ES2207923T3 - Procedimiento para formular matrices granuladas por precipitacion de polimeros en un medio acido. - Google Patents

Procedimiento para formular matrices granuladas por precipitacion de polimeros en un medio acido.

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ES2207923T3 ES99670002T ES99670002T ES2207923T3 ES 2207923 T3 ES2207923 T3 ES 2207923T3 ES 99670002 T ES99670002 T ES 99670002T ES 99670002 T ES99670002 T ES 99670002T ES 2207923 T3 ES2207923 T3 ES 2207923T3
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Ana Maria Dr. Mendes Cerdeira
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Abstract

Procedimiento para la preparación de formulaciones de tipo matriz, basado en la precipitación de soluciones alcalinas de polímeros gastro-resistentes y de lenta liberación en un medio ácido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: 1) preparar una solución alcalina de polímeros y plastificante (si es necesario) en donde se dispersan o solubilizan una o varias moléculas de fármacos, o bien un fármaco y una ciclodextrina; 2) gotear dicha solución a través de un tubo de pequeño diámetro conocido o a través de una boquilla mediante la acción de aire comprimido, al interior de una solución acuosa ácida, que se encuentra a una temperatura del orden de 10-70º C; y 3) secar las perlas y microesferas resultantes empleando un método adecuado (secador en lecho fluido, secador por aire, desecador o liofilización).

Description

Procedimiento para formular matrices granuladas por precipitación de polímeros en un medio ácido.
La presente invención se refiere a la preparación y uso de un nuevo sistema para obtener macro partículas esféricas del tipo matriz (micro esferas y perlas) que tienen una granulometría de 1 \mum a 3.000 \mum y en donde, de forma simultánea, se emplean polímeros gastro-resistentes y polímeros de lenta liberación que pueden contener una o más moléculas activas o una molécula activa y una ciclodextrina.
El fenómeno del goteo ha sido utilizado en trabajos de investigación con el fin de obtener un gran número de formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, los métodos que incluyen la preparación de macro partículas esféricas de tipo matriz, basados en el goteo de soluciones y suspensiones, muestran grandes omisiones que impiden su uso a escala industrial.
En 1993, Bodmeier et al. (Bodmeier, R. y Wang, J. Journal of Pharmaceutical Sciences, 82, 191, 1993) describieron un procedimiento para preparar macro partículas esféricas por medio de la gelificación ionotrópica. Este método proporciona macro partículas de lenta liberación a través de la gelificación ionotrópica del alginato sódico de polisacárido aniónico mediante iones calcio cargados positivamente. En 1995, Iannuccelli et al. (Iannuccelli, V. y Bernabei, M. T., Drug Development and Industrial Pharmacy, 21, 2307, 1995) también hicieron referencia a un procedimiento basado en la gelificación ionotrópica de carboximetilcelulosa sódica con cloruro de aluminio. Sin embargo, estos métodos de preparación de macro partículas esféricas se refieren al uso de una jeringa desechable como el instrumento de goteo y, por tanto, no se pueden emplear a escala industrial. Otro procedimiento, en donde se emplea también el goteo de soluciones, es descrito por Jedras et al. y se refiere a la preparación de pellets a partir de materiales en estado fundido (Jedras, Z., Janicki, S. Pharmazie, 43, 215, 1988). Por otro lado, las técnicas de micro encapsulación, tal como la evaporación de disolventes, requiere el uso de disolventes orgánicos para solubilizar polímeros, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo o cloroformo, cuya alta toxicidad y altos costes son aspectos bien conocidos. El procedimiento de secado por aspersión, usado en gran medida a escala industrial, conduce a la obtención de micro partículas; sin embargo, un gran inconveniente del mismo reside en las bajas eficacias de producción.
Recientemente, el método de goteo se utilizó también para preparar perlas gastro-resistentes de HP_{50} por precipitación de una solución o suspensión polimérica de HP_{50} que contiene el fármaco en ácido cítrico a 0ºC (Zamboni et al., International Journal of Pharmaceutics, 125, 151, 1995).
