ES2240209T3

ES2240209T3 - Composiciones de eplerenona nanoparticulada.

Info

Publication number: ES2240209T3
Application number: ES00980277T
Authority: ES
Inventors: Shilpa S. Thosar; Rajeev D. Gokhale; Dwain S. Tolbert; Subhash Desai
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2020-12-04
Also published as: PE20010910A1; US20030212053A1; PT1175220E; WO2001041770A3; HK1039897A1; EP1175220B1; ATE293977T1; US20020006919A1; AR026745A1; DK1175220T3; DE60019741D1; DE60019741T2; WO2001041770A2; EP1175220A2; AU1756201A; CO5251419A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende partículas de eplerenona en la que el 90% en peso de las partículas tienen un diámetro inferior a 10 micras, y en el que las partículas de eplerenona están presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en una unidad de dosificación individual.

Description

Composición de eplerenona nanoparticulada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona, más particularmente eplerenona nanoparticulada, como principio activo, a procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de dichas composiciones a sujetos con necesidad del mismo, y al uso de dichas composiciones en la fabricación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

El compuesto \gamma-lactona de 9,11\alpha-epoxi-17\alpha-hidroxi-3-oxopregn-4-en-7\alpha,21-hidrogenodicarboxilato de metilo, (denominada en el presente documento eplerenona, también conocida como epoximexrenona) se presentó por primera vez en la patente U.S. No. 4.559.332 de Grob y Kalvoda, que describe una clase de compuestos 9,11-epoxi-esteroideos y sus sales junto con los procedimientos para la preparación de dichos compuestos. La eplerenona es un antagonista del receptor de la aldosterona que se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz cuando esté indicado el uso de un antagonista del receptor de la aldosterona, tales como en el tratamiento de afecciones patológicas asociadas al hiperaldosteronismo tales como hipertensión, fallos cardiacos incluyendo insuficiencia cardiaca, y cirrosis hepática. La patente U.S. No. 4.559.332, contiene referencias generales a formulaciones tales como comprimidos y cápsulas para la administración de estos compuestos 9,11-epoxi-esteroideos.

La publicación de patente internacional No. WO 97/21720 y No. WO 98/25948, posteriormente describen procedimientos sintéticos adicionales para la preparación de una clase similar de compuestos 9,11-epoxi-esteroideos y sus sales, incluyendo eplerenona.

La eplerenona se corresponde a la estructura de la Fórmula I, a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

1

La espironolactona, un compuesto esteroideo de 20-espiroxano que tiene actividad como antagonista del receptor de aldosterona, está disponible comercialmente para el tratamiento de la hipertensión. La espironolactona se corresponde a la estructura de la Fórmula II, a continuación:

2

La espironolactona, no obstante, presenta actividad antiandrogénica que puede dar como resultado ginecomastia e impotencia en hombres, una actividad progestacional débil que produce irregularidades menstruales en mujeres. Las formulaciones comerciales vendidas bajo la marca Aldactone® proporcionan dosis unitarias de 25, 50 y 100 mg de espironolactona.

De Gasparo y colaboradores (1989), "Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side effects", Journal of Steroid Biochemistry 32 (1B), 223-227, presentan estudios de unión al receptor con espironolactona y eplerenona. La espironolactona con un tamaño de partícula de 5 \mum como se formula comercialmente y la eplerenona no formulada con un tamaño de partícula de 20 \mum, también se usaron en un estudio de excreción de sodio en orina in vivo. Se presentan estudios in vivo e in vitro adicionales de caracterización de eplerenona por De Gasparo y colaboradores (1987), "Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 240, 650-656.

Se conocen y se usan numerosos procedimientos para la preparación de formulaciones de fármacos con tamaños de partícula primarios en un intervalo deseado, o con un tamaño de partícula medio deseado, o con una distribución del tamaño de partícula caracterizada por un parámetro tal como D_{90}, que se define en el presente documento como una medida lineal del diámetro que tiene un valor tal que el 90% en peso de las partículas de la formulación, en la dimensión más larga de las partículas, son más pequeñas que este diámetro. Los términos "nanopartícula" y "nanoparticulado" como se usan en el presente documento se refieren a partículas individuales con un diámetro inferior a 15 \mum, o a composiciones con un diámetro de partícula D_{90} inferior a 15 \mum. Se reconocerá que esta es una definición algo más amplia que la que se usa normalmente en la técnica.

Según la patente U.S. No. 5.384.124 de Courteille y colaboradores, la preparación de micropartículas y nanopartículas se usa principalmente para retardar la disolución de principios activos. Por otra parte, la patente U.S. No. 5.145.684 de Liversidge y colaboradores describe composiciones nanoparticuladas que se dice que proporcionan "biodisponibilidad inesperadamente alta" de fármacos que tienen una baja solubilidad en un medio líquido tal como agua. La publicación de patente internacional No. WO 93/25190 proporciona datos farmacocinéticos de un estudio con ratas que indican una velocidad de absorción aparente superior de la administración oral de una dispersión nanoparticulada (tamaño de partícula medio 240-300 nm) a la de la administración oral de una dispersión microparticulada (tamaño de partícula medio 20-30 \mum) de naproxeno.

Se conocen numerosos procedimientos para la preparación de composiciones nanoparticuladas de agentes terapéuticos. Normalmente, estos procedimientos usan medios mecánicos, tales como molido, para reducir el tamaño de partícula, o el precipitado de nanopartículas en disolución. Procedimientos ilustrativos se describen en las patentes y publicaciones enumeradas a continuación.

El documento EP 0122232A describe compuestos esteroideos de la serie del espiroxano y su uso en el tratamiento del hiperaldosteronismo.

El documento WO 95/15166 describe el uso de antagonistas de la aldosterona para inhibir la fibrosis del miocardio.

El documento US 4.837.211 describe una composición farmacéutica que comprende espironolactona y su uso como antagonista de la aldosterona o diurético.

El documento US 4.332.721 describe un procedimiento para la preparación de espironolactona.

Es necesario el desarrollo de antagonistas del receptor de la aldosterona tales como la eplerenona que interactúen mínimamente con receptores esteroideos distintos de los receptores de la aldosterona, por ejemplo receptores de glucocorticoides, de progestina y de andrógenos, y/o que proporcionen un intervalo más amplio de las opciones de tratamiento. También es necesario para las composiciones de eplerenona que la eplerenona se libere fácilmente en la administración por vía oral. Éstas y otras necesidades se abordan por la invención descrita a continuación.

Resumen de la invención

Ahora se proporciona una composición farmacéutica que comprende eplerenona en una forma particulada sólida, en la que la eplerenona tiene un tamaño de partícula D_{90} inferior a 10 \mum (en lo sucesivo denominada "eplerenona nanoparticulada"), y más preferentemente inferior a 5 \mum aproximadamente, por ejemplo de 0,01 aproximadamente a 1 \mum aproximadamente, en la que las partículas de eplerenona están presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en una unidad de dosificación individual.

Las formas de dosificación orales que comprenden eplerenona nanoparticulada según la invención pueden comprender adicionalmente componentes excipientes. Las composiciones que comprenden combinaciones particulares de excipientes con eplerenona nanoparticulada se encuentra que tienen una biodisponibilidad, estabilidad química, estabilidad física, perfil de disolución, tiempo de disgregación y/o seguridad mejorados, y pueden tener otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas mejoradas. Dichas composiciones pueden presentar un comportamiento de liberación controlada o de liberación inmediata, o una combinación de ambos. La presente invención se refiere no sólo a dichas composiciones y a las formas de dosificación unitarias basadas en ellas, sino también a los procedimientos para la preparación y uso de ambas.

En un ensayo de disolución estándar usando un medio de disolución de dodecilsulfato sódico acuoso al 1%, las formas de dosificación preferidas de la invención liberan el 50% aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 6 horas o menos.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones farmacéuticas que comprenden eplerenona nanoparticulada como principio activo en una cantidad de dosificación diaria de 10 mg a 1000 mg según la presente invención, presentan un comportamiento superior como bloqueadores del receptor de la aldosterona. Estas composiciones presentan un alto grado de actividad, potencia, seguridad y efectividad terapéutica en dicho intervalo de dosificación. La eplerenona se proporciona a un sujeto a una dosificación suficiente para proporcionar un bloqueo prolongado de los receptores de la aldosterona y así conferir el beneficio terapéutico deseado, mientras se mantiene un tiempo de eliminación seguro. Los efectos secundarios indeseados tales como, pero no limitado a, irritación gastrointestinal, actividad antiandrogénica y progestacional también se minimizan con las composiciones de la presente invención.

Las composiciones de la invención pueden, entre otras acciones farmacológicas, incrementar la excreción de agua y sodio con un efecto simultáneo de reserva de potasio. Dichas composiciones se pueden emplear específicamente para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca, hipertensión (especialmente tratamiento de hipertensión leve a moderada), edema asociado a insuficiencia hepática, síndrome post-infarto de miocardio, y cirrosis hepática. Dichas composiciones también se pueden usar en la prevención del ictus y en la reducción de la frecuencia cardiaca en sujetos que presentan una frecuencia cardiaca acelerada. Por comparación con composiciones de espironolactona conocidas, las composiciones de eplerenona de la invención presentan, entre otras características, (i) una selectividad mejorada para los receptores de la aldosterona, (ii) una reducida afinidad de unión al receptor de la progesterona y del andrógeno, y (iii) una interferencia de las proteínas plasmáticas reducida.

Aparte de ser útil para el tratamiento en humanos, las presentes composiciones también son útiles para tratamientos veterinarios de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, particularmente mamíferos que incluyen caballos, perros, y gatos.

La eplerenona no formulada administrada en forma de cápsulas no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, existe una necesidad de formas de dosificación orales de eplerenona adecuadas. En una forma de realización, la presente invención proporciona dichas formas de dosificación que presentan una o más propiedades superiores en relación a la eplerenona no formulada y/u otras composiciones que comprenden eplerenona. Estas propiedades superiores incluyen, pero no están limitadas a, una o más de las siguientes:

(1): biodisponibilidad mejorada;

(2): solubilidad mejorada de la composición farmacéutica;

(3): tiempo de disgregación disminuido para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;

(4): tiempo de disolución disminuido para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;

(5): perfil de disolución mejorado para las formas de dosificación orales de liberación controlada;

(6): friabilidad de los comprimidos mejorada;

(7): dureza de los comprimidos mejorada;

(8): seguridad mejorada;

(9): higroscopicidad y/o contenido de humedad reducido;

(10): humectabilidad de la composición mejorada;

(11): distribución del tamaño de partícula de la eplerenona mejorado;

(12): compresibilidad de la composición mejorada;

(13): propiedades de flujo de la composición mejoradas;

(14): estabilidad química de la forma de dosificación oral final mejorada;

(15): estabilidad física de la forma de dosificación oral final mejorada;

(16): tamaño del comprimido disminuido;

(17): uniformidad de la mezcla mejorada;

(18): uniformidad de la dosis mejorada;

(19): densidad del gránulo incrementada para composiciones granuladas húmedas;

(20): requerimientos de agua reducidos para la granulación húmeda;

(21): tiempo de granulación húmeda reducido; y/o

(22): tiempo de secado reducido para mezclas granuladas húmedas.

Eplerenona nanoparticulada

Se ha descubierto que la reducción del tamaño de partícula de una forma de eplerenona en estado sólido a un tamaño de partícula D_{90} (definido en otra parte en el presente documento) de 10 nm a 15 \mum puede mejorar la biodisponibilidad de una composición de eplerenona formulada o no formulada comparada con otra composición, aparte de esto similar, con un tamaño de partícula superior. Por consiguiente, el tamaño de partícula D_{90} de las partículas de eplerenona de la invención o de las partículas de eplerenona presentes en una composición de la invención es inferior a 10 \mum, preferentemente inferior a 1 \mum, aún más preferiblemente inferior a 800 nm, aún más preferiblemente inferior a 600 nm, y todavía más preferiblemente inferior a 400 nm.

En una forma de realización, el tamaño de partícula D_{90} está entre 100 nm y 800 nm, más preferentemente entre 200 nm y 600 nm. En otra forma de realización el tamaño de partícula D_{90} está entre 400 nm y 1 \mum, más preferiblemente entre 500 nm y 800 nm.

Tratamiento de trastornos y afecciones específicas

Para el tratamiento del insuficiencia cardiaca, una composición de la invención proporciona preferentemente una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 25 mg a 200 mg, más preferentemente de 25 mg a 75 mg, por ejemplo 50 mg. Puede ser apropiada una dosificación diaria de 0,3 a 2,7 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,3 a 1 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 0,7 mg/kg de peso corporal.

Para el tratamiento de la hipertensión, una composición de la invención proporciona preferiblemente una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 50 mg a 300 mg, más preferentemente de 50 mg a 150 mg, por ejemplo de 100 mg. Puede ser apropiada una dosificación diaria de 0,7 a 4 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,7 a 2 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 1,3 mg/kg de peso corporal.

Para el tratamiento de edema asociado a insuficiencia hepática, una composición de la invención preferentemente proporciona una dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 50 mg a 500 mg, más preferentemente de 100 mg a 400 mg, por ejemplo de 300 mg. Puede ser apropiada una dosificación diaria de 0,7 a 6,7 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 1,3 a 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 4,00 mg/kg de peso corporal.

En todas las situaciones anteriores, la dosis diaria se puede administrar de 1 a 4 dosis por día, preferentemente una dosis por día. Normalmente, las presentes composiciones proporcionan un efecto terapéutico como bloqueadores del receptor de la aldosterona durante un periodo de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente un periodo de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral.

