con NaOH acuoso al 50%, se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y se concentró hasta una espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó al vacío para producir 40,31 g.
El residuo anterior se disolvió en EtOH (absoluto) (1 l) y se le añadió Ni Raney (50 ml de una suspensión en EtOH) y la mezcla se redujo en una atmósfera de H_{2} (344,737 kPa) durante 3,5 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con EtOH. La concentración produjo 38,44 g (total 96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó en un sólido blanco tras un periodo de reposo a -20ºC.
d) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído[1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidina]imina
El producto de la etapa anterior (6,51 g, 32,6 mmol), MgSO_{4} (aprox. 2 g), el producto del ejemplo 1(b) (4,84 g, 31,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se combinaron y se agitaron a 23ºC durante 16 horas. La filtración y la concentración del filtrado produjeron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
e) 4-Fluorofenil-tolilsulfonometilformamida
A una suspensión de sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (30 g) en H_{2}O (100 ml) se le añadió metil t-butil éter (50 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar durante 5 min, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con metil t-butil éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró casi a sequedad. Se añadió hexano y el precipitado resultante se recogió para producir ácido p-toluenosulfínico; rendimiento de 22 g.
Se combinaron ácido p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida (20 ml, 503 mmol) y ácido canforsulfónico (4 g, 17,3 mmol) y se agitaron a 60ºC durante 18 h. El sólido resultante se disolvió, se agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml) y después se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en MeOH/hexanos (1:3, 200 ml) y se agitó vigorosamente para disolver los trozos restantes. La filtración produjo el compuesto del título (27 g, rendimiento 62%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
f) Isocianuro de 4-Fluorofenil-tolilsulfonometilo
Se enfrió 4-fluorofenil-tolilsulfonometilformamida (2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml) a -10ºC. Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró para producir el compuesto del título (1,7 g, rendimiento 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
g) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltio(pirimidin-4-il)]imidazol
El producto del ejemplo 1(d) y el producto del ejemplo anterior (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) y K_{2}CO_{3} (4,43 g, 32,4 mmol) se combinaron y se agitaron durante 2 días, se diluyeron con Et_{2}O y se filtraron. El sólido se lavó con Et_{2}O y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La trituración del sólido con Et_{2}O, la filtración, el lavado con más Et_{2}O y el secado al vacío produjeron 9,07 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (62% del producto del ejemplo 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH^{+}).
h) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metilsulfonil(pirimidin-4-il)]imidazol
El producto del ejemplo anterior (9,07 g, 19,3 mmol) disuelto en THF se enfrió a -10ºC y se le añadió gota a gota OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) en H_{2}O (250 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 24 horas, se combinó con hielo (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) con agitación y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se secó al vacío para producir 8,27 g (85%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
i) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
Se lavó NaH (al 60% en aceite mineral) (1,6 g, 40 mmol) con THF seco, se estratificó con más THF (75 ml) y se le añadió fenol (4,14 g, 44 mmol) en forma de un sólido. La reacción vigorosa remitió en 5 min, después se añadió en porciones el producto del ejemplo anterior (5,01 g, 10 mmol) y la reacción se agitó durante 90 min, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaOH acuoso al 10% (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una capa de gel de sílice con MeOH 0-2% en CH_{2}Cl_{2}, la fracción deseada se concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para producir 2,79 g (54%). MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
j) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
El producto del ejemplo anterior (3,91 g, 7,59 mmol) se combinó con TFA enfriado con hielo (75 ml) y después se calentó a 23ºC, se agitó durante 15 min, la reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH acuoso al 10% (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para producir 2,24 g (71%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. P.f. = 182-183ºC.
Ejemplo 95 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamido)-fenoxipirimidin-4-il]imidazol a) (4-N-t-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-hidroxibenzamida
Se combinaron ácido 3-hidroxibenzoico (0,483 g, 3,5 mmol), BOC piperazina (0,737 g, 3,96 mmol), Et_{3}N (0,92 ml, 6,6 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se enfrió a 4ºC y se añadió cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico sólido (0,889 g, 3,5 mmol) en una atmósfera de Ar. El baño de hielo se retiró y se obtuvo una solución transparente tras el calentamiento a 23ºC. Después de 1 hora, la tlc (placas de sílice, 19:1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 0,3 N (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,20 (m, 1), 6,90 (s, 1), 6,86 (d, 1), 6,82 (d, 1), 3,69 (m, 2), 3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 1,46 (s, 9)
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-[3-[1-(4-N-t-butoxicarbonilpiperazinil)amido]fenoxi]-4-pirimidinil]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1(i) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 728 (MH^{+}).
c) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamido)fenoxipirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 528 (MH^{+}).