Para determinadas terapias prolongadas, por ejemplo, la administración de agentes antiinflamatorios no esteroidales para el tratamiento de artritis reumática, constituye una preocupación la protección del sistema gastro-intestinal y la reducción del número de administraciones diarias, desde el punto de vista de comodidad del paciente. Sin embargo, cuando se intenta aplicar este método para la preparación de perlas gastro-resistentes y al mismo tiempo de lenta liberación, surgen dos problemas esenciales:
1. la aplicación del método empleando polímeros conocidos que retardan la liberación del fármaco dio lugar a formulaciones cuyo perfil de liberación era inestable durante el periodo de almacenamiento, incluso cuando se incluyó un plastificante;
2. el uso del método tal como ha sido descrito solo es posible a escala de laboratorio, siendo necesario el empleo de un aparato perfectamente normalizado para que dicho método pueda utilizarse a escala industrial.
Las principales ventajas del procedimiento de la invención, en comparación con los métodos antes mencionados, son como sigue:
1. producción a escala industrial a través del uso de un aparato diseñado de forma específica;
2. producción de perlas y micro esferas gastro-resistentes y al mismo tiempo de lenta liberación y que presentan perfiles de liberación constantes;
3. no es necesario emplear disolventes o materiales tóxicos;
4. consiste en un procedimiento de producción en una sola etapa que no necesita la intervención de la etapa de revestimiento.
Para una mejor comprensión y explicación del procedimiento según esta invención, se incluyen los siguientes dibujos:
La figura 1 es una vista esquemática del aparato usado para preparar las composiciones de la invención;
La figura 2 muestra la curva de velocidad de liberación para Nimesulide (%) a partir de la composición del ejemplo 1 de la invención en 0,1 N HCl y tampón fosfato pH 8,0, versus el tiempo (horas);
\newpage
La figura 3 muestra la curva de velocidad de solubilización para Nimesulide (%) a partir de la composición del ejemplo 3 de la invención en el mismo líquido, versus el tiempo (horas);
La figura 4 muestra las curvas de velocidad de liberación para Nimesulide (%) a partir de las composiciones de los ejemplos 1, 6, 7 y 8 de la invención en tampón fosfato pH 8,0, versus el tiempo (horas);
La figura 5 muestra la curva de velocidad de liberación de Nimesulide (%) a partir de la composición del ejemplo 9 de la invención en el mismo líquido, versus el tiempo (horas);
La figura 6 representa un termograma (DSC) de perlas de complejos de nabumetone-DM-\beta-ciclodextrina-HP_{50} (1, 2 y 3) y un termograma de nabumetone (4);
La figura 7 representa los perfiles de disolución de una formulación que contiene nabumetone-DM-\beta-ciclodextrina-HP_{50} (\diamondsuit) y de una formulación que solo contiene nabumetone-HP_{50} (x).
En primer lugar, se describirá brevemente el aparato para preparar las formulaciones según esta invención.
Como se muestra en la figura 1, dicho aparato tiene dos partes:
-
parte inferior (C): un recipiente de fondo plano que tiene un grifo de descarga (C_{1}), para retirar la solución ácida del interior del aparato.
-
parte superior (A+B): un recipiente provisto de tres orificios superiores:
(A_{1})
para controlar variables tales como temperatura y pH;
(A_{2})
para conectar el tornillo sinfín (A_{4}) al motor;
(A_{3})
consistente en la parte inferior de un soporte en donde están suspendidos ciertos tubos o una boquilla.
Por debajo de este orificio, está provisto un "embudo" (B_{1}). Este "embudo" está conectado a un serpentín (B_{2}) que se extiende alrededor del tornillo sinfín. El tornillo sinfín (A_{4}) mantendrá el líquido en rotación mediante la acción de impulsión hacia el interior, haciendo que las perlas se muevan por el interior del serpentín en la dirección del fondo del aparato.
La parte B tiene dos grifos (B_{3}) para controlar el flujo de un líquido termostatizado.
La parte superior (A+B) y la parte inferior (C) están unidas entre sí de manera que se evitará el rebose de líquido durante el proceso de producción.