En general, las presentes composiciones proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar y mantener un incremento medio de la concentración de renina sérica en sangre en humanos de al menos el 10% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral. Además, las presentes composiciones generalmente proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar y mantener un incremento medio de la concentración de aldosterona sérica en sangre en humanos de al menos el 50% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral. Además, las presentes composiciones generalmente proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar y mantener un incremento medio de la relación sodio/potasio en orina en humanos durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral. Además, las presentes composiciones proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar y mantener un descenso medio de la presión sanguínea diastólica en humanos de al menos el 5% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral.

Dosificaciones unitarias

Las composiciones de la invención en forma de unidades de dosificación individuales comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad de 25 mg a 200 mg, y aún más preferentemente de 25 mg a 150 mg.

Las unidades de dosificación normalmente pueden contener por ejemplo, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 mg de eplerenona nanoparticulada. Las unidades de dosificación preferidas contienen 25, 50, 100 ó 150 mg de eplerenona nanoparticulada. La dosis unitaria se puede seleccionar para acomodar cualquier frecuencia de administración deseada usada para conseguir una dosificación diaria específica. La pauta de dosificación (dosis unitaria y frecuencia) para el tratamiento de una afección o trastorno para el cual es útil la composición de la invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, el estado clínico del sujeto y la gravedad de la afección o trastorno, y así puede variar ampliamente.

La eficacia de la dosificación diaria de eplerenona necesaria no parece diferir sustancialmente para una administración de una vez al día en relación a una administración de dos veces al día con respecto a las composiciones descritas en el presente documento. Sin restringirse a la teoría, se hace la hipótesis de que las composiciones de la presente invención liberan una cantidad de eplerenona suficiente para inhibir una respuesta prolongada causada por la unión de la aldosterona al sitio del receptor de la aldosterona. Según esta hipótesis, la interrupción de la unión de la aldosterona por la eplerenona previene la síntesis del producto génico inducido por la aldosterona que da como resultado un periodo prolongado de bloqueo funcional del receptor de la aldosterona que no necesita de una concentración sostenida de eplerenona en plasma. Por consiguiente, es adecuada generalmente una administración de una vez al día y se prefiere para ésta, comprimidos por comodidad de administración.

Preparación de eplerenona

La eplerenona de las nuevas composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede preparar mediante procedimientos conocidos de por sí, incluyendo procedimientos expuestos en la patente U.S. No. 4.559.332 y las publicaciones de patente internacional No. WO 97/21720 y No. WO 98/25948 citadas anteriormente.

Forma de las composiciones farmacéuticas

En una forma de realización, una composición de la presente invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más vehículos, excipientes y/o ayudantes farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como excipientes). Los excipientes son farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con otros componentes de la composición y no ser tóxicos ni deletéreos para el receptor. Se puede adaptar una composición de esta forma de realización para la administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o rectal, mediante la selección de los excipientes apropiados y una dosificación de eplerenona eficaz para el tratamiento previsto. Por ejemplo, estas composiciones se pueden preparar en una forma adecuada para su administración. Por consiguiente, los excipientes empleados pueden ser sólidos o líquidos, o ambos, y preferentemente se formulan con eplerenona nanoparticulada como composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 1% al 95%, preferentemente del 10% al 75%, más preferentemente del 20% al 60%, y aún más preferentemente del 20% al 40%, en peso de eplerenona nanoparticulada. Dichas composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante técnicas muy conocidas en farmacia, que comprenden la mezcla de los componentes.

Administración oral

Una composición de la invención adecuada para su administración por vía oral se puede preparar, por ejemplo, en forma de un comprimido, cápsula dura o blanda, caramelo, pastilla, sello, polvo, gránulos, o suspensión, elixir u otro líquido. Dicha composición se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación discreta que contiene una cantidad predeterminada de eplerenona nanoparticulada, tal como un comprimido o una cápsula. Se prefieren las cápsulas o comprimidos de dosificación unitaria.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía bucal o sublingual incluyen, por ejemplo, caramelos que comprenden eplerenona nanoparticulada en una base aromatizada, tal como sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden eplerenona nanoparticulada en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las formas de dosificación líquidas para la administración por vía oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tal como agua. Dichas formas de dosificación líquidas también pueden comprender, por ejemplo, agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, y edulcorantes, aromatizantes y perfumes.

Los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen, pero no están limitados a, disoluciones acuosas que comprenden eplerenona nanoparticulada y \beta-ciclodextrina o sus derivados solubles en agua tales como éter sulfobutílico de \beta-ciclodextrina, heptaquis-2,6-di-O-metil-\beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y dimetil-\beta-ciclodextrina.

Administración por inyección

Las composiciones de la presente invención también pueden incluir formulaciones adecuadas para la administración por inyección, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en chorro. Dichas composiciones inyectables pueden emplear, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como diluyente adecuado. El valor del pH de la composición se puede ajustar, si fuese necesario, con un tampón, un ácido o una base adecuados. También se pueden incluir en la composición agentes de relleno, dispersantes, humectantes o de suspensión adecuados, incluyendo manitol y polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 400. La eplerenona nanoparticulada se puede proporcionar en viales de inyección. Se pueden añadir diluyentes acuosos para proporcionar una composición líquida adecuada para
inyección.

Administración rectal

Se puede proporcionar una composición de la invención en forma de supositorio o similar, adecuado para la administración por vía rectal. Dichas formulaciones rectales preferentemente contienen eplerenona nanoparticulada en una cantidad total del, por ejemplo, 0,075 al 30%, preferentemente del 0,2% al 20% y lo más preferentemente del 0,4% al 15% en peso. En dichas composiciones se pueden usar vehículos excipientes tales como manteca de cacao, aceite de teobroma, y otros agentes y bases de PEG para supositorios. Si se desea también se pueden emplear otros excipientes tales como recubrimientos (por ejemplo, un recubrimiento de película de hidroxipropilmetilcelulosa) y disgregantes (por ejemplo, croscarmelosa sódica y crospovidona).

Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento de farmacia adecuado que incluye una etapa de puesta en contacto de la eplerenona nanoparticulada y el excipiente(s) deseado. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente la eplerenona nanoparticulada con un excipiente finamente dividido o líquido, o ambos, y a continuación, si fuese necesario, la formación del producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido condensando o moldeando polvo o gránulos de eplerenona nanoparticulada, opcionalmente con uno o más excipientes. Los comprimidos condensados se pueden preparar condensando, en cualquier máquina adecuada, la eplerenona nanoparticulada en forma suelta, tal como polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) dispersante de superficie activa. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, eplerenona nanoparticulada en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.

Excipientes

Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invención comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad deseada en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la vía de administración deseada. Las formas de dosificación orales de las composiciones de la presente invención preferentemente comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, disgregantes, aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes, lubricantes y agentes antiadherentes. Más preferentemente, dichas formas de dosificación orales se hacen comprimidos o cápsulas para una administración conveniente. Las cápsulas o comprimidos resultantes pueden contener una formulación de liberación inmediata y/o una formulación de liberación controlada como se puede proporcionar, por ejemplo, en una dispersión de eplerenona nanoparticulada en hidroxipropilmetilcelulosa.

Las formas de dosificación inyectables comprenden preferentemente eplerenona nanoparticulada en suspensiones o disoluciones para inyección estériles isotónicas no acuosas o acuosas. Por ejemplo, la eplerenona nanoparticulada se puede suspender o disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Estas disoluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de gránulos o polvos estériles con uno o más de los excipientes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración por vía oral.

Por la combinación y selección apropiada de excipientes, se pueden proporcionar composiciones que presentan características mejoradas con respecto a, entre otras propiedades, eficacia, biodisponibilidad, tiempo de eliminación, estabilidad, compatibilidad de la eplerenona con los excipientes, seguridad, perfil de disolución, perfil de disgregación y/o otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas. Los excipientes son preferiblemente solubles en agua o dispersables en agua y tienen propiedades humectantes para compensar la baja solubilidad acuosa e hidrofobicidad de la eplerenona. Cuando la composición se formula como un comprimido, la combinación de excipientes seleccionados proporciona comprimidos que pueden presentar, entre otras propiedades, perfiles de disgregación y disolución, dureza, resistencia de compresión y/o friabilidad mejorados.

Diluyentes

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Diluyentes adecuados incluyen a modo de ilustración, bien individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidrato; féculas, incluyendo fécula comprimible directamente y féculas hidrolizadas (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo,

\hbox {Cerelose™}

2000) y dextrosa monohidrato; fosfato de calcio dibásico dihidrato; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico monohidrato; sulfato de calcio dihidrato; lactato de calcio trihidrato granular; dextratos; inositol; cereales sólidos hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de calidad comestible de \alpha-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Dichos diluyentes, si están presentes, constituyen en total entre el 5% y el 99%, preferentemente entre el 10% y el 85%, y más preferentemente entre el 20% y el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados preferentemente presentan propiedades de flujo adecuadas y, cuando se deseen comprimidos, compresibilidad.

La lactosa y la celulosa microcristalina, bien individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Ambos diluyentes son químicamente compatibles con la eplerenona. El uso de celulosa microcristalina extragranular (esto es, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada húmeda después de la etapa de secado) se puede usar para mejorar la dureza (para los comprimidos) y/o el tiempo de disgregación. La lactosa, especialmente la lactosa monohidrato, es particularmente preferida. La lactosa normalmente proporciona composiciones que tienen velocidades de liberación de la eplerenona, estabilidad, fluidez de pre-compresión, y/o propiedades de secado adecuadas a un coste de diluyente relativamente bajo. Suministra un sustrato de alta densidad que ayuda a la densificación durante la granulación (cuando se emplea la granulación húmeda) y por tanto mejora las propiedades de flujo de mezcla.

Disgregantes

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones en comprimidos. Los disgregantes adecuados incluyen, bien individualmente o en combinación, féculas, incluyendo glicolato de fécula sódica (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y féculas de maíz pregelatinizadas (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, gomas de guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto.

Los disgregantes se pueden añadir en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante la etapa de lubricación antes de la compresión. Dichos disgregantes, si están presentes, constituyen en total del 0,2% aproximadamente al 30% aproximadamente, preferiblemente del 0,2% aproximadamente al 10% aproximadamente, y más preferiblemente del 0,2% aproximadamente al 5% aproximadamente, del peso total de la composición.

La croscarmelosa sódica es un disgregante preferido para la disgregación de cápsulas o comprimidos, y, si está presente, preferentemente constituye del 0,2% al 10%, más preferentemente del 0,2% al 7%, y aún más preferentemente del 0,2% al 5%, del peso total de la composición. La croscarmelosa sódica confiere capacidades de disgregación intragranular superiores a las composiciones granuladas de la presente invención.

Aglutinantes

Las composiciones de la invención opcionalmente comprenden uno o más adhesivos o aglutinantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones en comprimidos. Dichos aglutinantes y adhesivos preferentemente imparten una cohesión suficiente al polvo a ser condensado para tener en cuenta las operaciones de procesamiento normales tales como clasificación por tamaño, lubricación, compresión y empaquetamiento, pero aún permitir que el comprimido se disgregue y que la composición se absorba tras la ingestión. Adhesivos y aglutinantes adecuados incluyen, bien individualmente o en combinación, goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; féculas tales como, pero no limitado a, féculas pregelatinizadas (por ejemplo, National™ 1551 y National™ 1550); celulosas tales como, pero no limitado a, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales del ácido algínico; silicato de aluminio y magnesio; polietilenglicol (PEG); goma de guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; polivinilpirrolidona (povidona o PVP), por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos adhesivos y/o aglutinantes, si están presentes, constituyen en total entre el 0,5% y el 25%, preferentemente entre el 0,75% y el 15%, y más preferentemente entre el 1% y el 10%, del peso total de la composición.

La HPMC es un aglutinante preferido usado para impartir propiedades cohesivas a la mezcla en polvo de la formulación de eplerenona nanoparticulada. La HPMC, si está presente, constituye en total entre el 0,5% y el 10%, preferentemente entre el 1% y el 8%, y más preferentemente entre el 2% y el 4%, del peso total de la composición. Normalmente se puede usar la HPMC de bajo peso molecular con una viscosidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 cP, aunque se prefieren viscosidades de aproximadamente 2 cP a aproximadamente 6 cP, particularmente viscosidades de aproximadamente 2 cP a aproximadamente 4 cP. Las viscosidades de la HPMC se miden como una disolución al 2% en agua a 20ºC. El contenido de metoxilo de la HPMC normalmente es del 15% aproximadamente al 35% aproximadamente, mientras que el contenido de hidroxipropilo normalmente es de hasta el 15% aproximadamente, preferentemente del 2% aproximadamente al 12% aproximadamente.

Agentes humectantes

La eplerenona, incluso la eplerenona nanoparticulada, es en gran parte insoluble en disolución acuosa. Por consiguiente, las composiciones de la invención, opcional pero preferentemente, comprenden uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes humectantes preferentemente se seleccionan para mantener a la eplerenona en asociación íntima con el agua, una condición que se cree que mejora la biodisponibilidad relativa de la composición.

