ES2207982T3 - Compuestos y metodos para la modulacion de receptores estrogenicos. - Google Patents
Compuestos y metodos para la modulacion de receptores estrogenicos.Info
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Abstract
Compuesto que posee la estructura: o un estereoisómero o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1 ó 2; R1 es un C6-12arilo sustituido o no, C7-12 arilalquilo, C3-12 heterociclo o C4-16 heterocicloalquilo; R2 es NRaRb en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, C6-12 arilo, o heterociclo, y en el que Ra y Rb son sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6alquilo, halógeno, C1-6 alcoxilo, hidroxilo y carboxilo; o R2 es un anillo heterocíclico de la siguiente estructura: en la que m1 y m2 son independientemente 0, 1 ó 2 y ambos de m1 y m2 no son 0. A es CH2, O, S o NH, Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes del anillo heterocíclico seleccionados a partir del halógeno, C1-8 alquilo, C6-12arilo, C7-12arilalquilo, C3-12 heterociclo, o C4-16 heterocicloalquilo, y en el que cualquier átomo de hidrógeno en el anillo heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno en el átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un enlace doble; R4 y R5 son independientemente C1-8alquilo, C6-12arilo, C7-12arolquilo, o un heterociclo de cinco o seis elementos que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados a partir de O, NR6 y S(O)q, en el que cada uno de los grupos anteriores están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R7 y q es 0, 1 ó 2; R6 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6alquilo, C1-4alcoxilo, C1-4aciloxilo, C1-4tio, C1-4alquilsulfinilo, C3-4alquilsulfonilo, (hidroxi)C1-4alquilo, C6-12arilo, C7-12aralquilo, COOH, CN, CONHOR8, SO2NHR8, NH2, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, NHSO2R8, NO2, o un heterociclo con 5 ó 6 elementos, en donde cada presencia de R8 es independiente de C1-6alquilo.
Description
Compuestos y métodos para la modulación de
receptores estrogénicos.
La presente invención se refiere generalmente a
antagonistas y agonistas estrogénicos, y a compuestos para la
inhibición de citoquinas, así como a compuestos farmacéuticos y
métodos relacionados con los mismos.
La hormona estrogénica posee un amplio espectro
de efectos sobre los tejidos tanto en las hembras como en los
machos. Muchos de estos efectos biológicos son positivos, incluyendo
el mantenimiento de la densidad ósea, la protección cardiovascular,
la función del sistema nervioso central (SNC), y la protección de
sistemas orgánicos de los efectos del envejecimiento. Sin embargo,
además de sus efectos positivos, los estrógenos constituyen también
un factor potente de crecimiento en la mama y en el endometrio que
aumenta el riesgo de cáncer.
Hasta hace pocos años, se admitió que el
estrógeno se une a un receptor estrogénico único (ER) en las
células. Tal como se trata a continuación, esta simple consideración
cambió significativamente cuando se clonó un segundo ER
(ER-\beta) (volviéndose a denominar
ER-\alpha el ER original), y cuando se
descubrieron factores conjuntos que modulan la respuesta de ER. Los
ligandos pueden unirse a dos distintos ER que, en presencia de
co-activadores histo-específicos y/o
co-represores, se unen a un elemento de respuesta
estrogénica en la región reguladora de los genes o a otros factores
de transcripción. Dada la complejidad de la señalización de ER,
junto con la expresión histo-específica de
ER-\alpha y de ER-\beta y sus
cofactores, se reconoce en este momento que los ligandos de ER
pueden actuar como agonistas y antagonistas estrogénicos que imitan
los efectos positivos o bloquean los efectos negativos del estrógeno
de forma histo-específica. Esto ha dado lugar al
descubrimiento de un tipo de medicamentos completamente nuevo, al
que se alude como Moduladores Selectivos de los Receptores
Estrogénicos o SERM. Estos medicamentos tienen un potencial
significativo para la prevención y/o tratamiento del cáncer y de la
osteoporosis, así como en las enfermedades cardiovasculares y
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades de resorción ósea, como la
osteoporosis, constituyen situaciones debilitantes que afectan a una
amplia población, y para las cuales sólo existe un tratamiento
limitado. Por ejemplo, la osteoporosis afecta al 50% de las mujeres
y al 10% aproximadamente de los hombres que tienen más de 50 años en
los Estados Unidos. En los individuos con osteoporosis, el aumento
de la pérdida de la masa ósea da lugar a huesos frágiles y, como
resultado, un incremento en el riesgo de fracturas óseas. Otras
enfermedades de resorción ósea, tales como al enfermedad de Paget y
el cáncer óseo metastásico, presentan síntomas similares.
El hueso es un tejido viviente que contiene
varios tipos diversos de células. En los individuos sanos, la
cantidad de hueso sintetizado por las células osteoblásticas está
equilibrado por la cantidad de hueso eliminado o resorbido por las
células osteoclásticas. En los individuos que padecen una enfermedad
de resorción ósea, existe un desequilibrio en la función de estos
dos tipos celulares. Quizás el ejemplo mejor conocido de tal
desequilibrio es el rápido aumento en la resorción ósea que
experimentan las mujeres menopáusicas. Tal pérdida acelerada de
hueso se atribuye a la deficiencia estrogénica que se asocia con la
menopausia. Sin embargo, el mecanismo de cómo la pérdida de
estrógenos da lugar al aumento de la resorción ósea se ha debatido
durante mucho tiempo.
Recientemente, investigadores han sugerido que un
aumento en las citoquinas que llevan a cabo la resorción ósea, tales
como la interleuquina-1 (IL-1) y el
factor de necrosis tumoral (TNF), pueden ser responsables de la
pérdida ósea postmenopáusica (Kimble y otros., J. Biol. Chem.
271: 28890-28897, 1996) y que los inhibidores de
estas citoquinas pueden disminuir parcialmente la pérdida ósea
después de ovarioectomía en los roedores (Pacifici, J. Bone Miner
Res.11: 1043-1051, 1996). Además, se ha
informado que la discontinuidad estrogénica conduce a un aumento en
la secreción de IL-6 por las células óseas y de la
médula ósea murina (Girasole y otros., J.Clin. Invest. 89:
883-891, 1992; Jilka y otros., Science
257:88-91, 1992; Kimble y otros.,
Endocrinology 136: 3054-3061, 1995; Passeri y
otros., Endocrinology 133: 822-828, 1993),
que los anticuerpos contra IL-6 pueden inhibir el
aumento en los precursores osteoclásticos que se encuentran en los
ratones con disminución de los estrógenos (Girasole y otros,
supra), y que la pérdida ósea después de ovariectomía no
tiene lugar en ratones transgénicos a los que les falta
IL-6 (Poli y otros., EMBO J.
13:1189-1196, 1994).
Los tratamientos existentes para retardar la
pérdida ósea implican generalmente la administración de compuestos
tales como estrógenos, bisfosfonatos, calcitonina, y raloxifén.
Estos compuestos, sin embargo, se utilizan generalmente para
tratamientos a largo plazo, y poseen efectos secundarios
indeseables. Además, tales tratamientos se dirigen típicamente a la
actividad de los osteoclastos maduros, más que a la reducción de su
formación. Por ejemplo, los estrógenos inducen la apóptosis de los
osteoclastos, mientras la calcitonina provoca que los osteoclastos
se contraigan y se separen de la superficie ósea (Hughes y otros,
Nat. Med.2: 1132-1136, 1996; (Jilka y otros.,
Exp. Hematol. 23:500-506, 1995). De modo
similar, los bisfosfonatos disminuyen la actividad osteoclástica,
cambian su morfología y aumentan la apóptosis de los osteoclastos
(Parfitt y otros., J. Bone Miner 11:150-159,
1996; Suzuki y otros., Endocrinology
137:4685-4690, 1996).
\newpage
Se cree también que las citoquinas juegan un
papel importante en diversos cánceres. Por ejemplo, en el contexto
del cáncer de próstata, los investigadores han mostrado que la
IL-6 constituye un factor de crecimiento
autocrino/paracrino (Seigall y otros., Cancer Res. 50:
7786,1999) para potenciar la supervivencia de los tumores
(Okamoto y otros., Cancer Res. 57:141-146,
1997), y que los anticuerpos neutralizantes de IL-6
reducen la proliferación celular (Okamoto y otros., Endocrinology
138:5071-5073, 1997; Borsellino y otros.,
Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 37: A2801, 1996). Se
ha informado de resultados similares para la IL-6
con respecto al mieloma múltiple (Martinez Maza y otros., Res.
Immunol.143:764-769, 1992; Kawano y otros.,
Blood 73: 517-526, 1989; Zhang y otros.,
Blood 74:11-13, 1989; Garret y otros.,
Bone 20: 515-520, 1997; y Klein y otros.,
Blood 78:1198-12-4, 1991),
carcinoma de células renales (Koo y otros., Cancer Immunol.
35:97-105, 1992; Tsukamoto y otros., J. Urol.
148: 1778-1782, 1992; y Weissglas y otros.,
Endocrinology 138: 1879-1885, 1997), y
carcinoma cervical (Estuce y otros., Gynecol. Oncol. 50:
15-19, 1993; Tartour y otros., Cancer Res.
54: 6243-6248, 1994; e Iglesias y otros., Am.
J. Pathology 146:944-952, 1995).
Además, se cree también que IL-6
está implicada en la artritis, particularmente en la artritis
inducida por antígenos, colágeno y adyuvantes (Alonzi y otros.,
J.Exp. Med. 187: 146-148, 1998; Ohshima y
otros., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:
8222-8226, 1998; y Leisten y otros., Clin.
Immunol. Immunopathol 56 : 108-115, 1990),
habiéndose informado de anticuerpos
anti-IL-6 para el tratamiento de la
artritis (Wending y otros, J.Rheumatol. 20:
259-262, 1993). Además, se ha mostrado que los
estrógenos inducen la supresión de la encefalomielitis autoinmune
experimental y de la artritis inducida por el colágeno en los
ratones (Jansson y otros., Neuroinmmunol. 53:
203-207, 1994).
Tal como se ha considerado anteriormente, se
había asumido previamente que los estrógenos se unen a un único
receptor estrogénico (ER) en las células, provocando cambios
conformacionales que dan lugar a la liberación de proteínas de
choque térmico y a la unión del receptor como un dímero al
denominado elemento de respuesta estrogénica en la región promotora
de distintos genes. Además, los farmacólogos han creído generalmente
que los ligandos no esteroideos de molécula pequeña competen por la
unión del estrógeno a ER, actuando como antagonistas o agonistas en
cada tejido en el que se expresa el receptor estrogénico. De este
modo, tales ligandos se han clasificado tradicionalmente como
antagonistas o agonistas puros. Ya no se cree que esto sea
correcto.