Esta invención se refiere a un procedimiento de preparación de micro esferas y perlas gastro-resistentes y al mismo tiempo de lenta liberación de un fármaco o de una combinación de fármacos o de un complejo de ciclodextrina-fármaco, caracterizado por las siguientes etapas:
De acuerdo con la invención, un procedimiento para la preparación de formulaciones de tipo matriz, basado en la precipitación de soluciones alcalinas de polímeros gastro-resistentes y de lenta liberación en un medio ácido, caracterizado porque comprende:
1)
preparar una solución alcalina de polímeros y plastificante (si es necesario) en donde se dispersan o solubilizan una o varias moléculas de fármacos, o bien un fármaco y una ciclodextrina;
2)
gotear dicha solución a través de un tubo de pequeño diámetro conocido o a través de una boquilla mediante la acción de aire comprimido, al interior de una solución acuosa ácida, que se encuentra a una temperatura del orden de 10-70º C; y
3)
secar las perlas y micro esferas resultantes empleando un método adecuado (secador en lecho fluido, secador por aire, desecador o liofilización).
1) Se prepara una solución alcalina constituida esencialmente por un plastificante (si es necesario) y por una mezcla de polímeros gastro-resistentes y de lenta liberación. A esta solución se añade un fármaco, una mezcla de fármacos o una mezcla de un fármaco y una ciclodextrina y, de acuerdo con su solubilidad, se obtiene una solución o una suspensión. La concentración de sólidos (p/v) queda limitada por la viscosidad de la solución o suspensión.
2) Se prepara una segunda fase líquida consistente en una solución acuosa ácida.
3) La siguiente etapa del procedimiento de preparación incluye el uso del aparato representado de forma esquemática en la figura 1.
4) La solución o suspensión de la etapa 1) se gotea a través de un tubo de diámetro pequeño conocido por medio de una bomba peristáltica.
5) Dicha solución o suspensión 1) se puede añadir también mediante una bomba peristáltica a través de una boquilla con ayuda de aire comprimido.
6) El tubo o boquilla de goteo en 4) y 5) se suspende del soporte A_{3} del aparato 3) que está completamente lleno con la solución preparada según la etapa 2). Por debajo del orificio de dicho tubo o boquilla, está previsto un embudo (B_{1}) en donde caen las gotas; estas gotas son aspiradas hacia abajo a través de un serpentín (B_{2}) conectado a (B_{1}) y que gira alrededor de un tornillo sinfín (A_{4}). El tornillo sinfín (A_{4}) está conectado a un motor (A_{2}) y promueve el reciclo de la solución ácida bajo la acción de impulsión hacia el interior, arrastrando las partículas formadas. La parte (B) tiene dos grifos (B_{3}) que posibilitan el flujo de un líquido termostatizado. Las partículas así formadas caen a la parte inferior (C) en donde se mantienen bajo agitación durante el periodo de tiempo necesario para que consigan la resistencia necesaria para su posterior tratamiento. Es posible aumentar las dimensiones del aparato de preparación para conseguir una instalación que funcione a escala industrial.
7) Las perlas o micro esferas son recogidas y lavadas con un volumen de agua desionizada en una cantidad suficiente para separar el ácido adsorbido sobre las partículas.
8) Las macropartículas lavadas pueden ser secadas en un secador de aire, un secador de lecho fluido, en un desecador o por liofilización en el caso de microesferas.
Un aspecto característico de los polímeros gastro-resistentes usados es que los mismos son solubles en un medio alcalino y precipitan en un medio ácido. De este modo, es posible la formación de matrices. Ejemplos ilustrativos de polímeros útiles son ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y trimelitato-acetato de celulosa. La cantidad mínima de polímero que ha de estar presente en la solución o suspensión a gotear será la cantidad necesaria para obtener la gastro-resistencia y la formación de esferas; el límite máximo depende de la viscosidad de la solución o suspensión. Se prefieren las cantidades del orden de 5-15% (p/v).
Los polímeros que hacen que las matrices presenten propiedades de lenta liberación, en asociación con los polímeros gastro-resistentes, cooperan y forman la matriz; los mismos pueden precipitar bajo condiciones ácidas y bajo una subida de temperatura, de manera que se mantiene la forma esférica de las partículas. Es posible utilizar derivados de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o carboxilmetilcelulosa sódica, algunos derivados de ácido metacrílico (Eudragit® RS y RL) y también otras mezclas conocidas en el mercado, por ejemplo, Surrelease® (etilcelulosa). Las cantidades usadas en la receta de la formulación de la matriz polimérica son en general muy bajas, dependiendo del perfil de liberación deseado y del polímero utilizado.