Los ejemplos no limitantes de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en las composiciones de la presente invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato sódico, polioxietilen éteres alquilfenílicos, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros en bloque polioxietileno y polioxipropileno), aceites y glicéridos de polioxietilen ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen (8) mono- y diglicéridos caprílico/cáprico (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), polioxietilen (35) aceite de ricino y polioxietilen (40) aceite de ricino hidrogenado; polioxietilen éteres alquílicos, por ejemplo polioxietilen (20) éter cetoestearílico, polioxietilen ésteres de ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), polioxietilen ésteres de sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), propilenglicol ésteres de ácidos grasos, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglicol™ de Gattefossé), laurilsulfato sódico, ácidos grasos y sus sales, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y sus preparaciones. Dichos agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total entre el 0,25% y el 15%, preferentemente entre el 0,4% y el 10%, y más preferentemente entre el 0,5% y el 5%, del peso total de la composición.

Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos. El laurilsulfato sódico es un agente humectante particularmente preferido. El laurilsulfato sódico, si está presente, constituye entre el 0,25% y el 7%, más preferentemente entre el 0,4% y el 4%, y aún más preferentemente entre el 0,5% y el 2%, del peso total de la composición.

Lubricantes, deslizantes y antiadherentes

Las composiciones de la invención opcionalmente comprenden uno o más lubricantes y/o deslizantes como excipientes. Los lubricantes y/o deslizantes adecuados incluyen, bien individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sus sales, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; DL-leucina; polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato sódico; laurilsulfato sódico; y laurilsulfato de magnesio. Dichos lubricantes y/o deslizantes, si están presentes, constituyen en total entre el 0,1% y el 10%, preferentemente entre el 0,2% y el 8%, y más preferentemente entre el 0,25% y el 5%, del peso total de la composición.

El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la preparación granulada durante la compresión de las formulaciones en comprimidos.

Anti-adherentes adecuados incluyen talco, fécula de maíz, DL-leucina, laurilsulfato sódico y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o deslizante preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción de la formulación con las superficies del equipo y también para reducir la inmovilidad de la mezcla. El talco, si está presente, constituye entre el 0,1% y el 10%, preferentemente entre el 0,25% y el 5%, y más preferentemente entre el 0,5% y el 2%, del peso total de la composición.

Otros excipientes

Otros excipientes tales como colorantes, aromatizantes y edulcorantes son conocidos en la técnica farmacéutica y se pueden usar en las composiciones de la presente invención. Los comprimidos pueden estar recubiertos, por ejemplo con una cubierta entérica, o no recubiertos. Las composiciones de la invención pueden contener adicionalmente, por ejemplo, agentes tamponantes.

Composiciones preferidas

En una forma de realización, una composición de la presente invención comprende eplerenona nanoparticulada en una cantidad deseada y uno o más excipientes celulósicos. El término "excipiente celulósico" engloba excipientes que comprenden celulosa o uno de sus derivados, incluyendo sin restricciones celulosa purificada, celulosa microcristalina, y alquilcelulosas y sus derivados y sales (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica incluyendo croscarmelosa sódica, etc.). Preferentemente, al menos uno de dichos excipientes celulósicos presentes se selecciona del grupo constituido por (alquil C_{1-6})celulosas y sus derivados y sales. Aún más preferentemente, este excipiente celulósico se selecciona del grupo constituido por hidroxi(alquil C_{2-4})-(alquil C_{1-4})-celulosas y sus derivados y sales.

Las composiciones de esta forma de realización preferentemente comprenden además uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes y agentes antiadherentes. Más preferentemente, estas composiciones comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, HPMC, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y talco. Aún más preferentemente, estas composiciones comprenden lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y HPMC, lo más preferentemente además comprenden uno o más excipientes adicionales seleccionados del grupo constituido por laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y talco.

Los excipientes individuales listados anteriormente en la presente forma de realización opcionalmente se pueden reemplazar si se desea por otros excipientes adicionales. Los excipientes sustitutos aceptables son químicamente compatibles tanto con la eplerenona como con los otros excipientes. Aunque se pueden emplear otros diluyentes, disgregantes, aglutinantes y adhesivos, agentes humectantes, lubricantes y/o agentes deslizantes o antiadherentes, las composiciones que comprenden eplerenona nanoparticulada, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y HPMC, y opcionalmente, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y/o talco generalmente poseen una combinación superior de propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas en relación a dichas otras composiciones.

En otra forma de realización, una composición de la invención comprende:

: entre el 1% y el 95% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 5% y el 99% de un diluyente farmacéuticamente aceptable;

: entre el 0,5% y el 30% de un disgregante farmacéuticamente aceptable; y

: entre el 0,5% y el 25% de un aglutinante farmacéuticamente aceptable;

siendo todos los porcentajes en peso. Dicha composición opcionalmente puede comprender de manera adicional entre el 0,25% y el 15% de un agente humectante farmacéuticamente aceptable; entre el 0,1% y el 10% de un lubricante farmacéuticamente aceptable; y/o entre el 0,1% y el 15% de un agente antiadherente farmacéuticamente aceptable.

En todavía otra forma de realización, una composición de la invención está en forma de una forma de dosificación unitaria oral, preferentemente un comprimido o una cápsula, que comprende eplerenona nanoparticulada en un excipiente celulósico como se ha definido anteriormente. Preferentemente, la composición comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y talco. Es particularmente preferido que los diversos componentes de dicha composición estén presentes en las cantidades o fracciones en peso indicadas anteriormente.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización A, una composición de la invención está en forma de una dosificación unitaria oral adecuada para la administración por vía oral una vez al día o dos veces al día y comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización B, una composición de la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente humano que la necesita, proporciona un efecto terapéutico como bloqueador del receptor de la aldosterona durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización C, una composición de la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente humano que la necesita, provoca un incremento medio de la concentración sérica de renina en sangre de al menos el 10% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización D, una composición de la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente humano que la necesita, provoca un incremento medio de la concentración sérica de aldosterona en sangre de al menos el 50% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización E, una composición de la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente humano con necesidad de la misma, provoca un descenso medio de la presión sanguínea diastólica de al menos el 5% aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración.

En una forma de realización denominada en el presente documento como forma de realización F, una composición de la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente humano con necesidad de la misma, provoca un incremento medio de la relación sodio/potasio en orina durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración oral.

En cada una de las formas de realización A-F, la composición preferiblemente comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y talco. Es particularmente preferido que los diversos componentes de la composición estén presentes en las cantidades o fracciones en peso indicadas a continuación.

Composiciones de liberación inmediata

Las composiciones administrables por vía oral de la presente invención incluyen composiciones de liberación inmediata y composiciones de liberación controlada. El término "liberación controlada" en el presente documento se refiere a composiciones que presentan un perfil de liberación prolongado o sostenido en comparación con las composiciones de liberación inmediata.

Las composiciones de liberación inmediata preferidas están en forma de comprimidos o cápsulas, especialmente aquellas que comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad suficiente para proporcionar una dosificación diaria de eplerenona deseada como se ha indicado anteriormente, por ejemplo entre 50 mg aproximadamente y 100 mg aproximadamente. Los comprimidos o cápsulas de graduaciones de dosificación diferentes (por ejemplo, 50 mg, 100 mg, etc.) pueden tener una composición idéntica y diferir sólo en el tamaño total; alternativamente, se pueden preparar composiciones diferentes de manera que el tamaño total del comprimido o cápsula sea similar para diferentes graduaciones, variando la fracción en peso de eplerenona nanoparticulada en relación a los excipiente de la formulación.

Perfil de disolución de las composiciones de liberación inmediata

En una forma de realización preferida, las composiciones de liberación inmediata de la invención presentan, en un ensayo de disolución in vitro usando dodecilsulfato sódico al 1% descrito a continuación, una disolución de al menos el 50% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada en 15 minutos aproximadamente. Preferentemente en esta forma de realización al menos el 80% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se disuelve in vitro en 30 minutos aproximadamente, y más preferentemente al menos el 90% de la eplerenona nanoparticulada se disuelve in vitro en 45 minutos aproximadamente.

En otra forma de realización preferida, las composiciones de liberación inmediata de la invención presentan, en un ensayo de disolución in vitro usando ácido clorhídrico 0,1 N descrito a continuación, una disolución de al menos el 50% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada en 20 minutos aproximadamente. Preferentemente en esta forma de realización al menos el 80% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se disuelve in vitro en 45 minutos aproximadamente, más preferentemente en 30 minutos aproximadamente y al menos el 90% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se disuelve in vitro en 90 minutos aproximadamente, más preferentemente en 45 minutos aproximadamente.

Perfil de disgregación de las composiciones de liberación inmediata

Los excipientes para las composiciones de liberación inmediata de la invención preferentemente se seleccionan para proporcionar un tiempo de disgregación inferior a 30 minutos aproximadamente, preferentemente inferior a 20 minutos aproximadamente, más preferentemente inferior a 18 minutos aproximadamente, y aún más preferentemente inferior a 14 minutos aproximadamente, en un ensayo de disgregación estándar.

Propiedades de flujo y tamaño de partícula de la granulación

Aunque las composiciones en comprimidos y cápsulas de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por encapsulación directa o compresión directa, preferentemente se granulan en humedad antes de la encapsulación o compresión. La granulación húmeda, entre otros efectos, densifica las composiciones dando como resultado unas propiedades de flujo mejoradas, unas características de compresión mejoradas y una medición o un reparto del peso más sencillo de las composiciones finales. El tamaño medio de partícula de la granulación preferentemente permite un procesamiento y una manipulación convenientes y, en el caso de los comprimidos, permite la formación de una preparación fácilmente condensable que forma comprimidos farmacéuticamente aceptables. Las densidades en bruto y de llenado deseadas de la granulación normalmente están entre 0,3 y 1,0 g/ml, preferentemente entre 0,4 y 0,8 g/ml.

Dureza

En la preparación de formulaciones en comprimidos, la composición deseada se condensa, por ejemplo en una compresora de escala de producción convencional a una presión de compresión normal (por ejemplo, de 1 a 50 kN). Presiones de compresión superiores producen comprimidos de dureza superior. La dureza de los comprimidos no es crítica, pero es conveniente preferentemente con respecto a la manipulación, fabricación, almacenamiento e ingestión. Normalmente es aceptable una dureza en un intervalo de 3,5 aproximadamente a 22 kP aproximadamente, prefiriéndose entre 3,5 aproximadamente y 9 kP aproximadamente para comprimidos de 25 mg, entre 5 aproximadamente y 13 kP aproximadamente para comprimidos de 50 mg, y entre 8 aproximadamente y 22 kP aproximadamente para comprimidos de 100 mg. La composición no se debería comprimir hasta tal grado que haya una dificultad posterior para conseguir la hidratación del comprimido resultante cuando se expone al fluido gástrico.

Friabilidad

La friabilidad del comprimido preferentemente es inferior al 0,8% aproximadamente, más preferentemente inferior al 0,4% aproximadamente, en un ensayo de friabilidad estándar.

Composiciones de liberación inmediata preferidas

En una forma de realización preferida actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata de la invención comprenden:

: entre el 1% y el 90% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 5% y el 90% de lactosa monohidrato;

: entre el 5% y el 90% de celulosa microcristalina; y

: entre el 0,5% y el 10% de HPMC;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 1% y el 10% de croscarmelosa sódica; entre el 0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio; y/o entre el 0,1% y el 10% de talco.

Más preferentemente, las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata de esta forma de realización comprenden:

: entre el 19% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 32% y el 52% de lactosa monohidrato;

: entre el 8% y el 28% de celulosa microcristalina;

: entre el 1% y el 10% de croscarmelosa sódica; y

: entre el 1% y el 8% de HPMC;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio; y/o entre el 0,1% y el 10% de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 8 cP, más preferentemente entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones están en forma de comprimidos.

Aún más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 24% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 37% y el 47% de lactosa monohidrato;

: entre el 13% y el 23% de celulosa microcristalina;

: entre el 2% y el 6% de croscarmelosa sódica; y

: entre el 2% y el 4% de HPMC;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,25% y el 4% de laurilsulfato sódico; entre el 0,25% y el 5% de estearato de magnesio; y entre el 0,1% y el 5% de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 6 cP.

Aún más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 28% y el 31% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 41% y el 43% de lactosa monohidrato;

: entre el 17% y el 19% de celulosa microcristalina;

: entre el 4,5% y el 5,5% de croscarmelosa sódica; y

: entre el 2,5% y el 3,5% de HPMC;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,5% y el 1,5% de laurilsulfato sódico; entre el 0,25% y el 0,75% de estearato de magnesio; y entre el 0,5% y el 1,5% de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 4 cP.

\newpage

A modo de ilustración, una composición de liberación inmediata de esta forma de realización está en forma de comprimido de dosificación unitaria recubierto o no recubierto que antes del recubrimiento comprende:

: 29,4% de eplerenona nanoparticulada;

: 42,0% de lactosa monohidrato;

: 18,1% de celulosa microcristalina;

: 5,0% de croscarmelosa sódica;

: 3,0% de HPMC de una viscosidad de 2-4 cP;

: 1,0% de laurilsulfato sódico;

: 0,5% de estearato de magnesio; y

: 1,0% de talco;

siendo todos los porcentajes en peso.

Las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata individuales de esta forma de realización preferentemente comprenden:

: entre 20 y 110 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 30 y 150 mg de lactosa monohidrato;

: entre 10 y 70 mg de celulosa microcristalina; y

: entre 1 y 15 mg de HPMC.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 1 y 25 mg de croscarmelosa sódica; entre 0,25 y 5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio; y entre 0,5 y 5 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 8 cP, más preferentemente entre 2 y 6 cP.

