ES2207977T3 - Composiciones eplerenona micronizada. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D90 de 25 a 400 micrómetros en una cantidad de 10 mg a 1000 mg y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Composiciones de eplerenona micronizada.

Campo técnico

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto eplerenona como ingrediente activo, y más particularmente a composiciones farmacéuticas que contienen eplerenona micronizada y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

El compuesto \gamma-lactona de hidrogeno 9,11\alpha-epoxi-17\alpha-hidroxi-3-oxopregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxilato de metilo, (denominado en este documento eplerenona) se describió por primera vez en Grob et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.559.332, que describe y reivindica una clase de compuestos 9,11-epoxi esteroides y sus sales junto con procesos para la preparación de tales compuestos. Estos compuestos 9,11-epoxi esteroides se describen como antagonistas de aldosterona que pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar estados patológicos asociados con el hiperaldosteronismo tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca y cirrosis hepática. La Patente de Estados Unidos Nº 4.559.332 contiene referencias generales a formulaciones para la administración de estos compuestos 9,11-epoxi esteroides tales como comprimidos y cápsulas.

Ng et al., en el documento WO 98/25948 describió más tarde otros procesos sintéticos para la preparación de una clase similar de compuestos de 9,11-epoxi esteroides y sus sales, incluyendo eplerenona. La Patente de Estados Unidos Nº 4.559.332 y el documento WO 98/25948 se incorporan en este documento como referencia.

La eplerenona corresponde en estructura a la fórmula I que se proporciona a continuación:

1

La espironolactona, otro 20-espiroxano-esteroide con actividad como antagonista de la aldosterona, está disponible en el mercado para el tratamiento de la hipertensión. La espironolactona corresponde en estructura a la fórmula II que se proporciona a continuación:

2

Sin embargo, la espironolactona, muestra una actividad antiandrogénica que puede producir ginecomastia e impotencia en hombres, y una débil actividad progestacional que produce irregularidades menstruales en mujeres. Las formulaciones comerciales de espironolactona (vendidas con el nombre comercial Aldactone^{TM}) contienen dosis de 25, 50 ó 100 mg de espironolactona en una matriz que comprende, entre otros materiales de vehículo, sulfato cálcico dihidrato como diluyente, almidón de maíz como disgregante, povidona K-30 como agente aglutinante, estearato de magnesio como lubricante, y aromatizante, colorante, e ingredientes de recubrimiento que incluyen hidroxipropil metilcelulosa y polietilenglicol 400.

Gasparo et al., J. Steroid Red., 22(1B):223-227(1989) describen el uso de espironolactona y epoximexrenona en estudios de unión a receptores. Estos materiales, con la espironolactona en una formulación comercial con un tamaño de partículas de 5 micrómetros y la epoximexrenona con un tamaño de partículas de 20 micrómetros en una composición no formulada, también se usaron in vivo para estudiar la excreción de sodio en orina.

Existe la necesidad de desarrollar más antagonistas activos de aldosterona tales como la eplerenona, que interaccionen mínimamente con otros sistemas de receptores de esteroides tales como glucocorticoides, o con sistemas de receptores de esteroides de progestina y/o andrógenos y/o que proporcionen un intervalo más amplio de tratamiento. También existe la necesidad de composiciones de eplerenona que proporcionen una forma que se disuelva fácilmente de eplerenona. La siguientes discusión describe composiciones de eplerenona que ayudan a satisfacer esa
necesidad.

Breve sumario de la invención

La administración eficaz de eplerenona a un sujeto se ha complicado por la baja solubilidad y compresibilidad del compuesto así como por sus otras propiedades físicas y químicas. Sin embargo, se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona micronizada y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable pueden liberar eficazmente una cantidad terapéuticamente preferida del compuesto al sujeto. Además, se han descubierto combinaciones únicas de material de vehículo con la eplerenona micronizada que proporcionan características de solubilización aún mejores. Se ha descubierto que estas combinaciones de compuesto activo y material de vehículo tienen una mejor biodisponibilidad, estabilidad química, estabilidad física, perfiles de disolución, tiempos de disgregación, seguridad así como otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas mejoradas. La presente invención comprende estas composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria basadas en las mismas, y métodos para la preparación y uso de dichas composiciones y formas de dosificación.

Breve descripción de los dibujos

En el dibujo que constituye una parte de esta descripción, la fig. 1, que se muestra en dos partes como fig. 1A y fig. 1B, es un diagrama esquemático del proceso de fabricación de una composición de esta invención.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona micronizada como ingrediente activo en una cantidad de dosificación diaria de 10 mg a 1000 mg junto con un material de vehículo farmacéuticamente aceptable son composiciones únicas que presentan un comportamiento superior como bloqueantes del receptor de aldosterona. Tales composiciones farmacéuticas muestran una actividad, potencia, seguridad y eficacia terapéutica superiores en este intervalo de dosificación. Estas composiciones proporcionan eplerenona a un paciente en una dosificación que es suficiente para proporcionar un bloqueo prolongado de los receptores de aldosterona y, de esta forma, conferir el efecto terapéutico beneficioso deseado, mientras que mantienen un tiempo de eliminación seguro. Los efectos secundarios indeseables tales como, pero sin limitación, irritación gastrointestinal, actividad antiandrogénica y progestacional, también se minimizan con las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Estas composiciones farmacéuticas se usan ventajosamente para bloquear los receptores de aldosterona y, entre otras acciones farmacológicas, pueden aumentar la excreción de sodio y de agua con un efecto concomitante de ahorro de potasio. Tales composiciones pueden emplearse específicamente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca; hipertensión (especialmente el tratamiento de hipertensión leve a moderada); edema asociado con insuficiencia hepática; después de un infarto de miocardio; cirrosis hepática; prevención de apoplejía; y reducción del ritmo cardíaco en sujetos que muestran un ritmo cardíaco acelerado. Estas composiciones farmacéuticas presentan, entre otras características, (i) mejor selectividad por los receptores de aldosterona, (ii) menor afinidad de unión a los receptores de progesterona y andrógenos, y (iii) menor interferencia con proteínas plasmáticas.

Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estas composiciones también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales no humanos más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.

La eplerenona no formulada administrada en forma de cápsula no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, existe la necesidad de formas de dosificación adecuadas de eplerenona. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan estas formas de dosificación y muestran una o más propiedades superiores con respecto a la eplerenona no formulada y/u otras composiciones que comprender eplerenona. Estas propiedades superiores incluyen, pero sin limitación, una o más de las siguientes:

(1) mejor biodisponibilidad;

(2) mejor solubilidad de la composición farmacéutica;

(3) menor tiempo de disgregación para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;

(4) menor tiempo de disolución para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;

(5) mejores perfiles de disolución para las formas de dosificación orales de liberación controlada;

(6) mejor friabilidad del comprimido;

(7) mayor dureza del comprimido;

(8) mayor seguridad para las formas de dosificación oral;

(9) menor contenido de humedad y/o higroscopia en las formas de dosificación oral;

(10) mejor humectabilidad de la composición;

(11) mejor distribución del tamaño de partículas de la eplerenona;

(12) mejor compresibilidad de la composición;

(13) mejores propiedades de fluidez de la composición;

(14) mejor estabilidad química de la forma de dosificación oral final;

(15) mejor estabilidad física de la forma de dosificación oral final;

(16) menor tamaño del comprimido;

(17) mejor uniformidad de la mezcla;

(18) mejor uniformidad de la dosis;

(19) mayor densidad de los gránulos para composiciones granuladas en húmedo;

(20) necesidad de menos agua para granulación en húmedo.

(21) menor tiempo de granulación en húmedo; y/o

(22) menor tiempo de secado para mezclas granuladas en húmedo.

Eplerenona micronizada

Aunque las composiciones farmacéuticas son eficaces para un amplio intervalo de tamaños de partículas del material de partida de eplerenona inicial usado en las composiciones, se ha descubierto que la reducción del tamaño de partículas a un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros puede mejorar la biodisponibilidad de la eplerenona. En este documento, las partículas de eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros reciben el nombre de eplerenona micronizada o partículas de eplerenona micronizada.

Por consiguiente el tamaño de partículas D_{90} (es decir, el tamaño de partículas de al menos el 90% de las partículas) de la eplerenona usada como material de partida en la composición es menor que 400 micrómetros, preferiblemente menor que 200 micrómetros, más preferiblemente menor que 150 micrómetros, aún más preferiblemente menor que 100 micrómetros, y aún más preferiblemente menor que 90 micrómetros. Un tamaño de partículas D_{90} preferido particularmente es de 30 a 110 micrómetros, y más particularmente de 30 a 50 micrómetros. En otras realizaciones preferidas, un tamaño de partículas D_{90} particularmente preferido es de 50 a 150 micrómetros, y más preferiblemente de 75 a 125 micrómetros. La eplerenona micronizada de este tamaño también muestra típicamente un tamaño de partículas D_{10} de menos de 10 micrómetros. Por ejemplo, como se ilustra en el ejemplo 30, la reducción del tamaño de partículas D_{90} del material de partida de eplerenona de 220 micrómetros a 90 micrómetros puede mejorar materialmente la biodisponibilidad de la composición farmacéutica.

Dosificación de eplerenona de la composición farmacéutica

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden eplerenona micronizada en una cantidad de 10 mg a 1000 mg. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada en una cantidad de 20 mg a 400 mg, más preferiblemente de 25 mg a 200 mg, y aún más preferiblemente de 25 mg a 150 mg.

Tratamiento de afecciones y trastornos específicos

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles cuando está indicada la administración de un bloqueante del receptor de aldosterona. Se ha descubierto que estas composiciones son particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como la insuficiencia cardíaca; hipertensión (especialmente en el tratamiento de hipertensión leve a moderada); edema asociado con insuficiencia hepática; después de un infarto de miocardio; cirrosis hepática; prevención de apoplejía, y reducción del ritmo cardíaco en sujetos con el ritmo cardíaco acelerado.

Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la composición farmacéutica preferiblemente proporciona una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 25 mg a 200 mg, más preferiblemente de 25 mg a 75 mg, y aún más preferiblemente de 50 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de 0,33 a 2,67 mg/kg de peso corporal (basada en un peso corporal medio de aproximadamente 75 kg), preferiblemente entre 0,33 y 1,00 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente de 0,67 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día, preferiblemente en una dosis al día.

Para el tratamiento de la hipertensión, la composición farmacéutica proporciona preferiblemente una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 50 mg a 300 mg, más preferiblemente de 50 mg a 150 mg, y aún más preferiblemente de 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de 0,67 a 4,00 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,67 y 2,00 mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente de 1,33 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día, preferiblemente en una dosis al día.

Para el tratamiento del edema asociado con la insuficiencia hepática, la composición farmacéutica proporciona preferiblemente una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 50 mg a 500 mg, más preferiblemente de 100 mg a 400 mg, y aún más preferiblemente de 300 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de 0,67 a 6,67 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 1,33 y 5,33 mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente de 4,00 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día, preferiblemente en una dosis al día.

Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan un efecto terapéutico como bloqueantes del receptor de aldosterona en seres humano en un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 24 horas, después de la administración oral.

En general, la composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar un aumento de las concentraciones de renina y aldosterona en el suero sanguíneo de seres humanos durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral. Específicamente, estas composiciones proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar un aumento medio de la concentración de renina en el suero sanguíneo de al menos aproximadamente un 10% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición. De forma similar, estas composiciones proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar un aumento medio de la concentración de aldosterona en el suero sanguíneo de al menos aproximadamente un 50% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición.

También se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar una aumento medio en la relación log_{10}(sodio/potasio) en orina durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición.

También se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar una reducción media en la presión sanguínea diastólica en seres humanos de al menos aproximadamente un 5% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición.

Dosificaciones unitarias

Las formas de dosificación unitaria de las composiciones farmacéuticas pueden contener típicamente, por ejemplo, 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, ó 400 mg de eplerenona. Las formas de dosificación unitaria preferidas contienen 25, 50, 100 o 150 mg de eplerenona micronizada. La forma de dosificación unitaria puede seleccionarse para adaptarse a la frecuencia de administración deseada para conseguir la dosificación diaria especificada. La cantidad de la forma de dosificación unitaria de la composición farmacéutica que se administra y el régimen de dosificación para tratar la afección o trastorno depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado de salud del sujeto, la gravedad de la afección o trastorno, y la vía y frecuencia de administración, y, por lo tanto, puede variar ampliamente, como es bien conocido.

Sin embargo, se ha descubierto que la eficacia de la dosificación diaria requerida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención no parece diferir materialmente entre la administración una vez al día y la administración dos veces al día con respecto a las composiciones descritas en esta solicitud. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría, se toma como hipótesis que las composiciones de la presente invención liberan una cantidad de eplerenona suficiente para inhibir una respuesta genómica prolongada provocada por la unión de la aldosterona al sitio receptor de aldosterona. La interrupción de la unión de la aldosterona por la eplerenona impide la síntesis inducida por aldosterona del producto genético obteniéndose un mayor período de bloqueo funcional del receptor de aldosterona que no requiere una concentración de eplerenona en plasma sostenida. Por consiguiente, se prefiere la administración una vez al día de tales comprimidos para facilitar la administración.

Preparación de eplerenona

La eplerenona de las nuevas composiciones farmacéuticas de la presente invención puede prepararse usando los métodos descritos en Grob et al., Patente de Estados Unidos 4.559.332 y Ng et al., documento WO 98/25948, particularmente en el esquema 1 descrito en Ng et al., documento WO 98/25948.

Forma de las composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden eplerenona micronizada junto con uno o más vehículos, excipientes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (denominados en este documento de forma colectiva "materiales de vehículo"). Los materiales de vehículo son aceptables en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no ser perjudiciales para el receptor. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para la administración por cualquier vía adecuada mediante la selección de los materiales de vehículo apropiados y una dosificación de eplerenona eficaz para el tratamiento deseado. Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse en una forma adecuada para la administración por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular (IM) o rectal. Por consiguiente, el material de vehículo empleado puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y se fórmula preferiblemente con el compuesto como una composición de una sola dosis, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de un 1% a un 95%, preferiblemente de un 10% a un 75%, más preferiblemente de un 20% a un 60%, y aún más preferiblemente de un 20% a un 40%, en peso de eplerenona micronizada. Tales composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por cualquiera de las técnicas bien conocidas en farmacia, que consisten esencialmente en la mezcla de los componentes.

Administración oral

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede contener una cantidad deseada de eplerenona micronizada y puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula dura o blanda, una gragea, cachet, un polvo dispensable, gránulos, una suspensión, un elixir, un líquido o cualquier otra forma razonablemente adaptada para la administración oral. Tal composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación discreta que contiene una cantidad predeterminada de eplerenona, tal como comprimidos o cápsulas. Tales formas de dosificación oral pueden comprender además, por ejemplo, agentes tamponantes. Los comprimidos, píldoras y similares pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Se prefieren los comprimidos o cápsulas como formas de dosificación unitaria.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen, por ejemplo, grageas que comprenden eplerenona en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden la eplerenona en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contiene diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y edulcorantes, aromatizantes y perfumes.

Los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen, pero sin limitación, soluciones acuosas que comprenden eplerenona y \beta-ciclodextrina o un derivado soluble en agua de \beta-ciclodextrina tal como sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina; heptaquis-2,6-di-O-metil-\beta-ciclodextrina; hidroxipropil-\beta-ciclodextrina; y dimetil-\beta-ciclodextrina.

Administración por inyección

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por inyección (intravenosa, intramuscular, subcutánea o a chorro). Tales composiciones inyectables pueden emplear, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como material de vehículo adecuado. El valor del pH de la composición puede ajustarse, si es necesario, con un ácido, base o tampón adecuado. También pueden incluirse en la composición agentes para impartir volumen, dispersantes, humectantes o de suspensión, incluyendo manitol y polietilenglicol (tal como PEG 400). Una composición parenteral adecuada también puede incluir eplerenona en viales de inyección. Pueden añadirse soluciones acuosas para disolver la composición antes de la inyección.

Administración rectal

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de un supositorio o similar. Tales formulaciones rectales contienen preferiblemente eplerenona micronizada en una cantidad total de, por ejemplo, un 0,075 a un 30% p/p, preferiblemente de un 0,2 a un 20% p/p y aún más preferiblemente de un 0,4 a un 15% p/p. En tales composiciones pueden usarse materiales de vehículo tales como manteca de cacao, aceite de teobroma, y otros aceites y bases para supositorios de polietilenglicol. Si se desea, también pueden emplearse otros materiales de vehículo tales como recubrimientos (por ejemplo, recubrimiento con una película de hidroxipropil metilcelulosa) y disgregantes (por ejemplo, croscarmelosa sódica y povidona reticulada).

Como se ha indicado anteriormente, estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquier método adecuado de farmacia que incluya la etapa de asociar eplerenona y el material de vehículo o materiales de vehículo. En general, las composiciones se preparan mezclando íntima y uniformemente el compuesto activo con un vehículo líquido o con un vehículo sólido finalmente triturado, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en forma fluida, tal como polvo o gránulos mezclados opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o agente(s) tensioactivos/de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Materiales de vehículo

Como se ha indicado anteriormente, para fines terapéuticos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden eplerenona micronizada en una cantidad deseada en combinación con uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables apropiados para la vía de administración indicada. Las formas de dosificación oral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden preferiblemente eplerenona micronizada en una cantidad deseada mezclada con uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, agentes anti-adherentes y/u otros materiales de vehículo. Más preferiblemente, tales composiciones se transforman en comprimidos o se introducen en cápsulas para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden estar en forma de cápsulas o comprimidos de liberación inmediata o pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse, por ejemplo, con una dispersión de eplerenona en hidroxipropil metilcelulosa.

Las formas de dosificación inyectables preferiblemente se adaptan para inyección parenteral. Preferiblemente, estas formas de dosificación comprenden eplerenona micronizada en soluciones o suspensiones de inyección acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, tales como eplerenona suspendida o disuelta en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles o gránulos que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral.

La selección y combinación de materiales de vehículo usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan composiciones que presentan mejor comportamiento con respecto a, entre otras propiedades, la eficacia, biodisponibilidad, tiempos de eliminación, estabilidad, compatibilidad de la eplerenona y materiales de vehículo, seguridad, perfil de disolución, perfil de disgregación y/u otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas. Los materiales de vehículo preferiblemente son solubles en agua o dispersables en agua y tienen propiedades humectantes para compensar la baja solubilidad en agua e hidrofobia de la eplerenona. Cuando la formulación se fórmula como un comprimido, la combinación de los materiales de vehículo seleccionados proporciona comprimidos que pueden mostrar, entre otras propiedades, mejores perfiles de disolución y de disgregación, dureza, resistencia al aplastamiento y/o friabilidad.