En vez de ello, se sabe en estos momentos que los
estrógenos modulan la farmacología celular a través de la expresión
génica, y que el efecto estrogénico es mediado por receptores
estrogénicos. Tal como se consideró anteriormente, existen
habitualmente dos receptores estrogénicos,
ER-\alpha y ER-\beta. El efecto
del receptor estrogénico sobre la regulación génica puede ser
mediado mediante la unión directa de ER al elemento de respuesta
estrogénica (ERE)- “vía clásica” (Jeltsch y otros., Nucleic Acids
Res. 15:1401-1414, 1987; Bodine y otros.,
Endocrinology 139: 2048-2057, 1998), la unión
de ER a otros factores de transcripción tales como
NF-kB, C/EBP-\beta o
AP-1- vía no clásica''(Stein y otros., Mol. Cell.
Biol. 15:4971-4979, 1995; Paech y otros,
Science 277:1508-1510, 1997; Duan y otros.,
Endocrinology 139:1981-1990, 1998), y a
través de efectos no genómicos que implican receptores de canales
iónicos (Watters y otros., Endocrinology 138:
4030-4033, 1997; Improta -Brears y otros., Proc.
Natl. Acad. Sci USA 96:4686-4691, 1999; Gu y
otros., Endocrinology 140: 660-666, 1999;
Beyer y otros., Eur. J. Neurosci. 10:255-262,
1998).
El progreso durante los últimos años ha mostrado
que ER se asocia con co-activadores (por
ejemplo, SRC-1, CPB y SRA) y
co-represores (por ejemplo, SMRT y
N-CoR), que también modulan la actividad
transcripcional de ER de una forma ligando e
histo-específica. Además, la evidencia actual
sugiere que la mayoría de los genes regulados por estrógenos no
poseen un elemento clásico de respuesta estrogénica. En tales casos,
ER interacciona con los factores de transcripción críticos para la
regulación de estos genes. Los factores de transcripción que se sabe
están modulados en su actividad por ER incluyen, por ejemplo,
AP-1, NF-kB, C/EBP y
Sp-1.
Dada la complejidad de la señalización de ER, así
como de los diversos tipos de tejido que expresan ER y sus
cofactores, se cree ahora que los ligandos de ER no pueden ya
simplemente clasificarse como antagonistas o agonistas puros. Por lo
tanto, se ha acuñado el término "modulador selectivo del receptor
estrogénico" (SERM). Los SERM se unen a ER, pero pueden actuar
como un agonista o antagonista estrogénico en diferentes tejidos y
sobre distintos genes. Por ejemplo, dos de los medicamentos más bien
conocidos que se comportan como SERM son el Tamoxifeno y el
Raloxifeno. Estudios con estos dos compuestos, así como con otros
SERM actualmente en desarrollo, han demostrado que la afinidad de un
SERM para su receptor en muchos casos no se correlaciona con su
actividad biológica. Por lo tanto, los ensayos de unión de los
ligandos tradicionalmente utilizados en el rastreo de nuevos
moduladores de ER, no han distinguido entre selectividad tisular y
comportamiento agonista/antagonista.
Más recientemente, un segundo receptor
estrogénico, ER-\beta, se ha identificado y
clonado (Katzenellenbogen y Korach, Endocrinology 138,
861-2 (1997); Kuiper y otros., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 93, 5925-5930, 1996; Mosselman y
otros., FEBS Lett. 392, 49-53,
1996). ER-\beta, y el ER clásico rebautizado
ER-\alpha, tienen secuencias aminoácidas
significativamente distintas en el dominio de unión del ligando y en
los dominios carboxiterminales de transactivación (identidad de
aprox. 56% de los aminoácidos), y sólo una homología del 20% en su
dominio amino-terminal de transactivación. Esto
sugiere que algunos ligandos pueden tener una afinidad más intensa
para un receptor respecto al otro. Además, los cambios
conformacionales ligando-dependientes de los dos
receptores, y la interacción con co-factores, dará
lugar a muchas acciones biológicas distintas de un único ligando. En
otras palabras, un ligando que actúa como un agonista sobre
ER-\alpha puede servir muy bien como un
antagonista sobre ER-\beta. Un ejemplo de tal
comportamiento se ha descrito por Paech y otros (Science 277:
1508-1510, 1997). En este documento, se informa que
el estrógeno activa un sitio AP-1 en presencia de
ER-\alpha, pero para inhibir el mismo sitio en
presencia de ER-\beta. En contraste, el Raloxifeno
(Eli Lilly & Co) y el Tamoxifeno e ICI-182,780
(Zeneca Pharmaceuticals) estimulan el sitio AP-1 a
través de ER-\beta, pero inhiben este sitio en
presencia de ER-\alpha. Se ha descrito por Sun y
otros (Endocrinology 140, 800-4,1999) otro
ejemplo. En este documento, se informa que el
R,R-enantiómero de un tetrahidrocriseno es agonista
sobre ER-\alpha, pero un antagonista completo
sobre ER-\beta, mientras que el S,S enantiómero es
un agonista sobre ambos receptores.
Además, ER-\alpha y
ER-\beta tienen distribuciones tisulares distintas
y que se solapan, tal como se analizó predominantemente mediante
RT-PCR o mediante hibridación in situ debido
a una falta de buenos anticuerpos ER-\beta.
Algunos de estos resultados, sin embargo, son controvertidos, lo que
puede atribuirse al método utilizado para la medición de ER, las
especies analizadas (rata, ratón, hombre) y/o el estado de
diferenciación de las células primarias aisladas. Muy a menudo, los
tejidos expresan tanto ER-\alpha como
ER-\beta, pero los receptores se localizan en
distintos tipos celulares. Además, algunos tejidos (tal como el
riñón) contienen exclusivamente ER-\alpha,
mientras otros (tal como el útero, pituitaria y epidídimo) muestran
una predominancia mayor de ER-\alpha (Couse y
otros., Endocrinology 138, 4613-4621, 1997;
Kuiper y otros., Endocrinology 138, 863-870,
1997). En contraste, los tejidos que expresan altos niveles de
ER-\beta incluyen la próstata, testículos, ovarios
y ciertas áreas del cerebro (Brandenberger y otros., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 83, 1025-8, 1998;
Enmark y otros., J.Clinic Endocrinol. Metabol. 82,
4258-4265, 1997; Laflamme y otros., J.
Neurobiol. 36, 357-78, 1998; Sar y
Welsch, Endocrinology 140, 963-71, 1999;
Shughrue y otros., Endocrinology 138,
5649-52, 1997a; Shughrue y otros., J. Comp.
Neurol. 388, 507-25, 1997b).
El desarrollo de los ratones que eliminan
ER-\alpha (Korach, Science 266,
1524-1527, 1994) y ER-\beta (Krege
y otros., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,
15677-82, 1998) demuestra posteriormente que
ER-\beta tiene distintas funciones en distintos
tejidos. Por ejemplo, los ratones en los que se elimina
ER-\alpha (machos y hembras) son infértiles, no
exhibiendo las hembras receptividad sexual y los machos no presentan
una conducta agresiva típica (Cooke y otros., Biol. Reprod.
59, 470-5, 1998; Das y otros., Proc. Natl.
Acad. Sci USA 94, 12786-12791, 1997;
Korach, 1994; Ogawa y otros., Proc. Natl. Acad. Sci USA 94,
1476-81, 1997; Rissman y otros.,
Endocrinology 138, 507-10, 1997a; Rissman y
otros., Horm. Behav. 31, 232-243, 1997b).
Además, los cerebros de estos animales responden todavía a los
estrógenos en un patrón que es similar al de los animales de tipo
salvaje (Shughrue y otros., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94, 11008-12, 1997c), y los estrógenos
inhiben todavía la lesión vascular causada por el daño mecánico
(Iafrati y otros., Nature Med. 3, 545-8,
1997). En contraste, los ratones a los que falta el
ER-\beta se desarrollan normalmente, son fértiles
y exhiben un comportamiento sexual normal, pero tienen camadas más
pequeñas y más escasas que los ratones de tipo salvaje (Krege y
otros., 1998), tienen desarrollo mamario normal y maman normalmente.
Se cree que la reducción en la fertilidad es el resultado de una
eficiencia ovárica reducida, y ER-\beta es la
forma predominante de ER en el ovario, localizándose en las células
de la granulosa de los folículos que están madurando.
En resumen, los compuestos que sirven como
antagonistas o agonistas estrógenos se han reconocido hace tiempo
por su utilidad farmacéutica significativa en el tratamiento de una
amplia variedad de situaciones relacionadas con los estrógenos, que
incluyen situaciones relacionadas con el cerebro, hueso, sistema
cardiovascular, piel, folículos pilosos, sistema inmunitario, vejiga
y próstata (Barkhem y otros., Mol. Pharmacol. 54,
105-12, 1998; Farhat y otros., FASEB J.10,
615-624, 1996; Gustafsson, Chem. Biol. 2,
508-11, 1998; Sun y otros., 1999; Tremblay y otros.,
Endocrinology 139, 111-118, 1998;
Turner y otros., Endocrinology 139, 3712-20,
1998). Además, se han descrito distintas células cancerosas mamarias
y no mamarias que expresan ER, y sirven como tejido diana para los
antagonistas estrogénicos específicos (Brandenberger y otros., 1998;
Clinton y Hua, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 25,
1-9, 1997; Hata y otros., Oncology 55 Suppl
1, 35-44, 1998; Rohlff y otros., Prostate
37, 51-9, 1998; Simpson y otros., J. Steroid
Biochem Mol Biol 64, 137-45, 1998; Yamashita y
otros., Oncology 55 Suppl 1, 17-22,
1998).
En años recientes se han desarrollado diversos
compuestos tanto esteroideos como no esteroideos que interaccionan
con ER. Por ejemplo, el Tamoxifén se desarrolló originariamente como
un anti-estrógeno y se utilizó para el tratamiento
del cáncer de mama, pero más recientemente se ha encontrado que
actúa como un agonista estrogénico parcial en el útero, hueso y
sistema cardiovascular. El Raloxifeno es otro compuesto que se ha
propuesto como un SERM, y se ha aprobado para el tratamiento de la
osteoporosis.
Se ha informado también de análogos de Raloxifeno
(Grese y otros., J. Med. Chem. 40:146-167,
1997).
Como para los compuestos basados en la cumarina,
se han propuesto diversas estructuras, incluyendo las siguientes:
Roa y otros., Synthesis 887-888, 1981;
Buu-Hoi y otros., J. Org. Chem. 19:
1548-1552, 1954; Gupta y otros., Indian J. Exp.
Biol. 23: 638-640, 1985; Solicitud de PCT
Publicada No. WO 96/31206; Verma y otros., Indian J. Chem.
32B: 239-243, 1993; Lednicer y otros., J.
Med. Chem. 8:725-726,1965; Micheli y otros.,
Coumestrol, Plant Phenglices and Synthetic Estrogens
5:321-335, 1962; Brandt y otros., Int. J. Quantum
Chemistry:Quantum Biol. Symposia 13:
155-165, 1986; Wani y otros., J. Med. Chem.
18:982-985, 1975; Pollard y otros., Steroids
11: 897-907, 1968.