Ejemplo 96 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-isopropilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) (N-Isopropil)-3-hidroxibenzamida
Se disolvieron conjuntamente ácido 3-hidroxibenzoico (0,966 g, 7,0 mmol), N-metilmorfolina (2,3 ml, 21 mmol), iso-propilamina (1,78 ml, 21 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se añadieron hidroxibenzotriazol (1,03 g, 7,7 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,47 g, 7,7 mmol); se agitó durante 16 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O, HCl 0,3 N, H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir 443 mg en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,23 (m, 3), 6,90 (m, 1), 4,22 (m, 1), 1,25 (d, 6).
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-isopropil-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il] imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 601 (MH^{+}).
c) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-isopropil-carboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 528 (MH^{+}).
Ejemplo 97 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) (N-Piperidinil)-3-hidroxibenzamida
El compuesto del título se produjo mediante el procedimiento de 95(a) (acoplamiento de BOP-Cl) con la excepción de que se usó piperidina como la amina nucleófila, en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,22 (m, 1), 6,87 (m, 1), 6,80 (m, 2), 3,67 (m, 2), 3,37 (m, 2), 1,67 (m, 4), 1,52 (m, 2).
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il] imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) (desplazamiento de fenóxido sobre la pirimidina sulfona) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 637 (MH^{+}).
c) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) (escisión con TFA de BOC y neutralización con OH^{-}) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 527 (MH^{+}).
Ejemplo 98 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) (N-Dimetil)-3-hidroxibenzamida
El producto del título se produjo mediante el procedimiento de 95(a) con la excepción de que se usó dimetilamina como la amina nucleófila, en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,23 (m, 1), 6,85 (m, 3), 3,67 (m, 2), 1,88 (s, 3), 1,76 (s, 3).
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il] imidazol
El producto de la etapa anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 587 (MH^{+}).
c) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-dimetil-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) (escisión con TFA de BOC y neutralización con OH^{-}) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 487 (MH^{+}).
Ejemplo 99 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) Éter de 3-hidroxibenzamida-O-TBDMS
Se trató gota a gota 3-hidroxi-metilbenzoato O-TBDMS éter (Cushman, M.; Nagarathnam, D.; Geahlen, R. L. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1345, 1352) (2,66 g, 10 mmol) en tolueno (20 ml) con la amida de aluminio preparada a partir de NH_{4}Cl (100 mmol) mediante el método de Weinreb (Levin, J. L.; Turos, E.; Weinreb, S. M. Synth Commun, 1982, 12, 989-993) como una solución en tolueno (120 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 1 h, se enfrió a 4ºC y se le añadió HCl acuoso 5% (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir 2,03 g. ES (+) MS m/e = 252 (MH^{+}).
b) 3-Hidroxibenzamida
El producto del ejemplo anterior (1,73 g, 6,89 mmol) se combinó con TBAF 1 M en THF (10 ml, 10 mmol) y se agitó durante 10 min. La reacción se lavó con CH_{2}Cl_{2} y no pudo extraerse ningún producto. La fase acuosa se concentró y el residuo seco se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de una lecho de sílice con CH_{3}OH 0-5% en CH_{2}Cl_{2}. El material cromatografiado se concentró y el residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x) para producir un sólido blanco (270 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,27 (m, 3), 7,00 (m, 1).
c) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil) -5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 559 (MH^{+}).
d) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 459 (MH^{+}).
Ejemplo 100 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-metilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 3-(N-metil)3-hidroxibenzamida
El producto del título se produjo mediante el procedimiento de 96(a) (acoplamiento de EDC) con la excepción de que se usó metilamina como la amina nucleófila, en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,16 (m, 3), 6,91 (m, 1), 2,86 (s, 3).
b) 1-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-metilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 573 (MH^{+}).
c) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-N-metilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES (+) MS m/e = 473 (MH^{+}).