Diluyentes

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más diluyentes como material de vehículo. Los diluyentes adecuados pueden incluir, individualmente o en combinación, diluyentes tales como lactosa USP; lactosa USP, anhidra; lactosa USP, secada por pulverización; almidón USP, almidón comprimible directamente; manitol USP; sorbitol; dextrosa monohidrato; celulosa microcristalina NF; fosfato cálcico dibásico dihidrato NF; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de pastelería; sulfato cálcico monobásico monohidrato; sulfato cálcico dihidrato NF; lactato cálcico trihidrato granular NF; dextratos NF (por ejemplo, Emdex^{TM}); Celutab^{TM}; dextrosa (por ejemplo, Cerelose^{TM}); inositol; sólidos de cereales hidrolizados tales como Maltrons^{TM} y Mor-Rex^{TM}; amilosa; Rexcel^{TM}; celulosa en polvo (por ejemplo, Elcema^{TM}); carbonato cálcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más diluyentes en el intervalo del 5% al 99%, preferiblemente del 25% al 90%, y más preferiblemente del 40 al 80% del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados preferiblemente presentan propiedades adecuadas de compresibilidad y de fluidez antes de la compresión.

Son diluyentes preferidos la celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH 101) y la lactosa, individualmente o en combinación (estando presentes los dos diluyentes). Estos dos diluyentes son químicamente compatibles con la eplerenona micronizada. Se puede usar celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada en húmedo después de la etapa de secado) además de celulosa microcristalina intragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a la composición antes o durante de la etapa de granulación en húmedo) para mejorar la dureza del comprimido y/o el tiempo de disgregación. Se prefiere particularmente la lactosa, especialmente, la lactosa monohidrato. La lactosa normalmente proporciona composiciones farmacéuticas con velocidades de liberación de eplerenona, propiedades de estabilidad, fluidez antes de la compresión y secado adecuadas a un coste de diluyente relativamente bajo.

Disgregantes

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener opcionalmente uno o más disgregantes como material de vehículo, particularmente, para la formulación de comprimidos. Los disgregantes adecuados pueden incluir, individualmente o en combinación, disgregantes tales como almidones; almidón glicolato sódico; arcillas (tales como Veegum^{TM}HV); celulosas (tales como celulosa purificada, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, y carboximetilcelulosa); alginatos; almidones de maíz pregelatinizados (tales como National^{TM} 1551 y National^{TM} 1550); crospovidona USP NF; gomas (tales como agar, guar, algarrobilla, Karaya^{TM}, pectina y tragacanto). Los disgregantes se pueden añadir en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición farmacéutica, particularmente antes de la granulación o durante la etapa de lubricación anterior a la compresión. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más disgregantes en el intervalo del 0,5% al 30%, preferiblemente del 1% al 10%, y más preferiblemente del 2% al 6% del peso total de la composición.

La croscarmelosa sódica es un disgregante preferido para formulaciones de comprimidos, preferiblemente en el intervalo del 1% al 10%, preferiblemente del 2% al 6% y más preferiblemente del 5% en peso de la composición.

Agentes aglutinantes y adhesivos

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes aglutinantes o adhesivos como material de vehículo. Tales agentes aglutinantes y adhesivos imparten preferiblemente suficiente cohesión a los polvos como para permitir un procesamiento normal tal como dimensionamiento, lubricación, compresión y empaquetamiento, pero permitiendo al mismo tiempo que el comprimido se disgregue y que la composición se disuelva después de la ingestión. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, de forma individual o en combinación, agentes aglutinantes y adhesivos tales como goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidón; materiales de celulosa tales como, pero sin limitación, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose^{TM}); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de magnesio y aluminio; polietilenglicol; goma guar; ácidos de polisacárido; bentonitas; polivinilpirrolidona (povidona); polimetacrilatos; hidroxipropil metilcelulosa (HPMC); hidroxipropil celulosa (Klucer^{TM}); etil celulosa (Ethocel^{TM}); y almidón pregelatinizado (tal como National^{TM} 1511 y Starch 1500). Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más agentes aglutinantes y/o adhesivos en el intervalo del 0,5% al 25%, preferiblemente del 0,75% al 15%, y más preferiblemente del 1% al 10% del peso total de la composición.

La hidroxipropil metilcelulosa es un agente aglutinante preferido para impartir propiedades de cohesión a la mezcla de polvo de la formulación de eplerenona. Las composiciones comprenden preferiblemente hidroxipropil metilcelulosa como agente aglutinante en el intervalo del 0,5% al 10%, más preferiblemente del 1% al 8%, y aún más preferiblemente del 2% al 4%, del peso total de la composición. Normalmente, se puede usar hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular con una viscosidad de 2 cps a 8 cps, aunque se prefieren viscosidades de 2 cps a 6 cps, particularmente viscosidades de 2 cps a 4 cps. Las viscosidades se miden como una solución al 2 por ciento en agua a 20ºC. El contenido de metoxi de la hidroxipropil metilcelulosa es típicamente del 15% al 35%, mientras que el contenido de hidroxipropilo es típicamente de hasta un 15%, preferiblemente de un 2% a un 12%.

Humectantes

La eplerenona, incluso la eplerenona micronizada, es muy poco soluble en solución acuosa. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes humectantes como material de vehículo, particularmente en el caso de las formulaciones de comprimidos. Tales agentes humectantes preferiblemente mantienen la eplerenona en solución y mejoran la biodisponibilidad de la composición farmacéutica. Los agentes humectantes adecuados incluyen, de forma individual o en combinación, agentes humectantes tales como ácido oleico; monoestearato de glicerilo; monooleato de sorbitán; monolaurato de sorbitán; oleato de trietanolamina; mono-oleato de polioxietileno sorbitán; oleato sódico; y lauril sulfato sódico. Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más agentes humectantes presentes en una cantidad del 0,1% al 15%, preferiblemente del 0,25% al 10%, y más preferiblemente del 0,5% al 5% del peso total de la composición.

El lauril sulfato sódico es un agente humectante preferido para las formulaciones de comprimidos. Las composiciones de la presente invención comprenden preferiblemente lauril sulfato sódico como agente humectantes en una cantidad del 0,25% al 7%, más preferiblemente del 0,4% al 4%, y aún más preferiblemente del 0,5 al 2%, del peso total de la composición.

Lubricantes

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes y/o deslizantes como material de vehículo. Los lubricantes y/o deslizantes adecuados incluyen, de forma individual o en combinación, lubricantes y/o deslizantes tales como behenato de glicerilo (Compritol^{TM} 888); estearatos metálicos (por ejemplo, estearatos de magnesio, calcio y sodio); ácido esteárico; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex^{TM}); talco; ceras; Stearowet^{TM}; ácido bórico; benzoato sódico y acetato sódico; cloruro sódico; DL-Leucina; polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax^{TM} 4000 y Carbowax^{TM} 6000); oleato sódico; benzoato sódico; acetato sódico; lauril sulfato sódico; estearil fumarato sódico (Pruv^{TM}); y lauril sulfato de magnesio. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más lubricantes en una cantidad del 0,1% al 10%, preferiblemente del 0,2% al 8%, y aún más preferiblemente del 0,25% al 5% del peso total de la composición.

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El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado para reducir la fricción entre el equipo y la granulación durante la compresión.

Agentes anti-adherentes o deslizantes

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes anti-adherentes o deslizantes como material de vehículo. Los agentes anti-adherentes o deslizantes adecuados incluyen, de forma individual o en combinación, agentes anti-adherentes tales como talco, almidón de maíz, Cab-O-Sil^{TM}; Syloid^{TM}; DL-Leucina; lauril sulfato sódico y estearatos metálicos. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más anti-adherentes o deslizantes en una cantidad del 0,1% al 15%, preferiblemente del 0,25% al 10%, y más preferiblemente del 0,5% al 5% del peso total de la composición.

El talco es un anti-adherente o deslizante preferido usado para reducir la adhesión de la formulación a la superficies del equipo y también para reducir la electricidad estática en la mezcla. Las composiciones comprenden talco preferiblemente en una cantidad del 0,1% al 10%, más preferiblemente del 0,25% al 5%, y aún más preferiblemente del 0,5% al 2% del peso total de la composición.

En la técnica farmacéutica se conocen otros materiales de vehículo (tales como colorantes, aromatizantes y edulcorantes) y modos de administración y pueden usarse en la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los comprimidos pueden estar recubiertos o no recubiertos.

En una realización de la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada en una cantidad deseada y uno o más materiales de vehículo celulósicos. La expresión "materiales de vehículo celulósicos" incluye materiales de vehículo que comprenden celulosa o un derivado de celulosa tal como celulosa purificada; celulosa microcristalina; y alquil celulosas y sus derivados y sales (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y similares). Preferiblemente, al menos un material de vehículo es un material celulósico seleccionado entre el grupo compuesto por alquil celulosas con 1 a 6 átomos de carbono y sus derivados y sales. Aún más preferiblemente, este material celulósico se selecciona entre el grupo compuesto por hidroxialquil alquilcelulosas y sus derivados y sales. Aún más preferiblemente, este material celulósico se selecciona entre el grupo compuesto por hidroxi(alquil con 2 a 4 átomos de carbono)(alquil con 1 a 4 átomos de carbono)celulosas y sus derivados y sales.

Estas composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona micronizada en una cantidad deseada y uno o más materiales de vehículo celulósicos también comprenden preferiblemente uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes y agentes anti-adherentes. Más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, estearato de magnesio, y talco. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropil metilcelulosa. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas también comprenden uno o más de los materiales de vehículo lauril sulfato sódico, estearato de magnesio y talco.

Los materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables individuales descritos en la realización anterior opcionalmente pueden reemplazarse por otros materiales de vehículo adecuados si se desea. Los materiales de vehículo substitutos aceptables son químicamente compatibles con la eplerenona y con los demás materiales de vehículo. Aunque pueden emplearse otros diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes, lubricantes y/o agentes anti-adherentes o deslizantes, se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona micronizada, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropil metilcelulosa, y opcionalmente lauril sulfato sódico, estearato de magnesio y/o talco poseen una mejor combinación de propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas con respecto a las otras composiciones.

En otra realización, la composición farmacéutica comprende:

de un 1 a un 95 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 5 a un 99 por ciento en peso de un diluyente farmacéuticamente aceptable;

de un 0,5 a un 30 por ciento en peso de un disgregante farmacéuticamente aceptable; y

de un 0,5 a un 25 por ciento en peso de un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,25 a un 15 por ciento en peso de un agente humectante farmacéuticamente aceptable; de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de un lubricante farmacéuticamente aceptable; y de un 0,1 a un 15 por ciento en peso de un agente anti-adherente farmacéuticamente aceptable.

La expresión "por ciento en peso", como se usa en este documento, significa el porcentaje en peso del ingrediente especificado con respecto al peso total de todos los ingredientes de la composición.

En otra realización, la composición farmacéutica comprende eplerenona micronizada y un material de vehículo celulósico donde las composiciones están en forma de dosificación oral, preferiblemente en forma de comprimidos o cápsulas. Preferiblemente, la composición comprende adicionalmente uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco, y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas están en forma de comprimidos o cápsulas de dosificación unitaria.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo en forma de una dosificación unitaria oral adecuada para la administración una o dos veces al día. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o en las fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo que cuando se administran por vía oral a un paciente humano que lo necesita, proporcionan un efecto terapéutico como bloqueante del receptor de aldosterona durante un intervalo de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante al menos aproximadamente 24 horas, después de la administración oral. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o las fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo que cuando se administran por vía oral a un paciente humano que lo necesita, provocan un aumento en la concentración de renina en el suero sanguíneo de al menos aproximadamente un 10% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco, y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o las fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo que cuando se administran por vía oral a un paciente humano que lo necesita, provocan un aumento medio en la concentración de aldosterona en el suero sanguíneo de al menos aproximadamente un 50% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o las fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo que cuando se administran por vía oral a un paciente humano que lo necesita, provocan una reducción media en la presión sanguínea diastólica de al menos aproximadamente un 5% durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco, y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o las fracciones de peso indicadas más adelante.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo que cuando se administran por vía oral a un paciente humano que lo necesita, provoca un aumento medio en la relación log_{10} (sodio/potasio) en orina durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o las fracciones de peso indicadas más adelante.

Formulaciones de liberación inmediata

La administración oral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir composiciones de liberación inmediata así como composiciones de liberación controlada. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de comprimidos o cápsulas de liberación inmediata. Las composiciones de liberación inmediata comprenden eplerenona micronizada en una cantidad suficiente para proporcionar la dosificación diaria deseada de eplerenona, es decir, una cantidad de 10 mg a 1000 mg, más preferiblemente una cantidad de 20 mg a 400 mg, aún más preferiblemente una cantidad de 25 mg a 200 mg, aún más preferiblemente una cantidad de 25 mg a 150 mg, y aún más preferiblemente una cantidad de 50 mg a 100 mg. Un comprimido o cápsula de liberación inmediata de una vez al día contienen eplerenona en una cantidad, por ejemplo, de 50 mg a 100 mg. Preferiblemente, el mismo lote puede usarse para preparar comprimidos (o cápsulas) de diferentes concentraciones comprimiendo la formulación en distintos tamaños de comprimidos (o encapsulando la formulación en diferentes tamaños de cápsulas o usando diferentes pesos de relleno de cápsulas). Aunque la cantidad de eplerenona en tales nuevas composiciones está preferiblemente dentro de los intervalos descritos anteriormente, las formulaciones también pueden ser útiles para la administración de una cantidad de eplerenona que está fuera de los intervalos de dosificación descritos.

Perfil de disolución

Las composiciones de la presente invención son preferiblemente composiciones de liberación inmediata en las cuales aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve in vitro en aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente al menos un 80% de la eplerenona se disuelve in vitro en aproximadamente 30 minutos, y aún más preferiblemente al menos un 90% de la eplerenona se disuelve in vitro en aproximadamente 45 minutos usando dodecil sulfato sódico al 1% (SDS) en agua como medio de disolución a 37ºC en el ensayo de disolución descrito más adelante en este documento. Más preferiblemente, el medio de disolución in vitro en ese ensayo es HCl 0,1 N en agua a 37ºC, y aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 20 minutos, aproximadamente un 80% se disuelve en aproximadamente 45 minutos y más de aproximadamente un 90% se disuelve en aproximadamente 90 minutos. Más preferiblemente, aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente un 80% se disuelve en aproximadamente 30 minutos, y aproximadamente un 90% o más se disuelve en aproximadamente 45 minutos.

Perfil de disgregación

Los materiales de vehículo para las composiciones de liberación inmediata preferiblemente se seleccionan para proporcionar un tiempo de disgregación menor de 30 minutos, preferiblemente de 20 minutos o menos, más preferiblemente de 18 minutos o menos, y aún más preferiblemente de 14 minutos o menos.

Tamaño de partículas de la granulación y propiedades de fluidez

Aunque las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, por encapsulación directa o compresión directa, preferiblemente, se granulan en húmedo antes de la encapsulación o compresión. La granulación en húmedo, entre otras cosas, densifica las composiciones mejorando las propiedades de fluidez, mejorando las características de compresión y facilitando la medición o la distribución de peso de las composiciones finales. El tamaño medio de las partículas de la granulación preferiblemente permite una manipulación y procesamiento convenientes y, en el caso de los comprimidos, permite la formación de una mezcla directamente comprimible que forma comprimidos farmacéuticamente aceptables. La densidad de polvo vibrado y la densidad aparente deseadas de la granulación son normalmente de 0,3 g/ml a 1,0 g/ml, preferiblemente de 0,4 g/ml a 0,8 g/ml.

Dureza

Para las formulaciones de comprimidos, la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para preparar un lote uniforme de comprimidos se transforma en comprimidos en una máquina de comprimidos a escala de producción convencional a una presión de compresión normal (por ejemplo, de aproximadamente 1 kN a aproximadamente 50 kN). Puede emplearse cualquier dureza de comprimido conveniente con respecto a la manipulación, fabricación, almacenamiento e ingestión. Normalmente es aceptable una dureza en el intervalo de 3,5 kP a 22 kP, prefiriéndose una dureza de 3,5 kP a 9 kP para comprimidos de 25 mg, de 5 kP a 13 kP para comprimidos de 50 mg, y de 8 kP a 22 kP para comprimidos de 100 mg. Sin embargo, la mezcla no se debe comprimir en tal grado que dificulte la hidratación posterior cuando se exponga al fluido gástrico.

Friabilidad

Para formulaciones de comprimidos, la friabilidad del comprimido preferiblemente menor del 0,8%, más preferiblemente menor del 0,4%.

Composiciones preferidas

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 1 a un 90 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 5 a un 90 por ciento en peso de lactosa;

de un 5 a un 90 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 0,5 a un 10 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 1 a un 10 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; de un 0,1 a un 7 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden

de un 19 a un 40 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 32 a un 52 por ciento en peso de lactosa;

de un 8 a un 28 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 1 a un 10 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y

de un 1 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 7 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 24 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 37 a un 47 por ciento en peso de lactosa;

de un 13 a un 23 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 2 a un 6 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y

de un 2 a un 4 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,25 a un 4 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,1 a un 5 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,25 a un 5 por ciento en peso de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 28 a un 31 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 41 a un 43 por ciento en peso de lactosa monohidrato;

de un 17 a un 19 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 4,5 a un 5,5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

de un 2,5 a un 3,5 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,5 a un 1,5 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,5 a un 1,5 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,25 a un 0,75 por ciento en peso de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 4 cps, como se ha indicado anteriormente.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización están en forma de comprimidos de dosificación unitaria recubiertos o no recubiertos donde el comprimido no recubierto o el comprimido recubierto antes del recubrimiento comprende:

un 29,4 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

un 42 por ciento en peso de lactosa;

un 18,1 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

un 5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

un 3 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa;

un 1 por ciento en peso de lauril sulfato sódico;

un 1 por ciento en peso de talco; y

un 0,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 20 mg a 110 mg de eplerenona micronizada;

de 30 mg a 150 mg de lactosa;

de 10 mg a 70 mg de celulosa microcristalina; y

de 1 mg a 15 mg de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 1 mg a 25 mg de croscarmelosa sódica; de 0,25 mg a 5 mg de lauril sulfato sódico; de 0,5 mg a 5 mg de talco; y de 0,5 mg a 3 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 2 cps a aproximadamente 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 23 mg a 27 mg de eplerenona micronizada;

de 34 mg a 38 mg de lactosa;

de 14 mg a 17 mg de celulosa microcristalina;

de 3 mg a 6 mg de croscarmelosa sódica; y

de 1 mg a 4 mg de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,25 mg a 1,5 mg de lauril sulfato sódico; de 0,25 mg a 1,5 mg de talco; y de 0,1 mg a 1 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 48 mg a 52 mg de eplerenona micronizada;

de 70 mg a 73 mg de lactosa;

de 29 mg a 33 mg de celulosa microcristalina;

de 6 mg a 10 mg de croscarmelosa sódica; y

de 4 mg a 6 mg de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 1 a 2,5 mg de lauril sulfato sódico; de 1 a 2,5 mg de talco; y de 0,5 a 1,5 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 98 mg a 102 mg de eplerenona micronizada;

de 141 mg a 145 mg de lactosa;

de 60 mg a 64 mg de celulosa microcristalina;

de 16 mg a 18 mg de croscarmelosa sódica;