Un ejemplo ilustrativo de esta forma de realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata individuales que comprenden:

: entre 23 y 27 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 34 y 38 mg de lactosa monohidrato;

: entre 14 y 17 mg de celulosa microcristalina;

: entre 3 y 6 mg de croscarmelosa sódica; y

: entre 1 y 4 mg de HPMC.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 0,25 y 1,5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,1 y 1 mg de estearato de magnesio; y entre 0,25 y 1,5 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones están en forma de comprimidos.

También ejemplos ilustrativos de esta forma de realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata individuales que comprenden:

: entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 70 y 73 mg de lactosa monohidrato;

: entre 29 y 33 mg de celulosa microcristalina;

: entre 6 y 10 mg de croscarmelosa sódica; y

: entre 4 y 6 mg de HPMC.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 1 y 2,5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,5 y 1,5 mg de estearato de magnesio; y entre 1 y 2,5 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones están en forma de comprimi-
dos.

: entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 141 y 145 mg de lactosa monohidrato;

: entre 60 y 64 mg de celulosa microcristalina;

: entre 16 y 18 mg de croscarmelosa sódica; y

: entre 9 y 11 mg de HPMC.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 3 y 4 mg de laurilsulfato sódico; entre 1 y 2 mg de estearato de magnesio; y entre 3 y 4 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones están en forma de comprimidos.

En otra forma de realización preferida actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata de la invención comprenden:

: entre el 15% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 48% y el 68% de lactosa monohidrato; y

: entre el 2% y el 22% de celulosa microcristalina;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,1% y el 10% de croscarmelosa sódica; entre el 0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio; entre el 0,1% y el 10% de talco; y entre el 0,1% y el 10% de dióxido de silicio coloidal.

: entre el 20% y el 30% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 53% y el 63% de lactosa monohidrato;

: entre el 6,5% y el 16,5% de celulosa microcristalina; y

: entre el 0,5% y el 6% de croscarmelosa sódica;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,25% y el 4% de laurilsulfato sódico; entre el 0,25% y el 5% de estearato de magnesio; entre el 0,5% y el 5% de talco; y entre el 0,1% y el 5% de dióxido de silicio coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de cápsulas.

Aún más preferentemente, dichas cápsulas comprenden:

: entre el 23% y el 27% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 56% y el 60% de lactosa monohidrato;

: entre el 9,5% y el 13,5% de celulosa microcristalina; y

: entre el 0,5% y el 3,5% de croscarmelosa sódica;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas cápsulas opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,25% y el 1,5% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el 1% de estearato de magnesio; entre el 1% y el 4% de talco; y entre el 0,1% y el 1,5% de dióxido de silicio coloidal.

A modo de ilustración, una composición de liberación inmediata de esta forma de realización está en forma de una cápsula que comprende:

: 25,0% de eplerenona nanoparticulada;

: 57,9% de lactosa monohidrato;

: 11,3% de celulosa microcristalina;

: 2,0% de croscarmelosa sódica;

: 0,5% de laurilsulfato sódico;

: 0,3% de estearato de magnesio;

: 2,5% de talco; y

: 0,5% de dióxido de silicio coloidal;

siendo todos los porcentajes en peso.

: entre 20 y 110 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 48 y 242 mg de lactosa monohidrato; y

: entre 2 y 56 mg de celulosa microcristalina.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 0,25 y 18 mg de croscarmelosa sódica; entre 0,1 y 5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,1 y 5 mg de estearato de magnesio; entre 0,5 y 8 mg de talco; y entre 0,1 y 5 mg de dióxido de silicio coloidal.

Ejemplos ilustrativos de esta forma de realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata individuales que comprenden:

: entre 23 y 27 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 56 y 60 mg de lactosa monohidrato;

: entre 9,5 y 13,5 mg de celulosa microcristalina; y

: entre 0,5 y 3,5 mg de croscarmelosa sódica.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 0,1 y 1,5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,1 y 1,5 mg de estearato de magnesio; entre 0,25 y 4,5 mg de talco, y entre 0,1 y 2,5 mg de dióxido de silicio coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de cápsulas.

: entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 114 y 118 mg de lactosa monohidrato;

: entre 21 y 15 mg de celulosa microcristalina; y

: entre 2 y 6 mg de croscarmelosa sódica.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 1 y 2,5 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,25 y 1,5 mg de estearato de magnesio; entre 2 y 8 mg de talco, y entre 0,1 y 3 mg de dióxido de silicio coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de cápsulas.

: entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 229 y 234 mg de lactosa monohidrato;

: entre 43 y 48 mg de celulosa microcristalina; y

: entre 6 y 10 mg de croscarmelosa sódica.

Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre 0,5 y 4 mg de laurilsulfato sódico; entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio; entre 8 y 12 mg de talco, y entre 0,5 y 4 mg de dióxido de silicio coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de cápsulas.

Composiciones de liberación controlada

Las composiciones de la presente invención también incluyen formulaciones de liberación controlada, incluyendo formulaciones que proporcionan una administración sostenida o prolongada del fármaco en el tracto intestinal mediante cualquier mecanismo conocido. Dichos mecanismos incluyen, pero no están limitados a, liberación sensible al pH basado en el pH del intestino delgado; erosión lenta de un comprimido o de las perlas contenidas en una cápsula; retención en el estómago basado en las propiedades físicas de la formulación; bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento de la mucosa del tracto intestinal; y liberación enzimática de eplerenona de la formulación. El efecto pretendido es extender el periodo de tiempo durante el cual se administra la eplerenona al sitio de acción por adaptación de la formulación. Así, por ejemplo, las formulaciones de liberación controlada de cubierta entérica de eplerenona nanoparticulada están dentro del alcance de la presente invención.

Las composiciones de liberación controlada preferidas están en forma de comprimidos o cápsulas, especialmente aquellos que comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad suficiente para proporcionar la dosificación diaria de eplerenona deseada como se expone anteriormente, por ejemplo entre 25 mg aproximadamente y 100 mg aproximadamente. Como en el caso de las composiciones de liberación inmediata, los comprimidos o cápsulas de diferentes graduaciones de dosificación (por ejemplo, 50 mg, 100 mg, etc.) pueden tener una composición idéntica y diferir solamente en el tamaño total; alternativamente, se pueden preparar composiciones diferentes de manera que el tamaño total del comprimido o de la cápsula sea similar para diferentes graduaciones, variando la fracción en peso de la eplerenona nanoparticulada en relación a los excipientes de la formulación.

Un tipo de composición de liberación controlada por ejemplo, consigue una liberación sostenida manteniendo la eplerenona nanoparticulada en una matriz formada de un material de formación de matrices farmacéuticamente aceptable. Materiales de formación de matrices adecuados incluyen sin restricciones ceras, por ejemplo, cera de carnauba, cera de abeja, cera de parafina, ceresina, cera de laca, ácidos grasos y alcoholes grasos; aceites, grasas y aceites endurecidos, por ejemplo, aceite de colza, aceite de ricino, sebo de buey, aceite de palma y aceite de soja endurecidos; polímeros, por ejemplo, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, HPMC, PEG, metacrilatos, por ejemplo, polimetilmetacrilato (PMMA), y carbómero, alginatos; y gomas de xantano.

Otras composiciones de liberación controlada consigue una liberación sostenida mediante el uso de gránulos, polvos recubiertos, perlas, bolitas o similares, mediante el uso de una multicapa, y/o mediante el uso de la tecnología de bombeo osmótico. Sistemas de administración adecuados para proporcionar una liberación sostenida se pueden adaptar por aquellos expertos en la materia a partir de las descripciones en la bibliografía de patentes, incluyendo las patentes enumeradas a continuación.

Patente U.S. No. 3.362.880 de Jeffries.

Patente U.S. No. 4.316.884 de Alam y Eichel.

Patente U.S. No. 4.601.894 de Hanna y Vadino.

Patente U.S. No. 4.708.861 de Popescu y colaboradores.

Patente U.S. No. 4.753.802 de Hamel y Stephens.

Patente U.S. No. 4.765.989 de Wong y colaboradores.

Patente U.S. No. 4.795.641 de Kashdan.

Patente U.S. No. 4.847.093 de Ayer y Wong.

Patente U.S. No. 4.867.985 de Heafield y colaboradores.

Patente U.S. No. 4.892.778 de Cortese y colaboradores.

Patente U.S. No. 4.940.588 de Sparks y Geoghegan.

Patente U.S. No. 4.975.284 de Nabahi y Stead.

Patente U.S. No. 5.055.306 de Barry y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.057.317 de Iida.

Patente U.S. No. 5.082.668 de Barclay y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.160.742 de Mazer y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.160.744 de Huynh y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.190.765 de Huynh y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.273.760 de Oshlack y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.292.534 de Valentine y Valentine.

Patente U.S. No. 5.296.236 de Golzi y Santus.

Patente U.S. No. 5.415.871 de Pankhania y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.451.409 de Rencher y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.455.046 de Baichwal.

Patente U.S. No. 5.472.711 de Baichwal.

Patente U.S. No. 5.478.574 de Baichwal y Staniforth.

Patente U.S. No. 5.518.730 de Fuisz.

Patente U.S. No. 5.523.095 de Wilson y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.527.545 de Santus y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.536.505 de Wilson y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.536.508 de Canal y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.571.533 de Bottoni y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.773.025 de Santus y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.858.344 de Müller y Cremer.

Patente U.S. No. 6.093.420 de Baichwal.

Patente europea No. 0 572 942.

Publicación de patente internacional No. WO 89/08119.

Publicación de patente internacional No. WO 91/16920.

Publicación de patente internacional No. WO 92/13547.

Publicación de patente internacional No. WO 93/12765.

Publicación de patente internacional No. WO 93/17673.

Publicación de patente internacional No. WO 94/27582.

Publicación de patente internacional No. WO 96/16638.

Publicación de patente internacional No. WO 98/01117.

Publicación de patente internacional No. WO 99/61005.

Publicación de patente internacional No. WO 00/18374.

Publicación de patente internacional No. WO 00/33818.

Publicación de patente internacional No. WO 00/40205.

En las composiciones de liberación controlada de la invención que emplean uno o más materiales de recubrimiento para gránulos, perlas, bolitas, comprimidos, etc., los materiales de recubrimiento adecuados incluyen, pero no están limitados a, cualquier polímero farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y polimetacrilatos que contienen grupos de amonio cuaternario, PEG, hidroxipropilcelulosa, HPMC, povidona, alcohol polivinílico y polímeros entéricos; materiales monoméricos tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa y manitol; sales que incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio y sus derivados; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico y sus preparaciones. Polímeros entéricos adecuados incluyen ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca, ceína, y polimetacrilatos que contienen grupos carboxílicos. Estos polímeros se pueden aplicar en forma de disoluciones o látex. Se pueden usar otras barreras de recubrimiento tales como
ceras.

El material de recubrimiento o la mezcla de materiales de recubrimiento se pueden plastificar según las propiedades del material o la mezcla tales como la temperatura de transición cristalina del componente principal o la preparación de componentes, o las propiedades del disolvente usado para la aplicación del recubrimiento. Se pueden añadir plastificantes adecuados hasta el 50% en peso de la composición de recubrimiento. Dichos plastificantes incluyen, por ejemplo, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, PEG, glicerol, glicéridos acetilados y aceite de ricino.

Los comprimidos o cápsulas que contienen la eplerenona nanoparticulada se pueden recubrir directamente para producir una forma de dosificación de liberación controlada, o pueden comprender una pluralidad de núcleos recubiertos que contienen la eplerenona nanoparticulada. Como se usa en el presente documento, el término "núcleo" se refiere a un elemento de la composición que contiene eplerenona y diversos vehículos. Cada núcleo puede contener una cantidad de eplerenona nanoparticulada en el intervalo del 0,1% al 95%, preferentemente del 10% al 80%, en peso. El núcleo normalmente puede estar entre los 200 y los 1700 \mum de diámetro. Se pueden usar de manera conveniente los procedimientos de recubrimiento estándar tales como aquellos descritos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Co. (1995).

Las composiciones de liberación controlada de la invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica incluyendo granulación por pulverización, secado por pulverización, envoltura con cubierta total, granulación fundida, granulación húmeda o seca, recubrimiento Wurster, recubrimiento tangencial, pulverización superior, formación de comprimidos, extrusión, coacervación y similares. El tamaño de partícula de los componentes de estas composiciones distintos a la eplerenona nanoparticulada depende del procedimiento usado, y puede abarcar desde menos de 1 \mum hasta 500 \mum aproximadamente para procedimientos en polvo (por ejemplo, preparaciones, secado por pulverización, dispersiones y similares); entre 5 aproximadamente y 1700 \mum para los procedimientos de recubrimiento (Wurster, pulverización superior, pulverización inferior, secado por pulverización, extrusión, formación de capas y similares); y de 1 aproximadamente a 20 nm aproximadamente para procedimientos de formación de comprimidos. Excepto cuando la partícula de liberación controlada sea un comprimido entero, las partículas se combinan en forma de dosificación únicas de manera que la cantidad de eplerenona nanoparticulada en la forma de dosificación proporciona la dosis unitaria deseada.

Las composiciones de liberación dobles, que contienen eplerenona nanoparticulada en una forma de liberación inmediata en asociación con eplerenona nanoparticulada en una forma de liberación controlada, son una forma de realización adicional de la invención. La forma de liberación inmediata de eplerenona nanoparticulada en dichas composiciones normalmente constituye entre el 0,5% y el 90% de la cantidad total de eplerenona de la composición, con la forma de liberación controlada constituyendo el resto de eplerenona nanoparticulada presente en la composición. Como resultado, la composición proporciona una cantidad de eplerenona nanoparticulada para su liberación inmediata después de la administración y una cantidad adicional de eplerenona nanoparticulada para su liberación
controlada.