De acuerdo con ello, son necesarios generalmente
en la técnica antagonistas y agonistas estrogénicos, y más
específicamente compuestos que inhiban citoquinas, particularmente
IL-6, que incluyen composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos, así como métodos para su utilización. La
presente invención cumple con estos requerimientos, y proporciona
otros ventajas relacionadas.
Brevemente, la presente invención se refiere
generalmente a antagonistas y/o agonistas estrogénicos, incluyendo
composiciones farmacéuticas que los contienen, así como
composiciones para su utilización en métodos que traten situaciones
relacionadas con estrógenos. Tales situaciones se consideran más
específicamente a continuación, e incluyen generalmente (pero no se
limitan a) obesidad, cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis,
enfermedades cardiovasculares, cáncer prostático, síndromes
menopáusicos, pérdida de cabello (alopecia), diabetes de tipo II,
enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, situaciones del
tracto gastrointestinal, espermatogénesis, protección vascular
después de lesiones, endometriosis, aprendizaje y memoria, efectos
del SNC, niveles lipídicos plasmáticos, acné, cataratas, hirsutismo,
otros cánceres sólidos (tales como de colon, pulmones, ovario,
melanoma, CNS, y renales), mieloma múltiple y linfomas.
En una forma de realización más específica, la
invención se refiere a compuestos para inhibir las citoquinas, tales
como la interleuquina-6 (IL-6), y a
su utilización en métodos relacionados con el tratamiento de las
situaciones asociadas con ellos, así como a composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la
presente invención. En este contexto, las situaciones de tratamiento
asociadas con niveles aumentados de citoquinas incluyen (pero no se
limitan a) métodos para el tratamiento del cáncer, artritis y
enfermedades de la resorción ósea, particularmente para reducir la
formación de osteoclastos y/o el bloqueo de la producción de
citoquinas en el contexto de la osteoporosis.
Los compuestos de la presente invención tienen la
siguiente estructura general (I):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y
p son tal como se definen en la descripción que se detalla a
continuación, incluyendo estereoisómeros, promedicamentos y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Tal como se ha considerado anteriormente, los
compuestos de la presente invención se utilizan en una amplia gama
de aplicaciones profilácticas y terapéuticas, y pueden emplearse
para tratar diversas enfermedades asociadas con la resorción ósea,
así como para el tratamiento del cáncer y de la artritis. Dichos
métodos implican la administración de una cantidad efectiva de un
compuesto de la presente invención, preferentemente en forma de una
composición farmacéutica, a un animal que lo necesite (incluyendo al
hombre).
\newpage
En otra forma de realización, se dan a conocer
métodos para la modulación de células y/o tejidos que expresan ER,
haciendo contactar la célula y/o el tejido con una cantidad
efectiva de un compuesto de estructura (I). En una forma de
realización, la célula y/o el tejido es óseo, de la vejiga, del
útero, ovario, próstata, testículos, epidídimo, tracto
gastrointestinal (GI), riñón, mama, corazón, pared de los vasos
sanguíneos, sistema inmunitario, pulmón, ojo, glándula pituitaria,
hipocampo o hipotálamo.
Todavía en otra forma de realización, la presente
invención da a conocer métodos para el tratamiento de una situación
relacionada con los estrógenos, administrando a un animal de sangre
caliente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
estructura (I) formulado como una composición farmacéutica apropiada
para la administración al animal. En formas de realización
representativas, la situación relacionada con los estrógenos es el
cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis, ateroesclerosis,
enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia, hipertrofia
prostática, obesidad, cáncer prostático, síndromes menopáusicos,
diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia
urinaria, situaciones del tracto gastrointestinal, espermatogénesis,
protección vascular después de lesiones, endometriosis, aprendizaje
y memoria, efectos del SNC, niveles lipídicos plasmáticos, acné,
hirsutismo, otros cánceres sólidos (tales como de colon, pulmones,
ovario, melanoma, CNS, y renales), mieloma múltiple y linfomas,
carcinomas prostáticos, obesidad, sofocos, cataratas, efectos
dérmicos, cambios de humor, pérdida de memoria, y/o efectos
reproductores adversos asociados con la exposición a sustancias
químicas del entorno o a desequilibrios hormonales naturales.
Estos y otros aspectos de la presente invención
serán evidentes haciendo referencia a la siguiente descripción
detallada y a los dibujos adjuntos. Con este fin, en la presente
memoria se exponen varias referencias que describen más
detalladamente ciertos aspectos de la presente invención, y que se
incorporan en su totalidad por este medio como referencia.
Las figuras 1A y 1B muestran la actividad de un
compuesto representativo de la presente invención para inhibir la
producción de IL-6 y GM-CSF,
respectivamente.
La figura 2 muestra la actividad de un compuesto
representativo de la presente invención para inhibir la producción
de IL-6 en los sinoviocitos de la artritis
reumatoide.
La figura 3 muestra la actividad de un compuesto
representativo de la presente invención para inhibir la
proliferación del cáncer mamario.
La figura 4 muestra la actividad de un compuesto
representativo de la presente invención para inhibir una progenie
celular de cáncer de próstata.
Tal como se mencionó anteriormente, la presente
invención se refiere generalmente a antagonistas y agonistas
estrogénicos, y a compuestos para la inhibición de citoquinas, es
decir, proteínas producidas por células que alteran la función de
esa célula o de otras-particularmente la
interleuquina-6 (IL-6). Los
compuestos de la presente invención poseen la estructura general
siguiente (I):
que incluye estereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que
n es 0,1,2,3 ó 4;
P es 0, 1 ó 2;
R_{1} es un C_{6-12}arilo
sustituido o no sustituido, C_{7-12}arilalquilo,
C_{3-12}heterociclo o
C_{4-16}heterocicloalquilo;
R_{2} es NR_{a}R_{b} en la que R_{a} y
R_{b} son independientemente hidrógeno, C_{6-12}
arilo, o heterociclo, y en la que R_{a} y R_{b} son sustituidos
opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de C_{1-6}alquilo,
halógeno, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo y
carboxilo;
o R_{2} es un anillo heterocíclico de la
siguiente estructura:
en la
que
m_{1} y m_{2} son independientemente 0,1 ó 2,
y ambos de m_{1} y m_{2} no son 0,
A es CH_{2}, O, S o NH,
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes del anillo
heterocíclico seleccionados a partir del halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{6-12}arilo,
C_{7-12}arilalquilo, C_{3-12}
heterociclo, o C_{4-16} heterocicloalquilo,
y en la que cualquier átomo de hidrógeno en el
anillo heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno
en el átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un enlace
doble;
R_{4} y R_{5} son independientemente
C_{1-8}alquilo, C_{6-12}arilo,
C_{7-12}aralquilo, o un heterociclo de cinco o
seis elementos que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados a
partir de O, NR_{6} y S(O)_{q}, en el que cada uno
de los grupos anteriores están sustituidos opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de R_{7} y
q es 0, 1 ó 2;
R_{6} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo; y
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alcoxilo,
C_{1-4}aciloxilo, C_{1-4}tio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}al-
quilsulfonilo, (hidroxi)C_{1-4}alquilo, C_{6-12}arilo, C_{7-12}aralquilo, COOH, CN, CONHOR_{8}, SO_{2}NHR_{8}, NH_{2}, C_{1-4}alquilami- no, C_{1-4} dialquilamino, NHSO_{2}R_{8}, NO_{2}, o un heterociclo con 5 ó 6 elementos, en donde cada presencia de R_{8} es independiente de C_{1-6} alquilo.
quilsulfonilo, (hidroxi)C_{1-4}alquilo, C_{6-12}arilo, C_{7-12}aralquilo, COOH, CN, CONHOR_{8}, SO_{2}NHR_{8}, NH_{2}, C_{1-4}alquilami- no, C_{1-4} dialquilamino, NHSO_{2}R_{8}, NO_{2}, o un heterociclo con 5 ó 6 elementos, en donde cada presencia de R_{8} es independiente de C_{1-6} alquilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
"C_{6-12}arilo" es una mitad aromática que
contiene entre 6 y 12 átomos de carbono. En una forma de
realización, el C_{6-12}arilo es seleccionado a
partir (pero no se limita a) fenilo, tetralinilo, y naptalenilo.
Un "C_{7-12}aralquilo" es
un areno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, y tiene dos
unidades, alifática y aromática. En una forma de realización, el
C_{7-12} es seleccionado a partir (pero no se
limita a) bencilo, etilbencilo (es decir,
-(CH_{2})_{2} fenilo), propilbencilo e
isobutilbencilo.
Un "C_{3-12}heterociclo"
es un compuesto que contiene un anillo compuesto por más de un tipo
de átomo, y que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, incluyendo
(pero no se limita a) pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo y purinilo.
Un "C_{4-16}
heterocicloalquilo" es un compuesto que contiene un
C_{3-12} heterociclo unido a un
C_{1-8} alquilo.
Un "C_{1-8}alquilo" es una
cadena carbonada ramificada o no que contiene entre 1 y 8 átomos de
carbono, incluyendo (pero no se limita a) metilo, etilo, y
n-propilo. De modo similar, un
''C_{1-x}alquilo posee el mismo significado, pero
en el que "x" representa un número de átomos de carbono
inferior a 8, tal como C_{1-6}alquilo.
Una mitad C_{1-x}alquilo,
C_{6-12}arilo,
C_{7-12}aralquilo,
C_{3-12}heterociclo o
C_{4-16}heterocicloalquilo "sustituido" es
una mitad C_{1-x} alquilo,
C_{6-12}arilo,
C_{7-12}aralquilo,
C_{3-12}heterociclo ó
C_{4-16}heterocicloalquilo que posee por lo menos
un átomo de hidrógeno reemplazado por un sustituyente.
Un "sustituyente" es una mitad seleccionada
entre halógeno, -OH, -R', -OR', -COOH, -COOR', -COR', -CONH_{2},
-NH_{2}, -NHR', -NR'R', -SH, -SR', -SOOR', -SOOH y -SOR', en los
que cada presencia de R' se selecciona independientemente de un
C_{1-8}alquilo, C_{6-12}arilo,
C_{7-12}aralquilo,
C_{3-12}heterociclo o
C_{4-16}heterocicloalquilo, sustituido o no
sustituido.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o
yodo
En una forma de realización de la presente
invención, A del anillo heterocíclico R_{2} es CH_{2}, m_{1}
es 1, y m_{2} es 0 ó 1, tal como se representa mediante las
estructuras siguientes (i) e (ii), respectivamente:
En las estructuras representadas, (i) e (ii),
debe tenerse en cuenta que los átomos de hidrógeno no se representan
con objeto de poner en claro que el sustituyente o sustituyentes Z
opcionales pueden estar sobre cualquier átomo del anillo
heterocíclico, y que el punto de unión a la estructura (I) puede ser
a través de un átomo de carbono o de nitrógeno.