Ejemplo 101 trans-1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol a) 4-Oxociclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (16 g, 93 mol), N-óxido de 4-metilmorfolina (16,32 g, 139,5 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (180 ml) se le añadió en pequeñas porciones perrutenato de tetrapropilamonio (0,8 g, 2,3 mmol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo a 35-40ºC. La reacción se enfrió lentamente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de sílice con CH_{2}Cl_{2} para producir 13,46 g (85%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,19 (c, 2), 2,75 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,37 (m, 2), 2,19 (m, 2), 2,04 (m, 2).
b) 4-Dibencilaminociclohexanocarboxilato de etilo
A una solución del producto de la reacción anterior (13,46 g, 79,2 mmol), dibencilamina (13,7 ml, 87,1 mmol) y dicloroetano (270 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (23,5 g, 111 mmol) seguido de HOAc (4,51 ml) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de Ar durante 16 h y después se vertió en EtOAc (1,5 l) y NaOH acuoso 10% (200 ml), la mezcla se agitó y las fases se separaron. Después de una extracción más con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron (K_{2}CO_{3}), se concentraron y el aceite residual se filtró a través de sílice con CH_{2}Cl_{2} para producir 20,13 g (72%) de un sólido céreo. MS ES (+) m/e = 352 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 4,02 (c, CH_{2}O, cis), 3,98 (c, CH_{2}O trans). La integración de los 2 cuadrupletes atribuida a los CH_{2} de etoxicarbonilo indicó una relación aproximada de isómeros de 45:55.
c) Equilibrado de 4-dibencilaminociclohexanocarboxilato de etilo para favorecer el isómero trans
El producto del ejemplo anterior (1,13 g, 3,05 mmol) se añadió a EtOH (anhídrido de Aldrich) (8 ml) en el que se había disuelto Na (75 mg) y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo de EtOH durante 16 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O y después con NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir 0,82 g. MS ES (+) m/e = 352 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 4,02 (c, CH_{2}O cis), 3,98 (c, CH_{2}O trans). La integración de los 2 cuadrupletes atribuida a los CH_{2} de etoxicarbonilo indicó una relación aproximada de isómeros cis y trans de 1:4.
d) 4-Dibencilaminociclohexilmetanol
El producto del ejemplo anterior (0,82 g, 2,21 mmol) se añadió a LAH 1 M en Et_{2}O (3 ml, 3 mmol) y después de una breve exotermia, la reacción se agitó a 23ºC durante 16 h. Se añadió gota a gota EtOAc (3 ml) y después H_{2}O (1 ml), NaOH acuoso 15% (1,5 ml), H_{2}O (3 ml) y más EtOAc (100 ml). La mezcla se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH 0-4% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,60 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS ES (+) m/e = 310 (MH^{+}).
e) 4-Aminociclohexilmetanol
El producto del ejemplo anterior (0,60 g, 1,94 mmol), Pd(OH)_{2} (0,3 g) y CH_{3}OH (20 ml) se combinaron y se agitaron en un globo de H_{2} durante 1 h, se filtraron y el filtrado se concentró para producir 0,28 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS ES (+) m/e = 130 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 2,90 (m, CHNH_{2} cis-NH_{2}), 2,65 (m, CHNH_{2} trans-NH_{2}). Las asignaciones se basaron en picos anchos para los 2 picos y en los datos bibliográficos (Schneider, W.; L: ehmann, K. Tetrahedron Lett, 1970, 4285-4288). La integración de los dos multipletes indicó una relación aproximada de cis a trans de 1:4.
f) [4-Aminociclohexilmetanol]imina de 2-propiltiopirimidina -4-carboxaldehído
El producto del ejemplo anterior (0,24 g, 1,86 mmol) y el producto del ejemplo 1(b) (0,31 g, 1,69 mmol) se combinaron y se agitaron en una atmósfera de Ar durante 16 h. La concentración produjo un aceite rojo. La ^{1}H RMN fue coherente con una mezcla 1:4 de isómeros de ciclohexano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,23 (s, 1, CH de imina).