Cápsulas de liberación controlada ilustrativas que tienen perlas recubiertas

En una composición de liberación controlada de la invención que comprende perlas recubiertas, conocidas de otra manera como bolitas, las perlas recubiertas pueden estar presentes por ejemplo en una bolsita, cápsula o comprimido. El siguiente ejemplo no limitante describe una cápsula que contiene perlas recubiertas. Todos los porcentajes son en peso.

Una pluralidad de núcleos que contienen eplerenona nanoparticulada se preparan por extrusión o esferonización, o formando capas de eplerenona nanoparticulada o una mezcla de eplerenona nanoparticulada con uno o más excipientes sobre partículas que comprenden uno o más excipientes. Los núcleos mismos pueden ser formulaciones de liberación inmediata o liberación controlada dependiendo de los materiales y el procedimiento de fabricación, y contienen del 0,1% al 100% aproximadamente de eplerenona nanoparticulada.

Un núcleo extrudido que tiene propiedades de liberación inmediata normalmente contiene eplerenona nanoparticulada y, por ejemplo, entre el 0,5% y el 99,9% de un disgregante tal como celulosa microcristalina; entre el 0,5% y el 50% de un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa; entre el 0,5% y el 90% de un agente de relleno o diluyente tal como lactosa; y opcionalmente otros excipientes. Un núcleo extrudido puede, cuando se desea, consistir esencialmente en eplerenona nanoparticulada y el aglutinante.

Un núcleo extrudido que tiene propiedades de liberación controlada normalmente contiene eplerenona nanoparticulada y, por ejemplo, entre el 0,5% y el 50% de un polímero gelificante y/o dilatante tal como hidroxipropilcelulosa; o entre el 10% y el 90% de un material hidrófobo tal como alcohol cetílico.

Un núcleo laminado puede contener eplerenona nanoparticulada depositada sobre un vehículo inerte tal como una esfera de azúcar, que supone entre el 10% y el 90% del núcleo, junto con el 0,1% al 50% de un aglutinante. El núcleo puede contener adicionalmente uno o más diluyentes, agentes humectantes y/o otros excipientes. El aglutinante se puede seleccionar para proporcionar una liberación inmediata (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, HPMC y similares) o una liberación controlada (por ejemplo, etilcelulosa, butirato acetato de celulosa y materiales aglutinantes entéricos tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo y similares).

Una porción de la forma de dosificación completa puede ser núcleos de liberación inmediata como se ha descrito anteriormente. Dichos núcleos de liberación inmediata se pueden recubrir con una cubierta de disolución o disgregación rápida con fines estéticos, de manipulación o estabilidad. Materiales de recubrimiento adecuados para estos fines incluyen povidona, hidroxipropilcelulosa, HPMC, PEG y polimetacrilatos que contienen grupos amino libres. Dichos materiales pueden contener adicionalmente plastificantes, agentes antiadherentes y/o diluyentes. También se pueden añadir al material de recubrimiento tintes o colorantes por razones estéticas o para proporcionar una apariencia característica. Una adición del 3% del peso del núcleo aproximadamente como material de recubrimiento generalmente proporciona una cubierta continua.

La porción de liberación controlada de la forma de dosificación se puede proporcionar mediante núcleos de liberación controlada como se ha descrito anteriormente, mediante núcleos de liberación controlada modificados adicionalmente por sobrerecubrimiento, o mediante núcleos de liberación inmediata modificados por sobrerecubrimiento.

Una composición de recubrimiento típica para la fabricación del componente de liberación controlada contiene un polímero de matriz insoluble en una cantidad del 15% aproximadamente al 85% aproximadamente, y un material soluble en agua en una cantidad del 15% aproximadamente al 85% aproximadamente, en peso de la composición de recubrimiento. Opcionalmente, se puede usar un polímero entérico en una cantidad entre el 0,1 y el 100% en peso aproximadamente de la composición de recubrimiento. Los polímeros de matriz insoluble adecuados incluyen etilcelulosa, butirato acetato de celulosa, acetatos de celulosa y polimetacrilatos que contienen grupos de amonio cuaternarios. Los materiales solubles en agua adecuados incluyen polímeros tales como PEG, hidroxipropilcelulosa, HPMC, povidona y alcohol polivinílico; materiales monoméricos tales como azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol y similares); sales (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares); ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico y similares); y sus preparaciones. Los polímeros entéricos adecuados incluyen succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca, ceína, polimetacrilatos que contienen grupos carboxílicos, y similares.

La composición de recubrimiento puede incluir entre el 0,1% y el 100% de un agente de relleno, que A modo de ilustración puede ser dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, caolín, alúmina, fécula, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio o similares.

La composición de recubrimiento se puede aplicar a los núcleos en forma de una disolución o látex en uno o más disolventes orgánicos o acuosos o sus preparaciones. Cuando se apliquen las disoluciones, el disolvente está presente en una cantidad entre el 25% aproximadamente y el 99% aproximadamente, preferentemente entre el 85% aproximadamente y el 97% aproximadamente, en peso de la disolución. Los disolventes adecuados son agua, alcoholes inferiores, hidrocarburos clorados inferiores, cetonas y sus preparaciones. Cuando se aplique látex, el disolvente está presente en una cantidad entre el 25% aproximadamente y el 97% aproximadamente, preferentemente entre el 60% aproximadamente y el 97% aproximadamente, en peso del látex. El disolvente puede ser predominantemente agua.

Comprimido de matriz de liberación controlada ilustrativo

Una composición de liberación controlada de la invención que es una formulación en comprimido de matriz contiene eplerenona nanoparticulada junto con un polímero gelificante y/o dilatante tal como L-hidroxipropilmetilcelulosa mezclada con un diluyente/disgregante tal como celulosa microcristalina. Los excipientes de la formulación en comprimido se pueden procesar juntos (por ejemplo, secado por pulverización), antes de la compresión para formar el comprimido. Los comprimidos de matriz de este tipo a menudo presentan una liberación inicial del fármaco rápida hasta que los polímeros se dilatan y gelifican, induciendo por tanto la liberación controlada del resto del fármaco.

La cantidad de liberación inmediata y la duración de la liberación controlada se pueden variar alterando las cantidades de los excipientes usados. Si el componente de liberación inmediata no es suficiente, se puede incluir una cantidad de eplerenona nanoparticulada en una cubierta externa de disolución rápida de un material polimérico tal como PEG o HPMC.

El siguiente ejemplo no limitante describe un comprimido de matriz. Todos los porcentajes son en peso.

Un comprimido de matriz típico puede contener el polímero gelificante y/o dilatante en una cantidad entre el 5% y el 70%, y uno o más diluyentes en una cantidad entre el 15% y el 90%. Los diluyentes pueden ser materiales solubles tales como lactosa, manitol, sorbitol o similares, o materiales insolubles tales como fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo o fécula.

Adicionalmente, el comprimido puede contener un lubricante en una cantidad entre el 0,1% y el 8%, seleccionado por ejemplo entre estearatos metálicos, ácido esteárico, aceites hidrogenados tales como aceite de soja o aceite de ricino, estearil fumarato sódico, politetrafluoroetileno, talco y similares.

Los comprimidos de matriz se pueden recubrir con fines estéticos, de manipulación o estabilidad, o para incrementar la cantidad de la porción de liberación inmediata de eplerenona. En este último caso, la eplerenona se disuelve o suspende en una disolución de recubrimiento y se pulveriza sobre los comprimidos hasta que se haya añadido la cantidad deseada de eplerenona. El material de recubrimiento se puede añadir hasta cualquier espesor deseado pero son típicas ganancias de peso en el intervalo del 1% aproximadamente al 20% aproximadamente, preferentemente del 2% aproximadamente al 10% aproximadamente, y más preferentemente del 2% aproximadamente al 5% aproximadamente, por ejemplo del 3% aproximadamente. El recubrimiento se puede aplicar exactamente como se ha descrito anteriormente para perlas recubiertas.

Alternativamente, el componente de liberación controlada de la eplerenona nanoparticulada se puede proporcionar en forma de perlas recubiertas y el componente de liberación inmediata se puede incluir en la estructura del comprimido. Dicho comprimido se disgrega para liberar el componente de liberación inmediata, dejando las perlas recubiertas para proporcionar el componente de liberación controlada. Las perlas recubiertas pueden estar presentes en una cantidad del 1% aproximadamente al 60% aproximadamente, preferentemente del 5% aproximadamente al 50% aproximadamente, y más preferentemente del 5% aproximadamente al 40% aproximadamente, del peso de comprimido. Diluyentes/disgregantes adecuados para comprimidos de este tipo son celulosa microcristalina, féculas y similares.

Preferentemente en los comprimidos de matriz, la matriz es hidrófila y libera eplerenona a una velocidad relativamente constante durante un periodo de hasta 6 horas aproximadamente. Esta matriz hidrófila se puede preparar, por ejemplo, incorporando HPMC a la formulación en combinación con otros excipientes. La cantidad y el tipo de HPMC usada dependen de la velocidad de liberación deseada.

En la preparación de un comprimido de matriz típico de la invención, la HPMC se combina con eplerenona nanoparticulada y otros excipientes, y la mezcla resultante a continuación se granula en humedad a elevada cizalladura, se seca en lecho fluido, se mezcla y se comprime para formar una pastilla. Para proporcionar las propiedades de liberación controlada, la HPMC preferentemente es de elevado peso molecular, con una viscosidad (determinada usando una disolución acuosa al 2% a 20ºC) de 3500 aproximadamente a 5600 cP aproximadamente.

Cuando el comprimido se expone a un medio acuoso tal como el del tracto intestinal, la superficie del comprimido se humedece y el polímero de matriz empieza a hidratarse parcialmente formando una capa exterior de gel. Esta capa exterior de gel se hidrata completamente y empieza a erosionarse en el medio acuoso. El agua continúa impregnando hacia el núcleo del comprimido permitiendo que se forme otra capa de gel por debajo de la capa exterior de gel erosionada. Estas capas de gel concéntricas sucesivas mantienen una liberación uniforme de eplerenona por difusión desde la capa de gel y la exposición por la erosión del comprimido.

En general, incrementando la concentración del polímero en la matriz se incrementa la viscosidad del gel que se forma sobre la superficie del comprimido y provoca un descenso en la difusión y en la velocidad de liberación de la eplerenona. Las formulaciones de liberación controlada en dos horas típicas (esto es, formulaciones que liberan el 50% de la eplerenona aproximadamente in vitro durante el período de dos horas posterior a la ingestión) comprenden entre el 2% aproximadamente y el 20% aproximadamente, preferentemente entre el 3% aproximadamente y el 17% aproximadamente, y más preferentemente entre el 4% aproximadamente y el 14% aproximadamente, de HPMC de elevado peso molecular. Las formulaciones de liberación controlada en cuatro horas típicas (esto es, formulaciones que liberan el 50% de la eplerenona aproximadamente in vitro durante el período de cuatro horas posterior a la ingestión) comprenden entre el 5% aproximadamente y el 45% aproximadamente, preferentemente entre el 7% aproximadamente y el 35% aproximadamente, y más preferentemente entre el 8% aproximadamente y el 28% aproximadamente, de HPMC de elevado peso molecular. Las formulaciones de liberación controlada en seis horas típicas (esto es, formulaciones que liberan el 50% de la eplerenona aproximadamente in vitro durante el período de seis horas posterior a la ingestión) comprenden entre el 10% aproximadamente y el 45% aproximadamente, preferentemente entre el 12% aproximadamente y el 35% aproximadamente, y más preferentemente entre el 14% aproximadamente y el 35% aproximadamente, de HPMC de elevado peso molecular.

Los perfiles de disolución se pueden ajustar más mediante la selección apropiada de las concentraciones de HPMC de elevado peso molecular. Además, los tiempos de disolución tienden a disminuir a medida que aumenta el tamaño de partícula de la HPMC. Esto se debe probablemente a la poca hidratación de la matriz de hidroxipropilmetilcelulosa a medida que aumenta el tamaño de partícula. Por otra parte, un tamaño de partícula más pequeño, puede provocar la hidratación rápida de la matriz y por tanto una velocidad de liberación del fármaco más lenta.

Los cambios en la forma y el tamaño del comprimido pueden afectar a la relación superficie/volumen del comprimido y por tanto a la cinética de liberación del fármaco de la matriz hidrófila. En general, se ha descubierto que la liberación de eplerenona nanoparticulada en los comprimidos de matriz de la presente invención se mejora cuando se disminuye el tamaño del comprimido y/o se cambia la forma del comprimido de una forma redonda a una forma de cápsula. Además, ya que el recubrimiento del comprimido puede alterar la cinética de liberación de la eplerenona, se debería considerar el efecto del recubrimiento sobre la liberación del fármaco para comprimidos recubiertos. La liberación de eplerenona de un comprimido de matriz es sustancialmente independiente de la fuerza de compresión del comprimido en un intervalo de fuerzas de compresión entre 10 aproximadamente y 40 kN aproximadamente.