Así pues, en formas de realización más
específicas de las estructuras (i) e (ii), en las que Z se encuentra
presente, R_{2} incluye las siguientes estructuras, desde (iii) a
(vi):
en las que Z es, por ejemplo,
metilo.
En otra forma de realización, A del anillo
heterocíclico R_{2} es O o NH, m_{1} es 1, y m_{2} es 0 ó 1,
tal como se representa, por ejemplo, por las siguientes estructuras
(vii) y (viii):
Como con las estructuras (i) y (ii) anteriores,
en las estructuras (vii) y (viii) los átomos de hidrógeno no se
representan, con objeto de clarificar que el sustituyente o
sustituyentes Z puede estar en cualquier átomo del anillo
heterocíclico, y que el punto de unión a la estructura (I) puede
realizarse a través de un átomo de carbono o de nitrógeno.
Además de las estructuras anteriormente
expuestas, cualquier átomo de hidrógeno del anillo heterocíclico
puede tomarse junto con un átomo de hidrógeno unido a un anillo
heterocíclico adyacente, para formar un doble enlace. Por ejemplo,
respecto a la estructura (vii) anterior, los análogos insaturados
correspondientes incluyen las estructuras (ix), (x) y (xi)
siguientes:
\newpage
En una forma de realización de la presente
invención, R_{1} es un grupo fenilo sustituido o no, y los
compuestos de la presente invención tienen la estructura (II)
siguiente:
en la que X representa uno o más sustituyentes
opcionales tal como se definieron anteriormente, y R_{2}, R_{3},
n y p son tal como se definieron
antes.
En formas de realización más específicas de las
estructuras (II) y (III), compuestos representativos de la presente
invención tienen la estructura (IV) siguiente:
en la que A, X, Z, m_{1}, m_{2}, n y
p, son tal como se definieron
anteriormente.
En otra forma de realización de la estructura
(IV), m_{1}, m_{2} y p son 1, A es CH_{2}, el
sustituyente opcional Z no se encuentra, y n es 2, teniendo
los compuestos de la presente invención la siguiente estructura
(V):
en la que X representa uno o más sustituyentes
opcionales, tal como se definieron
anteriormente.
En una forma de realización más específica, X no
se encuentra presente (a) o (b) representa un único sustituyente,
tal como un único sustituyente en la posición para. De acuerdo con
esto, los compuestos representativos de la presente invención
incluyen (pero no se limitan a) compuestos que presentan las
estructuras (VIa) y (VIb) siguientes:
en las que X en la estructura (VIb) representa un
halógeno, tal como el flúor o el
cloro.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse por los expertos en síntesis orgánica mediante las
técnicas conocidas, así como mediante las vías de síntesis que se
dan a conocer en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos
representativos de la presente invención pueden sintetizarse
mediante el Esquema Reactivo 1 general siguiente:
Esquema reactivo
1
El esquema reactivo 1 produce compuestos en los
que R_{3} es metilo o hidrógeno, y R_{2} es un anillo
heterocíclico tal como se define en la estructura (I). La
sustitución posterior en la posición R_{3} puede conseguirse
utilizando un fenol apropiadamente sustituido, o mediante conversión
ulterior del grupo hidroxilo (cuando R_{3} = H), utilizando
técnicas conocidas en el campo de la síntesis orgánica. De modo
similar, los compuestos de la estructura (I) en los que R_{2} es
NR_{a}R_{b} pueden sintetizarse utilizando el cloruro amino
correspondiente, R_{a}R_{b}N(CH_{2})_{n}Cl, en
lugar del anillo heterocíclico en la etapa segunda a última del
Esquema Reactivo 1.
Más específicamente, los compuestos
representativos de la presente invención (cuando R_{3} es
hidrógeno y R_{2} es piperid-1-il)
pueden llevarse a cabo mediante el Esquema Reactivo 2 siguiente:
Esquema reactivo
2
Respecto a los estereoisómeros, los compuestos de
estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden encontrarse
como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o
diastereómeros. Todas estas formas isoméricas se incluyen en la
presente invención, incluyendo a sus mezclas. Además, algunas de las
formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden
existir como polimórficas, que se incluyen en la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de estructura (I) también pueden
formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Tales solvatos
se incluyen de modo similar en el alcance de la presente
invención.
Aunque sin tener la intención de limitarse por la
siguiente teoría, en el contexto de las enfermedades de resorción
ósea, se cree que los compuestos de la presente invención ejercen su
función bloqueando la producción de citoquinas y/o inhibiendo la
formación de los osteoclastos. Se ha mostrado previamente que la
citoquina IL-6 es un factor importante en la
inducción de la formación de los osteoclastos (Girasole y otros,
supra; Jilka y otros. (1992), supra; Jilka y otros
(1995), supra; Kimble y otros (1995), supra; Pacifici
y otros., supra; y Passeri y otros., supra). Otros
investigadores han mostrado que la administración del anticuerpo
neutralizante, un oligonucleótido antisentido, o del antagonista
Sant 5 contra IL-6, reduce el número de osteoclastos
en los huesos trabeculares de los ratones ovariectomizados (Devlin y
otros., J.Bone Miner 13:393-399, 1998;
Girasole y otros,. supra; Jilka y otros (1992) supra;
y Schiller y otros., Endocrinology
138:4567-4571, 1997), la capacidad de las
células gigantes humanas para reabsorber la dentina (Ohsaki y
otros., Endocrinology 131: 2229-2234, 1993; y
Reddy y otros., J.Bone Min. Res 9:753-757,
1994), y la formación de osteoclastos en cultivos de médula ósea
humana normal. También se ha encontrado que los estrógenos regulan a
la baja la actividad promotora de IL-6 mediante
interacciones entre el receptor estrogénico y los factores de
transcripción NF-kB y C/EBP\beta (Stein y otros.,
Mol. Cell. Biol. 15: 4971-4979, 1995).
Se ha sugerido que el factor estimulante de las
colonias de macrófagos-granulocitos
(GM-CSF) juega un papel en la proliferación de las
células precursoras de los osteoclastos. En cultivos a largo plazo
de células de la médula ósea del ratón o del hombre o de células
sanguíneas periféricas, el GM-CSF promueve la
formación de lás celulas osteoclásticas (Kurihara y otros., Blood
74: 1295-1302, 1989; Lorenzo y otros., J.
Clin. Invest. 80; 160-164, 1987; MacDonald y
otros., J. Bone Miner 1:227-233, 1986; y
Shinar y otros, Endocrinology 126; 1728-1735,
1990). Las células de la médula ósea aisladas de mujeres
postmenopáusicas, o de mujeres que descontinuaron la terapia con
estrógenos, expresaron niveles más altos de GM-CSF
que las células de las mujeres postmenopáusicas (Bismar y otros.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 351-3355,
1995). También se ha mostrado que la expresión de
GM-CSF está asociada con la distribución tisular de
los osteoclastos que llevan a cabo la resorción del hueso en
pacientes con erosión de implantes ortopédicos
(Al-Saffar y otros., Anatomic Pathology
105: 628-693, 1996).
Además, se ha encontrado que el bloqueo de la
acción de IL-6 con un anticuerpo
anti-IL-6, reduce la formación de
células de tipo osteoclasto en el sistema de
co-cultivo de las células óseas humanas del Ejemplo
8. Este sistema incluye osteoblastos humanos inmortalizados y la
progenie celular premonocítica U937, que se
co-cultivan en el mismo pocillo de cultivo tisular.
Bajo condiciones de cultivo apropiadas, los osteoblastos secretan
IL-6 que actúa sobre las células premonocíticas
provocando su diferenciación a células de tipo osteoclasto. De este
modo, el sistema de co-cultivo refleja más
estrechamente el entorno fisiológico del hueso, y proporciona una
lectura de salida respecto a la eficacia de los compuestos conocidos
para bloquear la producción de IL-6 y conducir a la
activación y formación de los osteoclastos. Por ejemplo, se encontró
que los estrógenos suprimían la producción de IL-6
en el sistema de co-cultivo del Ejemplo 8.
Además, se encontró un anticuerpo
anti-GM-CSF que reducía la formación
de células tipo osteoclasto, y los estrógenos redujeron la
producción de GM-CSF en el sistema de
co-cultivo del Ejemplo 8. Esto demuestra que los
estrógenos pueden ejercer su efecto inbitorio sobre la formación de
los osteoclastos y funcionan a través del bloqueo de la producción
de IL-6 y GM-CSF. Por lo tanto, los
compuestos de la presente invención que bloquean la producción de
IL-6 y/o de GM-CSF, o inhiben la
formación y función de los osteoclastos, o ambos, son útiles en el
tratamiento de las enfermedades de resorción ósea.
Tal como se mencionó anteriormente, se cree
también que las citoquinas juegan un papel importante en diversos
cánceres. En el contexto del cáncer prostático, los investigadores
han mostrado que IL-6 es un factor de crecimiento
autocrino/paracrino (Seigall y otros., supra), para aumentar
la supervivencia de los tumores (Okamoto y otros (Cancer
Research. 1997), supra), y que los anticuerpos
neutralizantes IL-6 reducen la proliferación celular
(Okomoto y otros (Endocrinology 1977), supra;
Borsellino y otros., supra). También se ha informado de que
IL-6 juega un papel respecto al mieloma múltiple
(Martinez-Maza y otros., supra; Kawano y
otros, supra; Zhang y otros, supra; Garrett y otros.,
supra; y Klein y otros, supra), carcinoma de células
renales (Koo y otros., supra; Tsukamoto y
otros.,supra; y Weissglas y otros., supra), y
carcinoma cervical (Estuce y otros., supra; Tartour y otros,
supra; e Iglesias y otros., supra).
También se cree que IL-6 está
implicada en la artritis, particularmente en la artritis inducida
por antígenos, colágeno y adyuvantes (Alonzi y otros., supra;
Ohshima y otros., supra; y Leisten y otros., supra);
habiéndose informado de anticuerpos
anti-IL-6 para el tratamiento de la
artritis (Wendling y otros, supra). Además, se ha mostrado
que los estrógenos inducen la supresión de la encefalomielitis
autoinmune experimental y de la artritis inducida por el colágeno en
los ratones (Jansson y otros., supra).
De acuerdo con esto, otras formas de realización
de la presente descripción, incluyen métodos para el tratamiento
generalmente de las enfermedades de resorción ósea, incluyendo (pero
no limitándose a) osteoporosis, cáncer óseo metastásico e
hipercalcemia, lesiones osteolíticas con implantes ortopédicos,
enfermedades de Paget, y pérdida ósea asociada con
hiperparatiroidismo. Otras situaciones asociadas con la
IL-6 incluyen varios cánceres y artritis. Cánceres
representativos son los cánceres de mama, de próstata, de colon,
endométrico, mieloma múltiple, carcinoma de células renales, y
cervical. Las situaciones artríticas incluyen la artritis inducida
por antígenos, bacterias, colágeno y adyuvantes, particularmente la
artritis reumatoidea.
