ES2208265T3 - Polimorfos de telmisartan, procedimiento para su preparacion y su empleo para la preparacion de un medicamento. - Google Patents

Polimorfos de telmisartan, procedimiento para su preparacion y su empleo para la preparacion de un medicamento.

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ES2208265T3 ES00901510T ES00901510T ES2208265T3 ES 2208265 T3 ES2208265 T3 ES 2208265T3 ES 00901510 T ES00901510 T ES 00901510T ES 00901510 T ES00901510 T ES 00901510T ES 2208265 T3 ES2208265 T3 ES 2208265T3
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Abstract

Modificación cristalina B (forma B) polimorfa del Telmisartan (fórmula I), caracterizada por un máximo endotérmico a 183 +- 2ºC que se manifiesta en el análisis térmico mediante CBD.

Description

Polimorfos de Telmisartan, procedimiento para su preparación y su empleo para la preparación de un medicamento.
La invención se refiere a polimorfos de ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico (INN: Telmisartan), en particular la forma B polimorfa, a mezclas de los polimorfos, a un procedimiento para la preparación de Telmisartan con contenido en la forma B, así como a su empleo para la preparación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
El compuesto Telmisartan es conocido a partir de la patente europea EP 502 314 B1, así como también a partir de Ries et al. (J. Med. Chem. 36(25), 4040-4051 (1993)) y presenta la siguiente estructura química:
1
Telmisartan, así como sus sales fisiológicamente compatibles, poseen valiosas propiedades farmacológicas. Telmisartan representa un antagonista de angiotensina, en particular un antagonista de angiotensina II que, en virtud de sus propiedades farmacológicas, puede encontrar aplicación, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertonía e insuficiencia cardiaca, para el tratamiento de trastornos periféricos isquémicos del riego sanguíneo, de la isquemia miocárdica (angina), para la prevención de la progresión de la insuficiencia cardiaca después de infarto de miocardio, para el tratamiento de la neuropatía diabética, del glaucoma, de enfermedades gastrointestinales, así como de enfermedades de la vejiga. Otros sectores terapéuticos posibles se pueden deducir del documento EP 502 314 B1, al que en este punto se hace referencia a su contenido.
En el transcurso de la síntesis de Telmisartan se lleva a cabo, como etapa final de la síntesis, la saponificación del éster terc-butílico (II) según el esquema 1.
2
La correspondiente prescripción de trabajo experimental, realizable a escala de laboratorio, se puede deducir del documento EP 502 314 B1. No obstante, sorprendentemente, la transformación del procedimiento de síntesis ya conocido en un procedimiento de preparación a gran escala no se podía llevar a cabo exenta de problemas. El Telmisartan sintetizado a gran escala según el Esquema 1 precipita, después de la elaboración, en forma de un producto que, para la subsiguiente purificación, se ha de someter a otra etapa de cristalización. En la citada etapa de cristalización, forzosamente necesaria, la morfología del producto final separado por cristalización conducía a dificultades imprevistas.
El producto que precipita como sólido en forma de largas agujas sólo se puede filtrar, lavar y aislar con dificultad y, además, en virtud de la inclusión de disolvente, se distingue por un muy largo tiempo de secado y en el proceso de secado forma grandes grumos, muy duros. Un desmenuzamiento de estos grumos conduce a un polvo seco que muestra una elevada tendencia a la carga electrostática y prácticamente es incapaz de fluir.
Las desventajosas propiedades anteriores de un producto se manifiestan en la preparación a gran escala de un compuesto siempre como extremadamente embarazosas, ya que permiten su puesta a disposición reproducible en gran cantidad y elevada pureza sólo con grandes dificultades o una elevada complejidad técnica adicional.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención poner a disposición Telmisartan en una forma que permita la síntesis realizable a gran escala, la elaboración, purificación y el aislamiento de Telmisartan en la que se superen las desventajas precedentemente mencionadas.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se encontró que Telmisartan, como sólido, puede presentarse en diferentes modificaciones cristalinas. En función del tipo del proceso de cristalización. se puede transformar en dos formas A y B polimorfas diferentes.