de 9 mg a 11 mg de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 3 mg a 4 mg de lauril sulfato sódico; de 3 mg a 4 mg de talco; y de 1 mg a 2 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa tiene una viscosidad de 2 cps a 6 cps, como se ha indicado anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas liberan in vitro al menos un 50% en la eplerenona contenida en la composición en aproximadamente 15 minutos en un medio que contiene SDS. Más preferiblemente, aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 20 minutos, aproximadamente un 80% se disuelve en aproximadamente 45 minutos y más de aproximadamente un 90% se disuelve en aproximadamente 90 minutos usando el ensayo de solución de HCl 0,1 N. Aún más preferiblemente, aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente un 80% se disuelve en aproximadamente 30 minutos y aproximadamente un 90% o más se disuelve en aproximadamente 45 minutos.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo en una forma de dosificación unitaria oral adecuada para la administración una o dos veces al día y capaz de liberar in vitro al menos un 50% en la eplerenona contenida en la composición en aproximadamente 15 minutos en el medio que contiene SDS. Más preferiblemente, aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 20 minutos usando en ensayo de solución de HCl 0,1 N. Aún más preferiblemente, aproximadamente un 50% de la eplerenona micronizada se disuelve en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente un 80% se disuelve en aproximadamente 30 minutos y aproximadamente un 90% o más se disuelve en aproximadamente 45 minutos. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, lauril sulfato sódico, talco y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o fracciones de peso descritos anteriormente.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 15 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 48 a un 68 por ciento en peso de lactosa;

de un 2 a un 22 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 7 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio; y de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal. Las composiciones están preferiblemente en forma de cápsulas de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden

de un 20 a un 30 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 53 a un 63 por ciento en peso de lactosa;

de un 6,5 a un 16,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 0,5 a un 6 por ciento en peso de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,25 a un 4 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 0,5 a un 5 por ciento en peso de talco; y de un 0,25 a un 5 por ciento en peso de estearato de magnesio; y de un 0,1 a 5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 23 a un 27 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 56 a un 60 por ciento en peso de lactosa monohidrato;

de un 9,5 a un 13,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 0,5 a un 3,5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,25 a un 1,5 por ciento en peso de lauril sulfato sódico; de un 1 a un 4 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 1 por ciento en peso de estearato de magnesio; y de un 0,1 a un 1,5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización están en forma de una cápsula que comprende:

un 25,0 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

un 57,9 por ciento en peso de lactosa;

un 11,3 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

un 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

un 0,5 por ciento en peso de lauril sulfato sódico;

un 2,5 por ciento en peso de talco;

un 0,3 por ciento en peso de estearato de magnesio; y

un 0,5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 20 mg a 110 mg de eplerenona micronizada;

de 48 mg a 242 mg de lactosa; y

de 2 mg a 56 mg de celulosa microcristalina.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,25 mg a 18 mg de croscarmelosa sódica; de 0,1 mg a 5 mg de lauril sulfato sódico; de 0,5 mg a 8 mg de talco; de aproximadamente 0,1 mg a 5 mg de estearato de magnesio; y de 0,1 mg a 5 mg de dióxido de silicio coloidal.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 23 mg a 27 mg de eplerenona micronizada;

de 56 mg a 60 mg de lactosa; y

de 9,5 mg a 13,5 mg de celulosa microcristalina; y

de 0,5 mg a 3,5 mg de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,1 mg a 1,5 mg de lauril sulfato sódico; de 0,25 mg a 4,5 mg de talco; de aproximadamente 0,1 mg a 1,5 mg de estearato de magnesio; y de un 0,1 a un 2,5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal. Las composiciones están preferiblemente en forma de cápsulas de dosificación unitaria.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 48 mg a 52 mg de eplerenona micronizada;

de 114 mg a 118 mg de lactosa;

de 21 mg a 25 mg de celulosa microcristalina; y

de 2 mg a 6 mg de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 1 a 2,5 mg de lauril sulfato sódico; de 2 a 8 mg de talco; 0,25 mg a 1,5 mg de estearato de magnesio; y de un 0,1 a un 3 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal. Las composiciones preferiblemente están en forma de cápsulas de dosificación unitaria.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 98 mg a 102 mg de eplerenona micronizada;

de 229 mg a 234 mg de lactosa;

de 43 mg a 48 mg de celulosa microcristalina; y

de 6 mg a 10 mg de croscarmelosa sódica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 4 mg de lauril sulfato sódico; de 8 mg a aproximadamente 12 mg de talco; de 0,5 mg a 3 mg de estearato de magnesio; y de 0,5 mg a 4 mg de dióxido de silicio coloidal. Las composiciones están preferiblemente en forma de cápsulas de dosificación unitaria.

Formulaciones orales de liberación controlada

La administración oral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede incluir formulaciones de liberación controlada, incluyendo formulaciones de liberación controlada bien conocidas en la técnica, que proporcionan una liberación prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal por varios mecanismos. Tales mecanismos de liberación prolongada o sostenida pueden incluir, pero sin limitación, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio de pH del intestino delgado; erosión lenta de un comprimido o cápsula; retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación; bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento de mucosa del tracto intestinal; o liberación enzimática de eplerenona desde la forma de dosificación. El efecto que se pretende conseguir es prolongar el período de tiempo durante el cual la eplerenona se libera en el sitio de acción por medio de la manipulación de la forma de dosificación. Por lo tanto, las formulaciones con recubrimiento entérico y las formulaciones de liberación controlada con recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención.

Las composiciones de liberación controlada comprenden eplerenona micronizada en una cantidad deseada, preferiblemente en el intervalo descrito anteriormente, es decir, en una cantidad de 10 mg a 1000 mg, más preferiblemente de 20 mg a 400 mg, aún más preferiblemente de 25 mg a 200 mg, y aún más preferiblemente de 25 mg a 150 mg. Las composiciones de liberación controlada preferidas están en forma de comprimidos o cápsulas, particularmente comprimidos o cápsulas que comprenden eplerenona micronizada en una cantidad de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg. Las composiciones de liberación controlada pueden o pueden no estar en una sola forma de dosificación. Sin embargo, tales composiciones de liberación controlada preferiblemente están en forma de dosificación unitaria oral. Un comprimido o cápsula de liberación controlada de una sola administración al día comprende eplerenona típicamente en el intervalo de 25 mg a 150 mg.

Una forma de dosificación de liberación controlada, según se define en la Farmacopea de Estados Unidos XXII, incluye formas de dosificación de liberación prolongada que permiten una reducción de al menos dos veces en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado como una forma de dosificación convencional y como formas de dosificación retrasada que liberan el fármaco en otro momento que no es inmediatamente después de la administración. La composición de liberación controlada puede ser, y preferiblemente es, una forma de liberación sostenida o retrasada/modificada.

Por ejemplo, un tipo de composición de liberación controlada consigue una liberación controlada por medio del uso de una composición de comprimido de matriz. Son materiales formadores de matrices adecuados ceras (por ejemplo, carnauba, cera de abejas, cera de parafina, ceresina, goma laca, ácidos grasos y alcoholes grasos); aceites, aceites o grasas hidrogenados (por ejemplo, aceite de colza, aceite de ricino, sebo de ternera, aceite de palma, y aceite de soja hidrogenados); polímeros (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, polietilenglicol, metacrilatos (PMMA) y carbómero); alginatos; goma xantana; y otros materiales de vehículo conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Otros materiales de matriz de comprimidos adecuados incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropil celulosa y etilcelulosa. Otros tipos de composiciones de liberación controlada pueden conseguir la liberación controlada por medio del uso de granulados, polvos recubiertos, gránulos o similares, mediante la utilización de distintas capas y/o mediante el uso de recubrimientos adecuados. Otras composiciones de liberación controlada incluyen una bomba osmótica (tal como la descrita en el documento GB 2207052 publicado en 25 de Enero de 1989), o combinaciones de los anteriores.

Los materiales de recubrimiento adecuados para uso en la preparación de composiciones de liberación controlada incluyen, pero sin limitación, cualquier polímero farmacéuticamente aceptable tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetatos de celulosa, polimetacrilatos que contienen grupos amonio cuaternario u otros polímeros farmacéuticamente aceptables, polietilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y alcohol polivinílico; materiales monoméricos tales como azúcares incluyendo lactosa, sacarosa, fructosa, y manitol; sales, incluyendo cloruro sódico, cloruro potásico y derivados; ácidos orgánicos incluyendo ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico y mezclas de los mismos; polímeros entéricos incluyendo acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, goma laca, zeína y polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo. Estos polímeros pueden aplicarse como soluciones o látex. Pueden usarse otras barreras tales como ceras.

La composición de recubrimiento puede plastificarse de acuerdo con propiedades de la mezcla de recubrimiento tales como la temperatura de transición vítrea del componente principal de la mezcla o la mezcla de componentes o del disolvente usado para aplicar las composiciones de recubrimiento. Los plastificantes adecuados pueden añadirse en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 50% en peso de la composición de recubrimiento. Tales plastificantes incluyen, por ejemplo, el grupo compuesto por ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados y aceite de ricino.

Los comprimidos o cápsulas que contienen eplerenona micronizada pueden recubrirse directamente para producir una dosis de liberación controlada, o pueden comprender una pluralidad de núcleos recubiertos que contienen eplerenona. El término "núcleo", como se usa en este documento, se refiere a un elemento de la composición que contiene eplerenona y diversos vehículos. Cada núcleo puede contener una cantidad de eplerenona micronizada en el intervalo del 0,1% al 95%, preferiblemente del 10% al 80% en peso, con respecto al peso total del núcleo. El núcleo normalmente puede tener un diámetro de 200 \mum a 1700 \mum. Un gránulo es un núcleo recubierto, siendo el recubrimiento cualquier recubrimiento adecuado.

Estas composiciones de liberación controlada pueden prepararse por granulación, secado por pulverización, recubrimiento en recipiente, granulación en estado fundido, granulación, recubrimiento de Wurster, recubrimiento tangencial, pulverización superior, formación de comprimidos, extrusión, coacervación y similares. El tamaño de partículas de los componentes de liberación controlada distintos de la eplerenona micronizada en la forma de dosificación depende de la tecnología usada. Los tamaños de partículas pueden variar desde tamaños submicrométricos a 500 \mum para tecnologías de polvo (mezclas, secado por pulverización, dispersiones y similares); desde 5 \mum a 1700 \mum para tecnologías de recubrimiento (Wurster, pulverización superior, pulverización inferior, secado por pulverización, extrusión, deposición de capas y similares); y desde 1 mm a 20 mm para tecnologías de formación de comprimidos. Después, las formas de liberación controlada de eplerenona micronizada se combinan en una sola, dosificación de manera que la cantidad de eplerenona en la composición de la invención proporcione la dosificación deseada. Pueden usarse convenientemente procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th} Edition (1990).

Las composiciones pueden incluir eplerenona micronizada en una forma de liberación inmediata junto con eplerenona micronizada en una forma de liberación controlada. La forma de liberación inmediata de tales composiciones puede incluir una cantidad de eplerenona micronizada que sea de un 0,5% a un 90% de la cantidad total de eplerenona de la composición, conteniendo la forma de liberación controlada el resto de la eplerenona micronizada. Como resultado, la composición final proporciona una cantidad de eplerenona micronizada para la liberación inmediata después de la administración y una cantidad adicional de eplerenona micronizada para la liberación controlada.

El siguiente ejemplo no limitante ilustra el uso de los componentes indicados anteriormente en la producción de una composición de acuerdo con la invención.

Cuando la composición de la invención está en forma de un producto granulado, los gránulos pueden presentarse en un sobre, cápsula o comprimido. El siguiente ejemplo no limitante describe gránulos (tamaños de partículas de 200 \mum a 1700 \mum) en una cápsula. Todos los intervalos mencionados son % p/p.

Se prepara una pluralidad de elementos que contienen eplerenona micronizada por extrusión/esferonización, o por deposición de capas de eplerenona (o una mezcla de eplerenona con otros materiales de vehículo) en vehículos inertes por diversos procesos. Los propios núcleos pueden ser de liberación inmediata o de liberación controlada dependiendo de los materiales y del método de fabricación. Los núcleos pueden contener el fármaco micronizado con la potencia requerida de acuerdo con la dosis particular de eplerenona, el tamaño deseado, la presentación requerida, y los procesos posteriores (recubrimiento y similares). Los núcleos pueden contener eplerenona micronizada en el intervalo del 0,1% al 100%, dependiendo de la dosis requerida, potencia, método de fabricación y otras propiedades.

Un núcleo extruido incluye típicamente eplerenona micronizada y, por ejemplo, un diluyente/disgregante tal como celulosa microcristalina (en el intervalo del 0,5% al 99,9%), un agente aglutinante tal como hidroxipropil celulosa (en el intervalo del 0,5% al 50%); una carga tal como lactosa (en el intervalo del 0,5% al 90%); y otros materiales de vehículo. Un núcleo extruido puede, si se desea, contener sólo fármaco y agente aglutinante.

Un núcleo extruido con propiedades de liberación controlada contiene típicamente eplerenona micronizada y un polímero de aumento de volumen/gelificante tal como hidroxipropil celulosa (en el intervalo del 0,5% al 50%), o un material hidrófobo tal como alcohol cetílico (en el intervalo del 10% al 90%). Un núcleo estratificado puede contener eplerenona micronizada y un vehículo inerte tal como una esfera de azúcar (en el intervalo del 10% al 90%) con un agente aglutinante (en el intervalo del 0,1% al 50%). El núcleo puede contener diluyentes, agentes humectantes y otros aditivos. El agente aglutinante puede seleccionarse para conseguir una liberación inmediata (tal como hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y similares), una liberación controlada (tal como etil celulosa, acetato butirato de celulosa y similares), o una liberación retrasada/modificada (por ejemplo, materiales aglutinantes entéricos tales como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo y similares).

Una porción de la forma de dosificación final puede constar de núcleos de liberación inmediata preparados por los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, los núcleos de liberación inmediata puede recubrirse con un recubrimiento de disgregación o disolución rápida para fines estéticos, de manipulación o de estabilidad. Los materiales adecuados incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polietilenglicol y polimetacrilatos que contienen grupos amino libres. Tales materiales pueden incluir plastificantes, agentes antiadherentes y/o diluyentes. Generalmente se considera que una adición de aproximadamente un 3% del peso del núcleo como material de recubrimiento proporciona un recubrimiento continuo para este intervalo de tamaños.

La porción de liberación controlada de la dosis puede proporcionarse por un núcleo de liberación controlada como se ha descrito anteriormente, un núcleo de liberación controlada que se modifica adicionalmente por un sobre-recubrimiento, o un núcleo de liberación inmediata que se modifica por un sobre-recubrimiento.

Una composición de recubrimiento típica para fabricar el componente de liberación controlada puede contener un polímero de matriz insoluble en una cantidad del 15% al 85% en peso de la composición de recubrimiento, y un material soluble en agua en una cantidad del 15% al 85% en peso de la composición de recubrimiento. Opcionalmente, puede usarse o incluirse un polímero entérico en una cantidad del 0,1% al 100% en peso de la composición de recubrimiento. Los polímeros de matriz insolubles adecuados incluyen etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetatos de celulosa, y polimetacrilatos que contienen grupos de amonio cuaternario u otros polímeros farmacéuticamente aceptables. Los materiales solubles en agua adecuados incluyen polímeros tales como polietilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo; materiales monoméricos tales como azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol y similares); sales (por ejemplo, cloruro sódico, cloruro potásico y similares); ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico y similares); y mezclas de los mismos. Los polímeros entéricos adecuados incluyen acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, goma laca, zeína, polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo, y similares.

La composición de recubrimiento puede plastificarse de acuerdo con las propiedades de la mezcla de recubrimiento tales como la temperatura de transición vítrea del componente principal, de la mezcla de componentes o del disolvente usado para aplicar las composiciones de recubrimiento. Los plastificantes adecuados pueden añadirse en una cantidad del 0,1% al 50% en peso de la composición de recubrimiento. Tales plastificantes pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo compuesto por ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, ésteres de citrato acetilados, sebacato de dibutilo, aceite de ricino y similares.

Las composiciones de recubrimiento pueden incluir una carga. La carga puede constituir del 0,1% al 100% en peso con respecto al peso total de la composición de recubrimiento. La carga puede ser un material insoluble tal como dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, caolín, alúmina, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, y similares.

La composición de recubrimiento puede aplicarse como una solución o látex en disolventes orgánicos, disolventes acuosos o mezclas de los mismos. Cuando se aplican soluciones, el disolvente está presente en una cantidad del 25% al 99%, preferiblemente del 85% al 97% en peso, con respecto al peso total de los sólidos disueltos. Son disolventes adecuados agua, alcohol inferior, hidrocarburos clorados inferiores, cetonas o mezclas de los mismos. Cuando se aplica látex, el disolvente está presente en una cantidad del 25% al 97%, preferiblemente del 60% al 97% en peso, con respecto a la cantidad de material polimérico en el látex. El disolvente puede ser predominantemente agua.

Una formulación de comprimido adecuada puede incluir eplerenona micronizada junto con un polímero de aumento de volumen/gelificante tal como L-hidroxipropil celulosa mezclado con una carga tal como celulosa microcristalina. Los materiales de vehículo del comprimido pueden procesarse (es decir, secarse por pulverización) antes de la compresión. Los comprimidos de matriz de este tipo a menudo presentan una rápida liberación inicial hasta que los polímeros se hinchan y gelifican, lo que induce una liberación controlada del resto del fármaco.

La cantidad de liberación inmediata y la duración de la liberación controlada puede variarse alterando las cantidades de los materiales de vehículo usadas. Si el componente de liberación inmediata no es suficientemente grande, se puede incluir una cantidad de eplerenona micronizada en un recubrimiento exterior de disolución rápida de polímeros tales como polietilenglicol o hidroxipropil metilcelulosa.

Un comprimido de matriz típico puede contener el polímero de aumento de volumen/gelificante en una cantidad del 5% al 70% en peso con respecto al peso total del comprimido, y un diluyente en una cantidad del 15% al 90% en peso, con respecto al peso total del comprimido. Pueden incluirse diluyentes adicionales en cantidades de aproximadamente un 0,1% a un 65% en peso con respecto al peso total del comprimido. Éstos pueden ser materiales solubles tales como lactosa, manitol, sorbitol y similares, o materiales insolubles tales como fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo o cualquiera de los diversos almidones (de maíz, trigo, patata y similares).

Adicionalmente, los comprimidos pueden contener un lubricante en una cantidad del 0,1% al 8% en peso con respecto al peso total del comprimido. Los lubricantes pueden seleccionarse entre estearatos metálicos, ácido esteárico, aceites hidrogenados, tales como aceite de soja o aceite de ricino, estearil fumarato sódico, politetrafluoroetileno, talco y similares.

Los comprimidos pueden recubrirse para fines estéticos, de manipulación o de estabilidad, o para aumentar la cantidad de la porción de liberación inmediata de eplerenona. En este último caso, la eplerenona micronizada se disuelve o se suspende en la solución de recubrimiento y se pulveriza sobre los comprimidos hasta que se ha añadido la cantidad deseada de eplerenona. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen polietilenglicol, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, azúcar, ceras, o mezclas de
éstas.

El material de recubrimiento puede añadirse en cualquier espesor deseado, pero son típicos los incrementos de peso en el intervalo del 1% al 20%, preferiblemente del 2% al 10%, y más preferiblemente del 2% al 5%. El recubrimiento puede plastificarse. El plastificante puede estar presente en una cantidad del 0,1% al 50% en peso con respecto al peso total del comprimido del material de recubrimiento. Son ejemplos de plastificantes ftalato de dietilo, ésteres de citrato, ésteres de citrato acetilados, polietilenglicol, glicerol, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados, aceite de ricino y similares).