g)trans-1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil) -5-[(2-propiltio)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior, el producto del ejemplo 1(f) (0,54 g, 1,86 mmol), DMF (4 ml) y K_{2}CO_{3} (259 mg, 1,86 mmol) se combinaron y se agitaron en una atmósfera de Ar durante 3 días. Se añadió Et_{2}O (100 ml) y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró hasta una pasta parda de la que se había retirado la mayor parte de la DMF. Se añadió Et_{2}O, el sólido se formó rápidamente a partir de la solución inicial, el precipitado resultante se lavó con más Et_{2}O, se secó y se sometió a cromatografía ultrarrápida (10 g de sílice, MeOH 0-2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 207 mg (29% del aldehído usado en la etapa anterior) de un sólido blanco. MS ES (+) m/e = 427 (MH^{+}).^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,69 (d, 2, CHCH_{2}O, cis), 3,50 (d, 2, CHCH_{2}O, trans); la integración indicó <6% de isómero cis.
h)trans-1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil) -5-[(2-propilsulfonil)-pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior (200 mg, 0,47 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y la solución se enfrió a 4ºC. Se añadió gota a gota Oxone (0,694 g, 1,13 mmol) en H_{2}O. La mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 18 h. Se añadió EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 10%, H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo 181 mg (84%). MS ES (+) m/e = 459 (MH^{+}).
j)trans-1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil) -5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
Se lavó NaH 60% en aceite (40 mg, 1,0 mmol) con THF, se estratificó con más THF (3 ml) y se añadió fenol (188 mg, 2,0 mmol). Después de 5 min, el producto del ejemplo anterior (90 mg, 0,20 mmol) se añadió en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaOH acuoso 10% (2 x), H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se trituró con Et_{2}O para producir 35 mg (40%). MS ES (+) m/e = 445 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 3,62 (d, 2, CHCH_{2}O, cis), 3,42 (d, 2, CHCH_{2}O, trans); la integración indicó <5% de isómero cis.
Ejemplo 102 trans-1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi) -pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 101(j) con la excepción de que se usó 4-fluorofenol como el fenol. ES (+) m/e = 463 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,58 (d, 2, CHCH_{2}O, cis), 3,40 (d, 2, CHCH_{2}O, trans); la integración indico <5% de isómero cis.
Los siguientes compuestos se han preparado usando una síntesis basada en resina:
Ejemplo 103 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero a) 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal unido a polímero
Se añadió 2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal sódico (116 g, 560 mmol) a una mezcla de resina de Merrifield (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) en DMF (500 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH y se secó para producir una resina de color amarillo; rendimiento de 116 g (94%): MASNRN (CDCl_{3} d 8,5 (1H, pirimidina H-6), 5,2 [1H, (MeO)_{2}CH-], 3,3 [6H, -(OCH_{3})_{2}].
b) 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero
Una mezcla de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal unido a polímero (135 mg, 189 mmol máximo) en TFA (150 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N 5% en CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título en forma de una resina naranja-amarilla; rendimiento de 107 g (85%); MASRMN d 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, pirimidina H-6).
Ejemplo 104 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) (N-t-Butoxicarbonilpiperidina)imina de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero
Una mezcla de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero (5,0 g, 7,0 mmol máximo) (el producto del ejemplo anterior) y 4-amino-N-t-butoxicarbonil-piperidina (1,6 g, 14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
b) 1-(N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-tio)pirimidin-4-il]imidazol unido a polímero
Una mezcla de la muestra entera de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído (N-t-butoxicarbonilpiperidina)imina unida a polímero (7,0 mmol máximo), isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo (6,0 g, 21 mmol) y TBD (2,9 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
c) 1-(N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-sulfonil)pirimidin-4-il]imidazol unido a polímero
Una mezcla de 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-tio)pirimidin-4-il]imidazol unido a polímero (1,5 g, 2,1 mmol máximo) y ácido 3-peroxibenzoico (>95%, 0,54 g, 3,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
d) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se trató 2,4-dimetilfenol (134 mg, 1,1 mmol) en THF seco (5 ml) con bis(trimetilsilil)amida sódica (1 M en THF) (1 ml, 1 mmol) en un tubo agitador cargado con Ar y la solución resultante se agitó durante 5 min. Al tubo se le añadió el producto del ejemplo anterior (0,4 g, 0,04 mmol máximo) y la mezcla se agitó durante 16 h. Los filtrados combinados se concentraron y se cromatografiaron sobre un lecho de 5 g de sílice con CH_{2}Cl_{2} 0-2% para producir 66 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544 (MH^{+}).
e) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se combinó con TFA, se agitó durante 30 min y el TFA se retiró al vacío. El residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó para producir 65 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Ejemplo 105 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-iso-propilfenol, para producir 98 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 558 (MH^{+}).
