ES2208345T3 - Derivados del benceno. - Google Patents

Derivados del benceno.

Info

Publication number
ES2208345T3
ES2208345T3 ES00940462T ES00940462T ES2208345T3 ES 2208345 T3 ES2208345 T3 ES 2208345T3 ES 00940462 T ES00940462 T ES 00940462T ES 00940462 T ES00940462 T ES 00940462T ES 2208345 T3 ES2208345 T3 ES 2208345T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
atom
compounds
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00940462T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Bernard Bourrie
Martine Bourrie
Pierre Casellas
Jean Marc Herbert
Pierre Lair
Dino Nisato
Raymond Paul
Jean Claude Vernieres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2208345T3 publication Critical patent/ES2208345T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula: en la que: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: C=-C-; -CH=CH-; CH2-CH2- n es igual a 1 ó a 2; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor; - R1 representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o ada-mantilo 1 ó 2 o adamantan-2-ol; o R1 representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y son diferentes del hidrógeno; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluoro-metilo; - R3 representa un (C5-C7) cicloalquilo; y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.

Description

Derivados del benceno.
La presente invención concierne a los derivados del benceno que comprenden una función amina sustituida por un grupo alquilo y un grupo cicloalquilo, y que se unen específicamente a los receptores sigma, y particularmente 5 a los del sistema nervioso periférico, un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, y su utilización en las composiciones farmacéuticas y, más especialmente, en tanto que inmunodepresores.
Los receptores sigma han sido evidenciados con laayuda de diversos ligandos. En primer lugar, podemos citar los compuestos opiáceos, los 6,7-benzomorfanos o SKF-10,047, y en particular el compuesto quiral (+) SKF-10,047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 5 231, 539-544). Entre dichos compuestos, los más utilizados son la (+)N-alilnormetazocina o (+)NANM y la (+)pentazocina. El haloperidol, un neuroléptico, también es un ligando de los receptores sigma, así como el (+)3-(3-hidroxifenil)-1-propil piperidina o (+)3-PPP (B.L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).
La patente US 4,709,094 describe derivados de la guanidina muy activos como ligandos específicos de los receptores sigma y, en particular, podríamos citar la di-(O-tolil)guanidina o DTG. La distribución anatómica de los 5 receptores sigma en el cerebro ha sido estudiada por autoradiografía, después del marcaje de dichos receptores por la DTG según E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, así como por los ligandos (+)SKF-10,047 y (+)3-PPP según B.L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. El estudio por autoradiografía ha permitido identificar claramente los receptores sigma del cerebro y distinguirlos de los demás receptores de opiáceos, así como de los de la penciclidina. Los receptores sigma son particularmente abundantes en el sistema central y se concentran en el tronco cerebral, el sistema límbico y las regiones involucradas en la regulación de las emociones. También encontramos receptores sigma en diferentes tejidos periféricos. Distinguimos, como mínimo, dos tipos de receptores sigma: los receptores sigma-1 y los receptores sigma-2. Los ligandos de tipo (+)SKF-10,047 se fijan selectivamente sobre los receptores sigma-1 mientras que otros ligandos, como la DGT, el haloperidol o la (+)3-PPP presentan una gran afinidad tanto para los receptores sigma-1 como para los sigma-2.
La patente EP 0376850 describe compuestos de fórmula:
1
que se unen selectivamente a los receptores sigma y que poseen una actividad inmunosupresora.
Entre dicha serie de compuestos ha sido especialmente estudiado el clorhidrato de [3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil) alil]ciclohexiletilamina (Z) de fórmula:
2
Podríamos remitirnos, por ejemplo, a Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115; Immunopharmacology and Immunotoxycology 1996, 18(2), 179-191. Los compuestos de fórmula (A) poseen, sin embargo, una propiedad específica que podría ser considerada como un inconveniente. Se trata de una propiedad que aparece con la metabolización: la dependencia del citocromo llamado CYP 2D6.
En 1957, por primera vez se pensó que las diferencias hereditarias podrían ser las responsables de la diversidad de las respuestas a los medicamentos.
El metabolismo oxidativo presenta variaciones importantes según los individuos y las razas. Las investigaciones llevadas a cabo en los últimos 15 años han demostrado que las variaciones de la expresión funcional de la familia del citocromo P450 (CYP) multigénico están en el origen de dichas diferencias. Solamente algunas isoformas del citocromo P450 de entre las ya caracterizadas en el hombre tienen un papel en el mecanismo oxidativo de los medicamentos. Podemos remitirnos a Xenobiotica, 1986,16, 367-378. Hasta hoy, han sido identificados por su importancia clínica los CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 3A4. Hasta el momento, se considera que los CYP 3A4, CYP2D6 y CYP 2C9 son los únicos responsables (y en grados variables) del 90% del metabolismo de oxidación de los medicamentos. Aunque la expresión funcional de dichas isoformas esté regulada y se vea influida por un buen número de factores ambientales y fisiológicos, los factores genéticos son los que tienen una influencia más marcada, lo que destaca el importante papel que desempeña el polimorfismo en la oxidación de los medicamentos. Un número determinado de dichos polimorfismos ha sido estudiado (particularmente los del CYP 2C19 y del CYP 2D6).
Más específicamente, se ha demostrado la importancia clínica del polimorfismo del CYP 2D6 en la 4-hidroxilación de la debrisoquina (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). El polimorfismo genético del CYP 2D6 es responsable del metabolismo problemático de más de 30 medicamentos importantes y afecta hasta al 10% de la población caucasiana (metabolizadores lentos). Actualmente se ha demostrado que esta isoforma controla la biotransformación de medicamentos como los antiarrítmicos, los \beta-bloqueantes, los antihipertensores, los antianginosos, los neurolépticos y los antidepresores. Salvo algunas excepciones, dichos medicamentos se utilizan en medicina psiquiátrica y cardiovascular para tratamientos de larga duración.
Las consecuencias farmacocinéticas son, sobre todo, de orden cuantitativo: los sujetos metabolizadores lentos poseen un porcentaje de producto no cambiado más elevado que los otros. Dichas diferencias cuantitativas tienen un impacto clínico considerable en el caso de las moléculas con un margen terapéutico reducido.
Así pues, la genética influye poderosamente en las diferencias de eficacia y en los efectos secundarios observados en diferentes individuos. Por lo tanto, es importante determinar si el metabolismo de un medicamento se puede modificar en caso de deficiencia genética de una encima.
Actualmente se han descubierto, según la presente invención, nuevos derivados del benceno afines a los receptores sigma, especialmente los del sistema nervioso periférico, provistos de una actividad inmunosupresora pero con un grado de metabolización bajo y/o una implicación inexistente o muy débil del CYP 2D6 en el proceso de oxidación.
Los compuestos según la invención también tienen una actividad antitumoral, y específicamente inhiben la proliferación de las células cancerosas.
Por otro lado, estos nuevos compuestos han revelado poseer una actividad en el ámbito cardiovascular, y especialmente en el control del ritmo cardiaco.
Los compuestos según la invención también tienen una actividad sobre la apoptosis.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención concierne a los compuestos de fórmula:
3
en la que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-; -CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclo propilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidro piranilo, 4-tetrahidro tiopiranilo o adamantilo 1 ó 2 o adamantan-2-ol; o R1 representa un grupo fenilo quedando entendido que, en este caso, X e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C_{4}) alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un (C5-C7)cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Por alquilo se entiende un radical monovalente hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado.
Por (C_{1}-C_{4}) alquilo se entiende un radical alquilo que comprenda de 1 a 4 átomos de carbono.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos de fórmula (I) en los que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C\equivC-, -CH=CH-; -CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno, o un átomo de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclo propilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidro piranilo, 4-tetrahidro tiopiranilo o adamantilo 1 ó 2; o R1 representa un grupo fenilo quedando entendido que, en este caso, X e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa un (C1-C_{4})alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un (C5-C7)cicloalquilo;
y las sales de adición de dicho compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos de fórmula:
4
en la que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C\equivC-, -CH=CH-; -CH_{2}-CH_{2}-
- X representa un átomo de hidrógeno o de cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;
- R_{1} representa un ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo sustituido por un átomo de cloro, un grupo metoxi o uno o dos átomos de flúor; un grupo terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R1 representa un grupo fenilo quedando entendido que, en este caso, X e Y representan ambos un átomo de cloro;
- R_{2} representa un (C1-C_{4})alquilo;
y las sales de adición de dicho compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos de fórmula (I) y (I.1) en los que A representa el grupo -CH=CH- de configuración (Z) y las sales de adición de dicho compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos. Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos según se los define más arriba en los que X representa un átomo de cloro e
Y representa un átomo de hidrógeno o de cloro y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos según se los define más arriba en los que R_{1} representa el grupo 3,3,5,5-tetrametil ciclohexilo o 3,3-dimetil ciclohexilo o 4,4-dimetil ciclohexilo, un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o sustituido en posición 4 por un átomo de cloro; o un grupo adamantilo 1 ó 2; y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Los compuestos siguientes:
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-fenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-[4-(4,4-Dimetilciclohexil)-2-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-[4-Adamantan-l-il-3-clorofenil)propen-2-ii] ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il] ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il] ciclohexil(2-metiletil)amina;
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus disolventes e hidratos, constituyen otro aspecto de la invención.
En particular, la invención concierne al [(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil) propen-2-il]ciclohexiletilamina, así como a sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus disolventes e hidratos.
Las sales de los compuestos según la invención se preparan mediante técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención comprenden las que tienen ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización convenientes de los compuestos de fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos apropiados podríamos citar: el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido con actividad óptica, por ejemplo un ácido tártrico, un ácido dibenzoil tártrico, un ácido mandélico o un ácido camforsulfónico, y aquellos que forman sales fisiológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el dihidrógenofosfato, el maleato, el fumarato, el 2-naftaleno sulfonato, y el paratolueno sulfonato.
Entre las sales de los compuestos de fórmula (I), se prefieren muy especialmente los clorhidratos.
Cuando un compuesto según la invención presenta uno o más carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de dicho compuesto son parte integrante de la invención.
Cuando un compuesto según la invención presenta una estereoisometría, por ejemplo de tipo axial-ecuatorial o de tipo Z-E, la invención comprende todos los estereoisómeros de dicho compuesto.
La presente invención comprende los compuestos de fórmula (I) bajo forma de isómeros puros, pero también bajo forma de mezcla de isómeros en cualquier proporción. Los compuestos (I) se aíslan bajo forma de isómeros puros mediante las técnicas clásicas de separación: se podrán utilizar, por ejemplo, recristalizaciones fraccionadas de una sal de racémico con un ácido o una base con actividad óptica cuyo principio es bien conocido, o las técnicas clásicas de cromatografías sobre fase quiral o no quiral, por ejemplo, se podrá utilizar la separación sobre gel de sílice o sílice con C_{18}, eluyendo con mezclas tales como los disolventes cloro/alcohol. Los compuestos de fórmula (I) anteriormente mencionados también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno, de carbono o de halógeno, principalmente de cloro o de flúor, han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo, el tritio o el carbono 14. Tales compuestos marcados son útiles para los trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, y en los ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los grupos funcionales eventualmente presentes en la molécula de los compuestos de fórmula (I) y en los intermediarios reactivos se pueden proteger, ya sea bajo una forma permanente ya sea bajo una forma temporal, mediante grupos protectores que aseguran una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las reacciones de protección y desprotección se efectúan según técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio. Por grupo protector temporal de las aminas, alcoholes, fenoldioles o ácidos carboxílicos se entienden los grupos protectores tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M., ed. John Wiley & Sons, 1991, y en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thierne Verlag.