En el caso del polimorfo A se trata de una forma del Telmisartan accesible según el estado de la técnica, que provoca las dificultades precedentemente mencionadas en la preparación a gran escala o en la purificación, aislamiento y secado del producto.
Por el contrario, la forma B polimorfa del Telmisartan, sorprendentemente encontrada, no muestra casi ninguna tendencia a la carga electrostática, se puede filtrar con succión, centrifugar, lavar y secar extraordinariamente y es capaz de fluir también sin desmenuzamiento.
Para la preparación de la forma B polimorfa del Telmisartan se procede, de acuerdo con la invención, como sigue.
En un aparato con mecanismo agitador, correspondientemente dimensionado, producto bruto de Telmisartan (cristalizado, por ejemplo, en dimetilformamida, dimetilacetamida o similar) se recoge, eventualmente con 1,5% en peso, preferiblemente con 3% en peso de carbón activo, en una mezcla de disolventes consistente en agua, ácido fórmico y un disolvente orgánico adecuado y, a continuación, se disuelve a temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de 50-90ºC, de manera particularmente preferida a 60-80ºC.
Es esencial para la invención el empleo de la mezcla de disolventes ácido fórmico/agua con un disolvente orgánico que, de acuerdo con la invención, debe cumplir los siguientes criterios. Debe estar capacitado para la formación de una solución con la mezcla de ácido fórmico/agua. Químicamente, debe ser ampliamente inerte frente a la mezcla de ácido fórmico/agua y debe poder ser separado por destilación de la mezcla de ácido fórmico/agua. Pueden encontrar empleo ésteres de ácidos carboxílicos orgánicos, cetonas o éteres. A título de ejemplo se pueden mencionar acetona, metil-etil-cetona, acetato de metilo, acetato de etilo, formiato de etilo, etilenglicoldimetiléter o tetrahidrofurano. De acuerdo con la invención se prefieren acetona, metil-etil-cetona, acetato de metilo, acetato de etilo, THF, y es particularmente preferido acetato de etilo.
La mezcla de disolventes debería estar compuesta, de acuerdo con la invención, por mol de Telmisartan, de 0,3-0,7 l de agua, 10-15 moles de ácido fórmico y 0,3-0,9 l del disolvente orgánico. Se prefiere una relación de 0,4-0,6 l de agua, 11-13 moles de ácido fórmico y 0,4-0,7 l del disolvente orgánico referida a 1 mol de Telmisartan. Se prefiere particularmente una relación de aproximadamente 0,5 l de agua, aproximadamente 11,5-12 moles de ácido fórmico y aproximadamente 0,5 l del disolvente orgánico referida a 1 mol de Telmisartan.
De acuerdo con la invención, después del calentamiento mencionado al principio, la solución obtenida se filtra y se continúa lavando con una mezcla del disolvente orgánico precedentemente mencionado con ácido fórmico. Por cada mol de Telmisartan, la solución de lavado puede contener 0,3-1,0 moles, preferiblemente 0,4-0,6 moles, de manera particularmente preferida, aproximadamente 0,5 moles de ácido fórmico. La cantidad de solución de lavado se determina, por naturaleza, por la cantidad del Telmisartan disuelto. De acuerdo con la invención, por cada mol de Telmisartan se incorporan 0,1-0,4, preferiblemente 0,15-0,3, de manera particularmente preferida 0,2 l del disolvente orgánico.
Después del lavado posterior del residuo de la filtración con la solución de lavado precedentemente descrita se separa por destilación, lo más completamente posible, el disolvente orgánico, bajo simultánea aportación por dosificación de agua. En este caso, la temperatura se mantiene en un intervalo de 60-100ºC, preferiblemente entre 70-100ºC. La cantidad de agua aportada en conjunto por dosificación corresponde, en esencia, a la cantidad total de disolvente separado por destilación. Conforme a la invención, se desea una separación por destilación prácticamente completa del disolvente orgánico. De manera correspondiente, la destilación se realiza de modo que también el agua, en parte azeótropa, se separa conjuntamente por destilación. El disolvente orgánico separado por destilación puede emplearse, eventualmente después de la separación de la fase acuosa, de nuevo en las reacciones consecutivas.