Además, los compuestos de la presente invención
actúan también como antagonistas y/o agonistas de estrógenos, y son
útiles en el tratamiento de una amplia gama de situaciones
relacionadas con los estrógenos. En este contexto, el tratamiento
incluye el tratamiento y/o la prevención de una situación
relacionada con estrógenos. Así, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse como un agente terapéutico y/o
profiláctico. Un estrógeno "agonista" es un compuesto que se
une a ER e imita la acción del estrógeno en uno o más tejidos,
mientras "un antagonista" se une a ER y bloquea la acción del
estrógeno en uno o más tejidos. Además, el término "situación
relacionada con el estrógeno" abarca cualquier situación asociada
con niveles elevados o deprimidos de estrógeno, un modulador
selectivo del receptor estrogénico (SERM) o ER. En este contexto, ER
incluye ambos ER-\alpha y/o
ER-\beta, así como cualesquiera isoformas,
mutaciones y proteínas con homología significativa para ER.
De acuerdo con esto, los compuestos de la
presente invención pueden también utilizarse en el ámbito de un
método para tratar situaciones relacionadas con estrógenos, que
incluyen (pero no se limitan a) cáncer de mama, osteoporosis,
endometriosis, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia,
hipertrofia prostática, carcinomas prostáticos, obesidad, sofocos,
efectos dérmicos, cambios de humor, pérdida de la memoria, cáncer
prostático, síndromes menopáusicos, pérdida de cabello (alopecia),
diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia
urinaria, situaciones del tracto gastrointestinal, espermatogénesis,
protección vascular después de lesiones, endometriasis, aprendizaje
y memoria, efectos del SNC (sistema nervioso central), niveles
lipídicos plasmáticos, acné, cataratas, hirsutismo, otros cánceres
sólidos (tales como de colon, pulmones, ovario, melanoma, CNS, y
renales), mieloma múltiple y linfomas y efectos reproductores
adversos asociados con la exposición a sustancias químicas
ambientales o desequilibrios hormonales naturales.
Los compuestos de la presente invención que son
agonistas de los estrógenos son útiles para la contracepción oral;
el alivio de los síntomas de la menopausia; la prevención de la
amenaza del aborto o del aborto habitual; el alivio de la
dismenorrea; el alivio de la hemorragia uterina disfuncional; el
alivio de la endometriosis; como ayuda en el desarrollo ovárico;
tratamiento del acné; disminución del crecimiento excesivo del pelo
corporal en las mujeres (hirsutismo); la prevención y tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares; prevención y tratamiento de la
ateroesclerosis; prevención y tratamiento de la osteoporosis;
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y de la obesidad
del carcinoma prostático; y supresión de la lactación
post-parto. Estos agentes también tienen un efecto
benéfico sobre los niveles lipídicos plasmáticos y como tales son
útiles en el tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia. Los
que son antagonistas estrogénicos son útiles como antiestrógenos en,
por ejemplo, en el tejido mamario y ovárico, y por lo tanto, son
útiles en el tratamiento y prevención del cáncer mamario y
ovárico.
Los métodos de la presente exposición implican la
administración de un compuesto de estructura (I), o de una
composición farmacéutica que contenga uno o más del mismo, a un
animal que lo necesite en una cantidad suficiente para tratar la
enfermedad o situación de interés. Hasta la fecha, el término
"tratar" (o el término relacionado "tratamiento")
significa administración de un compuesto, típicamente en combinación
con un vehículo o agente apropiado de suministro, a un animal que no
muestra signos de una enfermedad o situación (por ejemplo,
administración profiláctica o preventiva) o que muestra signos de
una enfermedad o situación. Además, la frase "cantidad
efectiva" significa una dosis de compuesto que, después de un
tiempo dado, da lugar al efecto deseado. Por ejemplo, en el contexto
de la enfermedad de resorción ósea, una cantidad efectiva da lugar a
masas óseas que son estadísticamente distintas de las de los
animales tratados con el placebo. De modo similar, para el cáncer y
la artritis, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para
producir el efecto deseado sobre el tejido canceroso o
artrítico.
Los métodos de la presente descripción incluyen
la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de
estructura (I), o de su sal, como ingrediente activo. Sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de estructura (I) son
sales de tipo no tóxico utilizadas habitualmente de modo típico,
tales como sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos
fórmico, acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico,
metanosulfónico, bencenosulfónico o toluensulfónico), ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico o fosfórico), y aminoácidos (por ejemplo, ácidos
aspártico o glutámico). Estas sales pueden prepararse mediante los
métodos conocidos a los químicos expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a animales (incluyendo al hombre) oral o
parenteralmente en la forma convencional de las preparaciones, tal
como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvos,
comprimidos de forma oval, píldoras, supositorios, inyecciones,
suspensiones y jarabes. Pueden prepararse formulaciones apropiadas
mediante métodos utilizados habitualmente utilizando aditivos
convencionales, orgánicos, o inorgánicos, tales como un excipiente
(por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa,
glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico o carbonato cálcico), un
aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona,
gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un
desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
bicarbonato sódico, fosfato cálcico o citrato cálcico), un
lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
silícico anhidro ligero, talco o sulfato lauril sódico), un agente
saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o
polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato
sódico, bisulfito sódico, metilparaben o propilparaben), un
estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico, o
ácido acético), un agente suspensor (por ejemplo,
metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un
agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa),
un diluyente (por ejemplo, agua), y una cera base (por
ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol).
La cantidad del principio activo en la composición médica puede ser
a un nivel que ejercerá el efecto terapeútico deseado; por ejemplo,
alrededor de 0,1 mg a 100 mg en dosis unitaria para ambas vías de
administración, oral y parenteral.
El principio activo puede administrarse
habitualmente de una a cuatro veces al día con una dosis única de
0,1 mg a 100 mg en los pacientes humanos, pero esta dosis puede
variarse apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal y
situación médica del paciente y del tipo de administración. Una
dosis preferida es la de 0,25 mg a 25 mg en los pacientes humanos.
Se prefiere una dosis diaria.
Los químicos farmacéuticos reconocerán que
fisiológicamente los principios activos con uno o más grupos
hidroxilo accesibles se administran frecuentemente en forma de
ésteres farmacéuticamente aceptables. La literatura respecto a tales
compuestos, tales como el estradiol, proporciona algunos casos de
dichos ésteres. Se cree que tales ésteres son fragmentados
metabólicamente en el organismo, y que el medicamento actual es el
mismo compuesto hidróxido. En la técnica farmacéutica es conocido
ajustar la velocidad o duración de la acción de un compuesto
eligiendo apropiadamente a los grupos ésteres.
Hasta la fecha, también se incluyen en el
contexto de la presente invención los promedicamentos. Los
promedicamentos son cualesquiera transportadores unidos
covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in
vivo cuando tal promedicamento se administra a un paciente. Los
promedicamentos se preparan generalmente modificando grupos
funcionales de tal manera que la modificación se fragmenta, bien
mediante manipulación rutinaria o in vivo, dando lugar al
compuesto parental. Los promedicamentos incluyen, por ejemplo,
compuestos de la presente invención en los que el grupo hidroxilo
(cuando R_{3} = H), está unido a cualquier grupo que, cuando se
administra a un paciente, se fragmenta para formar el grupo
hidroxilo.
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención pueden
formarse a partir del compuesto en sí mismo, o de cualquiera de sus
ésteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se
utilizan a menudo en la química farmacéutica. Por ejemplo, las sales
pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como el
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, ácidos sulfónicos
incluyendo agentes tales como los ácidos naftalenosulfónicos,
metanosulfónicos y toluenosulfónicos, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico,
ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico,
ácido láctico y similares, más preferiblemente con ácido
clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido
acético y ácido propiónico. Se prefiere habitualmente administrar un
compuesto de la presente invención en forma de una sal ácida de
adición, como es costumbre en la administración de fármacos que
contienen un grupo básico.
Los compuestos de la presente invención, tal como
se consideró anteriormente, se administran muy a menudo en forma de
sales ácidas de adición. Las sales se forman convenientemente, como
es habitual en química orgánica, haciendo reaccionar el compuesto de
la presente invención con un ácido apropiado, tal como anteriormente
se han descrito. Las sales se forman rápidamente en grandes
cantidades a temperaturas moderadas, y se preparan a menudo aislando
meramente el compuesto a partir de un lavado ácido apropiado en la
etapa final de la síntesis. El ácido que forma la sal se disuelve en
un solvente orgánico apropiado, o en un solvente orgánico acuoso,
tal como un alcanol, cetona o éster. Por otra parte, si el compuesto
de la presente invención se desea en forma de base libre, se aísla a
partir de una etapa de lavado final básico, según la práctica
habitual. Una técnica típica para preparar clorhidratos es disolver
la base libre en un solvente apropiado y secar completamente la
solución, antes de que el gas de cloruro de hidrógeno borbotee a su
través, como sobre cribas moleculares.
La dosis de un compuesto de la presente invención
que va a administrarse a un hombre es más bien ampliamente variable
y está sometida al juicio del médico asistente. Debe tenerse en
cuenta que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto
cuando se administre en forma de una sal, tal como un laureato, la
mitad del cual que forma la sal posee un peso molecular apreciable.
El intervalo general de las tasas de administración efectiva de los
compuestos es del orden de 0,05 mg/día aproximadamente a 100 mg/día
aprox. Un intervalo preferido de las tasas abarca desde 0,25 mg/día
a 25 mg/día aproximadamente. Por supuesto, a menudo es práctico
administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, en varios
momentos del día. Sin embargo, en cualquier caso, la cantidad
administrada del compuesto dependerá de factores tales como la
solubilidad del componente activo, de la formulación utilizada y de
la vía de administración.
La vía de administración de los compuestos de la
presente invención no es crítica. Se sabe que los compuestos son
absorbidos a partir del tracto alimentario, y así por lo tanto, se
prefiere habitualmente administrar oralmente un compuesto por
razones de conveniencia. Sin embargo, los compuestos pueden
administrarse de manera igualmente efectiva por vía percutánea, o
como supositorios para la absorción por el recto, en un caso dado,
si se desea.
Los compuestos de la presente invención se
administran habitualmente como composiciones farmacéuticas que
constituyen formas de realización nuevas e importantes de la
invención, a causa de la presencia de los compuestos. Pueden
utilizarse la totalidad de los tipos habituales de composiciones,
incluyendo cápsulas, comprimidos, comprimidos para masticar,
soluciones, soluciones parenterales, comprimidos de forma oval,
supositorios y suspensiones. Las composiciones se formulan para
contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de la dosis
diaria, en una unidad de dosis, que puede ser un comprimido único o
cápsula o un volumen conveniente de líquido.