\newpage
El profesional del oficio sabrá elegir los grupos protectores apropiados. Los compuestos de fórmula (I) pueden comportar grupos precursores de otras funciones que se generan ulteriormente en una o más etapas.
La presente invención también tiene como objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que se caracteriza porque:
1) en el caso en que A representa el agrupamiento -C\equivC-:
a) o bien, si n = 1, se efectúan una reacción de Mannich entre el derivado fenil-acetilénico de fórmula:
5
en la que R_{1}, X e Y son según se los define para (1), y el formaldehído y la amina (I) HNR_{2}R_{3} y R_{3} siendo según se los define para (I);
b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula:
6
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo trifluorometano sulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de fórmula R_{1}-B(OR)_{2} en el que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo en presencia de una base y de un catalizador metálico;
c) o bien, cuando R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo, 4-tetrahidro piranilo, 4-tetrahidro tiopiranilo o adamantilo, se efectúa un acoplamiento entre el compuesto (Ia) en el que Z representa un átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) correspondiente a R_{1} representada por
7
en presencia de una base para obtener intermediariamente el compuesto de fórmula:
8
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I); dicho compuesto (I') siendo reducido a continuación en condiciones selectivas;
d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula:
9
en la que n, R2 y R3 son según se los define para (I) y el compuesto de fórmula:
10
en la que R_{1}, X e Y son según se los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, yodo o un grupo trifluorometil sulfonado (trifilato o OTf);
2) en el caso en el que A representa el grupo -CH=CH-, se efectúa una hidrogenación con el hidrógeno naciente o en presencia de ciclohexeno del compuesto (I) en el que A representa el grupo acetílico -C\equivC- para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma de una mezcla de los isómeros Z y E, o se efectúa dicha hidrogenación en presencia de un catalizador metálico soportado para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma Z, o incluso se hace reaccionar sobre el compuesto (I), en el que A representa el grupo acetilénico -C\equivC-, un hidruro metálico para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma E;
3) en el caso en que A representa el grupo -CH_{2}-CH_{2}-, se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el que A representa un grupo -CH=CH- o -C\equivC-.
En la etapa 1a del procedimiento según la invención, se procede en caliente, preferentemente a una temperatura comprendida entre 80ºC y 90ºC, en un disolvente polar como el 1,2-dimetoxietano o el 1,4-dioxano. Para facilitar la reacción de condensación, se puede utilizar un catalizador, por ejemplo, una sal metálica como el cloruro de cobre II o el cloruro de cobre III.
En la etapa 1b del procedimiento, el acoplamiento de Suzuki se efectúa, preferentemente, entre un compuesto (Ia) en el que Z representa Otf y el derivado borónico (2) de fórmula R_{1}-B(OH)_{2}. La reacción se efectúa en presencia de una base, como los hidróxidos, alcóxidos, fosfatos o carbonatos alcalinos o alcalino-terrosos y, más particularmente, el fosfato de potasio o el carbonato de sodio. La reacción se efectúa en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo un catalizador de cobre, de estaño o, preferentemente, de paladio, como el tetrakis(trifenilfosfina)paladio, eventualmente con un halogenuro de tipo cloruro de litio en el papel de cocatalizador. Se opera en caliente, a una temperatura comprendida entre 60ºC y 80ºC, en un disolvente inerte como el tolueno o el 1,2-dimetoxietano o, preferentemente, en medio bifásico tolueno/solución acuosa, eventualmente con una parte de alcohol como el etanol.
El acoplamiento de Suzuki ha sido estudiado en numerosas publicaciones, como por ejemplo, Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 y J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Los ácidos borónicos (2) R_{1}-B(OH)_{2} son comerciales o se los puede sintetizar de la manera clásica a partir de los derivados halógenos correspondientes, preferentemente bromados B_{1}Br por acción, por ejemplo, del trimetilborato en presencia de una base como el terc-butillitio.
En la etapa 1c, el acoplamiento se efectúa, preferentemente, sobre un compuesto (Ia) en el que Z representa un átomo de bromo, en presencia de una base como el n-butillitio en un disolvente inerte, preferentemente el éter dietílico a baja temperatura, siendo la gama de temperatura preferida de 80ºC a 70ºC. La reducción de (1') en (1) se efectúa en condiciones selectivas, por ejemplo según el método descrito en Tetrahedron, 1995, 51 11043-11062 por acción del clorotrimetilsilano o del yoduro de sodio en una mezcla acetonitrilo/disolvente clorado como el diclorometano seguido de un tratamiento con ácido acético en presencia de zinc o incluso por acción de ácido yodhídrico o por hidrogenación iónica por acción del tetraborohidruro de sodio en el ácido tríflico.
En la etapa 1d del procedimiento, el acoplamiento se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, de una o más aminas terciarias y, eventualmente, de cloruro de litio. Es preferible utilizar un compuesto (III) en el que Z representa un triflato, y se operará en presencia de un catalizador de paladio de tipo tetrakis(trifenilfosfina)paladio o diclorodi(trifenilfosfina)paladio, y eventualmente de un cocatalizador como el yoduro de cobre. En el caso de que Z represente un triflato, también se utilizará cloruro de litio. Este acoplamiento se efectúa, preferentemente, en presencia de trietilamina y de piridina al reflujo de la mezcla reactiva. Para este tipo de acoplamiento, llamado acoplamiento de Sonogashira, podremos remitirnos a J. Org. Chem, 1993, 58, 7368-7376 y 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett, 1995, 1115-1116 y Synthesis, 1987, 981.
Para preparar los compuestos (I) en los que A representa el grupo -CH=CH- bajo forma Z, en general se efectúa la hidrogenación en presencia de ciclohexeno y de un catalizador metálico soportado, como el paladio sobre sulfato de bario o carbonato de calcio, o níquel de Raney o, preferentemente, el catalizador de Lindlar, en un disolvente inerte para la reacción, como el éter de petróleo o un disolvente alcohólico. Para preparar los compuestos (I) bajo forma E, es preferible utilizar como hidruro metálico el hidruro de di-isobutil amonio (DIBALH) en un disolvente inerte como el tolueno.
Para preparar los compuestos (I) en los que A representa el grupo -CH_{2}-CH_{2}-, la hidrogenación por lo general se realiza en un alcohol, por ejemplo el etanol, en presencia de un catalizador como el óxido de platino o, preferentemente, el paladio sobre carbón.
Para las técnicas de reducción de los alquenos y los alquinos utilizados más arriba, podremos remitirnos a "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. Nueva York.
El procedimiento general de preparación de los compuestos (I) en los que A representa el grupo acetilénico -C\equivC- se describe en el Esquema 1 a continuación:
Esquema 1
11
En el Esquema 1, A = -C\equivC-, y X, Y, n, R_{1}, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I), R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, Z representa un átomo de bromo, de yodo o de triflato, y Z' representa un triflato cuando Z representa un bromo o un yodo; si no, Z' representa un átomo de bromo o de yodo. A continuación se detallará la importancia de la naturaleza de los sustituyentes Z y Z' en la reacción de acoplamiento descrita como 
\hbox{Vía
D.}
El compuesto (II) se obtiene por tratamiento en medio básico de la cloroacroleína de fórmula:
12
en la que X, Y y R_{1} son según se los define para (I), preferentemente por acción del hidróxido de sodio en un disolvente como el tetrahidrofurano o, preferentemente, el 1,4-dioxano a la temperatura de reflujo del disolvente.
La cloroacroleína (IV) se prepara a partir de la acetofenona de fórmula:
13
en la que X, Y y R_{1} son según se los define para (1), por acción de un complejo de Vilsmeier. Se utiliza, por ejemplo, el cloruro de (clorometileno)dimetilamonio, complejo de Vilsmeier comercial, o un complejo de Vilsmeier obtenido a partir de una formamida disustituída combinada con el cloruro de oxalilo, el oxicloruro de fósforo o el fosgeno. En general se opera en un disolvente clorado o un éter a una temperatura comprendida entre -20ºC y 40ºC. Más en particular, se utiliza un complejo de Vilsmeier obtenido a partir de la dimetilformamida o del cloruro de oxalilo en un disolvente como el diclorometano o el 1,2-dimetoxietano a temperaturas comprendidas entre -10ºC y 10ºC.
Para este tipo de reacción, podremos remitirnos, por ejemplo, a J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 y Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
Las acetofenonas (V) se conocen o se preparan según métodos conocidos como los descritos en Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-467 y J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652.
El Esquema 2 ilustra los métodos utilizados para la preparación de los compuestos (V).
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
14
En el Esquema 2, X, Y y R_{1} son según se los define 1 para (I), Cy es según se lo ha definido anteriormente para (I'), Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo y P representa un grupo protector de la función cetona como un metilo.
Los compuestos (V) se pueden obtener directamente a partir de los compuestos (Va) por acción del compuesto borónico R_{1}-B(OR)_{2}(2) como se describe en el paso de (Ia) a (I). También se puede proteger la función cetona del compuesto (Va) de la manera clásica, por ejemplo, por acción del ortoformiato de trialquilo en el alcohol correspondiente en presencia de un ácido como el ácido para-toluenosulfónico. Se obtiene así el compuesto (Vp), que se hace reaccionar sobre la cetona
15
en las condiciones descritas para el paso de (Ia) a (I'). Se desprotege la función cetona mediante hidrólisis en medio ácido para obtener el compuesto (V'). Entonces, se reduce dicho compuesto (V') en las condiciones suaves descritas para el paso de (I') a (I).
En algunos casos, por ejemplo, cuando R_{1} representa el grupo 4,4-dimetilciclohexilo o 4-tetrahidropiranilo, se podrá formar intermediariamente el compuesto de fórmula:
16
en la que X = O o -C(CH_{3})_{2} que conducirá, después de protección previa de la función cetona, y de hidrogenación, por ejemplo en presencia de paladio sobre carbón en el metanol, seguida de desprotección de la función cetona, al compuesto (V) deseado.
Los compuestos (V) en los que X y/o Y sea diferente del hidrógeno se pueden obtener a partir de los compuestos (V) en los que X = Y = H mediante los métodos conocidos por los profesionales del oficio. Por ejemplo, en el caso en que X y/o Y represente a un átomo de cloro, se efectúa la cloración del núcleo aromático por la acción del cloro gaseoso en presencia de un átomo Lewis, preferentemente el tricloruro de aluminio, en un disolvente clorado como el diclorometano, preferentemente a 0ºC.
Los compuestos (Va) son comerciales o se los puede preparar según los métodos conocidos por los profesionales del oficio.
Por ejemplo, en el caso de que Z represente un triflato, el compuesto (Va) se puede preparar según se lo presenta en el Esquema 3:
Esquema 3
17
En el Esquema 3, X e Y son según se los define para (I). Los compuestos (VIII) son comerciales o se los prepara de la manera clásica.
Según otro de sus aspectos, la presente invención también tiene por objeto los compuestos de fórmula (Ia):
18
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf. Estos compuestos son nuevos y constituyen intermediarios claves en la síntesis de los compuestos (I).