La composición de recubrimiento puede incluir un agente antiadherente tal como talco, caolín, dióxido de titanio, dióxido de silicio, alúmina, almidón, polacrilina potásica, celulosa microcristalina o similares).

Los materiales de recubrimiento pueden aplicarse a las partículas de eplerenona, a partículas de eplerenona procesadas (es decir, núcleos, gránulos), comprimidos terminados o cápsulas terminadas.

La composición de recubrimiento también puede incluir una carga. La carga puede constituir del 0,1% al 100% en peso con respecto al peso total de la composición de recubrimiento y puede ser un material insoluble tal como dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, caolín, alúmina, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina o polacrilina potásica. La composición de recubrimiento puede contener otros ingredientes tales como tintes y ceras.

El recubrimiento puede aplicarse como una solución o suspensión en disolventes acuosos u orgánicos usando concentraciones de solución y equipos con los que estarán familiarizados los especialistas en la técnica. La composición de recubrimiento puede aplicarse como una solución o látex en disolventes orgánicos o disolventes acuosos o mezclas de los mismos. Cuando se aplican soluciones, el disolvente está presente en una cantidad del 25% al 99%, preferiblemente del 85% al 97% en peso, con respecto al peso total de los sólidos disueltos. Son disolventes adecuados agua, alcoholes inferiores tales como etanol e iso-propanol, hidrocarburos clorados inferiores tales como cloroformo y diclorometano, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, o mezclas de los mismos. Cuando se aplica látex, el disolvente está presente en una cantidad del 25% al 97%, preferiblemente del 60% al 97% en peso con respecto a la cantidad de material polimérico en el látex. El disolvente puede ser predominantemente agua.

Como alternativa, el componente de liberación controlada de un comprimido puede proporcionarse en forma de gránulos de liberación controlada y el componente de liberación inmediata puede incluirse en el cuerpo del comprimido. Tal comprimido se disgrega para liberar el fármaco de liberación inmediata y los gránulos de liberación controlada. Los gránulos pueden estar presentes en una cantidad del 1% al 60%, preferiblemente del 5% al 50%, y más preferiblemente del 5% al 40% en peso del comprimido. Los materiales de matriz adecuados para comprimidos de este tipo son celulosa microcristalina, almidones y similares.

La forma de liberación inmediata de la eplerenona micronizada puede presentarse en una forma de dosificación de disolución rápida. La forma de liberación inmediata puede estar en forma de un sólido o dispersión molecular del ingrediente activo dentro de una matriz de polímero. La matriz de polímero se puede seleccionar entre polímeros biológicamente aceptables tales como éter de celulosa, por ejemplo etil celulosa, o éster de celulosa, por ejemplo acetato butirato de celulosa y similares. La forma de liberación inmediata puede ser simplemente partículas de eplerenona depositadas en un núcleo que contiene eplerenona.

La composición de la invención, cuando está en forma de comprimido o similar, puede incluir las dos formas de eplerenona micronizada como componentes distintos, por ejemplo, en un comprimido de múltiples capas, en el que una o más capas incluyen la eplerenona micronizada en una forma de liberación controlada.

Como alternativa, la composición de la invención puede estar en forma de un comprimido en el que la forma de liberación inmediata está presente en la parte exterior y la forma de liberación controlada constituye el núcleo.

Como alternativa, las dos formas de la eplerenona micronizada pueden dispersarse a través del comprimido.

La composición de la invención puede producirse proporcionando un núcleo que contiene el componente de liberación controlada de eplerenona micronizada recubierto con un recubrimiento entérico o de liberación retrasada. El núcleo puede estar en forma de perlas comprimidas en un comprimido. Después, el núcleo recubierto puede comprimirse en comprimidos junto con una mezcla de polvo que contiene más eplerenona, o introducirse junto con eplerenona no recubierta en una cápsula. Como resultado, la composición final proporciona una cantidad de eplerenona para liberación inmediata después de la administración y una cantidad adicional de eplerenona para una liberación controlada.

La forma de liberación controlada de la eplerenona micronizada es tal que proporciona una liberación sostenida de la eplerenona. Preferiblemente, la forma de liberación controlada o sostenida proporciona un efecto terapéutico durante un período mayor de aproximadamente 12 horas, siendo especialmente preferido un período de efecto terapéutico sostenido de 12 a 24 horas.

La forma de liberación controlada puede estar en forma de perlas recubiertas o gránulos de eplerenona micronizada. La eplerenona micronizada recubierta puede combinarse con eplerenona no recubierta o ligeramente recubierta para proporcionar una composición de liberación controlada de la presente invención. La expresión "ligeramente recubierta", como se usa en la descripción, significa un recubrimiento de disgregación rápida con fines estéticos, de manipulación o de estabilidad. Después, pueden introducirse en cápsulas o pueden transformarse en comprimidos.

También puede usarse microencapsulación para producir la forma de liberación controlada de la eplerenona micronizada.

El material de recubrimiento o de matriz puede ser cualquier material adecuado. El material de recubrimiento o de matriz puede ser un polímero o una cera. La cera puede seleccionarse entre cualquier cera o material ceroso adecuado incluyendo aceites y grasas naturales y aceites hidrogenados tales como aceite de colza hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, sebo de ternera hidrogenado, aceites de palma y similares; ceras tales como cera de carnauba, cera de abejas, cera de parafina, cerasina, goma laca o un ácido graso.

Pueden prepararse formulaciones de liberación controlada adicionales mediante una modificación apropiada de las formulaciones y métodos descritos, por ejemplo, en Jao et al., Patente de Estados Unidos 5.190.765; Jao et al., Patente de Estados Unidos 5.160.744; Wong et al., Patente de Estados Unidos 5.082.668; Ayer et al., Patente de Estados Unidos 4.847.093; en el documento EP 572942 A2 publicado el 8 de diciembre de 1993; en el documento EP 284039 A2 publicado el 28 de septiembre de 1988; en el documento EP 238189 A1 publicado el 23 de septiembre de 1987; en el documento WO94/28582 publicado el 8 de diciembre de 1994; en el documento WO92/13548 publicado el 20 de agosto de 1992; y en el documento WO92/00729 publicado el 23 de enero de 1992.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral de liberación controlada, preferiblemente un comprimido o una cápsula, donde la liberación de eplerenona se controla por medio de la utilización de una matriz hidrófila que libera eplerenona micronizada a una velocidad relativamente constante durante un período de varias horas. Esta matriz hidrófila puede prepararse, por ejemplo, incorporando hidroxipropil metilcelulosa en la formulación en combinación con los otros materiales de vehículo. La cantidad de hidroxipropil metilcelulosa requerida depende de la velocidad de liberación deseada. En los ejemplos que se presentan a continuación se describen composiciones ilustrativas con distintas velocidades de disolución in vitro.

En una formulación típica, la hidroxipropil metilcelulosa se combina con eplerenona micronizada y otros materiales de vehículo, y después se granula en húmedo con alto cizallamiento, se seca en un lecho fluido, se mezcla y se comprimen para dar una forma de dosificación de comprimidos. Cuando se incorpora hidroxipropil metilcelulosa en la matriz hidrófila para proporcionar una forma de liberación controlada, la hidroxipropil metilcelulosa usada es preferiblemente una hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular (o de alta viscosidad). La expresión "hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular (o de alta viscosidad" se refiere a las hidroxipropil metilcelulosas con una viscosidad al 2% (es decir, la viscosidad de una solución al 2% de hidroxipropil metilcelulosa en agua a 20ºC) en el intervalo de 3.500 cps a 5.600 cps.

Cuando el comprimido se expone a un medio acuoso, tal como en el tracto gastrointestinal, la superficie del comprimido se humedece y el polímero comienza a hidratarse parcialmente formando una capa exterior de gel. Esta capa exterior de gel se hidrata totalmente y comienza a desgastarse en los fluidos acuosos. El agua continuando infiltrándose hacia el núcleo del comprimido permitiendo que se forme otra capa de gel por debajo de la capa exterior de gel en disolución. Estas capas sucesivas concéntricas de gel mantienen una liberación uniforme de eplerenona por difusión desde la capa de gel y la exposición a través de la erosión del comprimido.

En general, al aumentar la concentración del polímero en la matriz aumenta la viscosidad del gel que se forma en la superficie del comprimido y se origina una reducción de la difusión y liberación de eplerenona. Las formulaciones de liberación controlada en dos horas típicas (es decir, formulaciones que liberan aproximadamente el 50% de la eplerenona in vitro durante el período de dos horas posterior a la ingestión) comprenden de un 2% a un 20%, preferiblemente de un 3% a un 17%, y más preferiblemente de un 4% a un 14%, de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con respecto al peso de la composición. Las formulaciones de liberación controlada en cuatro horas típicas (es decir, formulaciones que liberan aproximadamente el 50% de la eplerenona in vitro durante el período de cuatro horas posterior a la ingestión) comprenden de un 5% a un 45%, preferiblemente de un 7% a un 35%, y más preferiblemente de un 8% a un 28% de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con respecto al peso de la composición. Las formulaciones de liberación controlada en seis horas típicas (es decir, formulaciones que liberan aproximadamente el 50% de la eplerenona in vitro durante el período de seis horas posterior a la ingestión) comprenden de un 10% a un 45%, preferiblemente de un 12% a un 35%, y más preferiblemente de un 14% a un 35% de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con respecto al peso de la composición.

Los cambios en el tamaño y forma del comprimido pueden afectar a la relación entre la superficie y el volumen del comprimido y, por lo tanto, a la cinética de liberación del fármaco desde la matriz hidrófila del comprimido. En general, se ha descubierto que la liberación de eplerenona micronizada desde las composiciones farmacéuticas de la presente invención mejora cuando se reduce el tamaño del comprimido y/o la forma del comprimido se cambia de redonda a oblonga. También se ha descubierto que el tamaño de las partículas del polímero influye en la velocidad de liberación de la eplerenona micronizada desde el comprimido. Se cree que al reducirse el tamaño de las partículas del polímero, la hidratación del polímero tiene lugar más rápidamente en la superficie del comprimido, dando como resultado una liberación más lenta del fármaco. Además, como el recubrimiento del comprimido puede alterar la cinética de liberación de la eplerenona, debe considerarse el efecto del recubrimiento sobre la liberación del fármaco en los comprimidos recubiertos. Los ensayos con los comprimidos de liberación controlada de la presente invención indicaron que la liberación de la eplerenona desde el comprimido es substancialmente independiente de la fuerza de compresión del comprimido para fuerzas de compresión entre 10 kN a 40 kN.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas comprenden:

de un 24 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 25 a un 45 por ciento en peso de lactosa monohidrato;

de un 10 a un 25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 5 a un 50 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 2 por ciento en peso de talco; y/o de un 0,25 a un 0,75 por ciento en peso de estearato de magnesio.

Mas preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden de un 25 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada; de un 35 a un 45 por ciento en peso de lactosa; de un 14,5 a un 24,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; de un 1 a un 11 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y de un 0,5 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular. Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 6 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 5,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas son composiciones de liberación controlada que comprenden:

de un 20 a un 40 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 30 a un 50 por ciento en peso de lactosa;

de un 9,5 a un 29,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 1 a un 16 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 0,5 a un 13 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular tiene una viscosidad de aproximadamente 2 cps a 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular tiene un valor de viscosidad al 2% de 3500 cps a 5.600 cps, como también se ha descrito anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 25 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 35 a un 45 por ciento en peso de lactosa;

de un 14,5 a un 24,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 1 a un 11 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 0,5 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 6 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 5,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden

de un 28 a un 32 por ciento por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 38 a un 42 por ciento en peso de lactosa;

de un 17,5 a un 21,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 4 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 2 a un 5 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 3 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 2,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas son composiciones de liberación controlada que comprenden:

de un 20 a un 40 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 15 a un 47 por ciento en peso de lactosa;

de un 3,5 a un 28,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 1 a un 45 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 0,5 a un 13 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio.

Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular tiene una viscosidad de aproximadamente 2 cps a 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, mientras que la hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular tiene un valor de viscosidad al 2% de 3500 cps a 5.600 cps, como se ha descrito anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 25 a un 35 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 22 a un 42 por ciento en peso de lactosa;

de un 8,5 a un 23,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 5 a un 35 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 0,5 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 6 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 5,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de un 28 a un 32 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de aproximadamente un 25 a un 39 por ciento en peso de lactosa;

de un 11,5 a un 20,5 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 10 a un 35 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 2 a un 5 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 3 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 2,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas son composiciones de liberación controlada que comprenden:

de un 20 a un 40 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 20,5 a un 40,5 por ciento en peso de lactosa;

de un 5 a un 25 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 10 a un 30 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 0,5 a un 13 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular tiene una viscosidad de 2 cps a 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, mientras que la hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular tiene un valor de viscosidad al 2% de 3500 cps a 5.600 cps, como se ha descrito anteriormente. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Aún más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de aproximadamente un 28 a un 32 por ciento en peso de eplerenona micronizada;

de un 28,5 a un 32,5 por ciento en peso de lactosa;

de un 13 a un 17 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 18 a un 22 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de un 2 a un 5 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de un 0,1 a un 3 por ciento en peso de talco; y de un 0,1 a un 2,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 25 mg a 150 mg de eplerenona micronizada;

de 12,5 mg a 190 mg de lactosa;

de 2 mg a 100 mg de celulosa microcristalina;

de 10 mg a 80 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 1 mg a 25 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 15 mg de talco; y de 0,1 mg a 10 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular tiene una viscosidad de aproximadamente 2 cps a 8 cps, más preferiblemente de 2 cps a 6 cps, mientras que la hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular tiene un valor de viscosidad al 2% de 3500 cps a 5.600 cps, como se ha descrito anteriormente.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 95 mg a 105 mg de eplerenona micronizada;

de 128 mg a 139 mg de lactosa;

de 60 mg a 70 mg de celulosa microcristalina;

de 10 mg a 25 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 5 mg a 15 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 8 mg de talco; y de 0,1 mg a 7 mg de estearato de magnesio. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 98 mg a 102 mg de eplerenona micronizada;

de 131 mg a 136 mg de lactosa;

de 63 mg a 67 mg de celulosa microcristalina;

de 18 mg a 22 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 8 mg a 12 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 2 mg a 5 mg de talco; y de un 0,5 a un 3 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 45 mg a 55 mg de eplerenona micronizada;

de 35 mg a 55 mg de lactosa;

de 17,5 mg a 27m5 mg de celulosa microcristalina;

de 37 mg a 47 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 1 mg a 10 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 7 mg de talco; y de 0,1 mg a 6 mg de estearato de magnesio. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 48 mg a 52 mg de eplerenona micronizada;

de 43 mg a 47 mg de lactosa;

de 20,5 mg a 24,5 mg de celulosa microcristalina;

de 40 mg a 44 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 3 mg a 7 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 3 mg de talco; y del 0,1 mg al 3 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 95 mg a 105 mg de eplerenona micronizada;

de 110 mg a 195 mg de lactosa;

de 50 mg a 70 mg de celulosa microcristalina;

de 30 mg a 50 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 5 mg a 15 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 8 mg de talco; y de 0,1 mg a 7 mg de estearato de magnesio. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 98 mg a 102 mg de eplerenona micronizada;

de 118 mg a 122 mg de lactosa;

de 58 mg a 62 mg de celulosa microcristalina;

de 38 mg a 42 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 8 mg a 12 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 2 mg a 5 mg de talco; y del 0,5 al 3 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 145 mg a 155 mg de eplerenona micronizada;

de 175 mg a 195 mg de lactosa;

de 87,5 mg a 97,5 mg de celulosa microcristalina;

de 45 mg a 55 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

10 mg a 20 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 10 mg de talco; y de 0,1 mg a 8 mg de estearato de magnesio. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 148 mg a 152 mg de eplerenona micronizada;

de 183 mg a 187 mg de lactosa;

de 90,5 mg a 94,5 mg de celulosa microcristalina;

de 48 mg a 52 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 13 mg a 17 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 3 mg a 7 mg de talco; y del 0,5 al 4,5% en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 95 mg a 105 mg de eplerenona micronizada;

de 96,5 mg a 106,5 mg de lactosa;

de 45 mg a 55 mg de celulosa microcristalina;

de 61,5 mg a 71,5 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 5 mg a 15 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente comprender adicionalmente de 0,5 mg a 8 mg de talco; y de 0,1 mg a 7 mg de estearato de magnesio. Las composiciones están preferiblemente en forma de comprimidos de dosificación unitaria.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta realización comprenden:

de 98 mg a 102 mg de eplerenona micronizada;

de 99,5 mg a 103,5 mg de lactosa;

de 48 mg a 52 mg de celulosa microcristalina;

de 64,5 mg a 68,5 mg de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular; y

de 8 mg a 12 mg de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular.

Estas composiciones farmacéuticas opcionalmente pueden comprender adicionalmente de 2 mg a 5 mg de talco; y del 0,5 al 3 por ciento en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones de esta realización comprenden lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, talco y estearato de magnesio.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas liberan in vitro al menos aproximadamente el 50% de la eplerenona contenida en la composición en al menos aproximadamente 1,5 horas, preferiblemente en al menos 1,75 horas, y más preferiblemente en aproximadamente 2 horas.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas liberan in vitro al menos aproximadamente el 50% de la eplerenona contenida en la composición en al menos aproximadamente 3,5 horas, preferiblemente en al menos aproximadamente 3,75 horas, y más preferiblemente en aproximadamente 4 horas.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas liberan in vitro al menos aproximadamente el 50% de la eplerenona contenida en la composición en al menos aproximadamente 5,5 horas, preferiblemente en al menos 5,75 horas, y más preferiblemente en aproximadamente 6 horas.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona micronizada y uno o más materiales de vehículo, están en forma de dosificación oral unitaria adecuada para una o dos administraciones al día, y liberan in vitro aproximadamente el 50% o más de la eplerenona contenida en la composición al menos aproximadamente 1,5 horas después de la ingestión de la composición. Aún más preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas comprenden eplerenona y uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, talco, y estearato de magnesio. Se prefiere particularmente que los distintos componentes de la matriz de liberación controlada estén presentes en las cantidades o porcentajes en peso descritos anteriormente.