Para la precipitación del polimorfo B de Telmisartan se enfría, a continuación, hasta un intervalo de temperaturas de 15-60ºC, preferentemente hasta 20-30ºC, y se precipita con una base. La cantidad de base a emplear depende de la cantidad de ácido fórmico empleado. Preferiblemente, se emplean 0-2 moles menos de base que ácido fórmico esté contenido. De manera particularmente preferida, se emplean 0,3-1,5 moles menos de base que ácido fórmico esté contenido. De la manera más particularmente preferida, se emplean 0,5-1 moles menos de base que ácido fórmico esté contenido. Como base entran en consideración tanto soluciones acuosas del hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o amoníaco. Además, pueden encontrar aplicación bases orgánicas adecuadas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o también DBU (diazabicicloundeceno). De manera particularmente preferida se consideran como bases las soluciones acuosas del hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o amoníaco precedentemente mencionadas, de las que a las soluciones acuosas del amoníaco se las otorga una particular importancia. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con agua y, habitualmente, se seca en vacío a 120-125ºC. Una muestra tomada directamente después de la centrifugación y secada en el laboratorio en capa delgada en una estufa de secado de aire circulante muestra típicamente un contenido de 95-99% de la modificación cristalina B.
Después de la centrifugación, el producto, dependiendo de la temperatura, el pH, la duración de permanencia y el contenido en agua, comienza, hacia el final del secado, a transformarse en parte en la modificación A. En el caso de tandas de funcionamiento se obtienen, por lo tanto, después del secado, relaciones de forma A a forma B, en el mejor de los casos, de aproximadamente 10:90, pero también relaciones de 60:40.
No obstante, un contenido tan bajo de este tipo de forma B garantiza también las propiedades positivas del producto (por ejemplo escasa tendencia a la carga electrostática, escasa tendencia al apelmazamiento, capacidad de fluencia, etc.), necesarias en la preparación a gran escala. Es esencial de acuerdo con la invención en el proceso de cristalización precedentemente mencionado que primeramente resulte únicamente la forma B con su forma cristalina macroscópica característica. Esta forma cristalina macroscópica se conserva ampliamente en la forma A bajo las condiciones de secado, a pesar de una conformación microscópica parcial.
Otros aspectos muy ventajosos del modo de proceder de acuerdo con la invención es el elevado rendimiento espacio-tiempo en el presente proceso, así como el elevado rendimiento en producto puro de Telmisartan, el cual se puede aislar de forma casi cuantitativa.
El Telmisartan de la forma A obtenible según el procedimiento de preparación conocido por el estado de la técnica se diferencia del Telmisartan accesible según la invención, el cual está caracterizado por un contenido en forma B polimorfa, en las propiedades de producto ventajosas, ya mencionadas al comienzo. Otras características diferenciales se describen en lo que sigue.
Telmisartan de la forma A cristaliza en agujas largas, finas o delgadas que se adhieren una con otra a modo de fieltro. La modificación cristalina del Telmisartan de la forma B forma cristales muy compactos, en forma de cubo a esféricos, que presentan un comportamiento de fluencia a modo de arena o gel de sílice.
Las dos formas A y B polimorfas del Telmisartan se diferencian fuertemente en su punto de fusión. La forma B funde a 183 \pm 2ºC (determinado por CBD), la forma A a 269 \pm 2ºC (determinado por CBD). Después de la fusión se separra de nuevo por cristalización como forma A la forma B del Telmisartan de menor punto de fusión. Esta forma A encuentra su precipitado, por ejemplo, debido a que al máximo endotérmico a 183 \pm 2ºC, determinado mediante CBD, le sigue un máximo exotérmico característico que refleja la cristalización de la masa fundida de la forma B en la forma A de alto punto de fusión. Los diagramas CBD (CBD = calorimetría de barrido diferencial) obtenidos con un sistema Mettler DSC-20, TA8000 están representados en la figura 1.