La presente invención también concierne a un procedimiento para la preparación de los derivados (Ia) que se caracterizan porque:
- o bien, cuando n = 1, se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenil acetilénico de fórmula:
19
en la que X e Y son según se los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, el formaldehído y la amina (I) HNR_{2}R_{3};
- o bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula:
20
en la que R_{2}, R_{3} y n son según se los define para (I) y el derivado de fórmula:
21
en la que X e Y son según se los define para (I), Z representa un átomo de bromo, de yodo o un triflato y Z' representa un átomo de bromo o de yodo si Z representa un triflato; si no, Z' representa un triflato en presencia de un catalizador de paladio, de una o más aminas terciarias y, eventualmente, de cloruro de litio.
La reacción de Mannich se efectúa en las mismas condiciones que se describen para el paso de (II) a (I).
Para el acoplamiento entre los compuestos (IIIa) y (4) se utiliza una reacción de Sonogashira descrita para el acoplamiento de los compuestos (III) y (4). Cuando Z representa un triflato y Z' un átomo de bromo o de yodo, se opera en ausencia de cloruro de litio. En cambio, cuando Z representa un átomo de bromo o de yodo y Z' un triflato, se opera en presencia de cloruro de litio. La utilización de cloruro de litio permite orientar la reacción de acoplamiento.
Las propargilaminas (4) (caso en el que n = 1) se preparan de la manera clásica, por ejemplo según Tetrah. Lett. 1989, 30(13), 1679-1682 a partir de la amina (1) HNR_{2}R_{3} y del 3-bromopropino, por acción del carbonato de potasio en el acetonitrilo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 80ºC.
Los compuestos (III) en los que Z = OTf se obtienen de la manera clásica a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula:
22
en la que X, Y y R_{1} son según se los define para (1), por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico) en la piridina.
Los alcoholes (IX) mismos se obtienen a partir de los compuestos de fórmula:
23
en la que Z'' representa un átomo de bromo o de yodo según los métodos descritos precedentemente para el paso de (Ia) a (I) o de (Va) a (V). Los compuestos (IXa) son comerciales o se preparan según técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio.
El compuesto (IIa) se prepara a partir de la cloroacroleína de fórmula:
24
en la que X, Y son según se los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, ella misma obtenida a partir de la acetofenona de fórmula:
25
en la que X, Y y Z son según se los ha definido anteriormente para (IVa) según los métodos descritos para el paso de (IV) a (II) y de (V) a (IV).
Los compuestos según la invención han sido objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos. Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables se unen específicamente a los receptores sigma y, principalmente, a los del sistema nervioso periférico, también llamados receptores sigma-2.
La afinidad para los receptores sigma-1 ha sido estudiada in vitro sobre las membranas del cerebro de cobayas utilizando la ^{3}H-(+)-3PPP como ligando según De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48. La (+)- pentazocina se fija específicamente sobre los receptores sigma-1. Se prepara, según los métodos usuales, un fragmento de membrana de cerebro de cobaya. La preparación con las membranas (0,3 mg de proteína/mi) se incuba durante 150 minutos a 37ºC en presencia de 0,5 nM de [^{3}H]-(+)-pentazocina. La unión no específica se determina en presencia de 10 \muM de (+)-pentazocina. A continuación, se filtran y se enjuagan las membranas 3 veces. Se analiza la materia filtrada a fin de determinar la fracción de [^{3}H]-pentazocina específicamente unida. En estas condiciones, los compuestos de la invención, de los que se dan ejemplos a continuación, poseen Cl_{50} comprendidas entre 0,1 nM y
100 nM.
La capacidad de interacción de los compuestos, según la invención, con los receptores sigma-2 ha sido sometida a prueba in vitro sobre membranas de bazo de ratón macho utilizando como ligando la [^{3}H]-DTG según R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. La preparación con la membrana (1 ml) se incuba con 2 nM de [^{3}H]-DTG durante 90 minutos a 20ºC. La cantidad de uniones no específicas se estima en presencia de 10 \muM de [^{3}H]-DTG o de haloperidol. Las membranas se filtran, se lavan dos veces y se analiza la materia filtrada a fin de determinar la cantidad de [^{3}H]-DTG específicamente unido. Los compuestos según la invención presentan una actividad sigma-2 comprendida entre 1nM y 500 nM.
1 - Los compuestos según la invención también han sido sometidos a prueba en los tests de actividad inmunosupresora que se exponen a continuación.
La D-galactosamina, SEB y LPS proceden de Sigma Chemical Co (St Louis, MO).
El SEB contiene menos de un 0,00029% de endotoxina (test "limulus amoebocyte lysate" Bioproduct, Walkersville, MD). Dichas moléculas se disuelven en una solución tampón de sal de fosfato; los compuestos según la invención se disuelven en una solución que contiene un 5% de etanol, un 5% de Tween-80 y un 90% de agua.
Los ratones utilizados son ratones hembra Balb/C de 6 a 8 semanas de edad, procedentes del criadero Charles River (Francia) y ratones hembra C57BL/6 y B6D2F1 de 8 semanas de edad procedentes del criadero IFFA CREDO (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Albresle Cedex, Francia).
Determinación de las citoquinas: se inyectan en 5 ratones los compuestos o el disolvente solo, por vía intraperitoneal, 30 minutos antes del LPS (10 \muM/ratón por vía intravenosa) o por vía oral 1 hora antes. Se extraen muestras de sangre por punción retroorbital o cardiaca, 1 hora y 30 minutos después de la inyección de LPS. Se centrifugan las muestras y se extrae el suero. Se guarda el suero a -80ºC antes del análisis. Se determinan los índices de TNF-\alpha y de IL-10 con el kit ELISA (Genzyme, Cambridge). Las pruebas se llevan a cabo con arreglo a las instrucciones que figuran en las instrucciones de utilización.
Choque tóxico: se administran los compuestos a 10 animales por vía intraperitoneal. 30 minutos después, se les administra el SEB (Staphylococcus enterotoxina B, Sigma St. Louis, MO) a razón de 10 \muM/ratón por vía intravenosa y la D-galactosamina (20 mg/ratón, por vía intraperitoneal).
La muerte se certifica a las 48 horas.
Enfermedad GVH (Graft-Versus-Host) o reacción de Injerto-contra-Huésped: se inyectan los compuestos a someter a prueba o solamente el disolvente (a efectos de control) en ratones hembra B6D2F1 (H2^{b} x H2^{d}) por vía intraperitoneal. Después de 4 horas, se les inyectan 7,5 x 10^{7} células mononucleares de bazo de ratón C57BL/6 (H2^{b}) para iniciar la GVH. Todos los animales son sacrificados 8 días después del injerto y se mide el aumento del peso de los bazos, ocasionado por la GVH.
Se ha calculado el índice siguiente:
I = \frac{\text{peso del bazo (exp)}}{\text{peso del animal (exp)}} 
\hskip0.5cm
\frac{\text{peso del bazo (contr)}}{\text{peso del animal (contr)}}
Los resultados se expresan como sigue: PS = \frac{Iexp-1}{Icontr-1} \ X 100 con PS: porcentaje de esplenomegalia.
Medición de la proliferación de células T: Se preparan suspensiones celulares a partir de los bazos de ratonesBalb/C. Primero, se destruyen los glóbulos rojos durante un choque hipotónico corto efectuado con agua destilada estéril. Las células restantes (los glóbulos blancos) se lavan dos veces con el medio de cultivo (RPMI 1640 con un contenido del 2% de suero fetal bovino inactivado por el calor, 2mM de L-glutamina, 1mM de piruvato de sodio, 100 Ul/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 15 mM de PIPES) previamente ajustado a pH 6,6. La viabilidad celular, determinada por medio de la técnica del azul Trypan, excede siempre el 95% para este medio de preparación.
Los esplenocitos, con una concentración de 6 xc 10^{6} células/ml, se cultivan con los productos a someter a prueba, en placas de 96 pocillos de fondo plano (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) en presencia de 2 \mug/ml de SEB. Se efectúan cuatro pocillos para cada concentración de productos a someter a prueba. La incubación se realiza a 37ºC en una incubadora para cultivos celulares (atmósfera: 95% de aire + 5% de CO_{2})durante 4 días. Entonces se añaden a cada pocillo del cultivo 2 \muci de timidina tritiada (Amersham, Les Ullis, Francia). Cuatro horas más tarde, se recuperan las células sobre un filtro de fibra de vidrio (Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia) mediante un skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). La radioactividad incorporada y fijada sobre el filtro se mide en un contador de centelleo líquido adaptado (Betaplate, Pharmacia LKB).
Los compuestos según la invención presentan, de acuerdo con los resultados observados a partir de dichas pruebas bioquímicas y comportamientos, una actividad inmunosupresora.
Los compuestos según la invención también han sido objeto de pruebas que demuestran su capacidad inhibidora de la proliferación de células tumorales y cancerosas.
Medición de la proliferación de las células MDA/MB231 (cáncer de mama hormonoindependiente): Las células MDA/MB231 se conservan in vitro mediante pasos sucesivos en el medio DMEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) con un contenido del 10% de suero fetal bovino inactivado por el calor, 1mM de piruvato de sodio, 100 Ul/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina.
Para la medición de la proliferación, las células, con una concentración de 2 x 10^{5}/ml, se cultivan con los productos a someter a prueba en el medio RPMI 1640, con un contenido de 10 \mug/ml de insulina bovina (Sigma) y 10 \mug/ml de apotransferina (Sigma), en placas de 96 pocillos de fondo plano{Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Se efectúan tres pocillos para cada concentración de productos a someter a prueba. La incubación se realiza a 37ºC en una incubadora para cultivos celulares (atmósfera: 95% de aire + 5% de CO_{2}) durante 4 días. Entonces se añaden a cada pocillo de cultivo 2 \muci de timidina tritiada (Amersham, Les Ullis, Francia). Veinticuatro horas más tarde, se despegan las células con tripsina-EDTA (Gibco) y se las recupera sobre un filtro de fibra de vidrio (Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia) mediante un skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). La radioactividad incorporada y fijada sobre el filtro se mide en un contador de centelleo líquido adaptado (Betaplate, Pharmacia LKB).
3 - Los compuestos según la invención también han sido objeto de pruebas que demuestran su interés en el ámbito cardiovascular.
Los efectos antiarrítmicos de los compuestos según la invención han sido probados en las arritmias de reperfusión con ratones anestesiados. La experimentación se ha llevado a cabo con ratones normotensos machos, Sprangue Dawley, de 250 a 300 g de peso. Los animales proceden del criadero IFFA CREDO. Se mantiene a los animales en condiciones de laboratorio estándar y se los alimenta con el alimento estándar: AO4 (UAR). Se les proporciona agua ad libitum.
La técnica de oclusión y de reperfusión utilizada en este estudio corresponde a los métodos descritos por Manning et al. (Circ. Res. 1984, 55, 545-548) y Kane et al. (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357), ligeramente modificados.
Los animales han sido anestesiados con pentobarbital sódico a 60 mg/kg por vía intraperitoneal, traqueotomizados y ventilados con aire ambiente (respirador Harward). Se les ha colocado un catéter (PE10) en la vena yugular para la inyección intravenosa de los productos a someter a prueba. Se han colocado agujas hipodérmicas en las cuatro patas de los animales, a fin de registrar el electrocardiograma (ECG), por lo general DII (Gould ES1000 o sobre un polígrafo Astromed 7400). Una vez realizada una toracotomía, se coloca un hilo sobre la arteria coronaria descendiente anterior izquierda, cerca de su origen, para preparar la ligadura de la arteria. Los dos extremos del hilo se pasan a través de un tubo de plástico que se coloca sobre la superficie del corazón, justo por encima de la arteria coronaria. La oclusión de la arteria coronaria se ha realizado ejerciendo tensión sobre los extremos del hilo durante 5 minutos, y la reperfusión se ha realizado liberando la tensión. La temperatura del animal se ha controlado y mantenido a 37ºC gracias a una manta homeotérmica.