Siempre que los polímeros necesiten una etapa de maduración, deberán añadirse plastificantes con el fin de disminuir la duración y la temperatura de la maduración. Estas sustancias no deberán ser muy solubles en agua de modo que no se esparzan por la solución ácida. Ejemplos ilustrativos de plastificantes útiles son citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo y sebacato de dibutilo. Los plastificantes han de utilizarse en un porcentaje de 20 a 30% (p/p) basado en la cantidad de polímero necesaria en la maduración. La concentración de la solución ácida deberá ser lo suficientemente elevada para que pueda tener lugar la precipitación de la solución o suspensión antes mencionada en las etapas 4) ó 5). Se recomiendan porcentajes de 5 a 20% (p/v). El intervalo de temperatura de la solución ácida es de 10 a 70ºC.
Las moléculas de fármacos o los complejos de fármaco y ciclodextrina, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroidales, por ejemplo, Nimesulide, Etodolac, Piroxicam, Ibuprofen) han de ser estables dentro del intervalo de pH de 1-8. Con el fin de obtener perlas de matriz perfectamente esféricas, se emplean fármacos que son solubles en la dispersión polimérica 1) o, en el caso de que sean insolubles, el tamaño de sus cristales deberá encontrarse por debajo de 10 \mum. Para reducir el tamaño de partícula, se pueden emplear métodos químicos (por ejemplo, solubilización y precipitación de las moléculas de fármacos) o métodos físicos (por ejemplo, molienda con bolas, liofilización).
La solución o suspensión a gotear puede encontrarse a temperatura ambiente o puede calentarse hasta 60ºC con el fin de disminuir su viscosidad y hacer más fácil el goteo. El diámetro del tubo de goteo es de 0,5 a 1 mm. La velocidad de flujo de la bomba peristáltica (4, 5) y la presión de aire comprimido (5) dependerán de la viscosidad de la solución o suspensión y del diámetro deseado de las macropartículas.
La velocidad de rotación del tornillo sinfín (A_{4}) depende del periodo de tiempo de retención proyectado para las perlas dentro del serpentín (B_{2}), de manera que se obtengan macro partículas suficientemente rígidas en la parte inferior del aparato.
La velocidad de agitación dentro de la parte inferior será de 100 a 300 rpm.
El secado tiene lugar a temperaturas entre 25 y 60ºC.
La presente invención se ilustra por los ejemplos 1-12.
Ejemplo 1 Preparación de perlas de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP_{50}) y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) que contienen Nimesulide Preparación de la suspensión que ha de ser goteada
Agua desionizada 
\dotl
100 ml
NaHCO_{3} 
\dotl
1,7 g
Plastificante (citrato de trietilo) 
\dotl
0,114 g
NaCMC 
\dotl
0,380 g
HP_{50} 
\dotl
12,0 g
Nimesulide 
\dotl
6,6 g
NaOH (5M) 
\dotl
6,0 ml
HCl (5M) 
\dotl
4,5 ml
El plastificante se dispersa en 50 ml de solución alcalina de bicarbonato sódico; se añaden luego NaCMC y HP_{50}. Por separado, se dispersa el Nimesulide en 50 ml de agua desionizada usando un homogenizador de alta velocidad; entonces se solubiliza el Nimesulide en la solución de NaOH y luego se precipita con solución de HCl. A continuación, se añade la solución polimérica a la solución de fármaco. Simultáneamente, se prepara una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (p/v). La suspensión final se gotea a través de un tubo de 0,9 mm de diámetro en la solución de ácido cítrico a 60ºC. Las macro partículas obtenidas se mantienen bajo agitación mecánica durante 2 horas. A continuación, se lavan con agua desionizada y se secan en una estufa de lecho fluidificado a 40ºC.
La tabla 1 muestra las propiedades físico-químicas del producto obtenido.
TABLA 1
Formulación: Nimesulide 34,6%; HP_{50} 62,8%; NaCMC 2,0%
Valor medio del Densidad real Densidad aparente Porosidad Dureza Eficacia de
diámetro (\pm MSE) (g cm^{-3}) (g cm^{-3}) (%) (N) encapsulación (%)
1,29 \pm 0,11 1,3911 \pm 0,012 0,32038 76,9 5,033 \pm 0,9266 88,8 \pm 1,5
Los ensayos de liberación in vitro de acuerdo con el método USP 23 para composiciones gastro-resistentes, confirman que el procedimiento basado en el goteo de una suspensión que contiene la asociación de ambos polímeros y de una molécula de fármaco (por ejemplo, Nimesulide) en una solución ácida se traduce en una formulación gastro-resistente y de lenta liberación.