Composiciones de liberación controlada preferidas

En una forma de realización preferida actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada de la invención comprenden:

: entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 30% y el 50% de lactosa monohidrato;

: entre el 10% y el 30% de celulosa microcristalina;

: entre el 1% y el 16% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio y/o entre el 0,1% y el 10% de talco. Preferentemente la HPMC de bajo peso molecular tiene una viscosidad entre 2 y 8 cP, más preferentemente entre 2 y 6 cP. Preferentemente la HPMC de elevado peso molecular tiene una viscosidad entre 3500 y 5600 cP, como también se describe anteriormente. Estas composiciones preferentemente están en forma de comprimidos.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 35% y el 45% de lactosa monohidrato;

: entre el 15% y el 25% de celulosa microcristalina;

: entre el 1% y el 11% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre el 0,1% y el 5,5% de estearato de magnesio y/o entre el 0,1% y el 6% de talco.

Aún más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 38% y el 42% de lactosa monohidrato;

: entre el 17,5% y el 21,5% de celulosa microcristalina;

: entre el 4% y el 8% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre el 0,1% y el 2,5% de estearato de magnesio y/o entre el 0,1% y el 3% de talco.

En otra forma de realización preferida actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada de la invención comprenden:

: entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 15% y el 47% de lactosa monohidrato;

: entre el 3,5% y el 28,5% de celulosa microcristalina;

: entre el 1% y el 45% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio y/o entre el 0,1% y el 10% de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de comprimidos.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 22% y el 42% de lactosa monohidrato;

: entre el 8,5% y el 23,5% de celulosa microcristalina;

: entre el 5% y el 35% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;

Aún más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 25% y el 39% de lactosa monohidrato;

: entre el 11,5% y el 20,5% de celulosa microcristalina;

: entre el 10% y el 35% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;

siendo todos los porcentajes en peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera adicional entre el 0,1% y el 2,5% de estearato de magnesio y/o entre el 0,1% y el 3% de talco.

: entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 20% y el 40% de lactosa monohidrato;

: entre el 5% y el 25% de celulosa microcristalina;

: entre el 10% y el 30% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 25% y el 35% de lactosa monohidrato;

: entre el 10% y el 20% de celulosa microcristalina;

: entre el 15% y el 25% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;

\newpage

Aún más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;

: entre el 28,5% y el 32,5% de lactosa monohidrato;

: entre el 13% y el 17% de celulosa microcristalina;

: entre el 18% y el 22% de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;

En otra forma de realización preferida actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada individuales de la invención comprenden:

: entre 25 y 150 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 12,5 y 190 mg de lactosa monohidrato;

: entre 2 y 100 mg de celulosa microcristalina;

: entre 10 y 80 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 1 y 25 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,1 y 10 mg de estearato de magnesio y/o entre 0,5 y 15 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización previa.

: entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 128 y 139 mg de lactosa monohidrato;

: entre 60 y 70 mg de celulosa microcristalina;

: entre 10 y 25 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,1 y 7 mg de estearato de magnesio y/o entre 0,5 y 8 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de comprimidos.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 131 y 136 mg de lactosa monohidrato;

: entre 63 y 67 mg de celulosa microcristalina;

: entre 18 y 22 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio y/o entre 2 y 5 mg de talco.

\newpage

: entre 45 y 55 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 35 y 55 mg de lactosa monohidrato;

: entre 17,5 y 27,5 mg de celulosa microcristalina;

: entre 37 y 47 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 1 y 10 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,1 y 6 mg de estearato de magnesio y/o entre 0,5 y 7 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de comprimidos.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 43 y 47 mg de lactosa monohidrato;

: entre 20,5 y 24,5 mg de celulosa microcristalina;

: entre 40 y 44 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 3 y 7 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,1 y 3 mg de estearato de magnesio y/o entre 0,5 y 3 mg de talco.

: entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 110 y 130 mg de lactosa monohidrato;

: entre 50 y 70 mg de celulosa microcristalina;

: entre 30 y 50 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 118 y 122 mg de lactosa monohidrato;

: entre 58 y 62 mg de celulosa microcristalina;

: entre 38 y 42 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.

: entre 145 y 155 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 175 y 195 mg de lactosa monohidrato;

: entre 87,5 y 97,5 mg de celulosa microcristalina;

: entre 45 y 55 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 10 y 20 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,1 y 8 mg de estearato de magnesio y/o entre 0,5 y 10 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de comprimidos.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre 148 y 152 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 183 y 187 mg de lactosa monohidrato;

: entre 90 y 95 mg de celulosa microcristalina;

: entre 48 y 52 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 13 y 17 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera adicional entre 0,5 y 4,5 mg de estearato de magnesio y/o entre 3 y 7 mg de talco.

: entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 95 y 110 mg de lactosa monohidrato;

: entre 45 y 55 mg de celulosa microcristalina;

: entre 60 y 75 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.

Más preferentemente, dichos comprimidos comprenden:

: entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;

: entre 99 y 104 mg de lactosa monohidrato;

: entre 48 y 52 mg de celulosa microcristalina;

: entre 64,5 y 68,5 mg de HPMC de elevado peso molecular; y

: entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.

En un ensayo de disolución in vitro estándar usando dodecilsulfato sódico acuoso al 1% como medio de disolución, las composiciones de liberación controlada de una forma de realización de la invención liberaron el 50% aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 3 horas o menos, pero no en menos de 1,5 horas aproximadamente, preferentemente no menos de 1,75 horas aproximadamente, por ejemplo 2 horas aproximadamente después del inicio del experimento.

Las composiciones de liberación controlada de otra forma de realización liberaron en el mismo experimento el 50% aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 4,5 horas o menos, pero no en menos de 3,5 horas aproximadamente, preferentemente no menos de 3,75 horas aproximadamente, por ejemplo 4 horas aproximadamente después del inicio del experimento.

Las composiciones de liberación controlada de aún otra forma de realización liberaron en el mismo experimento el 50% aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 6 horas o menos, pero no en menos de 5 horas aproximadamente, preferentemente no menos de 5,5 horas aproximadamente, por ejemplo 6 horas aproximadamente después del inicio del experimento.

Compuestos alternativos de epoxiespiroxano

En las composiciones de la presente invención, otros compuestos de 9,11-epoxi-20-espiroxano, particularmente los compuestos de 9,11-epoxi-20-espiroxano que son antagonistas de la aldosterona, se pueden sustituir por eplerenona. Dichos compuestos alternativos de 9,11-epoxi-20-espiroxano se pueden preparar mediante procedimientos conocidos de por sí, por ejemplo como se expone en la patente U.S. No. 4.559.332 citada anteriormente. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-metoxicarbonil-15\beta,16\beta-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-20-espirox-4-en-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-etoxicarbonil-20-espirox-4-en-3,21-diona;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bis-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

éster metílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

éster metílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bis-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta-metilen-20-espirox-1,4-dien-3,21-diona;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-metoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\beta-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-etoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;

9\alpha,11\alpha-epoxi-6\alpha,7\alpha-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico; y

éster dimetílico del ácido 9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Procedimientos de tratamiento

La presente invención también se refiere a procedimientos terapéuticos para el tratamiento de un trastorno o afección en el que está indicado el tratamiento con un bloqueador del receptor de la aldosterona, dichos procedimientos comprenden la administración por vía oral de eplerenona nanoparticulada, preferentemente en una dosificación diaria de 10 aproximadamente a 1000 mg por día aproximadamente, preferentemente formulada en una composición como se describe en el presente documento, uno o más veces a un sujeto, preferentemente un humano, con necesidad de la misma. Una pauta de dosificación para prevenir, aliviar, o mejorar el trastorno o afección preferentemente comprende la administración oral una vez al día o dos veces al día de una dosis profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicha composición, más preferentemente una dosis unitaria oral de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg, pero se puede modificar de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta, y el estado clínico del sujeto y la gravedad del trastorno o afección. Así, la pauta de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y por tanto desviarse de la pauta de dosificación preferido indicado anteriormente.

El tratamiento inicial puede comenzar con las dosificaciones indicadas anteriormente. Generalmente se continúa con el tratamiento según sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que el trastorno o afección haya sido controlado o eliminado. Los pacientes que se sometan al tratamiento con las composiciones descritas en el presente documento pueden estar monitorizados rutinariamente mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de dichos datos permite la modificación de la pauta de tratamiento durante la terapia de manera que se administran cantidades óptimamente eficaces de eplerenona nanoparticulada en cualquier momento, y de manera que también se puede determinar la duración del tratamiento. En este sentido, la pauta de tratamiento se puede modificar racionalmente durante el curso de la terapia de manera que se administre la menor cantidad de eplerenona que presente una eficacia satisfactoria, y de manera que se prosiga con la administración sólo hasta que sea necesario para tratar con éxito el trastorno o afección.

La presente invención engloba adicionalmente el uso de eplerenona nanoparticulada, preferentemente eplerenona nanoparticulada y un excipiente celulósico, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento o profilaxis de trastornos o afecciones mediados por la aldosterona.

Procedimiento para la preparación de eplerenona nanoparticulada

La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de eplerenona nanoparticulada y sus composiciones. La primera etapa en la preparación de una composición de eplerenona nanoparticulada normalmente consiste en reducir la eplerenona a un intervalo de tamaños nanoparticulados deseado mediante un procedimiento adecuado tal como se describe en cualquiera de las patentes y publicaciones enumeradas a continuación.

Patente U.S. No. 4.826.689 de Violanto y Fischer.

Patente U.S. No. 5.145.684 citada anteriormente.

Patente U.S. No. 5.298.262 de Na y Rajagopalan.

Patente U.S. No. 5.302.401 de Liversidge y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.336.507 de Na y Rajagopalan.

Patente U.S. No. 5.340.564 de Illig y Sarpotdar.

Patente U.S. No. 5.346.702 de Na y Rajagopalan.

Patente U.S. No. 5.352.459 de Hollister y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.354.560 de Lovrecich.

Patente U.S. No. 5.384.124 citada anteriormente.

Patente U.S. No. 5.429.824 de June.

Patente U.S. No. 5.503.723 de Ruddy y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.510.118 de Bosch y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.518.187 de Bruno y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.518.738 de Eickhoff y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.534.270 de De Castro.

Patente U.S. No. 5.536.508 de Canal y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.552.160 de Liversidge y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.560.931 de Eickhoff y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.560.932 de Bagchi y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.565.188 de Wong y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.569.448 de Wong y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.571.536 de Eickhoff y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.573.783 de Desieno y Stetsko.

Patente U.S. No. 5.580.579 de Ruddy y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.585.108 de Ruddy y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.587.143 de Wong.

Patente U.S. No. 5.591.456 de Franson y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.622.938 de Wong.

Patente U.S. No. 5.662.883 de Bagchi y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.665.331 de Bagchi y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.718.919 de Ruddy y colaboradores.

Patente U.S. No. 5.747.001 de Wiedmann y colaboradores.

Publicación de patente internacional No. WO 93/25190 citada anteriormente.

Publicación de patente internacional No. WO 96/24336.

Publicación de patente internacional No. WO 98/35666.

La eplerenona se obtiene comercialmente y/o se prepara mediante técnicas conocidas en la materia de una forma en bruto convencional. Se prefiere, pero no es esencial, que el tamaño de partícula D_{90} de la eplerenona en bruto sea inferior a 100 \mum aproximadamente como se determina por análisis de tamiz. Si el tamaño de partícula inicial de la eplerenona es superior a 100 \mum aproximadamente, se prefiere que las partículas se reduzcan a un tamaño inferior a 100 \mum usando un procedimiento de molido convencional tal como molido por fragmentación o por chorro de aire.

En un procedimiento ilustrativo, la eplerenona en bruto se añade a un medio líquido en el cual es esencialmente insoluble para formar una suspensión de premezcla. La concentración de la eplerenona en el medio líquido puede variar entre el 0,1 aproximadamente y el 60% aproximadamente, y preferentemente está entre el 5% aproximadamente y el 30% aproximadamente, en peso. La viscosidad aparente de la suspensión de premezcla es preferentemente inferior a 1000 cP aproximadamente.

Le premezcla se somete a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula D_{90} de la eplerenona a menos de 15 \mum. Se prefiere que la premezcla se use directamente (es decir, sin una etapa de dispersión previa) cuando se usa un molino de bolas para el desgaste. Alternativamente, la eplerenona primero se puede dispersar en el medio líquido con una agitación adecuada, por ejemplo, usando un molino de rodillos o un mezclador de tipo Cowles, hasta que se observe una dispersión homogénea en la cual no haya grandes aglomerados visibles a simple vista. Se prefiere que la premezcla se someta a dicha etapa de dispersión cuando se use un molino con medios de recirculación para el desgaste.

Las partículas se pueden moler en presencia de un agente de modificación superficial, por ejemplo un polímero o un agente humectante. Alternativamente, las partículas se pueden poner en contacto con un agente de modificación superficial después del desgaste. El agente de modificación superficial puede reducir la aglomeración de las partículas, y tener otros beneficios.

Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula de la eplerenona convenientemente pueden tomar la forma de un molino de dispersión. Molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino por fricción, un molino vibratorio, y medios de molido tales como un molino amasador y un molino de vidrio. Se prefiere un medio molino debido al tiempo de molido relativamente corto necesario para proporcionar la reducción del tamaño de partícula deseado. Para los medios de molido, la viscosidad aparente de la premezcla preferentemente es de 100 aproximadamente a 1000 cP aproximadamente. Para el molido de bolas, la viscosidad aparente de la premezcla preferentemente es de 1 aproximadamente a 100 cP aproximadamente. Dichos intervalos tienden a dar un balance óptimo entre una reducción del tamaño de partícula eficiente y la erosión del medio.