Para el estudio de la vía intravenosa, los productos han sido solubilizados en una mezcla de PEG 400/agua destilada al 75% e inyectados 5 minutos antes de realizar la ligadura de la coronaria. Los productos han sido inyectados en un volumen de 0,1 ml/100 g de ratón. El grupo de control ha recibido este disolvente.
Para el estudio de la vía oral, los productos han sido puestos en suspensión en metilcelulosa al 0,6% y se los ha administrado al animal en vigilia mediante cebadura 120 minutos antes de efectuar la ligadura de la coronaria. Los productos han sido administrados en un volumen de 1 ml/100 g de ratón. El grupo de control ha recibido este vehículo.
Las arritmias subsiguientes han sido analizadas con el ECG durante el período de reperfusión (estudio durante 10 minutos) según las Lambeth Conventions (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455):
- extrasístoles ventriculares (ESV),
- taquicardia ventricular (TV), sabiendo que la TV es la sucesión de cuatro ESV por lo menos,
- fibrilación ventricular (FV),
- y mortalidad por fibrilación ventricular fatal o por parada cardiaca.
Estas arritmias se expresan en términos del porcentaje de animales que presentan la ocurrencia (frecuencia).
Los animales han sido repartidos en grupos de 4 a 10 animales. Cada animal ha recibido solamente una dosis del producto.
Tanto por vía intravenosa como por vía oral, los productos protegen al animal de las arrítmias de reperfusión, reduciendo o suprimiendo la mortalidad y la frecuencia de la FV. Además, determinados productos reducen y/o suprimen la frecuencia de las TV y de las ESV cuando se los administra por vía intravenosa.
La implicación del CYP2D6 se puede evidenciar mediante estudios de metabolismo in vitro sobre fracciones microsomales hepáticas humanas. El concepto más utilizado es la inhibición de la encima por su inhibidor específico: la quinidina utilizada a 20 veces su K_{i}-K_{i} siendo el valor absoluto de la constante de inhibición de un principio activo frente a una encima.
Diferentes modelos permiten evidenciar, dentro de una reacción metabólica específica, la implicación del CYP2D6.
- Se pueden utilizar fracciones microsomales hepáticas humanas que contienen el conjunto de las isoformas hepáticas humanas incubadas en presencia de un co-factor de oxidoreducción (NADPH) y con ausencia o con presencia de quinidina a 20 veces su K_{i} frente al CYP2D6. La disminución de la metabolización observada en presencia de la quinidina se puede asociar a la inhibición de la isoforma CYP2D6, con lo que se demuestra su posible implicación en la vía o las vías metabólicas estudiadas.
- También se pueden utilizar fracciones microsomales preparadas a partir de células transfectadas que solamente expresan un sola isoforma de citocromo P-450 humano (GENTEST Corp.).
- También se pueden utilizar hepatocitos humanos en cultivo primario que son capaces de efectuar reacciones metabólicas de fase I y II. Entonces las incubaciones se realizan con cinética durante 24 horas con ausencia y con presencia de quinidina, inhibidor potente y específico del CYP2D6. Podemos remitirnos a J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332.
Los compuestos según la invención han sido especialmente estudiados como sigue:
- el compuesto en cuestión se incuba con fracciones microsomales hepáticas humanas, NADPH (co-factor de oxidoreducción) y también con presencia o con ausencia de quinidina. El grado de inhibición de la metabolización observado en presencia de quinidina refleja la implicación del CYP2D6 en la metabolización de dicho compuesto. Este enfoque se puede utilizar cuando la metabolización sobre fracciones microsomales hepáticas es de una amplitud suficiente (es decir, superior o igual al 10% de la cantidad de sustrato de partida).
- En el caso en que la metabolización de dicho compuesto sobre microsomas hepáticos sea demasiado débil para poder cuantificar con precisión una inhibición, o cuando son necesarias verificaciones suplementarias, se llevan a cabo, con cinética y durante 24 horas, estudios complementarios más concienzudos sobre hepatocitos humanos en cultivo primario. Entonces la disminución del aclaramiento intrínseco de dicho compuesto que se observa eventualmente en presencia de la quinidina nos revela el grado de implicación del CYP2D6 en la metabolización hepática global.
- Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos según la invención presentan un grado de metabolización bajo y/o una débil implicación del CYP2D6 en el proceso de oxidación.
No se ha observado ningún signo de toxicidad con estos compuestos a dosis farmacológicamente activas y, por lo tanto, su toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes y se podrán utilizar provechosamente como medicamentos, sobre todo para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que es conveniente reducir la actividad inmunológica, y también en las enfermedades relacionadas con problemas inflamatorios. Podríamos citar, a título indicativo, y no restrictivo: las enfermedades con componentes autoinmunitarios como, por ejemplo, la poliartritis reumatoide, el lupus eritematoso, las enfermedades debidas a demielinización, como la esclerosis en placas, la enfermedad de Crohn, las dermatitis atópicas, la diabetes o bien las reacciones de rechazo del injerto, la reacción del injerto contra el huésped, las situaciones de trasplante de órganos o la psoriasis, o incluso las uveitis autoinmunitarias, la enfermedad de Behcet y determinadas espondilartropatías, la arteriosclerosis, el asma, las enfermedades fibróticas, la fibrosis idiopática pulmonar, la fibrosis quística, la glomerulonefritis, la espondolitis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la resorción ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la uveoretinitis, los choques sépticos, la septicemia, los shocks endotóxicos, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la silicosis, la asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la colitis ulcerativa, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso diseminado, los shocks hemodinámicos, las patologías isquémicas (infarto de miocardio, isquemia miocárdica, vasoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco), las lesiones postisquémicas de reperfusión, la malaria, les infecciones micobacterianas, la meningitis, la lepra, las infecciones virales (VIH, citomegalovirus, virus del herpes), las infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA, la tuberculosis, la psoriasis, la dermatosis atópica y de contacto, la caquexia, y las lesiones relacionadas con las radicaciones.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en terapia en todos los procesos patológicos que implican la proliferación de células tumorales. Esta proliferación celular puede ser o bien hormonosensible o bien hormonoinsensible. Más exactamente, las aplicaciones clínicas para las que podemos prever la utilización de estos compuestos incluyen las enfermedades derivadas de una proliferación de células tumorales, en particular los glioblastomas, los neuroblastomas, los linfomas, los mielomas y melanomas, la leucemia, los carcinomas de colon, colorectales, epiteliales, hepáticos, pulmonares, mamarios, ováricos, pancreáticos o incluso de la vejiga o de la próstata. Los compuestos según la invención también podrán ser utilizados ventajosamente como medicamentos destinados a oponerse a la proliferación de las células tumorales, particularmente como agentes antitumorales o agentes anticancerosos.
También se los podrá utilizar en el ámbito cardiovascular, y especialmente en el tratamiento de las alteraciones del ritmo cardiaco.
Los compuestos según la invención también pueden ser muy interesantes por su actividad neuroprotectora, así como por su actividad sobre la apoptosis.
La utilización de los compuestos según la invención para la preparación de medicamentos destinados a tratar las enfermedades anteriormente mencionadas es parte integrante de la invención.
Por lo tanto, la presente invención también tiene como objeto las composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto según la invención o una sal, un disolvente o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y los excipientes pertinentes.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseados.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal o intraocular, los principios activos de la formula (I) antedicha, o sus sales, disolventes o hidratos posibles, pueden ser administrados bajo formas unitarias de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades anteriormente mencionados. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intranasal, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y lasa formas de administración rectal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas, lociones o colirios.
A fin de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar entre 0,2 y 15 mg por kg de peso corporal y por día. Cada dosis unitaria puede contener de 10 a 300 mg, preferentemente de 25 a 75 mg, de ingredientes activos en combinación con un soporte farmacéutico. Dicha dosis unitaria se puede administrar de 1 a 5 veces al día, a fin de administrar una dosis diaria de 10 a 1.500 mg, y preferentemente de 25 a 375 mg.
Cuando se prepara una composición sólida bajo forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábica o productos análogos. Se pueden envolver los comprimidos con sacarosa, con un derivado celulósico, o con otras substancias apropiadas, e incluso se los puede tratar de manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada del principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir o para su administración en forma de gotas puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, de metilparabén y de propilparabén como antiséptico, así como un agente saporífero y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o con agentes humectores, o con agentes de mantenimiento en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a los supositorios, que se preparan con aglutinantes fundentes a temperatura rectal, por ejemplo la manteca de cacao o los polietilenoglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan las suspensiones acuosas, las soluciones salinas isotónicas o las soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, el propilenoglicol o el butilenoglicol.
El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas, posiblemente con uno o más soportes o aditivos, o bien con matrices tales como un polímero o una ciclodextrina (parche, formas de liberación prolongada).
Las composiciones de la presente invención pueden contener, junto con los productos de fórmula (I) antedichos o con sus sales, disolventes e hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos o enfermedades indicados más arriba.
Así, la presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos asociados, uno de los cuales es un compuesto según la invención.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitarla.
Los puntos de fusión han sido medidos según la técnica Micro-köfler.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se han efectuado en dimetilsulfóxido, excepto cuando se indique lo contrario, a 200 MHz, y los desplazamientos químicos están expresados en ppm. Las abreviaciones utilizadas a continuación son las siguientes:
s = singulete; m = multiplete; d = doblete; t = triplete; q = cuadruplete.
De forma convencional, numeraremos en consecuencia el grupo fenilo de los compuestos (I) de la manera siguiente:
26
Preparación 1 1-Bromo-4-(1,2-dimetoxietil)benceno, compuesto Vp
(Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH_{3}
Se agita durante 6 horas a temperatura ambiente una mezcla de 10,905 g de 1-(4-bromofenil)etanona, 101,4 ml de metanol, 0,22 g de ácido para-toluenosulfónico hidratado y 19,9 ml de trimetilortoformiato. Se neutraliza la solución con una solución de hidróxido de potasio al 1% en metanol y se concentra a presión reducida. Se retoma el aceite obtenido con el éter de petróleo, se elimina el precipitado por filtración y se evapora el filtrado a presión reducida. Se purifica el compuesto IVp por destilación; rdt = 96%; T_{Eb} = 82ºC (bajo una presión de 0,03 mbar).
Preparación 2 4,4-Dimetilciclohexanona, compuesto 3.1 a) 4,4,-Dimetilciclohex-2-anona
A 81 ml de but-3-en-2-eno y 88 ml de 2-metilpropio n-aldehido en 450 ml de benceno, se le añade, a temperatura ambiente, 1 ml de ácido sulfúrico concentrado, después se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante 13 horas para eliminar el agua por arrastre azeotrópico. Recuperada la temperatura ambiente, se lava la mezcla reactiva con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan a presión reducida. Después de la destilación, se aíslan 31,1 g del compuesto esperado; T_{Eb} = 78ºC (bajo una presión de 22 mbar).
b) Se hidrogenan 31,1 g de 4,4-dimetilciclohex-2-anona en 100 ml de pentano, en autoclave, bajo una presión de 5 bar en presencia de 1,6 g de paladio sobre carbón al 5%. La mezcla reactiva se filtra y los disolventes se evaporan a presión reducida.