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b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se combinó con TFA, se agitó durante 30 min y el TFA se retiró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), se lavó con NaOH acuoso 10%, H_{2}O, NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se cristalizó en EtOAc/hexano para producir 44 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 458 (MH^{+}).
Ejemplo 106 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-metilfenol, para producir 139 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 530 (MH^{+}).
b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para producir 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 430 (MH^{+}).
Ejemplo 107 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butil]fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-t-butilfenol, para producir 122 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 572 (MH^{+}).
b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para producir 48 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 472 (MH^{+}).
Ejemplo 108 1-(Piperidin-4-il)-4-(fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-clorofenol para producir 114 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 550, 552 (MH^{+}).
b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para producir 51 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 450, 452 (MH^{+}).
Ejemplo 109 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-trifluorometilfenol para producir 100 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 584 (MH^{+}).
b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para producir 42 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 484 (MH^{+}).
Ejemplo 110 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 3,4-diclorofenol para producir 129 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 584 (MH^{+}).
b) 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para producir 56 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 484 (MH^{+}).
Ejemplo 111 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 2,3-diclorofenol, para producir 54 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Ejemplo 112 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 3,4-dimetilfenol para producir 54 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Ejemplo 113 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-carboxipropilfenol para producir 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 602 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 502 (MH^{+}).
Ejemplo 114 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 4-carboxietilfenol para producir 55 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 588 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 87 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 488 (MH^{+}).
Ejemplo 115 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 3,5-dimetilfenol para producir 49 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 63 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Ejemplo 116 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 2,5-dimetilfenol para producir 56 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 77 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Ejemplo 117 Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 1-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Mediante el procedimiento del ejemplo 104(d) con la excepción de que se usó 44-carboximetilfenol para producir 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 574 (MH^{+}).
b) Sal tris(trifluoroacetato) de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 474 (MH^{+}).
Ejemplo 118 Sal de litio de 1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior (57 mg, 0,11 mmol) disuelto en 1:1 de THF/CH_{3}OH (2 ml) se combinó con LiOH (83 mg, 2 mmol) en H_{2}O (1 ml) y se agitó durante 2 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y la solución acuosa restante se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se añadió a un cartucho Varien RP-18 de 5 g. Las sales inorgánicas se retiraron lavando con H_{2}O y el producto en forma de la sal de litio se eluyó en CH_{3}OH 50% en H_{2}O para producir 14 mg. ES+ MS m/z = 460 (MH^{+}).
Ejemplo 119 1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol a) 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído(iso-propil)imina unida a polímero
El material del título se produjo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104(a) con la excepción de que se sustituyó 4-amino-N-t-butoxicarbonilpiperidina por iso-propilamina.
b) 1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-tio)pirimidin-4-il]imidazol unido a polímero
El material del título se produjo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104(c) con la excepción de que usando el producto del ejemplo anterior.
d) 1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo anterior se hizo reaccionar, mediante el procedimiento del ejemplo 104(d), usando 4-metilfenol como el fenol, para producir el compuesto del título. ES+ MS m/z = 389 (MH^{+}).
Ejemplo 120 Preparación de N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil]amidas 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero. a) 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal unido a polímero
Se añadió 2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal sódico (116 g, 560 mmol) a una mezcla de resina de Merrifield (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) en DMF (500 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH y se secó para producir una resina de color amarillo; rendimiento de 116 g (94%): MASRMN (CDCl_{3}) d 8,5 (1H, pirimidina H-6), 5,2 [1H, (MeO)_{2}CH-], 3,3 [6H, -(OCH_{3})_{2}].
b) 2-Tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero
Una mezcla de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal unido a polímero (135 g, 189 mmol máximo) en TFA (150 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N al 5% en CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título en forma de una resina naranja-amarilla; rendimiento de 107 g (85%): MASRMN d 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, pirimidina H-6).