Cualquiera de los compuestos puede ser fácilmente
formulado como comprimidos, cápsulas y similares; es preferible
preparar soluciones a partir de sales solubles en agua, tales como
las sales clorhidrato. En general, todas las composiciones se
preparan según los métodos conocidos en la química farmacéutica. Las
cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente
apropiado y rellenando las cápsulas con la cantidad apropiada de la
mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en
polvo tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en
polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares
como fructosa, manitol y sacarosa, harina de grano y polvos
comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante compresión
directa, mediante granulación húmeda, o mediante granulación en
seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes,
aglutinantes, lubricantes, y desintegradores, así como el compuesto.
Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón,
lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales
inorgánicas tales como cloruro sódido y azúcar en polvo. Los
derivados de celulosa en polvo son también útiles. Los aglutinantes
típicos de los comprimidos son sustancias tales como almidón,
gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y
similares. También son convenientes gomas sintéticas y naturales,
incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y
similares. Pueden también servir como cementantes el
polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras.
Un lubricante es típicamente necesario en una
formulación de comprimido, para evitar que éste y los punzones se
adhieran al troquel. El lubricante se selecciona entre sólidos
resbaladizos tales como el talco, estearato de calcio y magnesio,
ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los
desintegradores de los comprimidos son sustancias que se hinchan
cuando están húmedos para romper el comprimido y liberar el
compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, algínidos y
gomas. Más particularmente, pueden utilizarse los almidones de las
patatas y del maíz, la metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de
la madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio
catiónico, ácido algínico, goma de semillas de la legumbre
Cyanopsis psoralioides, pulpa de cítricos y
carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como sulfato lauril sódico.
Los comprimidos están revestidos a menudos con azúcar como
saborizante y precinto, o con agentes protectores de la formación de
película para modificar las propiedades de disolución del
comprimido. Los compuestos pueden también formularse como
comprimidos capaces de masticarse, utilizando grandes cantidades de
sustancias de sabor agradable, tales como manitol, en la
formulación, tal como está ahora bien establecido en la técnica.
Cuando se desea administrar un compuesto como un
supositorio, pueden utilizarse las bases típicas. La manteca de
cacao es una base tradicional de los supositorios, que puede
modificarse añadiendo ceras para elevar ligeramente su temperatura
de fusión. Las bases de los supositorios miscibles en agua que
comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos
moleculares, se utilizan ampliamente.
El efecto de los compuestos puede retrasarse o
prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede
prepararse un sedimento del compuesto que se solubilice lentamente e
incorporarse a un comprimido o cápsula, o como un dispositivo
implantable de liberación lenta. La técnica puede mejorarse
consiguiendo sedimentos con varias tasas de disolución distintas y
rellenando las cápsulas con una mezcla de los sedimentos. Los
comprimidos o las cápsulas pueden revestirse con una película que
resista la disolución durante un período predecible de tiempo.
Incluso las preparaciones parenterales pueden fabricarse de larga
duración, disolviendo o suspendiendo el compuesto en aceite o
vehículos emulsificados que le permitan dispersarse sólo lentamente
en el suero.
Los Ejemplos siguientes se presentan como
ilustrativos, pero no son limitantes.
En resumen, los Ejemplos 1-7 se
refieren a la síntesis de compuestos representativos de la presente
invención. El Ejemplo 8 da a conocer un sistema de
co-cultivo de células óseas humanas para ensayar los
compuestos en cuanto a su capacidad para bloquear la producción de
IL-6. El Ejemplo 9 da a conocer la actividad de un
compuesto representativo de la presente invención, ensayado en el
sistema de co-cultivo óseo humano del Ejemplo 8. Los
Ejemplos 9-16 presentan otros datos experimentales
que evidencian la actividad de un compuesto representativo de la
presente invención.
A una mezcla de 3-metoxifenol (50
g, 0,40 mol), ácido 4-hidroxifenilacético (71 g,
0,46 mol) y ZnCl_{2} (174 g, 1,28 mol), se añadió POCl_{3} (100
ml, 1,6 mol). La mezcla se agitó a 65ºC durante 2 horas, se vertió
en agua helada (2 L) y todavía se agitó hasta que el hielo se
fundiera. El sobrenadante transparente se decantó y el residuo se
roció con agua (1 L) y se distribuyó entre EtOAc y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, EtOAc/n-hexano al 20%) para proporcionar
2-(4-hidroxibencilacetona)-5-metoxifenol
(34,1 g, rendimiento del 33%), como un sólido blanco; de punto de
fusión de 137-140ºC.
A una mezcla de
2-(4-hidroxibencilacetona)-5-metoxifenol
(10 g, 0,038 mol), NEt_{3}, (6 ml, 0,042 mol)en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió triisopropilsilicloruro (9 ml,
0,042 mol). La mezcla se agitó durante 22 horas, se concentró y el
residuo se dividió entre Et0Ac y H_{2}O. La capa orgánica se lavó
con NaOH(1N), HCl(1N) y sal muera. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se trató con
n-hexano para proporcionar
2-(4-triisopropilsililoxibencilacetona)-5-metoxifenol
(6,2 g, rendimiento del 38%) como un sólido blanco, de temperatura
de fusión de 66-68ºC.
A una mezcla de
2-(4-triisopropilsililoxibencilacetona)-5-metoxifenil
(4 g, 9,6 mmol), K_{2}CO_{3} (4 g, 29 mmol) en CH_{3}CN (50
ml), se añadió fenil acetilcloruro (2,3 ml, 14 mmol). La mezcla se
agitó a reflujo durante 22 horas, se vertió en H_{2}O (0ºC) (500
ml) y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se agitó con
Et_{2}O y el sólido resultante se filtró y se volvió a cristalizar
(EtOH) para dar
3-fenil-4-(4-hidroxibencil)-7-metoxicumarina
(0,88 g, rendimiento del 15%) como un sólido blanco, de temperatura
de fusión de 235-236ºC.
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla
de
3-fenil-4-(4-hidroxibencil)-7-metoxicumarina
(0,50 g, 1,39 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,58 g, 4,18 mmoles),
clorhidrato de 2-cloroetilpiperdina (0,41 g, 2,22
mmoles) y acetona (50 ml). Se concentró el solvente hasta un sólido
que se dividió entre EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con
NaOH (1H), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se agitó con HCl (20% en EtOAc) y el sólido se filtró para
proporcionar
3-fenil-4-[4-(2-piperin-1-il)etoxi]-bencil-7-metoxicumarina
(0,57 g, rendimiento del 87%); temperatura de fusión
171-172ºC.
Una mezcla de
3-fenil-4-[4-(2-piperin-1-il)etoxi]-bencil-7-metoxicumarina
(0,10 g, 0,20 mmol), HOAc (glacial) (15 ml) y HBr (48%, 15 ml), se
sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc
(120 ml) y NaOH (1N, 120 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc. La
capa acuosa se acidificó entonces (HCl concentrado, pH
1-2) y se filtró para proporcionar
3-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il)etoxi]-bencil-7-hidroxicumarina
(0,88 g, rendimiento del 99%), temperatura de fusión
160-161ºC.
Una solución de
3-(4-fluorofenil)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-7-metoxi-2H-cromen-2-ona
(0,27 g, 0,72 mmol) en 3 mL de CH_{2}Cl_{2} se trató con
3-hidroxi-1-metilpiperidina
(0,42 g, 3,6 mmol), trifenilfosfina (0,94 g, 3,6 mmol), y dietil
azodicarboxilato (0,65 g, 3,6 mmol). La mezcla reactiva se agitó
durante 8 horas a 25ºC y se concentró entonces bajo presión
reducida. El producto en bruto se disolvió en 4 mL de una solución
1:1 de HBr (48%, acuosa)y ácido acético glacial. La solución
resultante se calentó a 90ºC durante 12 horas. La mezcla reactiva se
concentró y el residuo resultante se neutralizó con 10 mL de
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL) y la capa orgánica combinada se secó
(MgSO_{4}), concentrándose entonces bajo presión reducida. El
producto (106 mg, 32%) se aisló después de la purificación mediante
cromatografía instantánea (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
10:1).
Alternativamente, se hizo reaccionar el
3-(4-fluorofenil)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-7-metoxi-2H-cromen-2-ona
se hace reaccionar con uno de los enantiómeros siguientes (a) o (b)
en presencia de PPh3 y dietil azodicarboxilato (DEAD), seguido por
HBr/HOAc, para obtener el correspondiente producto
enantiomérico.
Mediante los procedimientos expuestos en la
presente memoria, se prepararon los compuestos de la Tabla 1.
La generación de células osteoblásticas a partir
del hueso trabecular femoral adulto normal de pacientes sin
evidencia de enfermedad ósea metabólica se llevó a cabo tal como se
describió anteriormente (Kung Sutherland y otros., Osteoporosis
International 5:335-343, 1995; Wong y otros.,
J.Bone Miner 5: 803-813, 1990). Fragmentos de
hueso se limpiaron de tejido adherente y de sangre y se cultivaron
durante 4 semanas en medio que contenía Ham's F12 suplementado con
28 mM HEPES , pH 7,4, FCS al 10%, 1,1 mM CaCl_{2}, 2 mM glutamina,
y 1% de un agente antimicótico-antibiótico. Después
de lograr la confluencia, las células se recuperaron e
inmortalizaron utilizando un vector retrovírico (pLXSN) que contenía
el gen de la resistencia a la neomicina y los concogenes E7 y E6 del
papilomavirus humano (HPV18) (International Journal of Oncology
6:167-174, 1995). Las células osteoblásticas
inmortalizadas se seleccionaron en un medio que contenía G418 (600
\mug/ml).
La progenie celular monocítica U937 humana
(clonada a partir de células disponibles comercialmente mediante
dilución seriada), se mantuvo en medio RPMI 1640 que contenía FCS al
10% y 1% de un agente antimicótico-antibiótico.
El sistema de co-cultivo se
estableció de la manera siguiente. Células osteoblásticas humanas se
sembraron en placas de 96 pocillo con una densidad de 5 x 10^{3}
células/pocillo. Las células U937 en el medio RPMI (5 x 10^{4}
células /pocillo) se dispusieron formando capas por encima de los
osteoblastos. La formación de células de tipo osteoclástico se
indujo con 100 nM PMA. Para determinar los efectos de los compuestos
o de los anticuerpos neutralizantes para IL-6
(Sigma) y GM-CSF (Pharmingen) sobre la formación de
las células de tipo osteoclástico, los compuestos o los anticuerpos
se añadieron 30 minutos antes de la adición de PMA. Los cultivos se
detuvieron después de 96 horas y se procesaron para llevar a cabo
análisis histoquímicos o inmunohistoquímicos.
El compuesto del Ejemplo 5 (es decir, el
Compuesto No 1 de la Tabla 1) se ensayó en el sistema de
co-cultivo óseo humano del Ejemplo 8, y se encontró
que tenía un IC_{50} respecto a IL-6 y
GM-CSF de 10 nM y 38nM, respectivamente.