Preparación 3 1 Bromo-3,5-diclorofenol, compuesto IXa.1 a)N-(3,5-Diclorofenil)acetamida
A 100 g de 3,5-diclorofenilamina en 3.000 ml de cloroformo se le añaden, gota a gota, 200 ml de piridina y después 90 ml de anhídrido acético. Se agita la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se recristaliza en 1.000 ml de acetato de etilo; F = 182ºC.
b)N-(4-Bromo-3,5-diclorofenil)acetamida
A 84,86 g de N-(3,5-diclorofenil)acetamida y 34 g de acetato de sodio en 420 ml de ácido acético se le añaden, en 6 horas, 21,3 ml de bromo diluido en 82 ml de ácido acético. Después de 12 horas a temperatura ambiente, se caliente la mezcla reactiva durante 5 horas a 50ºC. Se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en el isopropanol; F = 224ºC.
c) 4-Bromo-3,5-diclorofenilamina
Se agitan 202 g de n-(4-bromo-3,5-diclorofenil)acetamida y 220 g de hidróxido de sodio (en solución acuosa al 50ºC) en 670 ml de etilenoglicol durante 5 horas a 120ºC, y después durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 3000 m 1 de agua, se filtra, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza en el ciclohexano; F = 132ºC.
d) Se añaden 100 g de 4-bromo-3,5-diclorofenilamina bajo agitación a 5ºC a una mezcla de 125 ml de agua y 90 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se añaden a la mezcla reactiva 230 g de hielo triturado, y después 29 g de nitrito de sodio en 70 ml de agua y se deja la mezcla reactiva 15 minutos en agitación. Se añade rápidamente la mezcla reactiva a una mezcla compuesta por 280 ml de ácido sulfúrico concentrado y de 200 ml de agua calentada a 160ºC y se deja la mezcla reactiva en agitación a 160ºC durante 1 hora. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo triturado y se extrae al diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano 4/6 (v/v).
^{1}H RMN: 10,5(s,1H); 7,0(s,2H).
Preparación 4 1-[4-(1-Hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V'.1
27
A -78ºC, a una solución de 10 g de 1-bromo-4-(l,l-dimetoxietil)benceno (compuesto Vp) en 100 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, gota a gota, 27,5 g de una solución a 1,6M en hexano de n-butillitio. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a dicha temperatura. Se le añade, en 20 minutos, una solución de 6,92 ml de 3,3,5,-tetrametilciclohexanona en 20 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla reactiva a -78ºC durante 1 hora. Después de recuperar la temperatura ambiente, se añaden 140 ml de una solución acuosa saturara de cloruro de amonio. Se decanta, se extrae la fase acuosa con éter dietílico, se reúnen las fases orgánicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); rdt = 88%; F = 135ºC.
Del mismo modo, se preparan los compuestos siguientes:
1-[4-(1-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V'.2
28
F = 99ºC
1-[4-(1-Hidroxiadamantan-2-il)fenil]etanona, compuesto V'.3
29
^{1}H RMN: 7,9 (d,2H); 7,6 (d,2H); 4,8 (s, 1H); 2,6-1,4 (m, 18H).
1-[4-(1-Hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)feníl]etanona, compuesto V'.4
30
F = 88ºC
Preparación 5 1-[4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.1
31
A una solución de 40,45 g de 1-[4-(hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona (compuesto V'.1) y de 56,21 g de yoduro de sodio en 230 ml de acetonitrilo anhidro, se le añaden 38,1 ml de clorotrimetilsilano en 45 minutos. Durante la adición, se mantiene la temperatura entre 35ºC y 40ºC. Después de 2 horas de agitación, se añaden 40 ml de acetonitrilo y 39,4 ml de ácido acético. A continuación, se le añaden, por porciones, 29,4 g de zinc en polvo fino, bajo agitación y a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo bajo fuerte agitación durante 4 horas y, una vez recuperada la temperatura ambiente, se filtra sobre celita y luego se lava con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. Se concentra la fase orgánica a presión reducida y se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); rdt = 68%; F = 54ºC.
1-[4-(3,3-Dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.2
32
^{1}H RMN: 7,8 (d,2H); 7,2 (d,2H); 2,7 (m,1H); 2,5 (s,3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H).
1-(4-Adamantan-2-ilfenil)etanona, compuesto V.3
33
F = 75ºC.
Preparación 6 1-[4-(4,4-Dimetilciclohex-l-enil)fenil]etanona, compuesto VI.1 a) 1-[4-(1,1-Dimetoxietil)fenil]-4,4-dimetilciclohexanol
A 117 g de 1-bromo-4-(1,1-dimetoxietil)benceno en 1.100 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, a -78ºC, 328 ml de una solución 1,6M de butillitio en el ciclohexano, y se agita la mezcla reactiva a -78ºC durante 2 horas. A esta misma temperatura, se añaden 66 g de 4,4-dimetilciclohexano en solución en 210 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a -78ºC. Se hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de hielo triturado. Se decanta la fase orgánica, se la seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El compuesto obtenido se recristaliza en 500 ml de n-hexano; F = 88ºC.
b) Bajo atmósfera inerte, a 600 ml de acetonitrilo, se añaden 99,32 g de 1-[4-(1,1-dimetoxietil) fenil]-4,4-dimetilciclohexanol en 300 ml de diclorometano y 151 g de yoduro de sodio y se calienta la mezcla reactiva a 30ºC. Se añaden 102 ml de cloruro de clorotrimetilsilano y después a 65ºC, se le añade, por porciones, una mezcla de 300 ml de acetonitrilo y de 47 ml de ácido acético, y se agita la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se filtra y se extrae al diclorometano. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 99/1 (v/v).
Preparación 7 1-[4-(4, 4-Dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.4 a) 1-[4-(1,1-Dimetoxietil)fenil]-4,4-dimetilciclohexanol
Se agitan durante 12 horas, a temperatura ambiente, 36,13 g de 1-[4-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil]etanona (compuesto VI.1) en 250 ml de metanol, en presencia de 0,5 g de ácido para-toluenosulfónico (APTS) y de 13 ml de trimetilortoformiato. Los disolventes se evaporan parcialmente a presión reducida. Se le añade una solución de hidróxido de potasio en metanol al 50% y después se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se retoma al éter di-isopropílico y luego se evapora el disolvente a presión reducida.
b) El compuesto obtenido en a) en 250 ml de metanol se hidrogena en presencia de 3 g de paladio sobre carbón al 5%. La mezcla reactiva se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se retoma al diclorometano. Se deja la mezcla reactiva en agitación durante 12 horas en presencia de sílice, se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 99/1 (v/v); F = 60ºC.
Preparación 8 1-[3-Cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.5
34
Bajo atmósfera inerte, a 350 ml de diclorometano, se le añaden, a 0ºC, 40,25 g de cloruro de aluminio y después 5 g de 1-[-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.1), en solución en diclorometano. Después de 2 horas de agitación a 0ºC, se hacen burbujear en la reacción 17,1 ml de cloro gaseoso (d = 1.565, medido en estado líquido a -78ºC). Después de recuperar la temperatura ambiente, se añade a la mezcla de reacción una mezcla de agua/hielo. Se extrae al diclorometano, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano, 7/3 (v/v); rdt = 74%; F = 64ºC.
También se aíslan los compuestos diclorados siguientes, por cromatografía:
1-[3,5-Dicloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.6
35
^{1}H RMN: 7, 9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m,1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
1-[3,6-Dicloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.7
36
^{1}H RMN: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m,1H); 2,6 (s,3H); 1,5 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H).
Según el modo operativo descrito para el compuesto V.5, se aíslan los compuestos siguientes:
1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.8
37
^{1}H RMN: 7,9 (1H, s); 7,8 (d,1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m,1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9 (s,3H); 0,8 (s, 3H).
1-(3-Cloro-4-terc-butilfenil)etanona, compuesto V.9
(V.9):R_{1}= 
\hskip0.5cm
---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---CH_{3}; 
\hskip0.5cm
X = 3-Cl; Y = H
^{1}H RMN: 7, 8 (s, 1H); 7,7 (d,1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
1-(3,5-Cloro-4-ciclohexilfenil)etanona, compuesto V.10
38
1-[3-Cloro-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.11
39
^{1}H RMN: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d,1H); 7,5 (d,1H); 2,8 (m, 1H); 2, 5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,95 (s, 3H).
Preparación 9 1-[(3-Cloro-4-hidroxi)fenil]etanona, compuesto VII.1
(VII.1): X = 3-Cl; Y = H
Bajo atmósfera inerte, a 63,5 ml de 2-cloro-1-metoxibenceno en 500 ml de 1,2-dicloroetano, se le añaden 167 g de tricloruro de aluminio y después se añaden, gota a gota, 167 g de cloruro de acetilo en solución en 200 ml de 1,2-dicloroetano. Se calienta la mezcla reactiva a 45ºC durante 48 horas. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo, se extrae al diclorometano, se evaporan los disolventes a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 90/10 (v/v). Se recristaliza el compuesto VII.1 en el ciclohexano; F = 107ºC.
Preparación 10 Ciclohexiletil-prop-2-inilamina, compuesto (4.1)
A 30,3 ml de ciclohexiletilamina y 29,7 g de carbonato de potasio en 300 ml de acetonitrilo se le añaden, gota a gota, 20 ml de 3-bromopropino al 80%. Se calienta la mezcla reactiva a 50ºC durante 12 horas y a 80ºC durante 6 horas. Se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida. El compuesto V.1 se purifica por destilación.
^{1}H RMN: 3,3 (s,2H); 3,0 (s,1H); 2,5 (q,2H); 2,4 (m,1H); 1,8-1,1 (m,10H); 1,0 (t,3H). De la misma manera, se preparan los compuestos siguientes:
Ciclohexilmetil-prop-2-inilamina, compuesto 4.2 Ciclohexilisopropil-prop-2-inilamina, compuesto 4.3 Preparación 11 Ciclohexiletilbut-3-inilamina, compuesto (4.4) a) But-3-ino(4-metilfenil)sulfonato
A 3 ml de piridina se le añaden, a 80ºC, 74,8 g de cloruro de tosilo. Se enfría la mezcla reactiva a 15ºC y después se le añaden 25 g de but-3-in-1-ol. Se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añaden, a 15ºC, 70 ml de agua, se extrae al éter dietílico, y después se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido sulfúrico diluido y después con una solución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporan a presión reducida.
^{1}H RMN: 7,8 (d,2H); 7,4 (d,2H); 4,0 (t,2H); 3,8 (s,1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3H).
b) Se calientan a reflujo, durante 12 horas, 57,9 g del compuesto obtenido en a), 21,7 g de hidrogenocarbonato de sodio, y 35,7 ml de ciclohexiletilamina en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla reactiva se vierte en agua y se extrae al éter dietílico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Después de la destilación, se aísla la amina esperada; T_{eb} = 92 - 94ºC (bajo una presión de 13 mbar).
Preparación 12 4-Acetil-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato, compuesto Va. 1
(Va.1): X = 3-Cl; Y = H; Z = OTf
A 0ºC, a 26,7 g de 1-[(3-cloro-4-hidroxi)fenil]etanona (compuesto VII.1) en 700 ml de piridina, se le añaden, gota a gota, 26,2 ml de anhídrido tríflico. Se agita la mezcla reactiva a 0ºC durante 36 horas, se evaporan los disolventes a presión reducida y se retoma el residuo con una solución 0,1 N de ácido clorhídrico en diclorometano. Se decanta, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H).