Otros ingredientes activos

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son útiles para la administración de otros compuestos 9,11-epoxi-20-espiroxano, particularmente aquellos compuestos 9,11-epoxi-20-espiroxano que son antagonistas de aldosterona. Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse como se describe en esta solicitud substituyendo la eplerenona con una fracción en peso comparable del 9,11-epoxi-20-espiroxano deseado. Los compuestos 9,11-epoxi-20-espiroxano usados en la preparación de tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en Grob et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.559.332. Tales 9,11-epoxi-espiroxanos incluyen sin limitación los siguientes compuestos:

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-metoxicarbonil-15\beta,16\beta-metilen-20-espirox-4-eno-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-20-espirox-4-eno-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-etoxicarbonil-15\beta,16\beta-metilen-20-espirox-4-eno-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta-metilen-20-espirox-4-eno-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bis-metileno-20-espirox-4-en-3,21-diona;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico;

éster metílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico;

éster metílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bis-metileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta-metilen-20-espiroxa-1,44-dieno-3,21-diona;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-metoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico;

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-7\alpha,21-dicarboxílico;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-etoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\alpha,7\alpha-metileno-20-espirox-4-en-3,21-diona;

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-7\alpha-21-dicarboxílico; y

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-7\alpha-21-dicarboxílico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Métodos de tratamiento

Las composiciones pueden usarse en métodos terapéuticos para tratar una enfermedad o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un bloqueante del receptor de aldosterona, comprendiendo los métodos la administración oral de una o más de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente a un paciente en necesidad del mismo. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno corresponde preferiblemente a dosificaciones orales de una o dos administraciones al día, y más preferiblemente con las dosificaciones unitarias orales de eplerenona de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg descritas anteriormente, pero pueden modificarse de acuerdo con una diversidad de factores. Estos factores incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta, y estado de salud del paciente y la gravedad de la enfermedad. De esta forma, el régimen de dosificación empleado en la realidad puede variar ampliamente y por lo tanto desviarse del régimen preferido de dosificación establecido anteriormente.

El tratamiento inicial de un paciente que sufre una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un bloqueante del receptor de aldosterona puede comenzar con las dosificaciones indicadas anteriormente. El tratamiento continua generalmente según sea necesario durante un período de varias semanas o varios meses o años hasta que la enfermedad o trastorno se ha controlado o eliminado. Los pacientes en tratamiento con las composiciones descritas en este documento pueden controlarse de forma rutinaria con cualquiera de los métodos conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de tales datos permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia de forma que se administren cantidades óptimas eficaces de compuestos de la presente invención en cualquier punto de tiempo, y de forma que también pueda determinarse la duración del tratamiento. De esta forma, el régimen de tratamiento/esquema de dosificación puede modificarse racionalmente durante el transcurso de la terapia de forma que se administre la menor cantidad de eplerenona que muestra una eficacia satisfactoria, y de forma que la administración continúe sólo mientras sea necesario para tratar satisfactoriamente la afección o trastorno.

La presente invención incluye además el uso de eplerenona micronizada en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos mediados con aldosterona.

Método para la preparación de la formulación

La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona micronizada. Si se desean comprimidos o cápsulas, pueden emplearse métodos tales como granulación en húmedo, granulación en seco o compresión directa o métodos de encapsulación.

La granulación en húmedo es un método preferido para preparar comprimidos de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. En el proceso de granulación en húmedo, la eplerenona micronizada (y, si se desea, cualquiera de los materiales de vehículo) se muele o se microniza al tamaño de partículas deseado usando un molino o un triturador adecuados. Tales técnicas de molienda o trituración son conocidas en la técnica, al igual que los métodos para averiguar el tamaño de partículas resultante y la distribución.

Como se ha descrito previamente, la reducción del tamaño de partículas D_{90} de la eplerenona (es decir, el tamaño de al menos el 90% de las partículas de eplerenona) en la composición es menos de 400 micrómetros y más de 25 micrómetros, preferiblemente menos de 200 micrómetros, más preferiblemente menos de 150 micrómetros, aún más preferiblemente menos de 100 micrómetros y aún más preferiblemente menos de 90 micrómetros. Un tamaño de partículas D_{90} particularmente preferido es de 30 a 110 micrómetros, y todavía más particularmente de 30 a 50 micrómetros. En otras realizaciones preferidas, un tamaño de partículas D_{90} particularmente preferido es de 50 a 150 micrómetros, y más preferiblemente de 75 a 125 micrómetros. La eplerenona micronizada de este tamaño puede aumentar materialmente la biodisponibilidad de la eplerenona.

La eplerenona micronizada usada de forma ilustrativa en este documento tiene normalmente un valor D_{90} de 30 a 110 micrómetros. A continuación se proporcionan algunos ejemplos de distribuciones de partícula para alguno de los ejemplos específicos.

Las distribuciones del tamaño de partículas se calculan usando el siguiente procedimiento.

Equipo y reactivos

1. HELOS Sympatec^{TM} System Laser Light Diffraction Particle Size Apparatus en modo de polvo seco, modelo H0790 equipado con un alimentador VIBRI^{TM} y un sistema de dispersión RODOS^{TM}.

2. Lentes de longitudes focales de 200-500 mm.

3. Almidón de maíz, NF (patrón de referencia, ilustrativamente; D_{90} = 31,54, D_{75} = 20,50, D_{50} = 15,15 y D_{10} = 7,44 micrómetros).

4. Muestra de control de eplerenona micronizada (ilustrativamente; D_{90}=22,01, D_{75}=13,35, D_{50}=7,57 y D_{10}=10,8 micrómetros).

Puntos de distribución 5, 10, 50, 75, 90 y 95%.

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Para la recogida de datos Procedimiento de análisis

1. Verificar o instalar la lente.

2. Usando almidón de maíz, NF (patrón de referencia), realizar una verificación de la función del instrumento, de acuerdo con el procedimiento del equipo establecido.

3. Ensayar una muestra de control de eplerenona micronizada en solitario y asegurar que la distribución de tamaño de partículas es similar a los ensayos previos.

4. Pesar aproximadamente 500 mg de muestra y determinar la distribución del tamaño de partículas por triplicado.

5. Calcular la media, desviación típica y desviación típica porcentual en cada punto de distribución.

6. Redondear el tamaño medio de partículas, la desviación típica y n en el percentil 5, 10, 50, 75, 90 y 95 a un número entero.

Después, la eplerenona molida o micronizada se mezcla, por ejemplo en un mezclador granulador de alto cizallamiento, mezclador planetario, mezclador de twin-shell o mezclador sigma, con uno o más de los materiales de vehículo. Normalmente, el fármaco se mezcla con el/los diluyente(s), disgregante(s), aglutinante(s) y, opcionalmente, humectante(s) en esta etapa, aunque es posible añadir todo o parte de uno o más materiales de vehículo en una etapa posterior.

Por ejemplo, cuando se emplea celulosa microcristalina como diluyente, se ha descubierto que la adición de una porción de la celulosa microcristalina durante esta etapa de mezcla y la adición de la porción restante después de la etapa de secado mencionada anteriormente aumenta la dureza y/o reduce la friabilidad de los comprimidos producidos. En esta situación, preferiblemente del 40% al 50% de la celulosa microcristalina se añade de forma intragranular y del 50% al 60% de la celulosa microcristalina se añade de forma extragranular. Además, esta etapa del proceso comprende preferiblemente la mezcla de la eplerenona, lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa y, opcionalmente, lauril sulfato sódico. Se ha descubierto que tiempos de mezcla tan cortos como 3 minutos pueden proporcionar una mezcla de polvo seco con una distribución uniforme suficiente de eplerenona.

Después, se añade agua a la mezcla de polvo seco y se mezcla durante un período de tiempo adicional. El agua se puede añadir a la mezcla de una vez, gradualmente durante un periodo de tiempo o en varias partes durante un período de tiempo. Preferiblemente, el agua se añade gradualmente durante un período de tiempo, preferiblemente de al menos aproximadamente tres a aproximadamente cinco minutos. Un período adicional de mezcla, generalmente de al menos aproximadamente uno a aproximadamente tres minutos, después de que la adición de agua se completa, parece asegurar la distribución uniforme del agua en la mezcla y tiene como resultado una mezcla granulada en húmedo apropiada.

Generalmente se prefiere que la mezcla granulado en húmedo comprenda de 25% a 45% en agua en peso. Aunque un mayor o menor contenido en agua puede ser aceptable para ciertas formulaciones, un menor contenido de agua generalmente reduce la eficacia de la etapa en la producción de gránulos con la compresibilidad y fluidez deseadas, mientras que un mayor contenido de agua generalmente provoca un aumento en el tamaño del gránulo.

Después, la mezcla granulada en húmedo se seca, por ejemplo, en una estufa o en un secador de lecho fluidizado, preferiblemente un secador de lecho fluidizado. Si se desea, la mezcla granulada en húmedo puede molerse, extruirse o esferonizarse en húmedo antes del secado, aunque se prefiere el molido en húmedo. Para el proceso de secado, se ajustan las condiciones, tales como la temperatura del aire de entrada y el tiempo de secado para conseguir el contenido de humedad adecuado en la mezcla seca. Se observó que al aumentar el contenido de humedad en aproximadamente un 2% a aproximadamente 4% se reducía la dureza inicial del comprimido.

En la medida necesaria, se reduce el tamaño de los gránulos secos como preparación para la compresión. Pueden emplearse equipos convencionales para la reducción del tamaño de partículas, tales como osciladores y molinos de martillos/cuchillas.

Después, los gránulos secos se introducen en un mezclador adecuado tal como un mezclador twin-shell y se añaden el lubricante, el agente anti-adherente y cualquier material de vehículo adicional. Aunque los tiempos de mezcla dependen en parte del equipo de proceso usado, se ha descubierto que generalmente se prefieren tiempos de mezcla de al menos aproximadamente 5 a 25 minutos. En una realización preferida de esta etapa de la invención, se añaden talco y la porción restante de celulosa microcristalina a los gránulos y se mezcla durante un período de tiempo adicional, preferiblemente un período de tiempo suficiente para conseguir un valor de desviación típica relativo a la uniformidad de la mezcla de aproximadamente 6% o menos.

Después se añade estearato de magnesio a la mezcla y se mezcla durante un período de tiempo adicional. Como se ha indicado anteriormente, cuando los diluyentes incluyen celulosa microcristalina, se ha descubierto que la adición de una parte de la celulosa microcristalina durante esta etapa aumenta materialmente la dureza del comprimido. Además, se observó que aumentar la cantidad de estearato de magnesio reducía la dureza del comprimido y aumentaba la friabilidad y el tiempo de disgregación.

Después, esta mezcla combinada se comprime en comprimidos (o se encapsula si se van a preparar cápsulas) del peso y dureza deseados usando herramientas del tamaño adecuado. Pueden emplearse las técnicas de compresión y encapsulación conocidas en la técnica. Si se desean comprimidos recubiertos, pueden emplearse las técnicas de recubrimiento conocidas por los especialistas.

Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención, pero no deben considerarse como limitaciones. Los procedimientos experimentales usados para generar los datos mostrados se describen con más detalle a continuación. Los símbolos y convenciones usados en estos ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía farmacéutica contemporánea. A menos que se indique lo contrario, (i) todos los porcentajes mencionados en estos ejemplos son porcentajes en peso con respecto al peso total de la composición, (ii) el peso total de la composición de las cápsulas es el peso total de la carga de la cápsula y no incluye el peso de la cápsula empleada, y (iii) los comprimidos recubiertos se recubren con un material de recubrimiento convencional tal como Opadry® White YS-1-18027A (u otro color) y la parte en peso del recubrimiento es de aproximadamente el 3% del peso total del comprimido recubierto.

Ejemplo 1 Comprimido de liberación inmediata con una dosis de 25 mg

Se preparó un comprimido de liberación inmediata con una dosis de 25 mg (diámetro del comprimido de 7/32'' (5,5 mm)) que tenía la siguiente composición:

TABLA 1

3

La lactosa monohidrato usada en cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible en el mercado de Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. En cada uno de los ejemplos de la solicitud se usó la marca comercial Avicel® de celulosa microcristalina y la marca comercial Ac-Di-Sol^{TM} de croscarmelosa sódica. Ambos compuestos están disponibles en el mercado en FMC Corporation, Chicago, Illinois. En cada uno de los ejemplos de la solicitud se usó la marca comercial Pharmacoat^{TM} 603 de hidroxipropil metilcelulosa. Este compuesto está disponible en el mercado en Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. El lauril sulfato sódico usado en cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible en el mercado en Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. El talco usado en cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible en el mercado en Cyprus Foote Mineral Co., Kings Mountain, North Carolina, o Luzenac America, Inc., Englewood, Colorado. El estearato de magnesio usado es cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible en el mercado en Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri. El Opadry® White YS-1-18027A (y otros recubrimientos) usado para preparar los comprimidos recubiertos descritos en los ejemplo de esta solicitud es una formulación de recubrimiento preparada disponible en el mercado en Colorcon, West Point, Pennsylvania.

Ejemplo 2 Comprimido de liberación inmediata con una dosis de 50 mg

Se preparó un comprimido de liberación inmediata con una dosis de 50 mg (diámetro del comprimido de 9/32'' (7,1 mm)) que tenía la siguiente composición:

TABLA 2

4

Ejemplo 3 Comprimido de liberación inmediata con una dosis de 100 mg

Se preparó un comprimido de liberación inmediata con una dosis de 100 mg (diámetro del comprimido de 12/32'' (9,5 mm)) que tenía la siguiente composición:

TABLA 3

5

Ejemplo 4 Cápsula de liberación inmediata con una dosis de 10 mg

Se preparó una formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis de 10 mg que tenía la siguiente composición:

TABLA 4

6

Ejemplo 5 Cápsula de liberación inmediata con una dosis de 25 mg

Se preparó una formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis de 25 mg que tenía la siguiente composición:

TABLA 5

7

Ejemplo 6 Cápsula de liberación inmediata con una dosis de 50 mg

Se preparó una formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis de 50 mg que tenía la siguiente composición:

TABLA 6

8

Ejemplo 7 Cápsula de liberación inmediata con una dosis de 100 mg

Se preparó una formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis de 100 mg que tenía la siguiente composición:

TABLA 7

9

Ejemplo 8 Cápsula de liberación inmediata con una dosis de 200 mg

Se preparó una formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis de 200 mg que tenía la siguiente composición:

TABLA 8

10

Ejemplo 9 Solución oral

Se prepara una serie de soluciones orales que contienen 2,5 mg/l de eplerenona y con la siguiente composición: hasta un 20% de etanol v/v; hasta un 10% de propilenglicol v/v; de aproximadamente un 30% a un 70% de glicerol v/v; y de aproximadamente un 30% a un 70% de agua v/v.

Se prepara otra serie de soluciones orales que contienen 2,5 ml/l de eplerenona y que comprenden además etanol, propilenglicol, polietilenglicol 400, glicerina y 70% p/p de sorbitol.

Se prepara otra solución oral de la siguiente manera. Se añade una solución al 15% de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (20 ml) a un frasco que contiene eplerenona (100 mg). El frasco que contiene la mezcla se introduce en un baño de agua de temperatura controlada/agitador a 65ºC y se agita durante 20 minutos. El frasco se retira del baño de agua y se deja enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente cinco minutos. A la mezcla en el frasco se le añade zumo de manzana (60 ml, disponible en el mercado) y se remueve levemente el contenido del frasco.

Las soluciones orales de este ejemplo son particularmente útiles en el tratamiento de, por ejemplo, pacientes no ambulatorios, pacientes pediátricos y pacientes que tienen dificultades para tomar formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas.

Ejemplo 10 Comprimidos

Se prepararon comprimidos que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona y con la composición mostrada en la tabla 10A por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 70 g). Estos comprimidos con una dosis de 100 mg tenían un tiempo medio de disgregración de aproximadamente 16 minutos y una dureza media de comprimido de aproximadamente 16 kP a 17 kP.

TABLA 10A

11

La composición mostrada en la tabla 10A después se modificó ajustando la fracción en peso de Ac-Di-Sol^{TM} de la composición a valores del 2% al 5%, aunque se mantuvo la relación de partes en peso de lactosa/Avicel® a 25/37,5. Se prepararon comprimidos con dosis de 100 mg de eplerenona y que tenían estas composiciones modificadas por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 70 g). Los resultados de disgregación media para estos comprimidos con dosis de 100 mg se presentan en la tabla 10B a continuación. Un aumento de la fracción en peso de Ac-Di-Sol^{TM} al 5% produjo una reducción en el tiempo de disgregación a menos de 10 minutos mientras que no tuvo lugar ningún otro cambio en la composición.

TABLA 10B

12

Después, la composición se modificó adicionalmente como se muestra en la tabla 10C para evaluar el efecto sobre el tiempo de disgregación de añadir el disgregante de forma extragranular (es decir, el ingrediente se añade después de que la mezcla granulada en húmero se ha secado) así como intragranular (es decir, el ingrediente está presente en la mezcla durante la etapa de granulación en húmedo). La relación de partes en peso de lactosa/Avicel® para estas composiciones también se ajustó de aproximadamente 43/17,5 a aproximadamente 45/17,5 para aumentar la compresibilidad de las composiciones. Los comprimidos que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona y que tenían estas composiciones modificadas se prepararon por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 70 g). Los resultados medios de disgregación para estos comprimidos con dosis de 100 mg se presentan en la tabla 10C a continuación. La adición de Ac-Di-Sol al 5% o la adición de Ac-Di-Sol^{TM} al 1,5% intragranular/Ac-Di-Sol^{TM} al 1,5% extragranular/Avicel® al 10% mejoró el tiempo de disgregación de aproximadamente siete a nueve minutos. La marca comercial de glicolato sódico de almidón Explotab^{TM} usada en las composiciones está disponible en el mercado en Mendel.

TABLA 10C

13

El tamaño de los lotes para la composición de Ac-Di-Sol^{TM} al 2% intragranular/Ac-Di-Sol^{TM} al 1% extragranular y la composición de Ac-Di-Sol al 5% intragranular descritas anteriormente se pasaron de una escala de 70 g a 2 kg. Los comprimidos que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona con estas composiciones se prepararon por granulación en húmedo. Los resultados para estos comprimidos con una dosis de 100 mg se presentan a continuación en la tabla 10D. El término "tiempo de granulación" como se usa en este ejemplo y en los otros ejemplos de esta solicitud significa el tiempo total de adición de agua y mezcla post-adición.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 10D

14

Se observó una reducción en la dureza del comprimido para los comprimidos preparados a partir de los lotes de 2 kg en relación con los comprimidos preparados a partir del lote de 70 kg. En vista de esta reducción en la dureza del comprimido, la composición de Ac-Di-Sol^{TM} al 5% intragranular se modificó quitando el Avicel® al 10% intragranular y substituyéndolo con Avicel®al 10% extragranular. Los comprimidos que contenían dosis de 100 mg de eplerenona y una composición de Ac-Di-Sol^{TM} al 5% intragranular o una composición de Ac-Di-Sol^{TM} al 5% intragranular/Avicel®al 7,5% intragranular/Avicel al 10% extragranular se prepararon por granulación en húmedo (tamaño total de los lotes 2 kg). Los resultados experimentales para estos comprimidos con dosis de 100 mg se presentan en la tabla 10E a continuación. Retirando la celulosa microcristalina al 10% intragranular y substituyéndola con celulosa microcristalina al 10% extragranular se obtuvo como resultado (i) menor densidad, (ii) mayor dureza del comprimido, (iii) menor tiempo de disgregación, y (iv) menor requerimiento de agua en la etapa de granulación en húmedo.

TABLA 10E

15

La preparación de Ac-Di-Sol^{TM} al 5% intragranular/Avicel® al 7,5% intragranular/Avicel® al 10% extragranular se preparó como se describe en la tabla 10F. Los comprimidos que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona y que tenían esta composición se prepararon por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 2 kg y 10 kg).