Se sembraron osteoblastos humanos (HOB) en placas
de 96 pocillos con una densidad de 7 x 10^{3} células/pocillo en
medio HOB regular (Ham's F12 suplementado con 28 mM HEPES, pH 7,4,
FCS al 10%, 1,1 mM CaCl_{2}, 2 mM glutamina, y 1% de un agente
antimicótico-antibiótico). Al día siguiente, las
células se trataron con el Compuesto 1 o el vehículo (DMSO al 0,2%)
durante 30 minutos antes de la adición de la combinación de
IL-1\beta (1 ng/ml) y TNF-\alpha
(10 ng/ml). Los cultivos se continuaron durante 18 a 24 horas. Los
niveles de IL-6 y GM-CSF en el medio
de cultivo se midieron utilizando equipos ELISA comercialmente
disponibles (Endogen, Cambridge, MA). Los resultados de este
experimento se exponen en la Figura 1A para la inhibición de
IL-6, y en la Figura 1B para la inhibición de
GM-CSF. Estas figuras también presentan los datos
comparativos para el dietilestilbestrol (DES) y el Raloxifeno.
Sinoviocitos de la artritis reumatoidea primaria
se sembraron en placas de 96 pocillos con una densidad de 8 x
10^{3} células/pocillo en DMEM sin rojo de fenol suplementado con
2 mM de glutamina, 1% de un agente
antimicótico-antibiótico y FCS recubierto con carbón
vegetal al 10%. Al día siguiente, las células se trataron con el
Compuesto NO 1 o con el vehículo (DMSO al 0,2%) durante 30 minutos
antes de añadir la combinación de IL-1\beta (2
ng/ml) y TNF-\alpha (2 ng/ml). Los cultivos se
continuaron durante 18 a 24 horas. Los niveles de
IL-6 en el medio de cultivo se midieron utilizando
equipos ELISAs Endogen comercialmente disponibles tal como se
expresó anteriormente. Los resultados de este experimento se exponen
en la Figura 2, así como la actividad comparativa para DES y
Raloxifeno.
Células MCF-7 de carcinoma
mamario se sembraron en placas de 24 pocillos con una densidad de 5
x 10^{3} células/pocillo en medio DMEM sin rojo de
fenol:F-12 (1:1) que contenía 1% de antibióticos,
0,05% de \beta-mercaptoetanol, 0,01% de
etanolamina, 0,42 ng/ml de selenito de sodio y 5% de FCS recubierto
con carbón vegetal al 5%. Se añadieron el Compuesto No 1 y el
vehículo (0,2% DMSO) al día siguiente y se mantuvieron cambiando el
medio cada 48 horas. Los cultivos se detuvieron 9 días después y se
comprobó la proliferación utilizando el equipo Cyquant (Molecular
Probes, Eugene, OR). Los resultados de este experimento se
encuentran en la Figura 3, incluyendo datos comparativos para
Tamoxifén y Raloxifeno, así como para la combinación de los mismos
con estradiol.
Células DU-145 de carcinoma
prostático se sembraron en placas de 96 pocillos con una densidad de
2 x 10^{3} células en medio MEM Eagles sin rojo fenol que contenía
sales Equilibradas de Earles, 1% del agente
antibiótico-antimicótico, 2 mM glutamina, 0,1 mM
aminoácidos no esenciales, 1 mM de piruvato sódico, y FCS recubierto
con carbón vegetal al 10%. Se añadieron el Compuesto No 1 y el
vehículo (0,2% DMSO) al día siguiente y se mantuvieron cambiando el
medio cada 48 horas. Los cultivos se detuvieron 5 días después y se
comprobó la proliferación utilizando el equipo Cyquant tal como se
hizo anteriormente. Los resultados de este experimento se encuentran
en la Figura 4, con datos comparativos para DES.
Se evaluó la unión al Receptor Estrogénico humano
(ER-\alpha y ER-\beta) en un
ensayo competitivo en fase sólida de estradiol marcado con ^{3}H,
adaptado de McGuire, Cancer Res. 38:
4289-4291, 1978. Brevemente,
ER-\alpha (15 nM) o ER-\beta (50
nM) recombinante humano se inmovilizaron en los pocillos de placas
de microtitulación de 96 pocillos. La unión del compuesto de prueba
a ER se evaluó competitivamente con 30 nM de
^{3}H-estradiol a temperatura ambiente durante 1
hora. Los resultados de este experimento, tal como se presenta en la
tabla 2, representa el promedio a partir de 3 experimentos
diferentes, por lo menos. Los compuestos de referencia se ensayaron
a la vez como parte integral de cada ensayo para asegurar la validez
de los resultados obtenidos.
| K_{i} (nM) | ||||
| Ensayo | Compuesto No.1 | Tamoxifén | Raloxifén | Estradiol |
| del | (sal HCl) | citrato | HCl | |
| receptor | ||||
| ER-\alpha | 1,4 | 72 | 0,4 | 0,8 |
| ER-\beta | 7,3 | 173 | 13 | 2,5 |
Se encontró que los datos de unión para el
tamoxifén, el raloxifeno, y el estradiol correpondían a los valores
publicados en la literatura para estos compuestos. La unión del
Compuesto No 1 (en forma de la sal HCl) a
ER-\alpha y ER-\beta se comparó
a la unión del 17\beta-estradiol, tamoxifén
citrato y raloxifen-HCl. El compuesto No 1 se une
con una alta afinidad (similar al estradiol) a
ER-\alpha y ER-\beta. Se
encontró que la afinidad para ER-\beta era
ligeramente inferior a la de ER-\alpha, como es
típico para la mayoría de los ligandos ER.
Tal como se consideró en la presente memoria, los
compuestos que funcionan como Moduladores Estrogénicos Selectivos de
los Receptores o SERMs, son deseables. En una forma de realización
preferida, los SERMs no exhiben una predisposición uterina, tal como
se evaluó en ensayos reconocidos, tales como el bioensayo uterino de
la rata inmadura (Robertson y otros., Biol. Reprod.
54:183-196, 1996; Medlock y otros., Biol.
Reprod. 56: 1239-1244, 1997; Martel y otros.,
Endocrinology 139: 2486-2492, 1998; Hyder y
otros., Cancer Cells 120: 165-171, 1997), y
el bioensayo uterino de la rata ovarioectomizada (Sato y otros.,
FASEB J. 10905-912, 1996; Ruenitz y otros., Bone
23:537-542, 1998; Luo y otros., Endocrinology
139;2645-2656, 1998; Ke y otros., Bone
20:31-39, 1997). Dos de estos ensayos miden el
efecto de un compuesto particular sobre el peso uterino en seco y en
húmedo, y proporcionan datos histológicos.
El Compuesto No 1 se ensayó junto con el
estrógeno y el Raloxifeno-HCl en un bioensayo
uterino de una rata inmadura de 3 días, utilizando administración
subcutánea (s.c.) (Medlock y otros, supra). El estrógeno
causó un aumento de 4,5-5 veces en el peso uterino,
que es el valor que se informa en la literatura (Ashby y otros.,
Regul. Toxicol. Pharmacol. 25: 226-231, 1997;
Medlock y otros, supra). El Raloxifeno-HCl
causó hasta un aumento del 50% en el peso uterino con la dosis de 1
mg/kg, que está también de acuerdo con los datos publicados (Ashby y
otros,. supra). El Compuesto No. 1 causó alrededor de un
aumento del 30% en el peso uterino, que no fue estadísticamente
distinto de los animales tratados con el vehículo (es decir,
PEG-400). Tanto el
Raloxifeno-HCl como el Compuesto No. 1 exhibieron
una respuesta a la dosis en forma de campana, que se encuentra
típicamentre con SERMs.
El Compuesto No. 1 se ensayó también junto con el
17\beta-estradiol y el
Raloxifeno-HCl en un bioensayo uterino de 28 días en
ratas ovariectomizadas (Ke y otros, supra). Los tres
componentes se administraron diariamente mediante inyección s.c. Los
estrógenos previnieron la pérdida de peso uterino causado por la
ovariectomia, aumentando el peso uterino en un 550%. Estos
resultados están de acuerdo con los datos publicados (Grese y
otros., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94:
14105-14110, 1997; Ashby y otros., supra; Ke
y otros., supra). El Raloxifen-HCl causó
alrededor de un aumento del 70% en el peso uterino, que se ha
informado previamente (Grese y otros., supra; Ashby y otros.,
supra). El Compuesto No. 1 causó alrededor de un aumento del
40% en el peso uterino, que fue estadísticamente inferior al aumento
del peso mediado por Raloxifén-HCl. Estos resultados
apoyan los datos procedentes del bioensayo uterino de la rata
inmadura de que el Compuesto No.1 no exhibe una predisposición
uterina significativa. De este modo, este compuesto posee un
potencial significativo para la prevención y/o tratamiento del
cáncer y de la ósteoporosis, así como de las enfermedades
cardiovasculares y neurodegenerativas, tales como la enfermedad de
Alzheimer.
El Compuesto No.1 se ensayó contra un compuesto
de Lednicer y otros., J.Med. Chem. 8:725-726,
1965. Más específicamente, esta referencia se refiere a compuestos
basados en la cumarina como antagonistas estrogénicos pretendidos.
Uno de estos compuestos (es decir, el Compuesto 20 de la
Tabla IV, en lo sucesivo "L-20") tiene la
estructura siguiente:
Compuesto
"L-20"
El compuesto anterior se ensayó respecto al
Compuesto No. 38 de la presente invención en el ensayo de unión de
ER del Ejemplo 14 y en el sistema de co-cultivo óseo
humano del Ejemplo 8 respecto a la actividad de
IL-6. Los resultados de estos experimentos se
presentan en la Tabla 3.
| Ensayo de unión de ER | Actividad de IL-6 | |||
| ER-\alpha(K_{i}, \muM) | ER-\beta(K_{i}, \muM) | (IC_{50}, \muM) | ||
| Compuesto | 0,69 | 1,56 | 0,175 | |
| No. 38 | ||||
| "L-20" | >10 | >10 | >1 |
Claims (70)
1. Compuesto que posee la estructura:
o un estereoisómero o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la que
n es 0,1,2,3 ó 4;
p es 0, 1 ó 2;
R_{1} es un C_{6-12}arilo
sustituido o no, C_{7-12} arilalquilo,
C_{3-12} heterociclo o
C_{4-16}heterocicloalquilo;
R_{2} es NR_{a}R_{b} en la que R_{a} y
R_{b} son independientemente hidrógeno,
C_{6-12} arilo, o heterociclo, y en el que R_{a}
y R_{b} son sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de
C_{1-6}alquilo, halógeno,
C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo y carboxilo;
o R_{2} es un anillo heterocíclico de la
siguiente estructura:
en la
que
m_{1} y m_{2} son independientemente 0,1 ó 2
y ambos de m_{1} y m_{2} no son 0.