De la misma manera, se preparan los compuestos siguientes:
4-Acetil-2,6-diclorofeniltrifluorometanosulfonato, compuesto Va.2
(Va.2): X = 3-Cl; Y = 6-Cl; Z = OTf
^{1}H RMN: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H);
4-Bromo-2,6-clorofeniltrifluorometanosulfonato, compuesto IIIa.1 a partir del 4-bromo-2-clorofenol
(IIIa.1): X = 3-Cl; Y = H
^{1}H RMN: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).
Preparación 13 2-Cloro-4-[3-(ciclohexiletilamino)prop-1-inil]feniltrifluorometano sulfonato, compuesto Ia.1
40
Bajo atmósfera inerte, a 4 g de 4-bromo-3-clorofeniltrifluorometanosulfonato (compuesto IIIa.1), 0,06 g de yoduro de cobre, 10 ml de piridina y 20 ml de trietilamina, se le añaden 2,14 g de ciclohexiletilprop-2-inilamina (compuesto VII.1) y después 0,413 g del catalizador diclorobis(trifenilfosfina)paladio VI. Se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtra y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). Se retoma el compuesto obtenido con diclorometano, se filtra, y se evaporan los disolventes a presión reducida; rdt = 76%
^{1}H RMN: 7, 8 (s, 1H); 7,6 (d,1H); 7,5 (d,1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,9-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
Preparación 14 1-[3-Cloro-(4-fluorofenil)fenil] etanona, compuesto V.12
41
Bajo atmósfera inerte, se agitan a 60ºC, durante 8 horas, 19,7 g de 4-acetil-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato (compuesto X.1), 10 g de ácido 4-fluorobencenoborónico, 2 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 17,9 g de carbonato de sodio en 84,5 ml de agua, 591 ml de tolueno, 200 ml de etanol y 5,51 g de cloruro de litio. A continuación se agita la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra, y se evaporan los disolventes del filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v); rdt = 94%.
^{1}H RMN: 8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7,5 (m,3H); 7,3 (m,2H); 2,6 (s, 3H).
De la misma manera, se preparan los compuestos V.13 a V.17 presentados en la TABLA 1 a continuación:
TABLA 1
42
43
TABLA 1 (continuación)
44
1-(2,6,Diclorobifenil-4-il)etanona, compuesto V.18
45
^{1}H RMN: 8,0 (s,2H); 7,4 (m,3H); 7,2 (m,2H); 2,6 (s,3H).
1-(2,6,Dicloro-4'-fluorobifenil-4-il)etanona, compuesto V.19
46
^{1}H RMN: 8,0 (s,2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).
Preparación 15 3-Cloro-3-[3-cloro-(4-tetrametilciclohexil)fenil]propenal, compuesto IV.1
47
A una temperatura comprendida entre -5 y 2ºC, a una solución de 3,72 ml de dimetilformamida y de 20 ml de diclorometano anhidro se le añaden, gota a gota, 3,51 ml de cloruro de oxalilo, y después se agita la mezcla reactiva durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se le añaden rápidamente 3,92 g de 1-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona (compuesto V.6) en solución en 10 ml de diclorometano, y después se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo, y luego se añaden 20 ml de una solución acuosa de etanoato de sodio a 2,84 M. Se lava con 50 ml de una solución de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v).
^{1}H RMN: 10,2 (d,1H); 7,7 (s,1H); 7,5 (d,1H); 7,3 (d,1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos IV.2 a IV.17 presentados en las Tablas 2 y 3 a continuación:
TABLA 2
48
49
TABLA 2 (continuación)
50
TABLA 3
51
52
TABLA 3 (continuación)
53
Preparación 16 3-Cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)feniletileno, compuesto II.1
54
Bajo atmósfera inerte y con fuerte agitación se disuelven 5,3 g de hidróxido de sodio en 150 ml de agua. Se añaden 80 ml de 1,4-dioxano y se calienta a reflujo. Se añaden rápidamente 15 g de 3-cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propenal (compuesto IV.1) en solución en 130 ml de 1,4-dioxano y se mantiene la mezcla reactiva a reflujo durante 1 hora. Después de recuperar la temperatura ambiente, se vierte la mezcla reactiva sobre un gran volumen de diclorometano. Se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con cicloexano; rdt = 80%.
^{1}H RMN: 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,4 (m,4H); 1,0 (s,6H); 0,9(s,6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos II.2 a II.15 presentados en las Tablas 4 y 5 a continuación:
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 4
55
56
TABLA 4 (continuación)
57
TABLA 5
110
58
Preparación 17 Ácido 3,5-difluorobencenoborónico, compuesto 2.1
A -78ºC, a 20 g de 1-bromo-3,5-fluorobenceno en 300 ml de éter dietílico se le añaden 91,5 ml de terc-butillitio. Se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a - 78ºC y después se añaden 14,2 ml de trimetilborato. Se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a -78ºC, y después, durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 200 ml de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae al éter dietílico, se lava la fase orgánica con una solución saturada en hidrógenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se retoma el residuo al ciclohexano y se aísla el precipitado obtenido por filtración.
^{1}H RMN: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).
Preparación 18 4-Bromo-3-cloroacetofenona, compuesto Va.3
(Va.3): X = 3-Cl; Y = H; Z = Br
A 0ºC, a 133,34 g de cloruro de aluminio en 600 ml de diclorometano se les añade, gota a gota, una solución de 100 g de 4-bromoacetofenona en 250 ml de diclorometano. Después de 2 horas de agitación a 0ºC, se hacen burbujear en el medio, a 0ºC, 28,3 ml de cloro previamente congelado 1 (-75ºC). Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se hidroliza la mezcla reactiva. Se decanta, se extrae al diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se recristaliza el residuo obtenido en el hexano; rdt = 57%; F = 80ºC.
Preparación 19 3-Cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal, compuesto IVa.l
(IVa.1): X = 3-Cl; Y = H; Z = Br
A una temperatura comprendida entre 3ºC y 6ºC, se le añaden, bajo fuerte agitación, 15,08 ml de cloruro de oxalilo a 16 ml de dimetilformamida en 200 ml de diclorometano. Después de recuperar la temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos y después se le añade una solución de 13,4 g de 4-bromo-3-cloroacetofenona (compuesto VI.3) en 40 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente, y se hidroliza la mezcla reactiva por adición de una solución de 18,9 g de acetato de sodio en 50 ml de agua. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se decanta, se extrae al diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en el ciclohexano; rdt = 87%; F = 134ºC.
Preparación 20 [3-(4-Bromo-3-clorofenil)prop-2-inil]ciclohexiletilamina, compuesto Ia.2.
59
a) 1-Bromo-2-cloro-4-etinilbenceno
A atmósfera inerte, se disuelven 40 g de hidróxido de sodio en 230 ml de agua, se le añaden 120 ml de 1,4-dioxano y se calienta la mezcla reactiva a 80ºC. Se añaden 17,5 g de 3-cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal en solución en 400 ml de 1,4 dioxano y se agita la mezcla reactiva durante 30 minutos a 80ºC. Se deja que la mezcla reactiva recupere la temperatura ambiente y después se añaden 2.300 ml de diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El compuesto en solución en una mezcla de diclorometano/1,4-dioxano se emplea tal cual en la etapa siguiente.
b) [3-(4-Bromo-3-clorofenil)prop-2-inil] ciclohexiletilamina
Se añade una solución acuosa al 36% de formaldehído a 10,36 ml de etilciclohexilamina en 400 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añade dicha solución a la solución del compuesto obtenido precedentemente en presencia de 0,54 g de cloruro de cobre II, deshidratado. Se agita la mezcla reactiva durante 4 horas a reflujo y después se deja que la mezcla reactiva recupere la temperatura ambiente. Se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida y después se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol, 99/1 (v/v). Se retoma el compuesto obtenido al éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido para obtener el compuesto bajo forma de clorhidrato.
^{1}H RMN: 7,7 (d, H1), 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
Preparación 21 2-Cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol, compuesto IX.1 a) 2-Cloro-4-(1-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol
A 15,1 g de 4-bromo-2-clorofenol en 150 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a -78ºC, 100 ml de una solución 1,6M de n-butillitio en hexano y se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a -78ºC. Se añaden 10,1 g de 4,4-dimetilciclohexanona (compuesto 3.1) y se agita de nuevo la mezcla reactiva durante 30 minutos a -78ºC y después, durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan a presión reducida. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo que varía de 98/2 a 90/10 (v/v). Se obtienen 11,8 g de sólido.
^{1}H RMN: 7,4 (s,H1); 7,2 (d,2H); 6,9 (d,2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
b) A 11,8 g de 2-cloro-4-(1-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol en 200 ml de ácido acético, se les añaden 50 ml de una solución acuosa de ácido yodhídrico al 57%. La mezcla reactiva se calienta a reflujo durante 3 horas y los disolventes se evaporan a presión reducida. Se purifica el compuesto obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 9,8 (s,H1); 7,1 (s,1H); 7 (d,1H); 6,9 (d,1H); 1,9 (m, 8H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
Según el mismo modo operativo, se preparan los compuestos IX.2 a IX.4:
4-(Adamantan-2-il)-3,5-diclorofenol, compuesto IX.2
Obtenido a partir del compuesto IXa.l y del adamantan-2-eno.
^{1}H RMN: 10,1 (s,H1); 6,8 (s,2H); 3,4 (2,1H); 2,4 (s,2H); 2,3-1,4 (m, 12H).
4-(Adamantan-2-il)fenol, compuesto IX.3
^{1}H RMN: 9,1 (s,H1); 7,1 (d,2H); 2,8 (s, 1H); 2,4 (s,2H); 1,9-1,4 (m, 12H).
4-(Adamantan-2-il)-3-clorofenol, compuesto IX.4
^{1}H RMN: 9, 8 (s,H1); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d.1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m,2H); 1, 9 (m, 5H); 1,7 (m, 5H); 1,5 (m,2H).
Preparación 22 4-(Tetrahidropiran-4-il)fenol, compuesto IX.5 a) 4-(3,6-Dihidropiran-4-il)fenol
A 12,7 g de 4-bromofenol en 150 ml de tetrahidrofurano, se le añaden -40ºC sobre la mezcla reactiva 100 ml de butillitio a 1,6M en hexano y después 8,1 g de 4-tetrahidropiranona. Se deja la mezcla reactiva durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se hidroliza con ácido clorhídrico 1N. Se extrae varias veces al éter dietílico, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 90/10 a 80/20 (v/v).
^{1}H RMN: 9,4 (s,H1); 7,2 (d,1H); 6,7 (d,1H); 6,0 (t,1H); 4,1 (d,2H); 3,7 (t,2H); 2,4(t,2H).
b) 5,5 g de 4-(3,6-dihidropiran-4-il)fenol se hidrogenan en presencia de 550 mg de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml de metanol, durante 3 horas. Se filtra y después se evaporan los solventes a presión reducida.
^{1}H RMN: 9,1 (s,H1); 7 (d,2H); 6,6 (d, 2H); 3,9 (m,2H); 3,4 (m,2H); 2,6 (m, 1H); 1, 6 (m, 4H).