Los polimorfos A y B se diferencian asimismo en su espectro IR. En virtud de esta diferenciación se puede aprovechar la espectroscopía IR, eventualmente, para la determinación cuantitativa de la relación de las dos modificaciones cristalinas después del secado en el producto final. Polimorfo A puro presenta en el espectro IR una banda característica a 815 cm^{-1}. En el caso del polimorfo B, esta oscilación se desplaza a 830 cm^{-1}. Dado que estas dos bandas características de los polimorfos A y B están lo suficientemente separadas una de otra, son particularmente adecuadas para la determinación cuantitativa, precedentemente mencionada, de la relación de las dos modificaciones cristalinas.
La caracterización espectroscópica por IR de las dos formas A y B polimorfas se efectuó con el espectrómetro Magna-IR 550 de Nicolet FTIR en KBr (2,5 \mumol por 300 mg de KBr, paquete de equipo logicial OMNIC de Nicolet, versión 1.20).
Los siguientes Ejemplos sirven para la ilustración de procedimientos de purificación y cristalización llevados a cabo a título de ejemplo para la preparación de la forma B polimorfa del Telmisartan. Han de entenderse únicamente como posibles modos de proceder, representados a título de ejemplo, sin limitar la invención a su contenido.
Ejemplo 1
En un aparato con mecanismo agitador de 1200 l se incorporan 205,6 kg de producto recristalizado de Telmisartan (recristalizado en dimetilformamida o dimetilacetamida), 6,2 kg de carbón activo, 205,6 l de agua, 211,6 kg de ácido fórmico (al 99-100%) y 205,6 l de acetato de etilo. Se agita durante aproximadamente 1 h a 70-80ºC y luego se filtra en otro aparato con mecanismo agitador de 1200 l y se continúa lavando con una mezcla de 82,2 l de acetato de etilo y 9,2 kg de ácido fórmico (al 99-100%). Bajo la incorporación por dosificación simultánea de 308 l de agua se separan por destilación, a 80-100ºC, aproximadamente 308 l de disolvente. Después se enfría hasta 20-30ºC y se precipita mediante la incorporación por dosificación de 313 kg de solución amoniacal al 25%. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con agua y se seca a 120-125ºC.
Rendimiento: 200 kg de Telmisartan (97,3% del teórico).
Ejemplo 2
En un aparato con mecanismo agitador de 1200 l se incorporan 185 kg de producto recristalizado de Telmisartan (recristalizado en dimetilformamida o dimetilacetamida), 5,6 kg de carbón activo, 185 l de agua, 190,4 kg de ácido fórmico (al 99-100%) y 185 l de tetrahidrofurano. Se agita durante aproximadamente 1 h a 60-70ºC y luego se filtra en otro aparato con mecanismo agitador de 1200 l y se continúa lavando con una mezcla de 74 l de tetrahidrofurano y 8,3 kg de ácido fórmico (al 99-100%). Bajo la incorporación por dosificación simultánea de 278 l de agua se separan por destilación, a 70-100ºC, aproximadamente 278 l de disolvente. Después se enfría hasta 20-30ºC y se precipita mediante la incorporación por dosificación de 281,5 kg de solución amoniacal al 25%. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con agua y se seca a 120-125ºC.
Rendimiento: 180 kg de Telmisartan (97,3% del teórico).