La figura 2 muestra la curva de velocidad de liberación para Nimesulide (%) a partir de esta composición en 0,1 M HCl y tampón fosfato pH 8,0, versus el tiempo (horas).
Ejemplo 2 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es idéntico al ejemplo 1, excepto que la temperatura de secado es de 50ºC.
Ejemplo 3 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es idéntico al ejemplo, excepto que la temperatura de secado es de 60ºC. Debido a que las perlas se secan a una temperatura más alta, la velocidad de secado es mucho más rápida y, por tanto, se produce la migración del fármaco hacia la superficie de la matriz polimérica con lo que la liberación se presenta mucho más rápidamente. Por otro lado, todas las propiedades físico-químicas del producto son muy diferentes (tabla 2).
TABLA 2
Formulación: Nimesulide 34,6%; HP_{50} 62,8%; NaCMC 2,0%
Valor medio del Densidad real Densidad aparente Porosidad Dureza Eficacia de
diámetro (\pm MSE) (g cm^{-3}) (g cm^{-3}) (%) (N) encapsulación (%)
1,27 \pm 0,12 1,3005 \pm 0,0005 0,5636 56,67 8,65 \pm 0,13278 89,4 \pm 3,3
La figura 3 muestra la curva de velocidad de solubilización para Nimesulide por el mismo líquido, versus el tiempo (horas).
Ejemplo 4 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es idéntico al ejemplo 1, excepto que el secado tiene lugar en un desecador.
Ejemplo 5 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es idéntico al ejemplo 1, pero el secado tiene lugar en un secador con aire a la temperatura de 40ºC.
Ejemplo 6 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento se similar al ejemplo 1, excepto que el plastificante usado es triacetina.
Ejemplo 7 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es similar al ejemplo 1, excepto que el plastificante usado es sebacato de dibutilo.
Ejemplo 8 (versión del ejemplo 1)
El procedimiento es similar al ejemplo 1, excepto que no se añade plastificante.
A partir de los ejemplos 1, 6, 7 y 8 es posible llegar a la conclusión de que el parámetro más importante para la obtención de perfiles de liberación constantes no es la inclusión de un plastificante en la mezcla polimérica sino el hecho de que la temperatura usada es la de 60ºC.
La figura 4 muestra las curvas de velocidad de liberación para Nimesulide (%) a partir de las formulaciones de los ejemplos 1, 6, 7 y 8 en una solución de tampón fosfato pH 8,0.
Ejemplo 9 Preparación de micro esferas de HP_{50} y NaCMC conteniendo Nimesulide
El procedimiento es similar al ejemplo 1 pero en lugar del tubo de goteo se utilizaron una boquilla y aire comprimido.
Ejemplo 10 Preparación de perlas de HP_{50} y NaCMC conteniendo Etodolac
Agua desionizada 
\dotl
100 ml
NaHCO_{3} 
\dotl
1,7 g
Plastificante (citrato de trietilo) 
\dotl
0,114 g
NaCMC 
\dotl
0,380 g
HP_{50} 
\dotl
12,0 g
Etodolac 
\dotl
6,6 g
Una vez preparada la solución polimérica que contiene plastificante, se dispersa Etodolac en dicha solución. El resto del procedimiento es similar al del ejemplo 1.
Los resultados obtenidos son los mismos que los resultados para Nimesulide.
Ejemplo 11 Preparación de perlas de HP_{50} e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que contienen Nimesulide
Agua desionizada 
\dotl
100 ml
NaHCO_{3} 
\dotl
1,7 g
Plastificante (sebacato de dibutilo) 
\dotl
0,06 g
HPMC 
\dotl
0,200 g
HP_{50} 
\dotl
12,0 g
Nimesulide 
\dotl
6,6 g
NaOH (5M) 
\dotl
5,0 ml
HCl (5M) 
\dotl
4,5 ml
El procedimiento experimental es idéntico al del ejemplo 1.