De la misma manera se prepara el compuesto siguiente:
4-(4,4-Dimetilciclohexil)fenol, compuesto IX.6
^{1}H RMN: 9 (s,H1); 7 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,2 (m, 1H); 1,6 - 1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
Preparación 23 4-Adamantan-2-il)-3,5-difluorofenol, compuesto IX.7 a) 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)adamantan-2-ol
Obtenido a partir del 4-bromo-3,5-difluorofenilmetiléter en presencia de un equivalente de n-butillitio según el modo operativo descrito en la Preparación 22 a).
b) Se agitan durante una noche a la temperatura de reflujo 19 g de producto obtenido en la etapa precedente, 200 ml de ácido yodhídrico y 200 ml de ácido acético. Una vez recuperada la temperatura ambiente, se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de hielo trituraro/NaHSO_{3}. Después de neutralización mediante una solución de sosa 1N, se extrae al diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después se evaporan los disolventes a presión reducida.
Preparación 24 2-Cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)feniltrifluorometano sulfonato, compuesto III.1
A 9,7 g de 2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol (compuesto IX.1) en 60 ml de piridina, se les añaden, a 5ºC, 8,2 ml de anhídrido tríflico y se deja la mezcla reactiva durante 30 minutos a 0ºC; después se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 12 horas. Se hidroliza la mezcla reactiva y después se extrae al diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan a presión reducida. El residuo obtenido se retoma con tolueno y después se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). Se obtienen 15 g de compuesto.
^{1}H RMN: 7,7 (s,Hl); 7,5 (d,1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m,1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H).
Según el mismo modo operativo, se preparan los compuestos 111.2 a 111.7:
4-(Adamantan-2-i1)-3,5-diclorofeniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.2
^{1}H RMN: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d,1H); 3,6 (m,1H); 3,0-1,0 (m, 14H).
4-(Adamantan-2-i1)-feniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.3
^{1}H RMN: 7,5 (d,2H); 7,4 (d,2H); 3,0 (s,1H); 2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,5 (m, 7H).
4-(Adamantan-2-i1)-3-clorofeniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.4
^{1}H RMN: 7,6-7,4 (m, 3H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,4 (m, 7H).
4-(Adamantan-l-il)feniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.5
^{1}H RMN: 7,5 (d,2H); 7,3 (d,2H); 2,1 (m,3H); 1,8 (m,6H); 1,7 (m, 6H).
4-(Tetrahidropiran-4-i1)-feniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.6
^{1}H RMN: 7,4 (s,4H); 3,9 (m,2H); 3,4 (m, 2H); 2,8 (m,1H); 1,7 (m,4H).
4-(4,4-Dimetilciclohexil)feniltrifluorometanosulfonato, compuesto III.7
^{1}H RMN: 7,4-7,3 (m,4H); 2,6 (m,1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H).
Los compuestos de los Ejemplos a continuación son, excepto cuando se especifique lo contrario, de fórmula (I) con: n = 1 y -NR_{2}R_{3} =
60
Ejemplo 1 Clorhidrato de [3-(4-adamantan-2-ilfenil)prop-2-inil]ciclohexiletilamina
61
A 11,2 ml de ciclohexiletilamina en 100 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 8,6 ml de formaldehído al 36% y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade dicha solución a una mezcla de 16 g de 2-(4-etinilfenil)adamantano (compuesto II.3), 0,58 g de cloruro de cobre II, deshidratado en 400 ml de 1,2-dimetoxietano. Se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante 2 horas y después se evaporan los disolventes a presión reducida. Se retoma el compuesto obtenido con éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico, y se filtra y se seca el precipitado obtenido; F = 124ºC (HCl, 0,5 H_{2}O).
De la misma manera se preparan los compuestos de los Ejemplos 2 a 12 presentados a continuación:
Ejemplo 2 Clorohidrato de [3-[4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]prop-2-inil]ciclo hexiletilamina
62
F = 150ºC (HCl, 0,1 H_{2}O)
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 6
63
64
TABLA 6 (continuación)
65
Ejemplo 12 Clorohidrato de [3-(2,6-diclorobifenil-4-il)prop-2-inil]ciclohexiletilamina
66
F = 205ºC (HCl)
Ejemplo 13
Compuesto idéntico al del Ejemplo 7, pero preparado de otra manera.
Clorohidrato de 3-(2-Cloro-3'-fluorobifenil-4-il)prop-2-inil]ciclohexil etilamina
67
Bajo atmósfera inerte, se agitan durante 4 horas a reflujo 3,4 g de 2-cloro-4-[3-(ciclohexiletilamino)prop-1-inil]feniltrifluorometanosulfonato (compuesto Ia.1), 1,23 g de ácido 3-fluorobencenoborónico 2,2 g de carbonato de sodio en 10,4 ml de agua, 0,68 g de cloruro de litio, 75 ml de tolueno, 25 ml de etanol y 0,7 de tetra(trifenilfosfina)paladio. Se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida, y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol, 99/1 (v/v). Se retoma el compuesto obtenido con éter dietílico, y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se evaporan los disolventes a presión reducida; F = 130ºC (HCl, 0,2 H_{2}O).
De la misma manera, se preparan los compuestos de los Ejemplos 14 y 15 a continuación:
TABLA 7
68
69
Ejemplo 16 Clorhidrato de [3-(4-adamantan-2-il-3-clorofenil)prop-2-inil]ciclohexil etilamina
70
a) 2-{2-cloro-4-[3-(ciclohexiletilamino)prop-1-inil]fenil}adamantan-2-ol
Se trata el clorhidrato de la [3-(4-bromo-3-vclorofenil)propen-2-inil]ciclohexil etilamina con una solución 1 N de hidróxido de sodio en éter para obtener la base. A -75ºC, a 17,5 g de [3-(4-bromo-3-clorofenil)propen-2-inil]ciclohexil etilamina en 200 ml de éter dietílico se le añaden 30,5 ml de una solución de n-butillitio a 15% en hexano y se mantiene la agitación a -75ºC durante 1 hora y 30 minutos. Siempre a -75ºC, se añaden 7,51 g de adamantano-2-eno a 100 ml de éter dietílico y después se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a -75ºC.
Se deja que la mezcla reactiva recupere la temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 1 hora. Se hidroliza la mezcla reactiva, se extrae al éter dietílico, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). El compuesto obtenido se emplea directamente en la etapa siguiente.
b) A 11,12 g del compuesto obtenido precedentemente en 50 ml de acetonitrilo y 25 ml de diclorometano, se les añaden 9,78 g de yoduro de sodio y después 6,63 ml de clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a 30ºC y después se le añaden 25 ml de acetonitrilo, 5,12 g de zinc en polvo y 2,99 ml de ácido acético. Se calienta la mezcla reactiva a 80ºC durante 3 horas, se deja que recupere la temperatura ambiente, se filtra, se lava con éter dietílico, se extrae al diclorometano y después se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/etanol 97/3 (v/v) y después con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 92,5/7,5 (v/v). Se retoma el compuesto obtenido con el éter dietílico, y se prepara el clorhidratohaciendo burbujear ácido clorhídrico, y se filtra y se seca el precipitado obtenido; F = 110ºC (HCl, 0,3 H_{2}O).
Ejemplo 17
Clorhidrato de [3-[4-(4,4-dimetilciclohexil)-2-i clorofenil]prop-2-inil]ciclohexiletilamina
71
Bajo atmósfera inerte, se añaden 1,42 g de diclorodi(trifenilfosfina)paladio a 8,03 g de ciclohexiletilprop-2-inilamina (compuesto 4.1), 15 g de [4-(4,4-dimetilciclohexil)-2-clorofenil]trifluorometanosulfonato (compuesto III.1), 0,19 g de yoduro de cobre, 3,4 g de cloruro de litio en 200 ml de trietilamina y 100 ml de piridina. La mezcla reactiva se calienta a reflujo durante 12 horas. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 95/5 a 90/10 (v/v). Se retoma el residuo obtenido con el éter dietílico. El clorhidrato se separa por filtración y después se hace burbujear ácido clorhídrico. El residuo obtenido se recristaliza en acetato de etilo.
^{1}H RMN: 11(s,11H); 7,6-7,4(m,2H); 7,3(d,1H); 4,3(s,2H); 3,2(m,2H); 1,5(m,1H); 2,2-1,1(m,22H); 0,9(d,6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos de los Ejemplos 18 a 28 a continuación:
Ejemplo 18 Clorhidrato de [4-(4-adamantan-2-il-2-clorofenil)but-3-inil]ciclohexil etilamina
72
^{1}H RMN: 7,5(d,11H); 7,4(s,1H); 7,3(d,1H); 3,4-3,2(m,4H); 3,1 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,0-2, 1 (m, 26H).
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 8
73
74
TABLA 9
76
77
Ejemplo 29 Clorhidrato de [(Z)-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina
78
Bajo atmósfera inerte y a presión atmosférica, se hidrogenan 3 g del compuesto del Ejemplo 3 en 50 ml de éter de petróleo en presencia de 3 ml de ciclohexeno a 0,3 g de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con 3/5% de plomo (catalizador de Lindlar). Se filtra sobre celita, se evaporan los disolventes y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol, 95/5 (v/v). Se retoma el residuo oleoso obtenido con éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado a presión reducida. El compuesto del Ejemplo 29 se aísla con un rendimiento del 83%; F = 158ºC (HCl, 0,1 H_{2}O).
De la misma manera, se preparan los compuestos de los Ejemplos 30 a 54 presentados a continuación:
TABLA 10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\newpage
TABLA 11
82
83
TABLA 11 (continuación)
84 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{(a)}  \+  \begin{minipage}[t]{130mm} a partir de la base
correspondiente, se preparan las  sales de fumarato como sigue: 1 g
de base se solubiliza en  50 ml de isopropanol. También se
solubilizan 0,26 g de  ácido fumárico a 50ºC en 100 ml de
isopropanol. La solución  que contiene el producto de partida se
vierte sobre la  solución tibia de ácido fumárico. La mezcla
reactiva se  agita 15 minutos a temperatura ambiente y después se 
evaporan los disolventes a presión reducida. Los cristales 
obtenidos se lavan en éter etílico y después se los  recristaliza en
acetonitrilo; F = 158ºC (fumarato). De la  misma manera, se prepara
el maleato: F = 166ºC (maleato).\end{minipage} \cr   ^{(b)}  \+
a partir de la base correspondiente, se prepara el fumarato; F =
104ºC
(fumarato).\cr}
\newpage
TABLA 12
85
86
(a) masa ES*: 392,4 (MH*); 251,3 y 135,3
(b) preparado según el mismo esquema de síntesis que el Ejemplo 44, utilizando como producto de partida el compuesto 4.2.
Ejemplo 53 Clorhidrato de ((Z)-3-(2,6-diclorobifenil-4-il)propen-2-il] ciclohexiletilamina
87
F = 120ºC (HCl).
Ejemplo 54 Clorhidrato de [(Z)-4-(4-adamantan-2-il-3-clorofenil)buten-3-il]ciclohexil etilamina
88
F = 178ºC (HCl).
Los compuestos de la Tabla 13 a continuación, se preparan según el mismo esquema de síntesis que en el Ejemplo 44:
89
TABLA 13
90
TABLA 13 (continuación)
91
(a) utilizando como producto de partida el 4-bromo-3-metoxifenol (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129).
(b) utilizando como producto de partida el 4-bromo-2,6-diclorofenol (J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2125-2126).
Ejemplo 64 Clorhidrato de [(E)-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina
92
Bajo atmósfera inerte, a una solución de 4 g del compuesto del Ejemplo 4 en 40 ml de tolueno se le añaden, gota a gota, 24,3 ml de una solución 1M de hidruro de di-isobutilaluminio (DIBALH) en el tolueno. Se agita la mezcla reactiva a 40ºC durante 1 hora y después se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo y se le añade hidrógeno de sodio hasta obtener un pH igual a 7. Se extrae al diclorometano, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se retoma el residuo con éter dietílico, y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido; F = 169ºC (HCl, 0,2 H_{2}O).