Ejemplo 3
En un aparato con mecanismo agitador de 1200 l se incorporan 185 kg de producto recristalizado de Telmisartan (recristalizado en dimetilformamida o dimetilacetamida), 5,6 kg de carbón activo, 185 l de agua, 190,4 kg de ácido fórmico (al 99-100%) y 185 l de metil-etil-cetona. Se agita durante aproximadamente 1 h a 60-70ºC y luego se filtra en otro aparato con mecanismo agitador de 1200 l y se continúa lavando con una mezcla de 74 l de metil-etil-cetona y 8,3 kg de ácido fórmico (al 99-100%). Bajo la incorporación por dosificación simultánea de 278 l de agua se separan por destilación, a 80-100ºC, aproximadamente 278 l de disolvente. Después se enfría hasta 20-30ºC y se precipita mediante la incorporación por dosificación de 281,5 kg de solución amoniacal al 25%. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con agua y se seca a 120-125ºC.
Rendimiento: 178 kg de Telmisartan (96,2% del teórico).
Ejemplo Comparativo
En un aparato con mecanismo agitador de 1200 l se incorporan 150 kg de Telmisartan (recristalizado en dimetilformamida o dimetilacetamida), 7,5 kg de carbón activo, 750 l de etanol y 30 kg de solución amoniacal al 25%. Se agita durante aproximadamente 1 h y luego se filtra en otro aparato con mecanismo agitador de 1200 l y se continúa lavando con 150 l de etanol. Se calienta hasta 70-80ºC, se añaden 35 kg de ácido acético glacial y se agita todavía durante 1,5-2 h a 75-80ºC. Después se enfría hasta 0-10ºC y se agita de nuevo durante 2 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con 300 l de etanol y 300 l de agua y se seca a 70-90ºC.
Rendimiento: 135 kg de Telmisartan (90% del teórico) de forma A pura.
El Telmisartan precipita en el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, en virtud de la transformación parcial de la forma B polimorfa en la forma A polimorfa durante el proceso de secado, como sustancia pura en una mezcla de dos formas polimorfas. No obstante, esto no tiene influencia alguna sobre las propiedades del medicamento ya que, por ejemplo en el marco de la preparación de comprimidos de Telmisartan, la mezcla de las formas A y B polimorfas se disuelve en solución de NaOH 0,1 N y, mediante secado por pulverización, se transforma en un granulado homogéneo y completamente amorfo el cual, a continuación, se aporta a las otras etapas para la producción de comprimidos. Para datos más amplios y detallados relativos a la utilización de los productos conformes a la invención para la preparación de un medicamento se remite al documento EP 502 314 B1, al que en este punto se hace referencia a su contenido.

Claims (8)

1. Modificación cristalina B (forma B) polimorfa del Telmisartan (fórmula I),
3
caracterizada por un máximo endotérmico a 183 \pm 2ºC que se manifiesta en el análisis térmico mediante CBD.
2. Telmisartan, caracterizado por un contenido en forma B según la reivindicación 1.
3. Procedimiento para la preparación de Telmisartan según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque
a) Telmisartan se recoge en una mezcla de disolventes compuesta por agua, ácido fórmico y un disolvente orgánico miscible con ello, elegido de ésteres de ácidos carboxílicos, cetonas o éteres, se calienta y, a continuación, la solución obtenida se filtra,
b) el disolvente orgánico se separa por destilación - eventualmente bajo incorporación por dosificación simultánea de agua -,
c) la forma B de Telmisartan se precipita de la solución remanente mediante la adición de una base, y
d) el producto precipitado se separa por centrifugación, se lava y se seca.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque como disolvente orgánico se emplean acetona, metil-etil-cetona, acetato de metilo, acetato de etilo, formiato de etilo, etilenglicoldimetiléter o tetrahidrofurano.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque como disolvente orgánico se emplean acetona, metil-etil-cetona, acetato de metilo, acetato de etilo o tetrahidrofurano.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, 4 ó 5, caracterizado porque como disolvente orgánico se emplea acetato de etilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 3, 4, 5 ó 6, caracterizado porque como base se emplea amoníaco.
8. Empleo de Telmisartan según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
ES00901510T 1999-01-19 2000-01-07 Polimorfos de telmisartan, procedimiento para su preparacion y su empleo para la preparacion de un medicamento. Expired - Lifetime ES2208265T3 (es)

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