Ejemplo 12 Preparación de perlas de HP_{50} que contienen complejo de nabumetone/DM-\beta-ciclodextrina
Agua desionizada 
\dotl
100 ml
NaHCO_{3} 
\dotl
1,7 g
HP_{50} 
\dotl
15,0 g
Nabumetone 
\dotl
2,5 g
DM-\beta-ciclodextrina 
\dotl
Se solubiliza HP_{50} en la solución acuosa de bicarbonato sódico. A esta última, se añaden el fármaco y DM-\beta-ciclodextrina y se agita hasta obtener una solución transparente. Esta solución se gotea entonces en la solución de ácido cítrico.
Las matrices granuladas obtenidas comprenden un complejo de nabumetone-DM-\beta-ciclodextrina tal como se comprueba mediante la DSC de las perlas.
La figura 6 muestra los termogramas (DSC) de nabumetone (1) y de perlas que contienen complejo de nabumetone/DM-\beta-ciclodextrina (2, 3 y 4). La ausencia del pico de fusión de nabumetone en las perlas se debe a la formación del complejo de nabumetone/DM-\beta-ciclodextrina.
La figura 7 muestra los perfiles de velocidad de liberación de una formulación que contiene perlas de nabumetone-HP_{50} (x) y de una formulación que contiene perlas de nabumetone/DM-\beta-ciclodextrina-HP_{50} (\diamondsuit), en tampón fosfato, pH 6,8.

Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de formulaciones de tipo matriz, basado en la precipitación de soluciones alcalinas de polímeros gastro-resistentes y de lenta liberación en un medio ácido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
1) preparar una solución alcalina de polímeros y plastificante (si es necesario) en donde se dispersan o solubilizan una o varias moléculas de fármacos, o bien un fármaco y una ciclodextrina;
2) gotear dicha solución a través de un tubo de pequeño diámetro conocido o a través de una boquilla mediante la acción de aire comprimido, al interior de una solución acuosa ácida, que se encuentra a una temperatura del orden de 10-70ºC; y
3) secar las perlas y micro esferas resultantes empleando un método adecuado (secador en lecho fluido, secador por aire, desecador o liofilización).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, empleando el aparato de la figura 1, se llevan a cabo las siguientes etapas: se emplea una solución o suspensión del fármaco, de una mezcla de fármacos o de una mezcla de uno o más fármacos y ciclodextrina la cual se gotea al interior del aparato a través de un tubo de diámetro conocido sostenido por el soporte (A_{3}) del aparato, cayendo dichas gotas al interior de un embudo (B_{1}) relleno completamente con una solución ácida; se emplea un tornillo sinfín (A_{4}) para promover el reciclo de solución ácida y para impulsar las perlas formadas como resultado de la precipitación de HP_{50} a través de un serpentín (B_{2}); las perlas y micro esferas así formadas se mantienen en agitación hasta que las mismas alcanzan la resistencia necesaria para su tratamiento adicional; y por último, las perlas son descargadas y lavadas con agua destilada.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se obtienen perlas que contienen cualquier asociación de polímeros seleccionados entre ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato-acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa o cualquier asociación de polímeros solubles en medio alcalino y precipitables en medio ácido, y una o varias moléculas de fármacos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se obtienen micro esferas que contienen los polímeros y una o varias moléculas de fármacos, o un fármaco y una ciclodextrina, como se ha definido en la reivindicación 3.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, como solución acuosa ácida, se emplea una solución de ácido málico, tartárico, glicólico, malónico, maleico, fumárico, cinámico, cítrico o mandélico.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención de un complejo sólido entre un fármaco y una ciclodextrina.
7. Producción de cualquier formulación farmacéutica (por ejemplo, cápsulas o comprimidos) empleando las matrices granuladas producidas por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
ES99670002T 1999-01-06 1999-01-06 Procedimiento para formular matrices granuladas por precipitacion de polimeros en un medio acido. Expired - Lifetime ES2207923T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99670002A EP1018335B9 (en) 1999-01-06 1999-01-06 Process for formulating granular matrices by precipitation of polymers in an acidic medium

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Publication Number Publication Date
ES2207923T3 true ES2207923T3 (es) 2004-06-01

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ID=8242615

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Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99670002T Expired - Lifetime ES2207923T3 (es) 1999-01-06 1999-01-06 Procedimiento para formular matrices granuladas por precipitacion de polimeros en un medio acido.

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