Los compuestos de los Ejemplos 65 a 67 a continuación se preparan según el modo operativo descrito para el Ejemplo 64.
Ejemplo 65 Clorhidrato de [(E)-3-[4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina
93
F = 200ºC (HCl).
Ejemplo 66 Clorhidrato de [(E)-3-[4-(2-adamantil)fenil]propen-2-il]cic1ohexiletilamina
94
F = 200ºC (HCl).
Ejemplo 67 Clorhidrato de [(E)-3-[4-(2-Adamantil)-3,5-diclorofenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina
95
F = 224ºC (HCl).
Ejemplo 68 Clorhidrato de [3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propilo]ciclohexiletilamina
96
Se hidrogenan 4 g del compuesto del Ejemplo 3 en presencia de 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% y de 50 ml de etanol. Se filtra y evapora el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo obtenido sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/etanol 97/3 (v/v). Se retoma el residuo oleoso obtenido con éter dietílico, y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido; F = 154ºC (HCl).
De la misma manera se preparan los compuestos de los Ejemplos 69 a 78 presentados a continuación:
\newpage
TABLA 14
97
98
TABLA 14 (continuación)
99
Ejemplo 77 Clorhidrato de [3-(2,6-diclorofenil-4-il)propil]ciclohexiletilamina
100
F = 128ºC (HCl).
Ejemplo 78 Clorhidrato de [-3-[4-(2-adamantil)-3,5-diclorofenil]propil]ciclohexil etilamina
101
F = 220ºC (HCl).

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula:
102
en la que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-; CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2 o adamantan-2-ol; o R_{1} representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un (C_{5}-C_{7}) cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-; CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a l o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2; o R_{1} representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa (C_{1}-C_{4})alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un (C_{5}-C_{7}) cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 de fórmula:
103
en la que:
- A representa un grupo elegido entre los siguientes:-C\equivC-; -CH=CH-; CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a l o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno o de cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo sustituido por un átomo de cloro, un grupo metoxi o uno o dos átomos de flúor; un grupo terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R_{1} representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y representan ambos un átomo de cloro;
- R_{2} representa un (C_{2}-C_{3}) alquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en las que A representa el grupo -CH=CH- de configuración (Z).
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en las que X representa un átomo de cloro e Y representa un átomo de hidrógeno o de cloro.
6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que R1 representa al grupo 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo o 3,3-dimetilciclohexilo o 4,4-dimetilciclohexilo, un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o sustituido en posición 4 por un átomo de cloro; o un grupo adamantilo 1 ó 2.
7. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos entre:
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3-clorofeni1)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-ilfenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-[4-(4,4-Dimetilciclohexil)-2-clorofenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-(4-Adamantan-l-il-3-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
- [(Z)-3-(4-Adamantan-2-i1-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexil(2-metiletil)amina;
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus disolventes e hidratos.
8. [(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus disolventes e hidratos según la reivindicación 7.
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa el grupo -C\equivC- que se caracteriza porque:
a) o bien, si n = 1, se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenilacetilsalicílico de fórmula:
104
en la que R_{1}, X e Y son según se los define para (I), el formaldeido y la amina (1) HNR_{2}R_{3}, R_{2} y R_{3} siendo según se los define para (I):
b) o bien se efectúe un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula:
105
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo trifluorometanosulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de fórmula R_{1}-B(OR)_{2} en el que R_{1} es según se lo define para (I) y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo en presencia de una base y de un catalizador metálico;
c) o bien R_{1} representa a un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo; se efectúa un acoplamiento entre el compuesto (Ia) en el que Z representa un átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) correspondiente a R_{1}, representada por
106
en presencia de una base para obtener intermediariamente el compuesto de fórmula:
107
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I); dicho compuesto (I') siendo a continuación reducido en condiciones selectivas;
d) ya sea que se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula:
108
en la que n, R_{2} y R_{3} son según se los define para (1) y el compuesto de fórmula:
109
en la que R1, X e Y son según se los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o un grupo trifluorometilsulfonato (triflato o OTf).
10. Procedimiento para a preparación de un compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa al grupo -CH=CH- que se caracteriza porque se efectúa una oxigenación mediante el hidrógeno naciente o en presencia de ciclohexeno del compuesto (I) en el que A representa al grupo acetilénico -C\equivC- para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma de una mezcla de los isómeros Z y E o se efectúa dicha hidrogenación en presencia de un catalizador metálico soportado para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma Z, o incluso se hace reaccionar sobre el compuesto (I) en el que A representa al grupo acetilénico -C\equivC- un hidruro metálico para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma E.
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa al grupo -CH_{2}-CH_{2}- que se caracteriza porque se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el que A representa un grupo -CH=CH- o -C\equivC-.
12. Composición farmacéutica que contiene a título de principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades en las que es aconsejable reducir la actividad inmunológica y, en particular, las enfermedades autoinmunológicas.
14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado a oponerse a la proliferación de células tumorales.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado a tratar las alteraciones del ritmo cardiaco.
ES00940462T 1999-06-11 2000-06-08 Derivados del benceno. Expired - Lifetime ES2208345T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907396A FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 1999-06-11 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR9907396 1999-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208345T3 true ES2208345T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=9546664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00940462T Expired - Lifetime ES2208345T3 (es) 1999-06-11 2000-06-08 Derivados del benceno.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6482986B1 (es)
EP (1) EP1192122B1 (es)
JP (1) JP4711579B2 (es)
KR (1) KR100668581B1 (es)
CN (1) CN1210250C (es)
AR (1) AR033793A1 (es)
AT (1) ATE252542T1 (es)
AU (1) AU768420B2 (es)
BR (1) BR0011738A (es)
CA (1) CA2374631C (es)
CO (1) CO5180554A1 (es)
CZ (1) CZ299659B6 (es)
DE (1) DE60006113T2 (es)
DK (1) DK1192122T3 (es)
ES (1) ES2208345T3 (es)
FR (1) FR2794742B1 (es)
HK (1) HK1042891B (es)
HU (1) HU228683B1 (es)
IL (1) IL146545A0 (es)
MX (1) MXPA01012783A (es)
NO (1) NO327778B1 (es)
NZ (1) NZ515529A (es)
PL (1) PL196491B1 (es)
PT (1) PT1192122E (es)
RS (1) RS49998B (es)
RU (1) RU2248964C2 (es)
SI (1) SI1192122T1 (es)
SK (1) SK286390B6 (es)
TW (1) TWI279398B (es)
UA (1) UA71959C2 (es)
UY (1) UY26199A1 (es)
WO (1) WO2000076953A1 (es)
ZA (1) ZA200109486B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1634598A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
EP1896413B1 (en) 2005-03-28 2015-04-22 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Anthracene derivative, material for light emitting element, light emitting element, light emitting device, and electronic device
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
GB0514501D0 (en) * 2005-07-14 2005-08-24 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
GB0516168D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
US7731377B2 (en) * 2006-03-21 2010-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Backlight device and display device
WO2008026614A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method for synthesizing anthracene derivative and anthracene derivative, light emitting element, light emitting device, electronic device
GR1005865B (el) * 2007-01-17 2008-04-07 Anavex Life Sciences Corp. Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση.
US7723722B2 (en) * 2007-03-23 2010-05-25 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative
FR2915994B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique.
US20080286445A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Composition, and method of fabricating light-emitting element
RU2349579C1 (ru) * 2007-07-09 2009-03-20 Институт нефтехимии и катализа РАН Способ получения n,n-диметил-3-фенил-2-пропин-1-амина
GB0810857D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010005066A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Carbazole derivative, light-emitting element material, light-emitting element, and light-emitting device
GB2462611A (en) * 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2463452A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463283A (en) * 2008-09-08 2010-03-10 Cambridge Lab 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma
KR101661328B1 (ko) * 2008-09-19 2016-09-29 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 카르바졸 유도체 및 그 제조 방법
US8349898B2 (en) 2008-11-18 2013-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
GR1006794B (el) * 2009-02-26 2010-06-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση
KR102225715B1 (ko) * 2013-07-09 2021-03-09 토소가부시키가이샤 아다만틸기를 가진 환상 아진 화합물, 제조 방법, 및 상기 화합물을 구성 성분으로서 함유하는 유기 전계발광소자
KR102844041B1 (ko) 2016-02-26 2025-08-11 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치
MA53246A (fr) 2016-07-27 2021-07-28 Univ Case Western Reserve Composés et procédés pour favoriser la myélinisation
US10918610B2 (en) 2017-12-22 2021-02-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
WO2019126759A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Convelo Therapeutics, Inc. Compounds and methods of promoting myelination
CA3229664A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 William A. DONALDSON Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ZA909902B (en) * 1989-12-21 1991-10-30 Himont Inc Graft copolymers of polyolefins and a method of producing same
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1993000313A2 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5449639A (en) 1994-10-24 1995-09-12 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020009632A (ko) 2002-02-01
ATE252542T1 (de) 2003-11-15
FR2794742A1 (fr) 2000-12-15
HK1042891B (zh) 2004-04-08
RU2248964C2 (ru) 2005-03-27
KR100668581B1 (ko) 2007-01-17
ZA200109486B (en) 2002-11-18
PT1192122E (pt) 2004-03-31
WO2000076953A1 (fr) 2000-12-21
DK1192122T3 (da) 2004-03-01
NO20016038D0 (no) 2001-12-10
JP4711579B2 (ja) 2011-06-29
NZ515529A (en) 2004-01-30
SK18062001A3 (sk) 2002-05-09
CA2374631C (en) 2010-10-19
MXPA01012783A (es) 2002-09-18
US6482986B1 (en) 2002-11-19
JP2003502306A (ja) 2003-01-21
HK1042891A1 (en) 2002-08-30
UA71959C2 (en) 2005-01-17
EP1192122B1 (fr) 2003-10-22
UY26199A1 (es) 2001-01-31
SK286390B6 (sk) 2008-09-05
RS49998B (sr) 2008-09-29
BR0011738A (pt) 2002-03-05
CN1210250C (zh) 2005-07-13
HU228683B1 (en) 2013-05-28
SI1192122T1 (en) 2004-04-30
AU5539600A (en) 2001-01-02
DE60006113D1 (de) 2003-11-27
CN1355782A (zh) 2002-06-26
CO5180554A1 (es) 2002-07-30
NO20016038L (no) 2002-02-11
HUP0201953A2 (hu) 2002-12-28
CZ299659B6 (cs) 2008-10-08
TWI279398B (en) 2007-04-21
HUP0201953A3 (en) 2006-03-28
YU87101A (sh) 2004-07-15
EP1192122A1 (fr) 2002-04-03
IL146545A0 (en) 2002-07-25
NO327778B1 (no) 2009-09-21
CA2374631A1 (en) 2000-12-21
PL196491B1 (pl) 2008-01-31
AU768420B2 (en) 2003-12-11
AR033793A1 (es) 2004-01-07
PL352742A1 (en) 2003-09-08
CZ20014443A3 (cs) 2002-05-15
FR2794742B1 (fr) 2005-06-03
DE60006113T2 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208345T3 (es) Derivados del benceno.
JP2620422B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
ES2250160T3 (es) N-aralquilaminas ciclicas antipsicoticas.