El tiempo de molido puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para los molinos de bolas, pueden ser necesarios tiempos de procesamiento de hasta 5 días o más. Por otra parte, tiempos de procesamiento inferiores a 1 día (tiempos de residencia de un minuto a varias horas) pueden proporcionar los resultados deseados usando un medio de molino de elevada cizalladura.

Las partículas se deberían reducir de tamaño a una temperatura que no degrade significativamente la eplerenona. Ordinariamente se prefieren temperaturas de procesamiento inferiores a 30-40ºC aproximadamente. Si se desea, el equipo de procesamiento se puede enfriar con equipos de refrigeración convencionales. El procedimiento se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente y a unas presiones de procesamiento que son seguras y eficaces para el proceso de molido. Por ejemplo, las presiones de procesamiento ambiente son típicas de molinos de bolas, molinos de fricción y molinos vibratorios. El control de la temperatura se puede conseguir enfundando o sumergiendo la cámara de molido en agua helada. Están contempladas presiones de procesamiento entre 0,07 aproximadamente y 3,5 kg/cm^{2} aproximadamente, siendo típicas presiones de 0,7 a 1,4 kg/cm^{2} aproximadamente.

Después de completar la molienda, el medio de molienda se separa del producto nanoparticulado molido (en cualquiera de las dos formas de dispersión líquida o seca) usando técnicas de separación convencionales, tales como filtración, tamizado a través de un filtro de red o similares.

Medios de molienda

Para la etapa de reducción del tamaño de partícula se puede seleccionar un medio de molienda entre un medio rígido, preferiblemente de forma sustancialmente esférica, y preferiblemente con un diámetro medio inferior a 3 mm aproximadamente y, más preferiblemente inferior a 1 mm aproximadamente. Dicho medio puede generar de manera deseable las nanopartículas deseadas con tiempos de procesamiento relativamente cortos y someter al equipo de molido a un desgaste relativamente bajo. La selección del material para el medio de molienda no se cree que sea crítica. El óxido de circonio, tal como ZrO_{2} al 95% estabilizado con magnesia, el silicato de circonio, y el medio de molienda cristalino proporciona partículas que tienen niveles de contaminación que son aceptablemente bajos para la preparación de composiciones farmacéuticas. No obstante, son útiles otros medios, tales como acero inoxidable, dióxido de titanio, alúmina, y ZrO_{2} al 95% estabilizado con itrio. Los medios preferidos tienen una densidad superior a 3 g/cm^{3} aproximadamente.

Alternativamente el medio de molienda puede comprender partículas, preferiblemente de forma sustancialmente esférica, por ejemplo, perlas, compuestas esencialmente por una resina polimérica, o comprender un núcleo con un recubrimiento de una resina polimérica adherida sobre él. En general, las resinas poliméricas adecuadas para su uso en el presente documento son física y químicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros, y de una dureza y friabilidad suficientes para evitar que se desprendan o se aplasten durante la molienda. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrecruzados, tales como poliestireno entrecruzado con divinilbenceno, copolímeros de estireno, policarbonatos, poliacetales tales como Delrin™, polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo, poliuretanos, poliamidas, poli(tetrafluoroetilenos) tales como Teflon™, otros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad, polipropilenos, ésteres y éteres de celulosa tales como acetato de celulosa, polihidroximetacrilato, polihidroxietil acrilato, polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos, etc. El polímero puede ser biodegradable. Polímeros biodegradables ilustrativos incluyen poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de láctidos y glicólidos, polianhídridos, poli(hidroxietil metacrilato), poli(iminocarbonatos), ésteres de poli(N-acilhidroxiprolina), ésteres de poli(N-palmitoil hidroxiprolina), copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfacenos). En el caso de polímeros biodegradables, la contaminación del mismo medio de molienda se puede metabolizar in vivo de manera ventajosa en productos biológicamente aceptables que se pueden eliminar del cuerpo.

La resina polimérica puede tener una densidad entre 0,8 y 3,0 g/cm^{3}. Se prefieren resinas de densidades superiores ya que se cree que éstas proporcionan una reducción del tamaño de partícula más eficiente.

Los medios de molienda adecuados abarcan un tamaño de partícula entre 0,1 aproximadamente y 3 mm aproximadamente. Para una molienda fina, el tamaño de partícula preferentemente está entre 0,2 aproximadamente y 2 mm aproximadamente, más preferentemente entre 0,25 aproximadamente y 1 mm aproximadamente.

En un procedimiento particularmente preferido, la eplerenona se prepara en forma de partículas más pequeñas de 1 \mum moliendo en presencia de un medio de molienda con un tamaño de partícula medio inferior a 75 \mum aproximadamente.

En perlas de molienda que tienen una resina polimérica depositada sobre un núcleo, el material del núcleo preferentemente es uno conocido por ser útil por sí mismo como medio de molienda. Materiales de núcleo adecuados por tanto incluyen óxidos de circonio (tales como óxido de circonio al 95% estabilizado con magnesia o itrio), silicato de circonio, vidrio, acero inoxidable, dióxido de titanio, alúmina, ferrita y similares. Los materiales de núcleo preferidos tienen una densidad superior a 2,5 g/cm^{3} aproximadamente. La selección de materiales del núcleo de alta densidad se cree que facilita la reducción eficiente del tamaño de partícula.

El espesor útil del recubrimiento polimérico sobre el núcleo está entre 1 aproximadamente y 500 \mum aproximadamente, aunque pueden ser útiles en algunas aplicaciones espesores fuera de este intervalo. El espesor del recubrimiento polimérico preferiblemente es inferior al diámetro del núcleo.

Los núcleos se pueden recubrir con la resina polimérica mediante técnicas conocidas en la materia. Técnicas adecuadas incluyen recubrimiento por pulverización, recubrimiento en lecho fluidizado y recubrimiento fundido. Opcionalmente se pueden proporcionar capas de unión o de promoción de la adhesión para mejorar la adhesión entre el material del núcleo y la resina de recubrimiento. La adhesión también se puede mejorar tratando el material del núcleo con procedimientos tales como desbastadura de la superficie del núcleo, tratamiento de descarga por efecto corona y similares.

Molienda en continuo

En un procedimiento de molienda preferido, las nanopartículas se preparan continuamente en lugar de una forma discontinua. Un procedimiento en continuo ilustrativo comprende las etapas de introducción de eplerenona y un medio de molienda rígido continuamente en una cámara de molido, la puesta en contacto de la eplerenona con un medio de molienda mientras que en la cámara para reducir el tamaño de partícula de la eplerenona, se elimina continuamente la eplerenona y el medio de molienda de la cámara de molido, y posteriormente la separación de la eplerenona nanoparticulada del medio de molienda, por ejemplo usando técnicas de separación convencionales tales como filtración simple, tamizado a través de un filtro o pantalla de red, o similares. También se pueden emplear otras técnicas de separación tales como centrifugación.

En una forma de realización preferida, la eplerenona y el medio de molienda se recirculan a través de la cámara de molido. Ejemplos de medios adecuados para llevar a cabo dicha recirculación incluyen bombas convencionales tales como bombas peristálticas, bombas de diafragma, bombas pistón, bombas centrífugas y otras bombas de desplazamiento positivo que no usan unas tolerancias suficientemente restringidas para dañar el medio de molienda. Generalmente se prefieren las bombas peristálticas.

Otra variación del procedimiento en continuo incluye el uso de tamaños de medios mixtos. Por ejemplo, se puede emplear un medio más grande de manera convencional, estando limitado este medio más grande a la cámara de molido. Se puede recircular continuamente un medio de molienda más pequeño a través del sistema y permitir su paso a través de lecho agitado en la cámara de molido. El medio más pequeño preferentemente tiene un tamaño de partícula medio entre 1 aproximadamente y 300 \mum aproximadamente y el medio más grande preferiblemente tiene un tamaño de partícula medio entre 300 aproximadamente y 1000 \mum aproximadamente.

Tamaño de partícula de la eplerenona

El tamaño de partícula de la eplerenona se puede medir mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia, tal como sedimentación fraccionada en campo de flujo, espectroscopia de correlación fotónica, o centrifugación en disco. Cuando se usa la espectroscopia de correlación fotónica (PCS) como método para medir el tamaño de partícula, el diámetro de partícula medio es el diámetro de partícula Z-medio conocido por los expertos en la materia.

La eplerenona preparada según los procedimientos de la invención, y presente en las composiciones de la invención, tiene un tamaño de partícula D_{90} como se ha definido anteriormente inferior a 15 \mum, preferentemente inferior a 10 \mum y más preferentemente inferior a 5 \mum, por ejemplo entre 0,1 y 1 \mum. En una forma de realización especialmente preferida el tamaño de partícula D_{90} está entre 100 y 800 nm, por ejemplo entre 100 y 400 nm, o entre 500 y 800 nm.

Se prefiere que al menos el 95% y, más preferentemente, al menos el 99% en peso de las partículas tengan un tamaño de partícula inferior a 15 \mum. En formas de realización particularmente preferidas, esencialmente todas las partículas tienen un tamaño inferior a 15 \mum.

Procedimiento para preparar composiciones de eplerenona nanoparticulada

La eplerenona nanoparticulada preparada como se ha descrito anteriormente se puede mezclar, por ejemplo en un granulador de mezcla de elevada cizalladura, un agitador planetario, un agitador sigma o un mezclador con tambor en V, con uno o más excipientes. Normalmente, la eplerenona nanoparticulada se mezcla con uno o más diluyente(s), disgregante(s), aglutinante(s) y, opcionalmente, agente(s) humectante(s) en esta etapa. En una forma de realización, la eplerenona nanoparticulada se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y opcionalmente, laurilsulfato sódico en la etapa de mezcla. Tiempos de mezcla tan cortos como tres minutos pueden proporcionar una preparación en polvo seca que tiene una distribución suficientemente uniforme de eplerenona nanoparticulada.

Es posible añadir toda o una porción de uno o más excipientes en una etapa posterior. Por ejemplo, cuando se emplee celulosa microcristalina como diluyente y/o disgregante, la adición de una porción de la celulosa microcristalina durante esta etapa de mezcla y la adición de la porción restante después de las etapas de granulación y/o secado descritas a continuación puede incrementar la dureza y/o disminuir la friabilidad de los comprimidos producidos a partir de la granulación resultante. En esta situación, preferentemente entre el 40% aproximadamente y el 50% aproximadamente de la celulosa microcristalina se añade intragranularmente (antes de la granulación) y entre el 50% aproximadamente y el 60% aproximadamente de la celulosa microcristalina se añade extragranularmente (después de la granulación).

Un procedimiento preferido implica la granulación húmeda. Según este procedimiento, el agua se añade a la mezcla en polvo seca después de la etapa de mezcla como se ha descrito anteriormente, y la preparación se mezcla durante un periodo de tiempo adicional para granular la preparación. El agua se puede añadir a la preparación en polvo seca de una vez, gradualmente durante un periodo de tiempo, o en varias porciones durante un periodo de tiempo. El agua se añade preferentemente de manera gradual durante un periodo de tiempo, preferentemente durante al menos 3 aproximadamente a 5 minutos aproximadamente. Un periodo de mezcla adicional después de que se complete la adición de agua, generalmente de al menos 1 aproximadamente a 3 minutos aproximadamente, parece asegurar una distribución uniforme del agua en la preparación y da como resultado una preparación granulada húmeda adecuada.

Generalmente se prefiere que la preparación granulada húmeda comprenda entre el 25% aproximadamente y el 45% en peso de agua aproximadamente. Aunque para ciertas formulaciones puede ser aceptable un contenido de agua superior o inferior, un contenido de agua inferior puede reducir la eficacia de la etapa de granulación en la producción de gránulos con las propiedades de compresibilidad y fluidez deseadas, mientras que un contenido de agua superior puede provocar un incremento en el tamaño del gránulo.

La mezcla granulada húmeda se seca a continuación, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho fluidizado, preferentemente en un secador de lecho fluidizado. Si se desea, la preparación granulada húmeda se puede esferonizar, extrudir y/o triturar húmeda antes del secado, aunque se prefiere la molienda húmeda. Para el procedimiento de secado, se ajustan condiciones tales como la temperatura de entrada del aire y el tiempo de secado para conseguir el contenido de humedad deseado para la preparación granulada seca. Un incremento en el contenido de humedad de la preparación granulada seca entre el 2% aproximadamente y el 4% aproximadamente se puede encontrar que disminuye la dureza del comprimido inicial.

Hasta el grado necesario, los gránulos secos a continuación se reducen de tamaño en la preparación por compresión. Se pueden emplear equipos de reducción del tamaño de partícula convencional tales como los osciladores o molinos Fitz.

Los gránulos secos a continuación se colocan en un mezclador adecuado tal como un mezclador de tambores en V y se añade un lubricante, un agente antiadherente y/o cualquier excipiente adicional. Aunque los tiempos de mezcla dependen en parte del equipo de procesamiento usado, generalmente se prefieren tiempos de mezcla de al menos 5 aproximadamente a 25 minutos aproximadamente.

En una forma de realización preferida, se añade talco como agente antiadherente y una porción restante de celulosa microcristalina como diluyente/disgregante a los gránulos y la preparación se mezcla durante un periodo de tiempo adicional, preferentemente un periodo de tiempo suficiente para conseguir una uniformidad de mezcla del 6% aproximadamente o menos, expresado como el valor de la desviación estándar relativo. A continuación se añade estearato de magnesio como lubricante a la preparación y la preparación se mezcla durante un periodo de tiempo adicional. La adición de una porción de celulosa microcristalina después de la granulación y el secado puede incrementar materialmente la dureza del comprimido. El incremento en la cantidad de estearato de magnesio añadido después de la granulación y el secado puede disminuir la dureza del comprimido e incrementar la friabilidad y el tiempo de disgrega-
ción.