A es CH_{2}, O, S o NH,
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes del anillo
heterocíclico seleccionados a partir del halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{6-12}arilo,
C_{7-12}arilalquilo, C_{3-12}
heterociclo, o C_{4-16} heterocicloalquilo,
y en el que cualquier átomo de hidrógeno en el
anillo heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno
en el átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un enlace
doble;
R_{4} y R_{5} son independientemente
C_{1-8}alquilo, C_{6-12}arilo,
C_{7-12}arolquilo, o un heterociclo de cinco o
seis elementos que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados a
partir de O, NR_{6} y S(O)_{q}, en el que cada uno
de los grupos anteriores están sustituidos opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de R_{7} y
q es 0, 1 ó 2;
R_{6} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo; y
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alcoxilo,
C_{1-4}aciloxilo, C_{1-4}tio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{3-4}al-
quilsulfonilo, (hidroxi)C_{1-4}alquilo, C_{6-12}arilo, C_{7-12}aralquilo, COOH, CN, CONHOR_{8}, SO_{2}NHR_{8}, NH_{2}, C_{1-4}alquilami- no, C_{1-4}dialquilamino, NHSO_{2}R_{8}, NO_{2}, o un heterociclo con 5 ó 6 elementos, en donde cada presencia de R_{8} es independiente de C_{1-6}alquilo.
quilsulfonilo, (hidroxi)C_{1-4}alquilo, C_{6-12}arilo, C_{7-12}aralquilo, COOH, CN, CONHOR_{8}, SO_{2}NHR_{8}, NH_{2}, C_{1-4}alquilami- no, C_{1-4}dialquilamino, NHSO_{2}R_{8}, NO_{2}, o un heterociclo con 5 ó 6 elementos, en donde cada presencia de R_{8} es independiente de C_{1-6}alquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es un C_{6-12} arilo sustituido o no.
3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que
R_{1} es un fenilo sustituido o no.
4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que
R_{1} es un fenilo no sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 3 en el que
R_{1} es un fenilo sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que
R_{1} es 4-halofenilo,
4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-halofenilo, 2-halofenilo,
2,4-dihalofenilo, 3,4-dihalofenilo,
en el que halo es flúor, cloro, bromo o yodo.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{1} es un heteroarilo sustituido o no.
8. Compuesto según la reivindicación 7 en el que
R_{1} es un piridinilo o un tiofenilo sustituido o no.
9. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{1} es un C_{7-12}arilalquilo sustituido o
no.
10. Compuesto según la reivindicación 9 en el que
R_{1} es un bencilo sustituido o no sustituido.
11. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{1} es un C_{3-12} heterociclo o
C_{4-16} heterocicloalquilo sustituido o no.
12. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
n es 2.
13. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
n es 0, 1, 3 ó 4.
14. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
p es 1.
15. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
p es 0 ó 2.
16. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{2} es un anillo heterocíclico de la estructura siguiente:
17. Compuesto según la reivindicación 16 en el
que m_{1} y m_{2} son 1.
18. Compuesto según la reivindicación 17 en el
que A es CH_{2}.
19. Compuesto según la reivindicación 18 en el
que R_{2} es un piperdín-1-il.
20. Compuesto según la reivindicación 17 en el
que A es O.
21. Compuesto según la reivindicación 20 en el
que R_{2} es morfolina-4-il.
22. Compuesto según la reivindicación 16 en el
que m_{1} es 1 y m_{2} es 0.
23. Compuesto según la reivindicación 22 en el
que A es CH_{2} y R_{2} es
imidazolidina-2-il sustituida con 0
ó 1 sustituyentes Z.
24. Compuesto según la reivindicación 16 en el
que R_{2} es imidazol-1-il o
imidazol-2-il sustituido con 0 ó 1
sustituyentes Z.
25. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
la mitad R_{2}-(CH_{2})_{n}-O- se une a
la posición 4 del anillo fenilo.
26. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
la mitad R_{2}-(CH_{2})_{n}-O- se une a
la posición 3 del anillo fenilo.
27. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
28. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
la estructura siguiente, en la que X representa uno o más
sustituyentes fenilo.
29. Compuesto según la reivindicación 27 que
tiene la estructura:
30. Compuesto según la reivindicación 28 que
tiene la estructura:
en la que X representa uno o más sustituyentes
fenilo
31. Compuesto según la reivindicación 30 que
tiene la estructura:
en la que X es un
halógeno.
32. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un
transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
33. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para inhibir una citoquina en un animal
que lo necesite, que comprende la administración al animal de una
cantidad efectiva de dicha composición.
34. Composición según la reivindicación 33 en la
que la citoquina es IL-6.
35. Composición según la reivindicación 33 en la
que la citoquina es GM-CSF.
36. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para tratar la enfermedad de resorción
ósea en un animal que lo necesite, que comprende la administración
al animal de una cantidad efectiva de dicha composición.
37. Composición según la reivindicación 36, en la
que la enfermedad de resorción ósea es la osteoporosis.
38. Composición según la reivindicación 36, en la
que la enfermedad de resorción ósea es cáncer óseo metastásico,
lesiones osteolíticas con un implante ortopédico, enfermedad de
Paget, o pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo.
39. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para tratar el cáncer asociado con
IL-6 en un animal que lo necesite, que comprende la
administración al animal de una cantidad efectiva de dicha
composición.
40. Composición según la reivindicación 39 en la
que el cáncer es cáncer mamario, cáncer prostático, cáncer colónico,
cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales,
o carcinoma cervical.
41. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para tratar la artritis en un animal que
lo necesite, que comprende la administración al animal de una
cantidad efectiva de dicha composición.
42. Composición según la reivindicación 41 en la
que la artritis es la artritis reumatoide.
43. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para modular la expresión génica en una
célula que exprese ER, que comprende contactar la célula con una
cantidad efectiva de dicha composición.
44. Composición según la reivindicación 43 en la
que ER es ER-\alpha o
ER-\beta.
45. Composición según la reivindicación 43 en la
que la célula es ósea, de la vejiga, del útero, ovario, próstata,
testículo, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñón, mama, ojo,
corazón, pared de los vasos, sistema inmunitario, pulmón,
pituitaria, hipocampo o hipotálamo.
46. Composición según la reivindicación 32 para
ser utilizada en un método para modular ER en tejidos que expresen
ER, que comprende contactar el tejido con una cantidad efectiva de
dicha composición.
47. Composición según la reivindicación 46 en la
que ER es ER-\alpha o
ER-\beta.
48. Composición según la reivindicación 46 en la
que el tejido es óseo, de la vejiga, del útero, ovario, próstata,
testículo, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñón, mama, ojo,
corazón, pared de los vasos, sistema inmunitario, pulmón,
pituitaria, hipocampo o hipotálamo.
49. Composición farmacéutica según la
reivindicación 32 para ser utilizada en un método para tratar una
situación relacionada con los estrógenos, que comprende administrar
a un animal que la necesite una cantidad efectiva de dicha
composición.
50. Composición según la reivindicación 49 en la
que la situación relacionada con los estrógenos es el cáncer de
mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedades cardiovasculares,
hipercolesterolemia, hipertrofia prostática, carcinoma prostático,
obesidad, cataratas, sofocos, efectos dérmicos, alteraciones del
humor, pérdida de memoria, cáncer prostático, síndromes
menopaúsicos, diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer,
incontinencia urinaria, situaciones del tracto gastrointestinal,
espermatogénesis, protección vascular después de lesiones,
endometriosis, aprendizaje y memoria, efectos del SNC (sistema
nervioso central), niveles lipídicos plasmáticos, acné, hirsutismo,
cánceres sólidos, mieloma múltiple, linfomas, o efectos
reproductores adversos asociados con la exposición a sustancias
químicas del entorno o a desequilibrios hormonales naturales.
51. Compuesto que tiene la estructura:
o una sal suya farmacéuticamente
aceptable.
52. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 51 y un transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
53. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para inhibir una citoquina en un animal
que lo necesite, que comprende la administración al animal de una
cantidad efectiva de dicha composición.
54. Composición según la reivindicación 53 en la
que la citoquina es IL-6.
55. Composición según la reivindicación 53 en la
que la citoquina es GM-CSF.
56. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para tratar la enfermedad de resorción
ósea en un animal que lo necesite, que comprende la administración
al animal de una cantidad efectiva de dicha composición.
57. Composición según la reivindicación 56, en la
que la enfermedad de resorción ósea es la osteoporosis.
58. Composición según la reivindicación 56, en la
que la enfermedad de resorción ósea es cáncer óseo metastático,
lesiones osteolíticas con un implante ortopédico, enfermedad de
Paget, o pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo.
59. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para tratar el cáncer asociado con
IL-6 en un animal que lo necesite, que comprende la
administración al animal de una cantidad efectiva de dicha
composición.
60. Composición según la reivindicación 59 en la
que el cáncer es cáncer mamario, cáncer prostático, cáncer colónico,
cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales,
o carcinoma cervical.
61. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para tratar la artritis en un animal que
lo necesite, que comprende la administración al animal de una
cantidad efectiva de dicha composición.
62. Composición según la reivindicación 61 en la
que la artritis es la artritis reumatoide.
63. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para modular la expresión génica en una
célula que exprese ER, que comprende contactar la célula con una
cantidad efectiva de dicha composición.
64. Composición según la reivindicación 63 en la
que ER es ER-\alpha o
ER-\beta.
65. Composición según la reivindicación 63 en la
que la célula es ósea, de la vejiga, del útero, ovario, próstata,
testículo, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñón, mama, ojo,
corazón, pared de los vasos, sistema inmunitario, pulmón,
pituitaria, hipocampo o hipotálamo.
66. Composición según la reivindicación 52 para
ser utilizada en un método para modular ER en tejidos que expresen
ER, que comprende contactar el tejido con una cantidad efectiva de
dicha composición.
67. Composición según la reivindicación 66 en la
que ER es ER-\alpha o
ER-\beta.
68. Composición según la reivindicación 66 en la
que el tejido es óseo, de la vejiga, del útero, ovario, próstata,
testículo, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñón, mama, ojo,
corazón, pared de los vasos, sistema inmunitario, pulmón,
pituitaria, hipocampo o hipotálamo.
69. Composición farmacéutica según la
reivindicación 52 para ser utilizada en un método para tratar una
situación relacionada con los estrógenos, que comprende administrar
a un animal que la necesite una cantidad efectiva de dicha
composición.
70. Composición según la reivindicación 69 en la
que la situación relacionada con los estrógenos es el cáncer de
mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedades cardiovasculares,
hipercolesterolemia, hipertrofia prostática, carcinoma prostático,
obesidad, cataratas, sofocos, efectos dérmicos, alteraciones del
humor, pérdida de memoria, síndromes menopaúsicos, diabetes de tipo
II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, situaciones del
tracto gastrointestinal, espermatogénesis, protección vascular
después de lesiones, endometriosis, aprendizaje y memoria, efectos
del SNC, niveles lipídicos plasmáticos, acné, hirsutismo, cánceres
sólidos, mieloma múltiple, linfomas, o efectos reproductores
adversos asociados con la exposición a sustancias químicas del
entorno o a desequilibrios hormonales naturales.
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