RS49998B

RS49998B - Derivati benzena, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Info

Publication number: RS49998B
Application number: YUP-871/01A
Authority: RS
Inventors: Robert Boigegrain; Bernard Bourrie; Martine Bourrie; Pierre Casellas; Jean Marc Herbert; Pierre Lair; Dino Nisato; Raymond Paul; Jean Claude Vernieres
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2008-09-29
Also published as: TWI279398B; HUP0201953A3; PL352742A1; AU768420B2; CA2374631C; ES2208345T3; NZ515529A; SK18062001A3; AU5539600A; CZ299659B6; HUP0201953A2; PT1192122E; CO5180554A1; HK1042891B; IL146545A0; AR033793A1; ATE252542T1; EP1192122A1; HK1042891A1; PL196491B1

Abstract

Jedinjenja formule I: u kojoj A predstavlja grupu koja se bira od sledećih: - -C == C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - n je jednako 1 ili 2; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili metil ili metoksi grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - R1 predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa meti I grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili hlora ili sa metoksi grupom; cikloheptil, tere-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3 .2.1 ]oktanil, 4tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili 1- ili 2 - adamantil ili adamantan- 2-ol grupu; ili R1 predstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; - R2 predstavlja atom vodonika ili (C1-C4)alkil grupu kojaje po izboru supstituisana sa trifluorometil grupom; - R3 predstavlja (C5-C7 )cikloalkil; i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihovi solvati i hidrati .Prijava ima 14 zahteva.

Description

DERIVATI BENZENA, POSTUPAKZANJIHOVO DOBIJANJE I

FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI IH SADRŽE

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate benzena koji sadrže aminsku funkciju koja je supstituisana alkil grupom i cikloalkil grupom, ova jedinjenja se specifično vezuju na sigma receptore, posebno na receptore perifernog nervnog sistema, na postupak za dobijanje ovih jedinjenja i na njihovu upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i sasvim posebno na one koji su imunosupresori.

Sigma receptori su otkriveni uz pomoć nekoliko liganada. Prvo, mogu se navesti jedinjenja opijata, 6,7-benzomorfani ili SKF-10,047, odnosno hiralno jedinjenje (+) SKF-10,047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-532; B.R. Marzin et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984,231, 539-544). Među" ovim jedinjenjima, najviše su korišćena (+) N-alilnormetazocin ili (+) NANM i (+) pentazocin. Neuroleptički agens, haloperidol, je takođe ligand sigma receptora, kao što su (+) 3-(3-hidroksifenil)-l-propilpiridin ili (+) 3-PPP (B.L. Largent et al., Proc. Nat. Acad Sci. USA, 1984, 81, 4983-4987).

Patent US 4,709,094 opisuje derivate gvanidina, koji su veoma aktivni kao ligandi specifični za sigma receptore, i takođe treba opmenuti i di-(O-tolil) gvanidin ili DTG. Anatomska distribucija sigma receptora u mozgu je proučavana autografijom, posle obeležavanja ovih receptora sa DTG prema E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, kao i sa liganadima (+) SKF-10,047 i (+) 3-PPP prema B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., USA 1986, 238, 739-748. Autoradiografsko ispitivanje je omogućilo jasno identifikovanje sigma receptora mozga i njihovo razlikovanje od drugih receptora opijata, kao i receptora fenilciklidina. Sigma receptori su naročito zastupljeni u centralnom nervnom sistemu i koncentrovani su u moždanom stablu, limbičnom sistemu i regionima koji uključeni u u reguliciji emocija. Sigma receptori su takođe nađeni u različitim perifernim tkivima. Razlikuju se bar dva tipa sigma receptora: sigma-1 receptori i sigma-2 receptori. Ligandi tipa (+) SKF-10,047 selektivno se vezuju na sigma-1 receptore dok drugi ligandi popu DTG, haloperidol ili (+) 3-PPP pokazuju veliki afinitet i za sigma-1 i sigma-2 receptore.

Patent EP 0376850 opisuje jedinjenja formule:

koja se selektivno vezuju na sigma receptore i imaju imunosupresivnu aktivnost. Među ovom serijom jedinjenja naročito je ispitivano jedinjenje (Z)- [3-(3-hloro-4-cikloheksilfenil)-alil]-cikloheksiletilamin hidrohlorid, formule

Kao referencu možemo pomenuti Biological Chemistrv 1997,272 (43), 27107-27115; Immunopharmacologv; Immunotoxycology 1996,18 (2), 179-191. Međutim, jedinjenja formule (A) imaju specifičnu osobinu koja se smatrati kao nedostatak. To je osobina koja se pojavljuje tokom metabolizacije: zavisnost od citohroma poznatog kao CYP 2D6.

Godine 1957, prvi put je uočeno da nasleđene razlike mogu da budu odgovorne za varijacije u odgovor na medicinske proizvode (lekove).

Oksidativni metabolizam pokazuje značajne varijacije između pojedinaca i rase. Istraživanja koja su izvršena tokom poslednjih petnaest godina su pokazala da su varijacije u funkcionalnoj ekspresiji familije multigenskog citohroma P450 (CYP), uzrok ovih razlika. Samo nekoliko izoforma citohroma P450 među ovima koji su već okarakterisani, imaju ulogu u oksidativnom metabolizmu medicinskog proizvoda. Kao refrenca može se navesti Xenobiotica, 1986,16, 367-378. Do sada CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 i CYP 3A4 su identifikovani na osnovu svog kliničkog značaja. Danas se procenuje da CYP 3A4, CYP 2D6 i CYP 2C9 su sami odgovorni (sa izvesnim stepenom varijabilnosti) za 90% oksidacionog metabolizma medicinskog proizvoda. Mada je funkcionalna ekspresija ovih izoforma regulisana i pod uticajemod velikog broja faktora okoline i fizioloških faktora, genetski faktori imaju najznačajniji uticaj, ovo ističe značajnu ulogu polimorfizma u oksidaciji lekova. Izvestan broj ovih polimorfizama je proučavan (naročito onih CYP 2C19 i CYP 2D6).

Detaljnije, pokazan je klinički značaj CYP 2D6 u 4-hidroksilaciji debrizohina (Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 50, 233-238). Genetski polimorfizam CYP 2D6 je odgovoran za problematični metabolizam više od trideset značajnih medicinskih proizvoda i utiče na do 10% bele populacije (spori metabolizeri). Pokazano je da ovaj izomorf kontroliše biotransformaciju medicinskih proizvoda, kao što su anti-aritmici, (3-blokatori, anti-hipertenzivi, anti-anginici, neuroleptici i anti-depresanti. Sa izvesnim izuzecima, ovi medicinski proizvodi su upotrebljeni u psihijatrijskoj i kardiovaskularnoj medicini za dugoročno lečenje.

Farmakokinetičke posledice su posebno od kvantitivnog značaja: osobe sa sporim metabolizmom imaju viši nivo nepromenjenog proizvoda od drugih. Ove kvantitivne razlike imaju značajan klinički uticaj za molekule koji imaju snižen terapeutski ideks.

Dakle, genetika ima veliki uticaj na razlike u^efikasnosti (delotvornosti) i sporednim efektima koji su opaženi kod pojedinaca. Stoga, veoma je značajno da se odredi da li metabolizam medikamenta može da bude modifikovan u slučaju genetskog nedostatka enzima.

Sada su nađeni, prema predmetnom pronalasku, novi derivati benzena podesni za sigma recetore, posebno za one perifernog nervnog sistema, koji poseduju imunosupresivnu aktivnost, ali poseduju nizak stepen metabolizacije i/ili nikakvo ili slabo učešće CYP 2D6 u oksidativnim procesima.

Jedinjenja prema pronalasku imaju takođe antitimorsku aktivnost, a posebno ova jedinjenja inhibiraju proliferaciju ćelija kancera.

Dalje, pokazano je da ova nova jedinjenja imaju aktivnost u kardiovaskularnom domenu, posebno u kontroli brzine srčanih otkucaja.

Jedinjenja prema pronalasku takođe imaju aktivnost na apoptazu.

Tako, prema jednom od aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1:

u kojoj

A predstavlja grupu koja se bira od sledećih:

- -OC-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - n je jednako 1 ili 2; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili metil ili metoksi grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili hlora ili sa metoksi grupom; cikloheptil, terc-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili 1- ili 2 - adamantil ili adamantan-2-ol grupu; ili Ripredstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; - R2predstavlja atom vodonika ili (Ci-GOalkil grupu koja je po izboru supstituisana sa trifluorometil grupom; - Rjpredstavlja (Cs-C7)cikloalkil;

i na adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i na njihove solvate i hidrate.

Izraz "alkil" se odnosi na, linearan ili račvast, zasićen,. monovalentan ugljovodonični radikal.

Izraz " (Ci-C4)alkil" se odnosi na alkil radikal koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika.

Prema drugom od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojoj:

- A predstavlja grupu koja je odabrana od:

- -OC-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - nje jednako 1 ili 2; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili metil ili metoksi grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - Ripredstavlja, cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili hlora ili sa metoksi grupom; cikloheptil, terc-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili 1- ili 2- adamantil grupu ; ili R| predstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; - R2predstavlja (C1-C4) alkil grupu koja je po izboru supstituisana sa trifluorometil grupom; - R3predstavlja (C5-C7)cikloalkil;

kao i na adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i na njihove solvate i hidrate.

Prema jednom od svojih drugih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1.1):

u kojoj:

- A predstavlja grupu koja se bira od: - -OC-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - X predstavlja atom vodonika ili hlora; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora; - R]predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu metil grupom; fenil grupu, supstituisanu atomom hlora, metoksi grupom ili jednim ili dva atoma fluora; terc-butil ili 1-ili 2- adamantil grupu; ili Ri predstavlja fenil grupu i očekuje se da su u ovom slučaju X i Y oba atom hlora; - R2predstavlja (C2-C3) alkil grupu;

Prema još jednom od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i formule (1.1) u kojima A predstavlja -CH=CH- grupu (Z) konfiguracije i na adicione soli ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i na njihove solvate i hidrate. Prema jednom drugom od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja takva kao što je definisano ovde napred u kojima X predstavlja atom hlora, a Y predstavlja atom vodonika ili hlora, kao i na adicione soli ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao i na njihove solvate i hidrate.

Prema sledećem od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule kao što je prethodno definisano gde Ripredstavlja 3,3,5,5-tetrametilcikloheksil ili 3,3-dimetilcikloheksil ili 4,4-dimetilcikloheksil, fenil grupu monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili supstituisanu u položaju 4, atomom hlora; ili 1-i 2-adamantil grupu; kao i na adicione soli ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama isto kao i na njihove solvate i hidrate.

Sledeća jedinjenja:

- [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3-hlorofenil)propen-2-il]cikloheksiIetilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-2-ilfenil)propen-2-il] cikloheksiletilamin; - {(Z)-3-[4-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-hlorofenil]propen-2-il}cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-l-il-3-hlorofenil) propen-2-il]cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil) propen-2-il]cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil) propen-2-il]cikloheksil(2-metiletil)-amin;

kao i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, njihovi solvati i hidrati čine jedan od aspekata pronalaska.

Posebno, pronalazak se odnosi na [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin kao i njegove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihove solvate i hidrate.

Soli jedinjenja prema pronalasku se dobijaju prema tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.

Soli jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku obuhvataju one sa neorganskim ili organskim kiselinama koje dozvoljavaju razdvajanje ili kristalizaciju jedinjenja formule (I), kao i farmaceutski prihvatljivih soli. Kao odgovarajuće kiseline možemo pomenuti: pikrinsku kiselinu, oksalnu kiselinu ili neku optički aktivnu kiselinu, na primer, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina ili kamfosulfonska kiselina i one kiseline koje grade fiziološki prihvatljive soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, bisulfat, bifosfat, maleat, fumarat, 2-naftalensulfonat, para-toluensulfonat.

Među solima jedinjenja formule (I) posebno su preferentni hidrohloridi.

Kadajedinjenje prema pronalasku sadrži jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, optički izomeri ovog jedinjenja čine integralni deo ovog pronalaska.

Kadajedinjenje prema pronalasku pokazuje stereoizomerizam, na primer, tipa aksijalno-ekvatorijalni ili tipa Z-E, pronalazak takođe obuhvata sve stereoizomere ovog jedinjenja.

Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) u obliku čistih izomera, ali i u obliku smeše izomera u bilo kojoj proporciji. Jedinjenja formule (I) su izolovana u obliku čistih izomera pomoću klasičnih tehnika razdvajanja: može se primeniti frakciona rekristalizacija racemske soli sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, dobro poznat princip ili pomoću klasičnih hromatografskih tehnika na hiralnoj fazi ili na nehiralnoj fazi, na primer, razdvajanje se može izvesti slika gelu ili na Cig -grafiterano silika gelu, eluiranjem sa smešama kao što je smeša hlorisanih rastvarača i alkohola. Prethodno data jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju i ona u kojima jedan ili više atoma vodonika, ugljenika ili halogena, posebno atom hlora ili fluora je zamenjeno sa njihovim radioaktivnim izotopom, na primer, tricijumom ili ugljenikom-14. Ovako obeležena jedinjenja se koriste u istraživanju metabolizma ili farmakokinetike, u biohemijskim ispitivanjima, tako kao ligandi receptora.