TABLA 10F

16

Los resultados experimentales para estos comprimidos con dosis de 100 mg se presentan en la tabla 10G a continuación. La realización a escala de esta formulación se consiguió sin una reducción en la dureza del comprimido, manteniendo el tiempo de disgregación en aproximadamente 7 minutos.

TABLA 10G

17

Ejemplo 11 Comprimido de liberación controlada en dos horas

Se preparó un comprimido de liberación controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, convencional, cóncavo, 12/32'' (9,5 mm)) que contenía una dosis de 100 mg de eplerenona. El comprimido tenía la siguiente composición.

TABLA 11

18

Ejemplo 12 Comprimido de liberación controlada en cuatro horas

Se prepararon comprimidos de liberación controlada (redondo convencional cóncavo que contenían dosis de eplerenona de 50 mg (9/32'' (7,1 mm9), 100 mg (12/32'' (9,5 mm)) y 150 mg (14/32'' (11,1 mm)). Los comprimido tenían la siguiente composición.

TABLA 12

19

Ejemplo 13 Comprimido de liberación controlada en seis horas

Se preparó un comprimido de liberación controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, convencional, cóncavo, 12/32'' (9,5 mm)) que contenía una dosis de 100 mg de eplerenona. El comprimido tenía la siguiente composición.

TABLA 13

20

Ejemplo 14 Comprimidos

Se prepararon comprimidos que contenían una dosis de 100 mg o una dosis de 200 mg de eplerenona y que tenían una de las composiciones descritas a continuación en la tabla 14A mediante granulación en húmedo (tamaño total del lote de 1 kg). Además, se prepararon comprimidos que contenían una dosis de 100 mg o una dosis de 200 mg de eplerenona y que tenían la formulación C descrita en la tabla 14A mediante granulación en húmedo (tamaño total del lote de 2 kg).

TABLA 14A

21

Los comprimidos preparados con el lote de 2 kg (Formulación C) mostraron una pérdida de dureza del comprimido y compresibilidad en relación con los comprimidos preparados con el lote de 1 kg (Formulación C). La dureza media de comprimido para los comprimidos con dosis de 100 mg preparados con el lote de 2 kg fue de aproximadamente 7 kP. La dureza media de comprimido para los comprimidos con dosis de 200 mg preparados con el lote de 1 kg fue de aproximadamente 9 kP. En los ensayos comparativos, se apreció que las granulaciones de placebo con una alta fracción en peso de celulosa microcristalina (por ejemplo, aproximadamente 65,5%) no se comprimía en comprimidos. Con respecto al lote de 2 kg, también se observó que el tiempo de granulación de aproximadamente 10 a 12 minutos producía una mayor pérdida de agua debido a la evaporación durante la granulación en relación con el lote de 1 kg.

Después, se prepararon comprimidos que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona y que tenían la composición de la Formulación C anterior o la composición de la Formulación C anterior en la que se invirtieron las partes en peso de lactosa y Avicel®. Los comprimidos se prepararon por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 70 g) usando distintos tiempos de granulación. La compresión de comprimidos se realizó en una prensa de un solo punzón F3. Como se muestra a continuación en la tabla 14B, la combinación de tiempos de granulación más largos y mayor contenido en celulosa microcristalina produjo una pérdida de dureza. La sensibilidad a las condiciones de granulación se redujo cuando se ajustó la relación de lactosa/celulosa microcristalina de 10/35,5 a 30,5/15.

TABLA 14B

22

Se prepararon comprimidos de liberación controlada "CR" que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona y que tenían una de las composiciones descritas en la tabla 14C a continuación por granulación en húmedo (tamaño total del lote de 70g). Después, se midieron los tiempos medios de disolución in vitro en SDS al 1% en agua para cada composición.. El comprimido de CR con dosis de 100 mg en 2 horas se disolvió en un 37% en dos horas. El comprimido de CR con dosis de 100 mg en 4 horas se disolvió en un 42% en 4 horas. El comprimido de CR con dosis de 100 mg en 6 horas se disolvió en un 54% en 6 horas.

TABLA 14C

23

Los comprimidos de CR en 2 horas, CR en 4 horas y CR en 6 horas que contenían una dosis de 100 mg de eplerenona se preparación por granulación en húmedo en un proceso a escala (tamaño total de los lotes 2 kg y 10 kg). Los comprimidos tenían las mismas composiciones que las descritas en la tabla 14C anterior excepto que las composición del comprimido de CR en 2 horas y del comprimido de CR en 4 horas tenían unas partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular (Methocel® K4M Premium) del 6% y del 12%, respectivamente, y partes en peso de celulosa microcristalina del 19,5% y del 17,5%, respectivamente. Las tablas 14D, 14E y 14F presentan los resultados experimentales. Los perfiles de disolución pueden ajustarse adicionalmente por la selección apropiada de las concentraciones de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular. Además, el tiempo de disolución se reduce según aumenta el tamaño de partículas de la hidroxipropil metilcelulosa. Esto se debe probablemente a la deficiente hidratación de la matriz de hidroxipropil metilcelulosa según aumenta el tamaño de las partículas. Por otro lado, un menor tamaño de partículas parece causar una rápida hidratación de la matriz y por lo tanto una velocidad de liberación del fármaco más lenta.

TABLA 14D

24

TABLA 14E

25

TABLA 14F

26

Se prepararon composiciones que contenían distintas cantidades de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), se comprimieron en distintos tamaños de comprimidos, y se evaluó el tiempo de disolución. La fracción en peso de la hidroxipropil metilcelulosa de cada composición se establece a continuación en las tablas 14G y 14H. Las fracciones en peso de eplerenona, Pharmacoat^{TM} 603, talco y estearato de magnesio se fijaron en 30%, 3%, 1% y 0,5% respectivamente. La relación de lactosa/celulosa microcristalina se fijó en 2:1 y la cantidad de lactosa y, por consiguiente, la celulosa microcristalina se ajustó para adaptarse al cambio en la concentración de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Las Tablas 14G y 14H mostradas a continuación presentan los resultados medios de disolución en SDS al 1% para las composiciones. La Tabla 14G presenta los tiempos aproximados en los que los comprimidos alcanzan una disolución in vitro del 50%, mientras que la tabla 14H presenta la disolución in vitro en SDS al 1% alcanzada en 24 horas. En general, la velocidad de disolución aumentó al reducir el tamaño del comprimido y/o al cambiar la forma del comprimido de la forma redonda convencional a forma de caplet.

TABLA 14G

27

TABLA 14H

28

La Tabla 14I además resume los resultados de la tabla 14G anterior en relación con composiciones de CR en 4 horas. Basándose en los datos experimentales, pueden usarse concentraciones de hidroxipropil metilcelulosa del 35%, 25%, 12% y 10% con dosis de eplerenona de 25 mg, 50 mg, 100 mg y 150 mg para conseguir tiempos de disolución in vitro del 50% en SDS al 1% de aproximadamente 4 horas.

TABLA 14I

29

Ejemplo 15 Ensayos de disgregación

Se introdujeron seis comprimidos idénticos por separado en seis tubos con una malla de alambre en el fondo en una cesta de disgregación. Se precalentó un baño de agua a 37ºC\pm2ºC y se mantuvo a esta temperatura durante el ensayo de disgregación. Se introdujo un vaso de precipitados en el baño de agua. El vaso de precipitados se cargó con una cantidad suficiente de agua para asegurar que la malla de alambre de los tubos permanecía al menos 2,5 cm por debajo de la superficie durante el ensayo. La cesta de disgregación se metió en el agua en el tiempo = 0 minutos y se subió y bajó repetidamente hasta que se completó el ensayo, manteniendo la malla de alambre de los tubos al menos 2,5 cm por debajo de la superficie del agua. El tiempo de disgregación de cada comprimido fue el tiempo en el que la última porción de comprimido pasó a través de la malla al fondo del tubo. Los resultados medios para cada tipo de comprimido probado se presentan en la tabla 15.

TABLA 15

30

Ejemplo 16 Ensayos de disolución de liberación inmediata

Se usó el aparato de U.S.P. II (con paletas) para determinar la velocidad de disolución en SDS al 1% de los comprimidos de los ejemplos 1, 2 y 3 en comprimidos de liberación inmediata recubiertos y no recubiertos. Se usó una solución de 1000 ml de lauril sulfato sódico al 1% (SDS)/agua al 99% como líquido de disolución. La solución se mantuvo a una temperatura de 37ºC\pm0,5ºC y se agitó a 50 rpm durante el ensayo. Se ensayaron doce comprimidos idénticos. Se introdujo por separado cada uno de los 12 comprimidos en recipientes de disolución convencionales en el tiempo = 0 minutos. En los tiempos 15, 30, 45 y 60 minutos, se retiró una alícuota de 5 ml de solución de cada recipiente. La muestra de cada recipiente se filtró y se midió la absorbencia de la muestra (espectrofotómetro UV; célula de cuarzo con longitud de trayectoria de 2 mm; 243 nm o longitud de onda de UV máxima; blanco : medio de disolución). El porcentaje de disolución se calculó basándose las absorbancias medidas. Los resultados de los ensayos de disolución se presentan en la tabla 16A.

TABLA 16A

31

Se realizó un estudio similar usando comprimidos de 100 mg recubiertos preparados como se ha descrito en el ejemplo 3 en los que la eplerenona tenía una tamaño de partículas D_{90} de 45 micrómetros, como en el ejemplo 3, 165 micrómetros y 227 micrómetros. Se usaron seis comprimidos para cada estudio en lugar de doce como en el ejemplo anterior. Los resultados se ese estudio se presentan a continuación en la tabla 16B. La distribución del tamaño de partículas de esas tres muestras se muestra a continuación en la tabla 16C.

TABLA 16B

32

TABLA 16C

320

Ejemplo 17 Ensayos de disolución de liberación controlada

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 16 usando SDS al 1% para ensayar los comprimidos de 100 mg de liberación controlada de los ejemplos 11 y 13 y los comprimidos con dosis de 50 mg, 100 mg y 150 mg de liberación controlada del Ejemplo 12. Los resultados medios de los ensayos de disolución se muestran en la tabla 17.

TABLA 17

33

Ejemplo 18 Análisis del tamaño de partículas

La tabla 18 muestra los resultados de un análisis de tamiz de tamaño de partículas de lotes granulados en húmedo a pequeña escala de las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 1, 11, 12 y 13 antes de la compresión en comprimidos. "Porcentaje Acumulativo del Lote" muestra el porcentaje del lote total que tiene un tamaño de partículas mayor que el tamaño del tamiz indicado.

TABLA 18

34

Ejemplo 19 Análisis de densidad aparente

La tabla 19 muestra los resultados medios de un análisis de densidad aparente de varios lotes granulados en húmedo a pequeña escala de composiciones farmacéuticas de los ejemplos 1, 11, 12 y 14 antes de la compresión en comprimidos:

TABLA 19

35

Ejemplo 20 Programa de análisis de comprimidos

La Tabla 20 muestra los resultados de un programa de análisis de comprimidos ("análisis TAP") para una muestra de comprimidos que tienen la composición de los comprimidos de los ejemplos 1, 2, 3, 11, 12 y 13.

TABLA 20

36

Ejemplo 21 Ensayo de friabilidad

Se pesaron veinte comprimidos y se introdujeron en un tambor de rotación. Primero se retiro el polvo extraño del tambor y de los comprimidos. El tambor se puso en marcha y se mantuvo la rotación durante diez minutos a un mínimo de 25 rotaciones por minuto. La rotación del tambor se interrumpió y se sacaron los comprimidos. El polvo perdido de los comprimidos y los comprimidos rotos se retiraron y se pesaron los comprimidos intactos. Se calculó el porcentaje de pérdida de las muestras de prueba de los ejemplos 1, 2, 3, 11, 12 y 13 y se presenta a continuación en la tabla 21.

TABLA 21

37

Ejemplo 22 Preparación de un comprimido de liberación inmediata

Los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con prácticas aceptables de fabricación de productos farmacéuticos de la forma ilustrada en los diagramas de proceso de las Figuras 1A y 1B para preparaciones a pequeña escala.

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A continuación se muestra un proceso ilustrativo de formación usando los materiales de partida de la tabla 22. El proceso puede realizarse como una reacción de un solo lote o como reacciones de dos o más lotes paralelos.

TABLA 22

38

Trituración: La eplerenona se pulverizó en un molino de chorro. La eplerenona triturado resultante tenía valores D_{10}, D_{50} y D_{90} de 2,65 micrómetros, 23,3 micrómetros y 99,93 micrómetros, respectivamente. En otras palabras, el 10%, 50% y 90% de las partículas de eplerenona tenían un tamaño menor de 2,65 micrómetros, 23,3 micrómetros y 99,93 micrómetros, respectivamente. Se prefiere un molino de púas para una preparación a escala industrial.

Mezcla en seco: Un granulador de 65 l Niro^{TM} Fielder se cargó con lactosa, eplerenona, Avicel®, Ac-Di-Sol^{TM}, Pharmacoat^{TM}603 y lauril sulfato sódico en este orden. Estos materiales se mezclaron hasta la homogeneidad (aproximadamente tres minutos) con la cuchilla principal en modo de cuchilla principal lenta y la cuchilla de corte en modo de cuchilla de corte lenta. Para la escala industrial se puede usar una máquina tal como un granulador Bukler Perkins^{TM} 1000L.

Granulación en húmedo: La mezcla en polvo seca se granuló en húmedo usando agua USP. La cuchilla principal y la cuchilla de corte del granulador se pusieron en modo de velocidad rápida. Se añadieron cinco kilogramos de agua a la mezcla durante un periodo de aproximadamente tres minutos usando una bomba de agua Masterflex^{TM}, modelo 7524-00 (tubos de 24'' (60,9 cm)). La velocidad de adición del agua fue de aproximadamente 1,66 kg/minuto. La mezcla húmeda se mezcló durante un minuto más para asegurar la distribución uniforme del agua en la granulación. La mezcla granulada en húmedo tenía aproximadamente un 38% en peso de agua.

Secado: La granulación en húmedo se introdujo en un secador de lecho fluido Freund^{TM} Flo-coater (FLF-15). La temperatura del aire entrante se ajustó a aproximadamente 68ºC y la granulación se secó en el secador de lecho fluido para reducir el contenido de humedad a un valor entre el 0,5% y el 2,5%. El contenido de humedad se controló usando un analizador de humedad Computrac®.

Tamizado en Seco: Los gránulos secos se pasaron a través de un molino de martillos/cuchillas con una pantalla Nº. 20 , con las cuchillas hacia delante, y a una velocidad de 2.400 rpm.

Mezcla y Lubricación: Después, los gránulos secos se introdujeron en un mezclador-V PK de 2 pies cúbicos (56.633,7 cm^{3}). El talco y Avicel® extragranular se pusieron encima de los gránulos y la mezcla se mezcló hasta la homogeneidad (aproximadamente 10 minutos). El estearato de magnesio se puso encima de la mezcla y se mezcló durante tres minutos más. Para preparaciones a gran escala se puede usar un mezclador Croff^{TM} Flow.

Compresión: Después, los gránulos se comprimieron en una prensa de mesa Killian^{TM} al peso y dureza deseados usando herramientas del tamaño adecuado. El peso, tamaño y dureza diana para los comprimidos de 25, 50 y 100 mg fueron los descritos a continuación en la tabla 22A.

TABLA 22A

39

Recubrimiento Pelicular: Se introdujo agua estéril para irrigación en un recipiente de acero inoxidable equipado con un mezclador eléctrico con un impulsor de acero inoxidable (Lightnin^{TM} TSM 2500). El mezclador se puso en marcha a una velocidad adecuada. Se añadió lentamente Opadry® White (YS-1-18027-A) al vórtice mientras se evitada la formación de espuma para proporcionar una solución con una relación de Opadry® en agua de 15:85. Se continuó mezclando durante 30 minutos más o hasta que todo el material se dispersó y se observó una solución homogénea. Se mantuvo una agitación lenta y constante durante el proceso de recubrimiento. El recubrimiento de los comprimidos se realizó de la forma convencional usando un Vector^{TM} Hi Coater VHC-1355 con un recipiente de recubrimiento de 35 l y dos pistolas nebulizadoras.

Ejemplo 23 Preparación de un comprimido de liberación controlada

A continuación se describe un proceso ilustrativo de formación usando los materiales de partida de la tabla 23. El proceso puede realizarse como una reacción de un solo lote o como reacciones de dos o más lotes paralelos.

TABLA 23

40

Mezcla en seco: Un mezclador de 60 l Baker Perkins se cargó con lactosa, eplerenona micronizada, Avicel®, Methocel® K4M y Pharmacoat^{TM}603 en este orden. Estos materiales se mezclaron durante tres minutos con la cuchilla principal en modo de cuchilla principal lenta y la cuchilla de corte en modo de cuchilla de corte lenta. Granulación en húmedo: La mezcla seca en polvo se granuló en húmedo usando agua USP. La cuchilla principal y la cuchilla de corte del granulador se pusieron en modo de velocidad rápida. Se añadieron aproximadamente 3,1 kilogramos de agua a la mezcla durante un periodo de aproximadamente tres minutos usando una bomba de agua Aeromatic^{TM}. La velocidad de adición del agua fue de aproximadamente 995 g/minuto. La mezcla húmeda se mezcló durante un minuto más para asegurar la distribución uniforme del agua en la granulación. La mezcla granulada en húmedo tenía aproximadamente un 31% en peso de agua.

Secado: La granulación en húmedo se introdujo en un secador de lecho fluido Aeromatic^{TM}. La temperatura del aire entrante se ajustó a aproximadamente 60ºC y la granulación se secó en el secador de lecho fluido para reducir el contenido de humedad a un valor entre el 1% y el 3%. El contenido de humedad se controló usando un Analizador de Humedad Computrac®.

Tamizado en Seco: Los gránulos secos se pasaron a través de un molino de martillos/cuchillas (D6A) con una pantalla Nº. 20, con las cuchillas hacia delante, y a velocidad media (1.500-2.500 rpm). Los gránulos pulverizados se recogieron en una bolsa de polietileno.

Lubricación: Los gránulos secos se introdujeron en un mezclador-V PK de 2 pies cúbicos (56.633,7 cm^{3}). El talco se puso encima de la granulación y se mezcló durante 5 minutos. Después, el estearato de magnesio se puso en la parte superior de la granulación y se mezcló durante tres minutos La granulación se descargó del mezclador a un tambor de fibra revestido con dobles bolsas de polietileno.

Compresión: Después, los gránulos se comprimieron en una prensa de mesa Korsch^{TM} al peso y dureza deseados usando herramientas de 12/32 (9,5 mm) convencionales redondas cóncavas. El peso objetivo era de 333,3 mg y la dureza de 11-13 kP para comprimidos de100 mg.

Recubrimiento Pelicular: Se introdujo agua estéril para irrigación en un recipiente de acero inoxidable y se agitó con un mezclador eléctrico con un impulsor de acero inoxidable a baja velocidad. Se añadió lentamente Opadry® White (YS-1-18027-A) al vórtice. La velocidad de agitación se incrementó según fue necesario para dispersar el Opadry® en el agua (Opadry® al 10%/agua al 90% p/p) mientras se evitaba la formación de espuma. Se continuó mezclando durante 30 minutos más o hasta que todo el material se dispersó y se observó una solución homogénea. La suspensión se mantuvo con una agitación lenta y constante durante el recubrimiento.