La mezcla resultante de la anterior etapa final de mezclado se condensa a continuación en comprimidos del tamaño, forma, peso y dureza deseados usando apropiadamente instrumentación para la clasificación por tamaños. Alternativamente, esta mezcla se puede encapsular para formar cápsulas de la forma y tamaño deseados. Se pueden emplear técnicas de encapsulación y compresión convencionales conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia. Cuando se deseen comprimidos recubiertos, se pueden emplear técnicas de recubrimiento convencionales conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia.

Ejemplos

Los símbolos y convenciones usados en estos ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía farmacéutica contemporánea. A menos que se indique otra cosa, (i) todos los porcentajes mencionados en estos ejemplos son en peso basados en el peso de la composición total, (ii) el peso de la composición total para cápsulas es el peso del relleno de la cápsula total y no incluye el peso de la propia cápsula, y (iii) el peso de la composición total para comprimidos recubiertos no incluye el peso del recubrimiento, que normalmente representa el 3% aproximadamente del peso de la composición total antes del recubrimiento.

Ejemplo 1 Comprimido de liberación inmediata de 25 mg de dosis

Se preparó una formulación en comprimido de liberación inmediata de 25 mg de dosis (diámetro del comprimido 5,25 mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composi-
ción:

TABLA 1

3

Ejemplo 2 Comprimido de liberación inmediata de 50 mg de dosis

Se preparó una formulación en comprimido de liberación inmediata de 50 mg de dosis (diámetro del comprimido 6,75 mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

4

Ejemplo 3 Comprimido de liberación inmediata de 100 mg de dosis

Se preparó una formulación en comprimido de liberación inmediata de 100 mg de dosis (diámetro del comprimido 9 mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

TABLA 3

5

Ejemplo 4 Cápsula de liberación inmediata de 10 mg de dosis

Se preparó una formulación en cápsula de liberación inmediata de 10 mg de dosis mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

6

Ejemplo 5 Cápsula de liberación inmediata de 25 mg de dosis

Se preparó una formulación en cápsula de liberación inmediata de 25 mg de dosis mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

TABLA 5

7

Ejemplo 6 Cápsula de liberación inmediata de 50 mg de dosis

Se preparó una formulación en cápsula de liberación inmediata de 50 mg de dosis mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6

8

Ejemplo 7 Cápsula de liberación inmediata de 100 mg de dosis

Se preparó una formulación en cápsula de liberación inmediata de 100 mg de dosis mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

TABLA 7

9

Ejemplo 8 Cápsula de liberación inmediata de 200 mg de dosis

Se preparó una formulación en cápsula de liberación inmediata de 200 mg de dosis mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente composición:

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 8

10

Ejemplo 9 Disolución oral

Se preparó una serie de disoluciones orales con 2,5 mg/l de eplerenona en un disolvente que tiene la siguiente composición: hasta el 20% en volumen de etanol; hasta el 10% en volumen de propilenglicol; del 10% al 70% en volumen de glicerol; y del 30% al 70% en volumen de agua.

Se preparó otra serie de disoluciones orales con 2,5 mg/l de eplerenona y que comprenden adicionalmente etanol, propilenglicol, PEG 400, glicerol y el 70% en peso de sorbitol.

Se preparó otra disolución oral de la siguiente manera. Una disolución de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 15% en una cantidad de 20 ml se añadió a una botella que contiene 100 mg de eplerenona. A continuación la botella se colocó en un agitador/baño de agua de temperatura controlada a 65ºC y se agitó durante 20 minutos. La botella se retiró del baño de agua y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante cinco minutos aproximadamente. Se añadió zumo de manzana disponible comercialmente en una cantidad de 60 ml a la preparación en la botella y el contenido de la botella se agitó suavemente.

Las disoluciones orales de este ejemplo son particularmente útiles en el tratamiento de, por ejemplo, pacientes no ambulatorios, pacientes pediátricos y pacientes que presentan dificultades en la toma de formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas.

Ejemplo 10 Comprimidos de liberación inmediata

Se prepararon por granulación húmeda comprimidos de liberación inmediata que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona y con la composición indicada en la Tabla 10 (tamaño total del lote de 70 g).

TABLA 10

Componente	% en peso
Eplerenona nanoparticulada	30,0
Lactosa hidratada NF	25,0
Celulosa microcristalina (NF, Avicel™ PH101)	37,5
Croscarmelosa sódica (NF, Ac-Di-Sol™)	2,0
HPMC (No.2910, USP, Pharmacoat™ 603)	3,0
Laurilsulfato sódico (NF)	1,0
Talco (USP)	1,0
Estearato de magnesio (NF)	0,5
Total	100,0

Ejemplo 11 Comprimidos de liberación controlada en dos horas

Se prepararon comprimidos de liberación controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, estándar, cóncavo, 9 mm de diámetro) que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y con la composición mostrada en la Tabla 11.

TABLA 11

Componente	% en peso
Eplerenona nanoparticulada	30,0
Lactosa monohidrato	40,0
Celulosa microcristalina (Avicel™ PH101)	19,5
HPMC (Methocel™ K4M Premium)	6,0
HPMC (Pharmacoat™ 603)	3,0
Talco	1,0
Estearato de magnesio	0,5
Total	100,0

Ejemplo 12 Comprimidos de liberación controlada en cuatro horas

Se prepararon comprimidos de liberación controlada (redondo, estándar, cóncavo) que contienen dosis de 50 mg (diámetro del comprimido 6,75 mm), 100 mg (diámetro del comprimido 9 mm) y 150 mg (diámetro del comprimido 10,5 mm) de eplerenona mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y con las composiciones mostrada en la Tabla 12.

TABLA 12

11

Ejemplo 13 Comprimidos de liberación controlada en seis horas

Se prepararon comprimidos de liberación controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, estándar, cóncavo, 9 mm de diámetro) que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y con la composición mostrada en la Tabla 13.

TABLA 13

Componente	% en peso
Eplerenona nanoparticulada	30,0
Lactosa monohidrato	30,5
Celulosa microcristalina (Avicel™ PH101)	15,0
HPMC (Methocel™ K4M Premium)	20,0
HPMC (Pharmacoat™ 603)	3,0
Talco	1,0
Estearato de magnesio	0,5
Total	100,0

Ejemplo 14 Comprimidos

Se prepararon por la granulación húmeda comprimidos que contienen una dosis de 100 mg o una dosis de 200 mg de eplerenona y con las composiciones indicadas a continuación en la Tabla 14 (tamaño total del lote de 1 kg).

TABLA 14

12

Ejemplo 15 Comprimidos de liberación controlada

Se prepararon por granulación húmeda comprimidos de liberación controlada (CR) que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona y con la composición indicada a continuación en la Tabla 15 (tamaño total del lote de 70 g).

TABLA 15

13

Ejemplo 16 Comprimidos de liberación controlada

Se prepararon por granulación húmeda comprimidos de liberación controlada en dos horas, cuatro horas y seis horas que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona en un proceso a gran escala (tamaño total de los lotes de 2 kg y 10 kg). Los comprimidos tienen las mismas composiciones que las indicadas en la Tabla 15 anterior, excepto que las composiciones de dos horas y cuatro horas tienen fracciones en peso de HPMC (Methocel™ K4M Premium) de elevado peso molecular del 6% y del 12%, respectivamente, y fracciones en peso de celulosa microcristalina del 19,5% y del 17,5%, respectivamente.

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende partículas de eplerenona en la que el 90% en peso de las partículas tienen un diámetro inferior a 10 \mum, y en el que las partículas de eplerenona están presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en una unidad de dosificación individual.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el 90% en peso de las partículas tienen un diámetro inferior a 1 \mum.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o reivindicación 2 que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición de la reivindicación 3 que está en forma de una cápsula o comprimido administrable por vía oral, en la que la cantidad de eplerenona está entre 25 mg y 150 mg, y los excipientes comprenden uno o más diluyentes, uno o más disgregantes y uno o más aglutinantes.

5. La composición de la reivindicación 4 en la que los excipientes comprenden adicionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más lubricantes y/o uno o más antiadherentes.

6. La composición de la reivindicación 3 que se administra por vía oral, en la que la cantidad de eplerenona está entre el 1% y el 90% en peso de la composición, y en la que los excipientes comprenden:

(a): uno o más diluyentes en una cantidad entre el 5% y el 99% en peso de la composición, seleccionándose los diluyentes del grupo constituido por lactosa incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidrato, féculas, incluyendo fécula comprimible directamente y féculas hidrolizadas, manitol, sorbitol, xilitol, dextrosa, dextrosa monohidrato, fosfato de calcio dibásico dihidratado, diluyentes basados en sacarosa, azúcar de confitería, sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado, lactato de calcio trihidratado granular, dextratos, inositol, cereales sólidos hidrolizados, amilosa, celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de calidad comestible de \alpha-celulosa y celulosa amorfa y celulosa en polvo, carbonato de calcio, glicina, bentonita y polivinilpirrolidona;

(b): uno o más disgregantes en una cantidad del 0,5% al 30% en peso de la composición, seleccionándose los disgregantes del grupo constituido por féculas incluyendo féculas de maíz pregelatinizadas y glicolato de fécula sódica, arcillas, celulosas incluyendo celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y croscarmelosa sódica, alginatos, crospovidona, y gomas incluyendo gomas de agar, guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto.

(c): uno o más aglutinantes en una cantidad del 0,5% al 25% en peso de la composición, seleccionándose los aglutinantes del grupo constituido por goma arábiga, tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, féculas incluyendo féculas pregelatinizadas, celulosas incluyendo metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y magnesio, polietilenglicol, goma de guar, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa;

(d): opcionalmente uno o más agentes humectantes en una cantidad del 0,1% al 15% en peso de la composición, seleccionándose los agentes humectantes, si están presentes, del grupo constituido por compuestos de amonio cuaternarios incluyendo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato sódico, polioxietilen éteres alquilfenílicos incluyendo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros, aceites y glicéridos de polioxietilen ácidos grasos incluyendo polioxietilen (8) mono- y diglicéridos caprílico/cáprico, polioxietilen (35) aceite de ricino y polioxietilen (40) aceite de ricino hidrogenado; polioxietilen éteres alquílicos incluyendo polioxietilen (20) éter cetoestearílico, polioxietilen ésteres de ácidos grasos incluyendo estearato de polioxietileno (40), polioxietilen ésteres de sorbitán incluyendo polisorbato 20 y polisorbato 80, propilenglicol ésteres de ácidos grasos incluyendo laurato de propilenglicol, laurilsulfato sódico, ácidos grasos y sus sales incluyendo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de glicerilo de ácidos grasos incluyendo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán incluyendo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, y tiloxapol;

(e): opcionalmente uno o más lubricantes en una cantidad del 0,1% al 10% en peso de la composición, seleccionándose los lubricantes, si están presentes, del grupo constituido por behapato de glicerilo; ácido esteárico y sus sales incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; DL-leucina; polietilenglicoles; oleato sódico; laurilsulfato sódico y laurilsulfato de magnesio; y

(f): opcionalmente uno o más antiadherentes en una cantidad del 0,25% al 10% en peso de la composición, seleccionándose los antiadherentes, si están presentes, entre talco, fécula de maíz, DL-leucina; laurilsulfato sódico y estearatos metálicos.

7. La composición de la reivindicación 3 en la forma de una cápsula o comprimido administrable por vía oral que, en un ensayo de disolución estándar usando un medio de disolución dodecilsulfato sódico acuoso al 1%, libera el 50% de la eplerenona contenida en ella en 6 horas o menos.

8. La composición de la reivindicación 7 que es una cápsula o comprimido de liberación controlada que comprende entre 25 y 150 mg de eplerenona nanoparticulada; entre 12,5 y 190 mg de lactosa monohidratada; entre 2 y 100 mg de celulosa microcristalina; entre 10 y 80 mg de HPMC de elevado peso molecular que tiene una viscosidad, en agua al 2%, de 3500 a 5600 cP; entre 1 y 25 mg de HPMC de bajo peso molecular que tiene una viscosidad, en agua al 2%, de 2 a 8 cP; opcionalmente entre 0,1 y 100 mg de estearato de magnesio; y opcionalmente entre 0,5 y 15 mg de talco.

9. La composición de la reivindicación 3 que proporciona un efecto terapéutico como bloqueador del receptor de la aldosterona en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24 horas después de la administración oral de la composición.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la forma de una unidad de dosificación individual.

11. Uso de partículas de eplerenona, de las cuales el 90% en peso tienen un diámetro inferior a 10 \mum, en la fabricación de un medicamento para proporcionar una cantidad de dosificación diaria entre 25 y 200 mg de eplerenona, para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno o afección seleccionados del grupo constituido por insuficiencia cardiaca, hipertensión, edema asociado a insuficiencia hepática, síndrome post-infarto de miocardio, cirrosis hepática y frecuencia cardiaca acelerada.

12. Uso de la reivindicación 11 en el que las partículas de eplerenona se formulan con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la fabricación de una composición de medicamento administrable por vía oral.

13. Uso de composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno o afección seleccionados del grupo constituido por insuficiencia cardiaca, hipertensión, edema asociado a insuficiencia hepática, síndrome post-infarto de miocardio, cirrosis hepática y frecuencia cardiaca acelerada.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia.