UA56358C2

UA56358C2 - Поліморфна модифікація телмісартану та спосіб її одержання

Info

Publication number: UA56358C2
Application number: UA2001085811A
Authority: UA
Inventors: Хайнріх ШНАЙДЕР
Original assignee: Бьорінгер Інгельхайм Фарма Кг
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-07-01
Publication date: 2003-05-15
Also published as: NZ513528A; AR035475A1; NO20013560L; CN1144790C; SA99200838B1; IL143634A; SK285429B6; DE50004150D1; JP4700813B2; BR0007584A; DE19901921A1; EE200100375A; CZ297412B6; CA2352436A1; EA200100730A1; CZ20012634A3; PL349425A1; CA2352436C; PL211829B1; KR100658959B1

Abstract

У заявці описані поліморфна модифікація 4'-[2-н-пропіл-4-метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1-ілметил]біфеніл-2-карбонової кислоти (згідно з INN: телмісартан), насамперед його поліморфна форма В формули (І) (І) в якій ендотермічний максимум, виявлений при термічному аналізі методом диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), становить 183 ± 2°С, а також суміші цих поліморфних модифікацій, спосіб одержання телмісартану, який містить форму В, і його застосування для отримання відповідного лікарського засобу.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується поліморфних модифікацій 2 4-(2-н-пропіл-4-метил-бі-«"1-метилбензімідазол-2-іл)бензімідазол-1-ілметилі|біфеніл-2-карбонової кислоти(згідно з ІММ: телмісартан), насамперед поліморфної форми В, сумішей цих поліморфних модифікацій, способу одержання, який містить форму В телмісартану, і його застосування для виготовлення відповідного лікарського засобу.

Передумови створення винаходу. 70 Сполука телмісартан відома із заявки ЕР 505314 В1 і має таку хімічну структуру

Ме

М Ме га С ох /оНн

ФІ

()

Телмісартан, так само як і його фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості.

Телмісартан являє собою антагоніст ангіотензину, насамперед антагоніст ангіотензину ІЇ, який завдяки його фармакологічним властивостям може знайти застосування, наприклад, для лікування гіпертонії і серцевої недостатності, для лікування зумовлених ішемією порушень периферичного кровопостачання, ішемічної хвороби серця(стенокардії), для попередження подальшого розвитку серцевої недостатності після інфаркту міокарда, для лікування діабетичної невропатії, глаукоми, захворювань шлунково-кишкового тракту, а також захворювань сечового міхура. Інформацію про інші можливі галузі терапії можна дістати із заявки ЕР 502314 ВІ, яку сч дб Включено в даний опис як посилання.

Згідно з технологією синтезу телмісартану як завершальна стадія передбачається омилення трет-бутилового (о) ефіру формули ІЇ, яке здійснюють відповідно до схеми 1

Ме Ме ,

М Ме М Ме поовид ковий со » (и по; Шах роя ю

Схема 1: () ія () і со

Відповідні рекомендації щодо здійснення зазначеного синтезу в лабораторних умовах можна знайти у с згаданій заявці ЕР 502314 В1. Несподівано, однак, було встановлено, що реалізація цього вже відомого способу 35 синтезу в промисловому масштабі пов'язана зі значними проблемами. Так, зокрема, при здійсненні синтезу Іс) телмісартану згідно зі схемою 1 у промисловому масштабі телмісартан після відповідної переробки отримують у вигляді продукту, який для завершального очищення слід піддавати ще одній операції, тобто кристалізації. У результаті цієї вимушеної операції морфологія викристалізованого кінцевого продукту зумовлює « непередбачувані труднощі. 40 Так, наприклад, продукт, який випадає у вигляді твердої речовини у формі довгих голок, тільки з - с труднощами піддається фільтрації, промиванню і виділенню, крім того, Через включення розчинника для його м сушіння потрібен значний проміжок часу, а в процесі сушіння утворюються до того ж великі шматки. Подрібнення » цих шматків спричиняє утворення сухого порошку, який виявляє високу тенденцію до електризування і практично не має сипкості. 45 При отриманні сполуки у промисловому масштабі через наявність у продукті вищезгаданих негативних 1 властивостей постійно виникають дуже складні проблеми, усунення яких в умовах відтворювання продукту у бо великих кількостях і потрібного високого ступеня його чистоти пов'язане зі значними труднощами або високими додатковими матеріально-технічними витратами. о З урахуванням вищевикладеного в основу даного винаходу було покладено завдання отримати телмісартан сл 50 в такій формі, яка дозволяла б здійснювати у промисловому масштабі його синтез, переробку, очищення і виділення, уникаючи при цьому зазначених недоліків. 42) Опис винаходу

Несподівано було встановлено, що телмісартан у вигляді твердої речовини можна представити в різних кристалічних модифікаціях. Залежно від процесу кристалізації його можна переводити в дві різні поліморфні форми А і В. о Перша з них - поліморфна модифікація А - являє собою відому з рівня техніки, широко доступну форму телмісартану, отримання якої в промисловому масштабі, відповідно очищення, виділення і сушіння продукту де зумовлені названими вище труднощами.

На відміну від першої, друга поліморфна форма В телмісартану, як несподівано було встановлено, не 60 виявляє схильності до електризування, винятково легко піддається вакуум-фільтрації, центрифугуванню, промивці і сушінню і не вимагає подрібнення для надання їй сипкості.

Поліморфну форму В телмісартану отримують згідно з винаходом таким чином.

У змішувачі відповідних розмірів телмісартан у вигляді сирого продукту(кристалізованого, наприклад, з диметилформаміду, диметилацетаміду або под.) необов'язково разом з 1 - 5мас.95-им, бажано з Змас.95-им 65 активованим вугіллям спочатку змішують із сумішшю розчинників, яка складається з води, мурашиної кислоти і відповідного органічного розчинника, і потім розчиняють при підвищеній температурі, бажано в інтервалі від 50 до 90"С, особливо бажано в інтервалі від 60 до 807С.

Істотним для винаходу є застосування суміші розчинників складу мурашина кислота/вода з органічним розчинником, який згідно з винаходом має задовольняти таким умовам. Він повинен, по-перше, мати здатність утворювати розчин із сумішшю мурашиної кислоти і води. По-друге, хімічно він має бути практично інертним щодо суміші мурашиної кислоти і води і, по-третє, він має бути таким, що легко відганяється з суміші мурашиної кислоти і води. Використовувати для цього можна ефіри органічних карбонових кислот, кетони або прості ефіри. Як приклади можна назвати серед іншого ацетон, метилетилкетон, метилацетат, етилацетат, етилформіат, диметиловий ефір етиленгліколю і тетрагідрофуран. Бажаними згідно з винаходом є ацетон, 7/0 Мметилетилкетон, метилацетат, етилацетат і ТГФ, особливо бажаний з них етилацетат.

Згідно з винаходом, для приготування суміші розчинників з розрахунку на один моль телмісартану передбачається використовувати 0,3 - 0,7л води, 10 - 15 молів мурашиної кислоти і 0,3 - О,Ол органічних розчинників.

Бажаним є таке співвідношення компонентів у перерахунку на 1 моль телмісартану: 0,4 - Обл води, 11 - 13 /5 Молів мурашиної кислоти і 0,4 - 0,7л органічного розчинника. Особливо бажане таке співвідношення: приблизно

О,бл води, приблизно 11,5 - 12 молів мурашиної кислоти і приблизно 0,5л органічного розчинника, також в перерахунку на 1 моль телмісартану.

Згідно з винаходом після згаданого вище нагрівання одержаний розчин фільтрують і потім промивають сумішшю вищеназваного органічного розчинника з мурашиною кислотою. При цьому промивальний розчин з 2о розрахунку на один моль телмісартану може містити 0,3 - 1,0 моль, бажано 0,4 - 0,6 моля і найбільш бажано приблизно О0,5моля мурашиної кислоти. Кількість промивального розчину визначається, як очевидно, кількістю розчиненого телмісартану.

Згідно з винаходом вводити органічний розчинник в промивальну суміш бажано в кількості 0,1 - 04, бажаніше 0,15 - 0,3 і особливо бажано 0,2л, у перерахунку на 1 моль телмісартану. сч

Після промивання залишку на фільтрі описаним промивальним розчином органічний розчинник при одночасному дозованому додаванні води по змозі повністю відганяють. Температуру при цьому підтримують в і) інтервалі від 60 до 100"С, бажано від 70 до 100"С. Загальна кількість води, яку додають, відповідає загалом кількості розчинника, який відганяють. Така практично повна відгонка органічного розчинника в принципі передбачена у винаході, хоч і не є обов'язковою. Цю відгонку проводять доти, доки одночасно не буде видалена, (ду зо частково азеотропним шляхом, також вода. Відігнаний органічний розчинник, у разі потреби після відділення водної фази, можна повторно використати в подальших реакціях. о

Для осадження поліморфної форми В телмісартану потім охолоджують до температури в інтервалі від 15 до с 60", бажано до 20 - 30"С і осаджують за допомогою основи. Кількість використовуваної основи залежить від кількості мурашиної кислоти, яка використовується. Бажано додавати основу на 0 - 2 молі менше в порівнянні з ісе) умістом мурашиної кислоти. Особливо бажано додавати основу на 0,3 - 1,5 моля в порівнянні з умістом ю мурашиної кислоти. Найбільш бажано додавати основу на 0,5 - 1 моль менше в порівнянні з кількістю наявної мурашиної кислоти. Як основи прийнятні як водні розчини гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду літію, так і аміаку. Крім того, можна використовувати такі органічні основи, як триетиламін, дізопропіламін або ж ДБУ(діазабіциклоундецен). Особливо бажані як основи вищеназвані водні розчини гідроксиду калію, « "ідроксиду натрію, гідроксиду літію і аміаку, з яких найбільш важливими є водні розчини аміаку. з с Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають водою і звичайно сушать під вакуумом при 120 - 12576. ;» Аналіз проби, безпосередньо відібраної після центрифугування і підданої в лабораторних умовах сушінню в тонкому шарі в сушильній шафі з циркуляцією повітря, показував, як правило, наявність кристалічної

Модифікації В в кількості 95 - 99905. с Після центрифугування продукт, залежно від температури, значення рнН, часу перебування в апараті і вмісту води, до кінця сушіння починав частково перетворюватися на модифікацію А. Тому в умовах промислового

Ме, виробництва співвідношення між формою А і формою В після сушіння становить принаймні приблизно 10: 90, 2) але може досягати і показника 60: 40.

Як позитивний чинник слід, однак, зазначити, що навіть при такому низькому вмісті форми В в умовах о промислового виробництва вдається зберегти потрібні позитивні властивості продукту(наприклад низьку с тенденцію до електризування, малу схильність до грудкування, збереження сипкості і т. д.). Істотним згідно з винаходом є те, що у зазначеному вище процесі кристалізації спочатку утворюється лише форма В в її типовій макроскопічній кристалічній формі, і ця макроскопічна кристалічна форма в умовах сушіння, незважаючи на дв часткову трансформацію в форму А, практично повністю зберігається.

Іншими перевагами пропонованого у винаході технічного рішення є високий вихід з одиниці об'єму в одиницю (Ф, часу, так само як і високий вихід телмісартану з потрібним ступенем чистоти із забезпеченням при цьому і його ка практично кількісного виділення.

Телмісартан в формі А, який отримують за відомим з рівня техніки способом, з багатьох поглядів бо Відрізняється від телмісартану, який отримують згідно з винаходом. Ці відмінності стосуються насамперед умісту в ньому поліморфної форми В із зазначеними вище позитивними властивостями продукту. Інші істотні відмінності розглядаються нижче.

Телмісартан в формі А кристалізується у вигляді довгих, бажано тонких голок, які злипаються на зразок повсті. Кристалічна ж модифікація телмісартану в формі В утворює дуже щільні кристали у вигляді кубиків і 65 /Кульок, які мають чудову сипкість аналогічно піску або гравію.

Ще одна істотна відмінність поліморфних модифікацій А і В телмісартану один від одного полягає в значній різниці температури їх плавлення. Температура плавлення форми В, визначена за допомогою

ДСК(диференційної сканувальної калориметрії), дорівнює 183 ж 27С, тоді як форма А плавиться при 269 х 2"С(визначення також за допомогою ДСК). Після розплавлення форма В телмісартану, яка має більш низьку температуру плавлення, знову кристалізується у вигляді форми А. Наслідком цього є, зокрема, той факт, що за визначеним з допомогою ДСК ендотермічним максимумом, який становить 183 ж 2"С, іде характеристичний екзотермічний максимум, унаслідок чого при кристалізації розплаву форми В відбувається її трансформація у високоплавку форму А. Одержані за допомогою вимірювальної системи типу МеШег 05ОС-20, ТА 8000

ДСК-діаграми наведено на кресленні. 70 Поліморфні модифікації А і В відрізняються одна від одної також своїм ІЧ-спектром. Завдяки цій відмінності ІЧ-спектроскопію у разі потреби можна використати для аналізу кількісного співвідношення обох кристалічних модифікацій в кінцевому продукті після сушіння. Чиста поліморфна форма А має в ІЧ-спектрі характеристичну смугу(лінію) при 815см"!. У поліморфної форми В спостерігається зсув до показника 830см" .

Оскільки інтервал між цими обома характеристичними смугами форм А і В є цілком достатнім, даний чинник з 75 успіхом можна використати для вищеназваного аналізу кількісного співвідношення обох кристалічних модифікацій. ІЧ-спектроскопічний аналіз обох поліморфних форм А і В проводили за допомогою спектрометра типу Місоїеї ЕТІК Зресіготейсег Мадпа - ІЧ 550 в КВгп(2,5мкмоля на ЗО0Омг КВг, програмне забезпечення Місоїеї зоїмаге раскаде ОММІС, версія 1.20).

На наведених нижче прикладах більш детально пояснюються можливі варіанти здійснення способу очищення і кристалізації при отриманні поліморфної форми В телмісартану. При цьому дані приклади ніяким чином не обмежують обсяг винаходу.

Приклад 1

У змішувач об'ємом 1200л завантажують 205,кг одержаного опісля перекристалізації телмісартану(перекристалізація з диметилформаміду або диметилацетаміду), 6б,2кг активованого вугілля, 205,бл Га

ВОДИ, 211,6кг мурашиної кислоти(99 - 10090-ої) і 205,бл етилацетату. Після цього приблизно протягом 1 години перемішують при 70 - 80"С, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач об'ємом 1200л і промивають і9) сумішшю з 82,2л етилацетату і 9,2кг мурашиної кислоти(99 - 100905-0ї). При одночасному дозованому додаванні

ЗОвл води при 80 - 100"С відганяють приблизно ЗО08л розчинника, після чого охолоджують до 20 - З07С і шляхом дозованого додавання в сумі З1Зкг 2595-го розчину аміаку проводять осадження. Продукт, який випав в осад, ее центрифугують, промивають водою і сушать при 120 - 12576.

Вихід: 200кг телмісартану(97,395 від теорії). юю

Приклад 2 со

У змішувач об'ємом 1200л завантажують 185кг одержаного після перекристалізації телмісартану(перекристалізація з диметилформаміду або диметилацетаміду), 5,бкг активованого вугілля, 185/л о 3з5 води, 190,4кг мурашиної кислоти(99 - 10090-ої) і 185л тетрагідрофурану. Після цього приблизно протягом 1 ю години перемішують при 60 - 70"С, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач об'ємом 1200л і промивають сумішшю з 74л тетрагідрофурану і 8,3кг мурашиної кислоти(99 - 100905-0ї). При одночасному дозованому додаванні 278л води при 70 - 1007С відганяють приблизно 278л розчинника, після чого охолоджують « до 20 - З0"С і шляхом дозованого додавання в сумі 281,5кг 25906-го розчину аміаку проводять осадження. 70 Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають водою і сушать при 120 - 12576. - с Вихід: 180кг телмісартану(97,395 від теорії). ц Приклад З "» У змішувач об'ємом 1200л завантажують 185кг одержаного після перекристалізації телмісартану(перекристалізація з диметилформаміду або диметилацетаміду), 5,бкг активованого вугілля, 185/л

Води, 190,4кг мурашиної кислоти(99 - 100905-ої) їі 185л метилетилкетону. Після цього приблизно протягом 1 ос години перемішують при 60 - 70"С, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач об'ємом 1200л і промивають сумішшю з 74л метилетилкетону і 8,3кг мурашиної кислоти(99 - 10090-0ї). При одночасному

Фо дозованому додаванні 278л води при 80 - 1007С відганяють приблизно 278л розчинника, після чого охолоджують

ОО до 20 - З0"С і шляхом дозованого додавання в сумі 281,5кг 25906-го розчину аміаку проводять осадження.

Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають водою і сушать при 120 - 12576. і-й Вихід: 178кг телмісартану(96,295 від теорії). (Че Порівняльний приклад

У змішувач об'ємом 1200л завантажують 150кг телмісартану(після перекристалізації з диметилформаміду або диметилацетаміду), 7,5кг активованого вугілля, 750л етанолу і ЗОкг 2595-го водного розчину аміаку. Після цього перемішують приблизно протягом 1 години, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач такого ж об'єму 1200л і промивають 150л етанолу. Далі нагрівають до 70 - 80"С, додають З5кг крижаної оцтової кислоти

Ф, і продовжують перемішування ще протягом 1,5 - 2год при 75 - 80"С. Після цього охолоджують до 0 - 10"С і ко повторно перемішують протягом 2 годин. Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають З00л етанолу і З00л води і сушать при 70 - 9070. 60 Вихід: 135кг телмісартану(9090о від теорії), чиста форма А.

При здійсненні технологічного процесу, пропонованого у винаході, телмісартан унаслідок часткової трансформації під час сушіння поліморфної форми В в поліморфну форму А отримують у вигляді чистої речовини в суміші обох поліморфних форм. Однак цей чинник не впливає ніяким чином на властивості лікарського засобу, оскільки, наприклад, для виготовлення надалі таблеток з телмісартану суміш поліморфних 65 модифікацій А і В розчиняють у 0,1н. розчині МасонН і розпилювальним сушінням переводять у гомогенний і повністю аморфний гранулят, який потім відповідним чином таблетують. Більш докладні додаткові відомості щодо застосування продуктів за винаходом для виготовлення відповідного лікарського засобу містяться в заявці

ЕР 502314 ВІ, яку включено в даний опис як посилання.

Claims

2 Формула винаходу

1. Поліморфна кристалічна модифікація В (форма В) телмісартану формули ше Ко) м ме ме У м : М Р з но яка відрізняється тим, що ендотермічний максимум, який проявляється при термічному аналізі методом диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), становить 183 ж 276.

2. Телмісартан, який відрізняється тим, що він містить форму В за п. 1.

3. Спосіб отримання телмісартану за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що а) телмісартан розчиняють у суміші розчинників, яка складається з води, мурашиної кислоти і змішуваного з ними органічного розчинника, нагрівають і потім отриманий розчин фільтрують, б) органічний розчинник, необов'язково при одночасному дозованому додаванні води, відганяють, сч в в) телмісартан у формі В осаджують з решти розчину шляхом додавання відповідної основи і г) продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають і сушать. (о)

4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ефіри органічних карбонових кислот, кетони або прості ефіри.

5. Спосіб за пп. З або 4, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ацетон, со метилетилкетон, метилацетат, етилацетат, етилформіат, диметиловий ефір етиленгліколю або тетрагідрофуран. ІФ)

6. Спосіб за пп. 3, 4 або 5, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ацетон, с метилетилкетон, метилацетат, етилацетат або тетрагідрофуран.

7. Спосіб за пп. 3, 4, 5 або 6, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують етилацетат. (Се)

8. Спосіб за пп. 3, 4, 5, б або 7, який відрізняється тим, що як основу використовують аміак. ю

- . и? 1 (о) (95) 1 ІЧ е) іме) 60 б5