Recubrimiento: Se usó un Recubridor Compulab^{TM} con una placa de recubrimiento de 36'' (91,44 cm) y una pistola nebulizadora. La presión de aire de atomización se ajustó a 45 psi (310,26 kPa). Los comprimidos se pesaron y se calculó la cantidad de suspensión de recubrimiento que se tenía que nebulizar para dar una ganancia del 3% en peso a los comprimidos. Los comprimidos se cargaron en la placa y el flujo de aire se estableció en 700 pies cúbicos (19,82 m^{3}) por minuto. Los comprimidos se dejaron calentar durante aproximadamente 10 minutos sacudiendo la placa cada dos minutos. La temperatura del aire entrante se estableció a 65ºC. La temperatura de escape obtenida fue de aproximadamente 45ºC. Se inició la rotación de la placa a 10 rpm y se inicio la nebulización. La velocidad de nebulización se estableció a 50 g/min. El proceso se controló comprobando y registrando los parámetros de recubrimiento en cada intervalo de tiempo. El proceso de recubrimiento continuó hasta que se había nebulizado la cantidad de suspensión de recubrimiento requerida, momento en el que se interrumpió la nebulización. La rotación de la placa continuó durante de dos a cinco minutos más. El calentador de aire se apagó y se interrumpió la rotación de la placa. Los comprimidos se dejaron enfriar durante 10 minutos y la placa se sacudió cada dos minutos durante la refrigeración. Los comprimidos recubiertos se descargaron de la placa de recubrimiento en tambores de fibra revestidos con dobles bolsas de polietileno.

Ejemplo 24 Seguridad de dosis unitarias y estudio farmacocinético

Se evaluaron la farmacocinética, seguridad y actividad de antialdosterona de dosis orales unitarias de 10, 50, 100, 300 y 1000 mg de eplerenona en un estudio de centro único, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.

Se determinó que la eplerenona en plasma existe en equilibrio con la forma inactiva del anillo abierto de lactona de la eplerenona. También se evaluó la farmacocinética de la forma inactiva del anillo abierto de lactona de la eplerenona. El estudio empleó siete grupos paralelos de dosificación de ocho seres humanos adultos sanos. Cada sujeto recibió una sola dosis de una de las siguientes: (i) una dosis de 10 mg de eplerenona (una cápsula con una dosis de 10 mg), (ii) una dosis de 50 mg de eplerenona (dos cápsulas con dosis de 25 mg), (iii) una dosis de 100 mg de eplerenona (una cápsula con una dosis de 100 mg), (iv) una dosis de 300 mg de eplerenona (tres cápsulas con dosis de 100 mg), (v) una dosis de 1000 mg de eplerenona (cinco cápsulas con dosis de 200 mg), (vi) una dosis de 50 mg de espironolactona, o (viii) un placebo. Los perfiles farmacocinéticos se evaluaron usando los niveles medidos en sangre y orina de eplerenona, de la forma de anillo abierto de lactona de la eplerenona y de espironolactona.

La actividad antialdosterona se determinó basándose en los niveles de sodio y potasio en la orina después de la administración repetida de fludrocortisona. La seguridad se determinó basándose en ensayos de laboratorio, signos vitales, y la frecuencia y tipos de eventos adversos.

Las cápsulas de eplerenona administradas correspondían a las cápsulas (o combinación de cápsulas) descritas en los Ejemplo 4, 5, 7 y 8 anteriores. El placebo fue una cápsula convencional que contenía lactosa. La espironolactona usada en el estudio se obtuvo en Searle Canada (Oakville, Ontario). La fludrocortisona usada en el estudio consistía en comprimidos de fludrocortisona disponibles en el mercado (Florinef®, Squibb BV).

Los sujetos, que se sometieron a un ayuno de diez horas antes de la administración de la dosis, recibieron una única dosis oral de una de las medicaciones del estudio junto con aproximadamente 180 ml de agua a las 08:00 horas. Todos los sujetos recibieron una dosis de 1,0 mg de fludrocortisona nueve horas antes de la administración de la medicación del estudio; una dosis de 0,5 m de fludrocortisona en el momento de la administración de la medicación del estudio; una dosis de 0,1 mg de fludrocortisona 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14 horas después de la administración de la medicación del estudio; y una dosis de 0,5 mg de fludrocortisona 16 horas después de la administración de la medicación del estudio. Cada dosis de fludrocortisona se administró con 150 ml de agua excepto la dosis de 1,0 mg que se administró con 200 ml de agua.

Se obtuvo un ECG de 12 derivaciones antes de la dosificación (en un periodo de una hora) y a las 2, 3, 4 y 24 horas después de la administración del medicamento del estudio. Se obtuvo la temperatura corporal (oral), el ritmo respiratorio, el pulso y la presión sanguínea (después de estar sentado durante tres minutos) antes de la dosificación (en un periodo de una hora) y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la medicación del estudio. Se tomaron muestras de sangre a -0,25 (antes dela dosificación), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48, 72 y 96 horas después de la dosificación. Se tomaron muestras de orina en los siguientes periodos: -9 a 0; 0 a 2; 2 a 4; 4 a 6; 6 a 8; 8 a 10; 10 a 12; 12 a 14; 14 a 16; y 18 a 24 horas.

Se analizaron las concentraciones de eplerenona y las concentraciones de la forma de anillo abierto de lactona de la eplerenona en las muestras de plasma recogidas de sujetos a los que se les había administrado eplerenona. Se analizó la concentración de espironolactona y sus metabolitos activos canrenona, 7\alpha-tiometilespirolactona, y 6\beta-hidroxi-7\alpha-ytiometilespirolactona en las muestra de plasma de los sujetos a los que se les había administrado espironolactona. También se analizaron los niveles de testosterona en un subconjunto de muestras de plasma. La orina recogida se analizó para determinar las concentraciones y cantidades de eplerenona y de la forma de anillo abierto de lactona de eplerenona, la cantidad de sodio y potasio excretado, y la relación log_{10} (sodio/potasio) en la orina. Los resultados medios obtenidos de los sujetos de la prueba se presentan a continuación en las tablas 24A a 24J. No hubo cambios clínicamente significativos en los exámenes físicos, signos vitales o resultados clínicos de laboratorio. Todos los efectos adversos fueron leves.

TABLA 24A

41

Los datos demostraron una relación lineal entre la dosis de eplerenona y la concentración en plasma para las dosificaciones de eplerenona evaluadas.

TABLA 24B

42

TABLA 24C

43

^{1} La mayoría de las concentraciones estaban por debajo del límite de detección del ensayo;Epl.= eplerenona.

Las concentraciones en plasma de eplerenona fueron de 15 a 20 mayores que las concentraciones en plasma de la forma de lactona de anillo abierto.

TABLA 24D

44

TABLA 24E

45

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 24F

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TABLA 24G

47

La excreción de eplerenona total (es decir, la eplerenona y su forma de lactona de anillo abierto) en la orina representó aproximadamente el 5% de la dosis para todas las dosis administradas. La excreción urinaria de eplerenona total tuvo lugar casi completamente en las primeras 24 horas después de la dosificación.

TABLA 24H

48

La administración del agonista de aldosterona fludrocortisona produjo una menor relación de log_{10} (sodio/potasio) en orina. La administración de una dosis de 50 mg o mayor de eplerenona invirtió el efecto de la fludrocortisona durante un periodo de 12 horas con un aumento correspondiente en la excreción de sodio.

TABLA 24I

49

TABLA 24J

50

Los datos demuestran una relación lineal entre la dosis de eplerenona y la actividad antialdosterona. La excreción de sodio en la orina y la relación log_{10} (sodio/potasio) en orina aumentó al aumentar las dosis de eplerenona.

Ejemplo 25 Estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación

Se empleó un estudio de etiqueta descubierta y de una sola dosis para evaluar el perfil de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de una sola dosis de 100 mg de una solución oral de eplerenona. También se evaluó la farmacocinética de la forma de lactona de anillo abierto de la eplerenona.

El estudio empleó ocho hombres adultos sanos. Cada sujeto recibió una sola dosis oral de 100 mg de una solución de [^{14}C]eplerenona (actividad específica 0,75 \muCi/mg). Se tomaron muestras de plasma, saliva, aliento, orina y heces en intervalos predeterminados y se analizaron las muestras con respecto a la radioactividad y a la concentración de eplerenona y de su forma de anillo abierto de lactona. La seguridad se determinó en base a ensayos de laboratorio, signos vitales, y la frecuencia y tipo de casos adversos.

Los sujetos, que se sometieron a un ayuno durante una noche antes de la administración de la dosis, recibieron a las 08:00 horas una dosis oral de 100 mg de una solución acuosa oral de eplerenona radiomarcada reconstituida en 80 ml de una mezcla de jugo de manzana/hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Los sujetos ingirieron aproximadamente 200 ml de agua una, dos y tres horas después de la dosificación.

Se obtuvo un ECG de 12 derivaciones antes de la dosificación (una hora y media) y a las 0,5, 1, 4 y 24 horas después de la administración dela medicación de estudio. Se obtuvo la temperatura corporal (oral), ritmo de respiración, pulso y presión sanguínea (después de estar sentado durante tres minutos) antes de la dosificación (una hora) y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la medicación de estudio. Se tomaron muestras de sangre a -0,25 (antes de la dosificación), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosificación. Se tomaron muestras de orina en los siguientes periodos: -12 a 0; 0 a 2; 2 a 4; 4 a 8; 8 a 12; 12 a 24; 24 a 48; 72 a 96; 96 a 120; 120 a 144; y 144 a 168 horas. Se tomaron muestras fecales inmediatamente después de la dosificación y hasta las 08:00 horas del día 8. Además, se proporcionó una muestra fecal antes de la dosificación. Se tomaron muestras de saliva 0,5 horas antes de la dosificación y 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 y 24 horas después de la dosificación. Se tomaron muestras de aliento 0,5 horas antes dela dosificación y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosificación.

Los datos muestran que la eliminación de la eplerenona se realiza mediante metabolismo y no mediante excreción de la eplerenona no modificada. Los porcentajes medios de la dosis excretada como radioactividad total en orina y heces fueron del 66,6% y del 32,0% respectivamente. La mayor parte de la radioactividad en orina y en heces se debía a metabolitos y menos del 15% se debía a la eplerenona. Los porcentajes medios de dosis excretada en orina como eplerenona y su forma de anillo abierto de lactona fueron del 1,65% y el 4,98% respectivamente. Los porcentajes medios de dosis excretados en heces como eplerenona y su forma de anillo abierto de lactona fueron del 0,807% y el 2,46% respectivamente. No hubo cambios clínicamente significativos en los exámenes físicos, signos vitales o resultados de ensayos clínicos de laboratorio. No hubo efectos secundarios graves.

\newpage

No hubo concentraciones detectables de radioactividad total en el aliento recogido en ninguno de los puntos de tiempo en ninguno de los sujetos. El porcentaje medio de radioactividad unida a las proteínas plasmáticas en las muestras de plasma en 1,5 horas fue del 49,4%. La concentración media de radioactividad total en estas muestras fue de 2,39 \mug/ml. Cuando se añadió la [^{14}C]eplerenona al plasma de control, que se había congelado, el porcentaje de eplerenona unida fue del 40,4% a una concentración de 14,5 \mug/ml.

Los resultados medios de los ensayos seleccionados se presentan a continuación en las tablas 25A, 25B, 25C y 25D.

TABLA 25A

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TABLA 25B

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TABLA 25C

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TABLA 25D

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Más del 90% de la radioactividad en orina se excretó dentro de las primeras 24 horas, indicando una rápida eliminación de la eplerenona y sus metabolitos. La mayor parte de la radioactividad en orina y en heces se debía a metabolitos, indicando un metabolismo intensivo en el hígado.

Ejemplo 26 Estudio de biodisponibilidad

Se evaluó la biodisponibilidad y seguridad de cinco formulaciones diferentes (cada una delas cuales contenía una dosis de 100 mg de eplerenona) en un estudio de etiqueta descubierta, aleatorio, de una sola dosis, cruzado en cinco vías, de un grupo de seres humanos adultos sanos. Los sujetos recibieron cinco únicas dosis de 100 mg de eplerenona administrada como (i) una cápsula de liberación inmediata (IR) de 100 mg de eplerenona, (ii) un comprimido de eplerenona de 100 mg de liberación inmediata (IR), (iii) un comprimido de eplerenona de 100 mg de liberación controlada (CR) con un tiempo de disolución al 50% in vitro de dos horas, (iv) un comprimido de eplerenona de 100 mg de liberación controlada (CR) con un tiempo de disolución al 50% in vitro de cuatro horas, y (v) un comprimido de eplerenona de 100 mg de liberación controlada (CR) con un tiempo de disolución al 50% in vitro de seis horas. Un total de 13 sujetos comenzaron el estudio, los cuales solo nueve acabaron los tratamientos. Los tratamientos se espaciaron siete días. Las composiciones farmacéuticas específicas de cada formulación se presentan en la tabla 26A.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 26A

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Los sujetos, que se sometieron a un ayuno de alimentos de ocho horas y a un ayuno de agua de una hora antes de la administración de cada dosis, recibieron una sola dosis oral de las medicaciones de estudio los días 1, 8, 15, 22 y 29 en una de cinco secuencias de tratamiento aleatorias (ACDCE, BCAED, CDEAB, DECBA y EABDC). La medicación se administró junto con aproximadamente 180 ml de agua a las 08:00 horas. Se tomaron muestras de sangre -0,5 (antes de la dosificación), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 y 48 horas después de la dosificación. Se tomaron y se reunieron muestras de orina entre las horas de 0-24 y 24-48 horas después de la dosificación. Los análisis de eplerenona y su forma inactiva de anillo abierto de lactona en plasma y orina se realizaron en Phoenix International Life Sciences, Quebec, Canadá. Las concentraciones en plasma y orina de eplerenona y su forma inactiva de anillo abierto de lactona se calcularon usando un procedimiento de cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") validado para la forma inactiva de anillo abierto de lactona. Los límites inferiores de detección en orina fueron aproximadamente 50 ng/ml para la eplerenona y la forma inactiva. Los resultados medios obtenidos se presentan a continuación en las tablas 26B, 26C, 26D y 26E. La Tabla 26F ilustra la distribución del tamaño de partículas en micrómetros de la eplerenona micronizada para varias de las preparaciones usadas en este ejemplo.

TABLA 26B

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TABLA 26C

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TABLA 26D

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TABLA 26E

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TABLA 26F

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Ejemplo 27 Estudio del efecto de la alimentación

Se empleó un estudio de etiqueta descubierta aleatorio cruzado para evaluar los perfiles farmacocinéticos de la eplerenona en un estado de ayuno y de alimentación, y la seguridad y tolerabilidad de la eplerenona. La seguridad se evaluó basándose en los acontecimientos adversos, signos vitales y ensayos clínicos de laboratorio. Doce sujetos del sexo masculino sanos recibieron aleatoriamente una sola dosis de 100 mg de eplerenona en los días 1 y 8 en (i) estado de ayuno, o (ii) inmediatamente después de un desayuno alto en grasas. A los sujetos se les administró oralmente (dosificación) una sola dosis de 100 mg de eplerenona en forma de la cápsula descrita en el ejemplo 7, junto con aproximadamente 200 a 240 ml de agua a las 08:00 horas en los días 1 y 8. Los sujetos recibieron aleatoriamente un desayuno con alto contenido en grasas e ingirieron completamente la comida en un periodo de 20 minutos antes de la dosificación. La comida con alto contenido en grasas contenía aproximadamente 33 g de proteínas, 75 de grasas, 58 de carbohidratos y 1000 calorías. Se tomaron muestras de sangre en -0,5 (antes de la dosificación), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48 y 72 horas después de la dosificación y se analizaron para determinar la concentración de eplerenona y su forma de anillo abierto de lactona. No hubo cambios clínicamente significativos en las signos vitales o exámenes físicos. Todos los acontecimientos adversos fueron leves. Los resultados medios se presentan a continuación en las tablas 27A y 27B.

TABLA 27A

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TABLA 27B

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Para la eplerenona y su forma de lactona de anillo abierto, la comida con alto contenido en grasas condujo a una reducción en C_{max} y un aumento en T_{max}, pero tuvo un efecto mínimo o no medible sobre los valores de AUC_{0-96} y T_{1/2}. Los resultados indican que la comida con alto contenido en grasas tuvo un efecto mínimo en el grado de absorción de eplerenona, pero si redujo la velocidad de absorción. Por consiguiente, la dosificación de eplerenona puede realizarse independientemente de la comida, ya que el efecto de la comida parece tener un significado clínico mínimo.

Ejemplo 28 Estudio de dosis múltiples

Se evaluó la tolerancia a las dosis múltiples orales y la farmacocinética de varias dosificaciones de eplerenona en un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, con dosis orales crecientes, de panel secuencial en 40 sujetos del sexo masculino sanos (cinco grupos de ocho sujetos). La medicación de estudio se administró en tres paneles de dosificación secuenciales, incluyendo cada panel eplerenona, espironolactona y placebo. Se administró una sola dosis de 100 mg (una dosis de 100 mg), 300 mg (tres cápsulas de 100 mg) o una dosis de 1000 mg de eplerenona (cinco cápsulas de 200 mg), 1000 mg de espironolactona, o placebo en el día 1. Las cápsulas de 100 y 200 mg correspondían a las descritas en los ejemplos 7 y 8 respectivamente. Después de un intervalo de 48 horas, el fármaco del estudio se administró una vez al día durante 11 días. La actividad antialdosterona se determinó después de una exposición a fludrocortisona en los días 12-13. Los resultados farmacocinéticos en plasma se presentan a continuación en la tabla 28.

TABLA 28

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Las concentraciones de eplerenona en plasma fueron detectables a las 24 horas después de la dosificación en todos los grupos de dosificación. Las concentraciones de eplerenona en plasma y los valores de AUC medios ajustados por dosis después de dosis únicas o múltiples indican una falta de proporcionalidad de las dosis en el intervalo de dosificaciones de 100 mg a 1000 mg. Los resultados para la forma de anillo abierto de lactona fueron consistentes con la proporcionalidad de la dosis después de las dosificaciones únicas o múltiples. Sobre todo, no hubo una acumulación significativa o relacionada con la dosis de eplerenona o de su forma de anillo abierto de lactona.

La excreción de eplerenona total (es decir, eplerenona y su forma de anillo abierto de lactona) en la orina representó aproximadamente el 5% de la dosis en todas las dosificaciones administradas. La excreción en orina de la eplerenona total se produjo casi completamente en las primeras 24 horas después de la dosificación. La eplerenona aumentó significativamente el valor de log_{10}(sodio/potasio) en orina a dosis de 100 mg a 1000 mg después de la administración de una sola dosis. Sin embargo, no hubo un aumento sostenido en los valores de log_{10}(sodio/potasio) después de la administración de múltiples dosis de eplerenona o de espironolactona. Las concentraciones de sodio y potasio en suero no cambiaron significativamente después de una sola dosis de eplerenona, pero se apreciaron reducciones transitorias en las concentraciones de sodio y potasio después de la administración de múltiples dosis. La eplerenona produjo aumentos relacionados con la dosis en los niveles medios de renina (activa y total) en plasma y en los niveles de aldosterona en suero, pero no mostró efectos consistentes, sostenidos o relacionados con la dosis en la mayoría de las hormonas sexuales en suero y perfiles tiroideos.

Ejemplo 29 Estudio del tratamiento de la hipertensión

Se evaluó la seguridad y eficacia de un intervalo de dosificaciones de eplerenona en el tratamiento de la hipertensión en relación con placebo en un estudio multi-centro, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y paralelo. Se incluyó espironolactona 50 mg BID como el fármaco de referencia activo. Cuatrocientos diecisiete pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de ocho tratamientos: (i) placebo BID; (ii) eplerenona 50 mg QD; (iii) eplerenona 100 mg QD; (iv) eplerenona 400 mg QD; (v) eplerenona 25 mg BID; (vi) eplerenona 50 mg BID; (vii) eplerenona 200 mg BID; y (viii) espironolactona 50 mg BID. La variable de eficacia primaria fue el cambio en la presión sanguínea diastólica medida con brazalete (\DeltaDBP; en posición sentada ) medida a los niveles mínimos en plasma después de ocho semanas de tratamiento doble ciego. Las variables secundarias medidas fueron el cambio de la presión sanguínea sistólica medida con brazalete (\DeltaSBP; en posición sentada), el cambio en la presión sanguínea diastólica media en 24 horas (\DeltaDBP; en posición sentada) y el cambio en la presión sanguínea sistólica de 24 horas (\DeltaSBP). Las variables primarias y secundarias de eficacia se analizaron para comparar el régimen de dosificación BID frente a QD para cada grupo de dosificación de eplerenona, y eplerenona y espironolactona frente al de placebo. También se analizaron los cambios en la renina en plasma y la aldosterona en plasma después de ocho semanas de dosificación como medidas secundarias de eficacia.

Todas las dosis de eplerenona redujeron las presiones diastólicas y sistólicas medidas con brazalete de los valores iniciales después de ocho semanas de tratamiento en comparación con el placebo. Las mayores reducciones en las presiones sanguíneas sistólica y diastólica se observaron al aumentar las dosis de eplerenona. En general, se asociaron reducciones equivalentes en los valores de presión sanguíneos con los regímenes de dosificación QD y BID. Sin embargo, hubo una tendencia a una mayor reducción con el régimen de dosificación BID. Se observaron cambios similares en las presiones sanguíneas ambulatorias mínimas de 24 horas. Durante el transcurso del estudio, el cambio medio en el pulso cardíaco respecto al del inicio del experimento fue mínimo en todos los grupos de tratamiento, siendo el mayor aumento y reducción medios en el pulso cardíaco de +2 pulsaciones/minuto y -1,8 pulsaciones/minuto, respectivamente. En consistencia con el antagonismo del receptor de aldosterona, hubo aumentos en la aldosterona en los grupos de tratamiento con eplerenona y espironolactona en comparación con el placebo, así como aumentos en los niveles totales y activos de renina. La seguridad se evaluó comparando la incidencia de acontecimientos adversos, abandonos, resultados de los análisis de orina y ensayos de laboratorio de hematología y bioquímica en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo.

Hubo pequeños pero consistentes aumentos de potasio y reducciones de sodio en todos los grupos de tratamiento con eplerenona. En los grupos de tratamiento con eplerenona hubo aumentos en los niveles de BUN y ácido úrico y reducciones en el pH de la orina en comparación con el grupo de placebo. Todos los regímenes de dosificación de eplerenona fueron bien tolerados por los sujetos. No se observaron efectos secundarios adversos a la dosis de 1000 mg, la dosis más alta administrada.

Las composiciones farmacéuticas específicas de cada cápsula de eplerenona se describen en los ejemplos 5, 6, 7 y 8. El placebo fue una cápsula convencional que contenía lactosa. La espironolactona usada en el estudio se obtuvo en Searle Canada (Oakville, Ontario).

Los resultados medios obtenidos en los sujetos sometidos al ensayo se presentan a continuación en las tablas 29A y 29B.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 29A

65

Se observó una reducción media en la presión sanguínea diastólica de aproximadamente un 5% o más durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas después de la administración de la medicación de estudio.

TABLA 29B

66

Se observó un aumento medio en la concentración de renina en plasma de aproximadamente un 10% o más durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas después de la administración de la medicación de estudio. Se observó un aumento medio en la concentración de aldosterona en plasma de aproximadamente un 50% o más durante un intervalo de aproximadamente 12-24 horas después de la administración de la medicación del estudio.

Ejemplo 30 Efecto del tamaño de partículas de eplerenona

Se estudió el efecto del tamaño de partículas del material de partida de eplerenona usado en la composición farmacéutica en las concentraciones en plasma de eplerenona y la biodisponibilidad relativa en un modelo de perro. Se administró intragástricamente una cápsula de liberación inmediata (IR) que contenía la formulación descrita a continuación en la tabla 30A seguida de aproximadamente 10 ml de agua a cuatro perras beagle sanas con un peso entre 8 y 12 kg.

TABLA 30A

67

Los perros se dejaron en ayunas de 15 a 20 horas antes de la administración de la cápsula y no se alimentaron de nuevo hasta al menos 4 horas después de la administración de la dosificación. Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 3 ml) por punción venosa en tubos congelados que contenían heparina 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración de la dosificación. Las muestras de sangre se pusieron inmediatamente en hielo. La separación del plasma de las muestras de sangre se completó después de 15 minutos de centrifugación. Las muestras de plasma resultante se congelaron a aproximadamente -20ºC y se almacenaron hasta su análisis. El análisis se realizó usando un procedimiento de LS/MS/MS.

Este estudio se realizó usando los mismos cuatro perros para las tres formulaciones que fueron idénticas excepto en el tamaño de partículas del material de partida de eplerenona. Las tres formulaciones analizadas usaron materiales de partida de eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} (es decir, al menos el 90% de las partículas eran) menor de aproximadamente 212 micrómetros, menor de aproximadamente 86 micrómetros y menor de 36 micrómetros, respectivamente. Se permitió un periodo mínimo de eliminación de cinco días entre la administración de cada una de las formulaciones. La reducción del tamaño de partículas D_{90} del material de partida de eplerenona de aproximadamente 212 micrómetros a menos de aproximadamente 86 micrómetros aumentó la biodisponibilidad relativa en casi un 100%. Los resultados medios se presentan a continuación en las tablas 30B y 30C.

TABLA 30B

68

TABLA 30C

69

Definiciones

El término "material de vehículo" significa un material incluido en una composición farmacéutica para impartir ciertas propiedades deseables. Por ejemplo, en el caso de un comprimido, el material de vehículo puede añadirse para moderar la velocidad de disolución, ocultar un sabor desagradable o mejorar el aspecto de un comprimido.

La expresión "matriz" o "sistema de matriz" significa la combinación de todos los materiales de vehículo de una formulación dada en la que está incorporado el fármaco activo.

El término "AUC_{(0-48)}" significa el área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma de t=0 a t=48 en unidades de [(ng/ml)/h] calculada usando la regla trapezoidal lineal.

El término "AUC_{(0-LQC)}" significa el área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma de t=0 a la última concentración cuantificable ("LQC") en unidades de [(ng/ml)/h] calculada usando la regla trapezoidal.

El término "C_{max}" significa la máxima concentración observada.

El término "T_{max}" significa el punto de tiempo en el que se produce la C_{max}.

El término "T_{1/2}" significa la vida media terminal, en unidades de horas, calculada por regresión lineal simple del logaritmo natural (ln) de la concentración frente al tiempo en los puntos de datos en la "fase terminal" de la curva de concentración-tiempo. T_{1/2} se calculó como ln(2)/(-\beta).

El término "AUC_{(0-\infty)}" se calcula como AUC_{(0-LQC)}+ LQC/(-\beta), donde LQC es la última concentración en plasma cuantificable y \beta es la pendiente del cálculo de T_{1/2}.

El término "C_{max}/AUC_{(0-LQC)}" significa la velocidad de absorción.

El término "XU_{(0-\tau)}" significa la cantidad total de eplerenona (o forma inactiva de anillo abierto de lactona de eplerenona) en la orina durante cada periodo de recogida (0-24, 24-48 y 0-48 horas) calculada como la concentración de fármaco en la orina multiplicada por el volumen de orina.

El término "MRT" es el tiempo medio de residencia calculado como el área bajo la curva de momento (AUMC_{(0-96)} dividida por AUC_{(0-96)}).

El término "CL/F" significa la eliminación aparente (oral) calculada como (1000 x dosis en mg)/AUC_{(0-96)}.

Claims (69)

1. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros en una cantidad de 10 mg a 1000 mg y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende dicha eplerenona en una cantidad de 20 mg a 400 mg.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende dicha eplerenona en una cantidad de 25 mg a 150 mg.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de un 24 a un 35 por ciento en peso de dicha eplerenona;

de un 25 a un 45 por ciento en peso de lactosa;

de un 10 a un 25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 5 a un 50 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho material de vehículo es celulósico, y dicho material de vehículo celulósico se selecciona entre el grupo compuesto por celulosa purificada, celulosa microcristalina, alquilcelulosas y sus derivados y sales.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más agentes aglutinantes farmacéuticamente aceptables, donde dicho agente o agentes aglutinantes están presentes en una cantidad del 0,5% al 25% del peso total de la composición.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde dichos agentes aglutinantes se seleccionan entre el grupo compuesto por goma arábiga, tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, celulosas, ácido algínico, sales de ácido algínico, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol, gomas, ácidos de polisacárido, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, etil celulosa y almidón pregelatinizado.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, donde dicho diluyente o diluyentes están presentes en una cantidad del 5% al 99% del peso total de la composición.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, donde dichos diluyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, diluyentes basados en sacarosa, azúcar de pastelería; sulfato cálcico monobásico monohidrato, diluyentes basados en sacarosa, azúcar de pastelero, sulfato cálcico monobásico monohidrato, sulfato cálcico dihidrato, lactato cálcico trihidrato, dextratos, inositol, sólidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato cálcico, glicina y bentonita.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables, donde dichos disgregantes están presentes en una cantidad del 0,5% al 30% del peso total de la composición.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, donde dichos disgregantes se seleccionan entre el grupo compuesto por almidones, almidón glicolato sódico, arcillas, celulosas, alginatos, almidones de maíz pregelatinizados, crospovidona y gomas.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, donde dicho agente o agentes humectantes están presentes en una cantidad del 0,1% al 15% del peso total de la composición.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, donde dichos agentes humectantes se seleccionan entre el grupo compuesto por ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitán, monolaurato de polioxietileno sorbitán, oleato sódico y lauril sulfato sódico.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables, donde dicho lubricante o lubricantes están presentes en una cantidad del 0,1% al 10% del peso total de la composición.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, donde dichos lubricantes se seleccionan entre el grupo compuesto por behenato de glicerilo, estearatos, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, DL-leucina, polietilenglicoles, oleato sódico, lauril sulfato sódico lauril sulfato de magnesio y estearato.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más anti-adherentes o deslizantes farmacéuticamente aceptables, donde dichos anti-adherentes o deslizantes están presentes en una cantidad del 0,25% al 10% del peso total de la composición.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, donde dichos anti-adherentes o deslizantes se seleccionan entre el grupo compuesto por talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato sódico y estearatos metálicos.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha eplerenona está presente en una cantidad del 1% al 95% del peso total de la composición.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende uno o más materiales de vehículo seleccionados entre el grupo compuesto por diluyentes, agentes aglutinantes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes y anti-adherentes o deslizantes.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende hidroxipropil metilcelulosa.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende lactosa.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende celulosa microcristalina.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende croscarmelosa sódica.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

lactosa en una cantidad del 5% al 90% del peso total de la composición;

celulosa microcristalina en una cantidad del 5% al 90% del peso total de la composición; e

hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad del 0,5% al 10% del peso total de la composición;

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de un 1 a un 90 por ciento en peso de dicha eplerenona;

de un 5 a un 90 por ciento en peso de lactosa;

de un 5 a un 90 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 0,5 a un 10 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de un 19 a un 40 por ciento en peso de dicha eplerenona;

de un 32 a un 52 por ciento en peso de lactosa;

de un 8 a un 28 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y

de un 1 a un 8 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de un 24 a un 35 por ciento en peso de dicha eplerenona;

de un 37 a un 47 por ciento en peso de lactosa;

de un 13 a un 23 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 2 a un 6 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y

de un 2 a un 4 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de un 28 a un 31 por ciento en peso de dicha eplerenona;

de un 41 a un 43 por ciento en peso de lactosa monohidrato;

de un 17 a un 19 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

de un 4,5 a un 5,5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y

de un 2,5 a un 3,5 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de un comprimido de dosificación unitaria recubierto o no recubierto donde el comprimido no recubierto o el comprimido recubierto antes del recubrimiento comprende:

un 29,4 por ciento en peso de dicha eplerenona;

un 42 por ciento en peso de lactosa;

un 18,1 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

un 5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

un 3 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa;

un 1 por ciento en peso de lauril sulfato sódico;

un 1 por ciento en peso de talco; y

un 0,5 por ciento en peso de estearato de magnesio.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

de 23 mg a 27 mg de dicha eplerenona;

de 34 mg a 38 mg de lactosa;

de 14 mg a 17 mg de celulosa microcristalina;

de 3 mg a 6 mg de croscarmelosa sódica;

de 1 mg a 4 mg de hidroxipropil metilcelulosa;

de 0,25 mg a 1,5 mg de lauril sulfato sódico;

de 0,25 mg a 1,5 mg de talco; y

de 0,1 mg a 1 mg de estearato de magnesio.

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de 48 mg a 52 mg de dicha eplerenona;

de 70 mg a 73 mg de lactosa;

de 29 mg a 33 mg de celulosa microcristalina;

de 6 mg a 10 mg de croscarmelosa sódica;

de 4 mg a 6 mg de hidroxipropil metilcelulosa;

de 1 a 2,5 mg de lauril sulfato sódico;

de 1 a 2,5 mg de talco; y

de 1 mg a 1,5 mg de estearato de magnesio.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

de 98 mg a 102 mg de dicha eplerenona;

de 141 mg a 145 mg de lactosa;

de 60 mg a 64 mg de celulosa microcristalina;

de 16 mg a 18 mg de croscarmelosa sódica;

de 9 mg a 11 mg de hidroxipropil metilcelulosa;

de 3 mg a 4 mg de lauril sulfato sódico;

de 3 mg a 4 mg de talco; y

de 1 mg a 2 mg de estearato de magnesio.

33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma de dosificación unitaria oral.

34. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición está en forma de un comprimido o cápsula de dosificación unitaria.

35. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición está en forma de un comprimido de dosificación unitaria.

36. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, donde el comprimido de dosificación unitaria es un comprimido de dosificación unitaria recubierto.

37. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de un comprimido o cápsula oral de dosificación unitaria con una dosis de 25 mg, 50 mg o 100 mg de eplerenona.

38. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y \beta-ciclodextrina en una forma de dosificación líquida.

39. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéutico, donde dicha composición es adecuada para la administración oral una o dos veces al día como bloqueante del receptor de aldosterona.

40. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición proporciona un efecto terapéutico como un bloqueante del receptor de aldosterona en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24 horas después de la ingestión.

41. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición proporciona un efecto terapéutico como un bloqueante del receptor de aldosterona en un sujeto humano durante un intervalo de aproximadamente 24 horas después de la ingestión.

42. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 50% de la eplerenona de la composición se libera in vitro en 20 minutos en HCl 0,1 N.

43. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 en forma de un comprimido o cápsula de dosificación oral adecuado para la administración oral una o dos veces al día.

44. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un comprimido o cápsula de dosificación oral adecuado para la administración oral una vez al día, y donde al menos el 50% de dicha eplerenona de la composición se libera in vitro en 15 minutos en HCl 0,1 N.

45. La forma de dosificación unitaria oral de la composición farmacéutica de la reivindicación 33, donde la composición se encapsula directamente o se comprime directamente en comprimidos.

46. La forma de dosificación unitaria oral de la composición farmacéutica de la reivindicación 33, donde la composición se granula en húmedo y se encapsula o se comprime en comprimidos.

47. La forma de dosificación unitaria oral de la composición farmacéutica de la reivindicación 33, donde la composición se granula en seco y se encapsula o se comprime en comprimidos.

48. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño menor que aproximadamente 200 micrómetros.

49. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño menor que aproximadamente 150 micrómetros.

50. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño de 30 a 110 micrómetros.

51. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño de 30 a 50 micrómetros.

52. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño de 50 a 150 micrómetros.

53. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos el 90% de las partículas de eplerenona usadas en la preparación de la composición farmacéutica tienen un tamaño de 75 a 125 micrómetros.

54. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición causa un aumento medio en la concentración de renina en suero sanguíneo en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24 horas después de la ingestión de la composición de al menos aproximadamente un 10%.

55. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición causa un aumento medio en la concentración de aldosterona en suero sanguíneo en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24 horas después de la ingestión de la composición de al menos aproximadamente un 50%.

56. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición causa una reducción media en la presión sanguínea diastólica en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24 horas después de la ingestión de la composición de al menos aproximadamente un 5%.

57. La composición de la reivindicación 1 para uso en un método para tratar una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un bloqueante del receptor de aldosterona.

58. La composición de la reivindicación 1 para uso en un método de la reivindicación 57, donde la afección o trastorno es la insuficiencia cardíaca.

59. La composición de la reivindicación 1 para uso en un método de la reivindicación 57. donde la afección o trastorno es la hipertensión.

60. La composición de la reivindicación 1 para uso en un método de la reivindicación 57, donde la afección o trastorno es edema asociado con insuficiencia hepática.

61. La composición de la reivindicación 1 para uso en un método de la reivindicación 57, donde la afección o trastorno es la situación posterior a un infarto de miocardio.

62. La composición de la reivindicación 18 para uso en un método de tratamiento de una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un bloqueante del receptor de aldosterona.

63. La composición de la reivindicación 26 para uso en un método de tratamiento de una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un bloqueante del receptor de aldosterona.

64. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende eplerenona que comprende:

granular en húmedo eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y uno o más materiales de vehículo para formar una mezcla granulada en húmedo; y

preparar una forma de dosificación oral de la composición farmacéutica a partir de la mezcla granulada en húmedo.

65. El método de la reivindicación 64, donde la composición farmacéutica se prepara en una forma de dosificación unitaria oral que comprende dicha eplerenona en una cantidad de aproximadamente 25 mg, 50 mg o 100 mg.

66. Uso de eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo celulósico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de afecciones o trastornos mediados por aldosterona.

67. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición es una forma de dosificación oral en la que al menos el 50% de la eplerenona de la composición se libera in vitro en al menos aproximadamente 1,5 horas en SDS al 1%.

68. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición es una forma de dosificación oral en la que al menos el 50% de la eplerenona de la composición se libera in vitro en al menos aproximadamente 3,5 horas en SDS al 1%.

69. Una composición farmacéutica que comprende eplerenona con un tamaño de partículas D_{90} de 25 a 400 micrómetros y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición es una forma de dosificación oral en la que al menos el 50% de la eplerenona de la composición se libera in vitro en al menos aproximadamente 5,5 horas en SDS al 1%.