Ejemplo 121 N-[2-[4-Fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-2-etilenoamina unida a polímero a) (N-t-butoxicarboniletileno)imina de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído unida a polímero
Una mezcla de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero (64,0 g, 80,0 mmol máximo) y 3-amino-N-t-butoxicarboniletano (23,7 g, 150,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título. Rendimiento = 75 g.
b) N-[2-[4-Fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(t-butoxicarbonil)etilamina unida a polímero
Una mezcla de 2-tiopirimidina-4-carboxaldehído unido a polímero, N-[(t-butoxicarbonil)etileno]imina (75,0 g, 75,3 mmol máximo), isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonilmetilo (54,5 g, 188,3 mmol) y TBD (26,2 g, 188,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título. Rendimiento de 85 g.
c) N-[2-[4-Fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etilenoamina unida a polímero
Una mezcla de la muestra entera de N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(t-butoxicarbonil)etilamina unida a polímero (85 g, 75,2 mmol) del ejemplo 2b en TFA (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N 5% en CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título en forma de una resina naranja-amarilla; rendimiento de 78,3 g.
Ejemplo 122 N-[2-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida a) N-[2-[4-Fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetilbenzamida unida a polímero
Se añadió trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 13 mmol) a una mezcla de N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etilenoamina unida a polímero (1,9 g, 2,7 mmol) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (2,7 g, 13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1) y MeOH para producir el material del título.
b) N-[2-[4-Fluorofenil)-5-[(2-sulfonil)pirimidin-4-il)]-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetoxibenzamida unida a polímero
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico [(\sim80%), (1,5 g, 6,8 mmol)] a N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetoxibenzamida unida a polímero (2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
c) N-[2-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
Una solución de fenóxido sódico 2 M en THF (2,25 ml, 4,5 ml) se añadió a N-[2-[4-fluorofenil)-5-[(2-sulfonil)pirimidin-4-il)]-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetoxibenzamida unida a polímero (0,90 mmol) en THF (20 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaOH 2,5 N, se extrajo con acetato de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica se filtró para retirar la resina, se lavó dos veces con NaOH 2,5 N y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron. El residuo se filtró al vacío a través de una capa de gel de sílice eluyendo sucesivamente con 100:1 y 50:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y el residuo se trituró con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; rendimiento de 0,078 g (total 16%): ESMS m/z = 540 (M + H^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 122 con la excepción de que se sustituyó cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo y fenol por el cloruro de ácido y el fenol (o alcohol) apropiados, respectivamente.
Ejemplo 123 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida Ejemplo 124 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida Ejemplo 125 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida Ejemplo 126 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida Ejemplo 127 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida Ejemplo 128 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-ciclohexil)etoxipirimidin-4-il]-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida Ejemplo 129 N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropil)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
En la tabla 1 adjunta se proporciona la adaptación de la metodología a los compuestos indicados en este documento con sus datos respectivos de espectroscopía de masas. La X en la tabla indica un compuesto para el que no se obtuvieron datos.
34
35 
\newpage
La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo sus realizaciones preferidas. Dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones se incluyen modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas específicamente en este documento. Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención en su mayor medida. Por lo tanto, los Ejemplos de este documento deben considerarse simplemente ilustrativos y no limitantes del alcance de la presente invención de forma alguna. Las realizaciones de la invención en las que se reivindica una propiedad exclusiva o privilegio se definen a continuación.

Claims (8)

1. Un compuesto que es:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-acetamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(3-propionamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil-4-(4-fluorofenil)(-5-[2-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(indol-4-iloxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
(+/-)1-(1-Hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
3-[4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol-1-il]propionitrilo
(R)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(S)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(+/-)-1-(1-Fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-(fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol; o
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamidofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto que es:
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-metilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; o
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-isopropilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto que es:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
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40
41
42
43
44
45
46
47
48 
\newpage
49
50
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Un compuesto de la fórmula:
51
en la que
X es oxígeno o azufre;
R_{1} es
52
53
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto que es:
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-ciclohexil)etoxipirimidin-4-il]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida; o
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropil)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 en un mamífero.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis asociada con la rubéola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotraumatismos, asma, síndrome de distrés respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión de reperfusión cardíaca y renal, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis.
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