Funkcionalne grupe koje mogu biti prisutne u molekulu jedinjenja formule (I) i u reakcionim intermedijerima mogu da budu zaštićene, ili u stalnom obliku ili u privremenom obliku, pomoću zaštitnih grupa koje osiguravaju jasnu sintezu očekivanih jedinjenja. Reakcije uvođenja i uklanjanja zaštite se vrše prema tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku. Pod izrazom "privremene zaštitne grupe amina, alkohola, fenoltiola ili karboksilnih kiselina " podrazumevaju se zaštitne grupe, poput onih opisanih u Protective Groups in Organic Svnthesis, Greene T.W. i P.G.M. ed. John Wiley et Sons, 1991 i u Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Prosečan stručnjak može da izabere i druge odgovarajuće zaštitne grupe.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže i prekursorske grupe drugih funkcija koje se naknadno dobijaju u jednom ili više koraka.

Predmet zaštite pronalaska je i proces dobijanja jedinjenja formule (I) koji je okarakterisan: 1) kada A predstavlja grupu -C=C- grupu; a) ili, ako je n = 1, dolazi do Mannich-ove reakcije između fenilacetilenskog derivata formule (II):

gde su Ri, X i Y kao što je definisano za (I), formaldehida i amina (1) HNR2R3, R2i R3su kao što je definisano za (I);

b) ili dolazi do Suzuki-jevog kuplovanja između jedinjenja formule (Ia)

gde su X, Y, n, R2i R3kao što je definisano za (I) i Z predstavlja brom, jod ili trifluorometansulfonatnu (OTf) grupu i derivat bora (2) formule R]-B(OR)2gde R predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu u prisustvu baze i metalnog katalizatora; c) ili, kadaR\predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu metil grupom; ciklopentil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili adamantil grupu, dolazi do kuplovanja između jedinjenja formule (Ia) gde Z predstavlja atom joda ili broma sa ketonom (3) gde Ri je predstavljeno kao u prisustvu baze u cilju dobijanja intermedijernog jedinjenja formule (I'): gde su X, Y, n, R2i R3kao što je definisano za (I); dato jedinjenje formule (I') je zatim redukovano pod selektivnim uslovima; d) ili se odvija reakcija kuplovanja između amina formule (4): gde su n, R2i R3kao što je definisano za (I) i jedinjenje formule : gde su Ri, X i Y stoje definisano za jedinjenje formule (I) i Z predstavlja atom broma, joda ili trifluorometilsulfonat grupu (triflat ili OTf); 2) slučaju kada A predstavlja grupu -CH=CH-, vrši se hidrogenizacija sa nascentnim vodonikom ili u prisustvu cikloheksena jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja acetilensku grupu -C=- za dobijanje etilenskog jedinjenja formule (I) u obliku smeše izomera Z i E ili se ova hidrogenizacija vrši u prisustvu metalnog katalizatora na nosaču radi dobijanja etilenskog jedinjenja formule (I) u obliku Z, ili se dalje vrši reagovanje jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja acetilensku grupu -C=C-, sa metalnim hidridom u cilju dobijanja etilenskog jedinjenja formule (1) u E obliku; 3) kada A predstavlja grupu -CH2-CH2-, vrši se hidrogenizacija jedinjenja formule (I) gde A predstavlja grupu -CH=CH- ili -C C-.

Korak\ apostupka prema pronalasku, se izvodi uz zagrevanje, poželjno na temperaturi između 80 i 90°C, u polarnom rastvaraču, takvom kao što je 1,2-dimetoksietan ili 1,4-dioksan. U cilju olakšavanja reakcije kondenzacije, može da se koristi katalizator, na primer, metalna so kao što je bakra (II) hlorid ili bakra (III) hlorid.

U korakulbprocesa, Suzuki kuplovanje se poželjno izvodi između jedinjenja formule (Ia) gde Z predstavlja OTf i derivata bora (2) formule R|-B(OH)2. Reakcija se odvija u prisustvu baze, kao što su alkalni ili zemnoalkalni hidroksidi, alkoksidi, fosfati ili karbonati, odnosno kalijum fosfat ili natrijum karbonat. Reakcija se odvija u prisustvu metalnog katalizatora, na primer, bakarnog, kalajnog ili poželjno paladijumovog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum po izboru sa halogenidom tipa litijum hlorida koji igra ulogu kokatalizatora. Proces se odvija uz zagrevanje, na temperaturi između 60 i 80°C u inertnom rastvaraču, kao što je toluen ili 1,2-dimetoksietan ili poželjno u dvo-faznoj sredini kao što je toluen/vodeni rastvor po izboru sa jednim delom alkohola, kao što je etanol.

Suzuki kuplovanje je isptivano u brojnim publikacijama kao, na primer, Synth. Commun. 1981, 11(7), 513-519 i J. Org. Chem., 1993, 58(8), 2201-2208. Borne kiseline (2) Ri-B(OH)2su komercijalno dostupni ili su sintetisani na klasičan način polazeći od odgovarajućih halogenizovanih derivata poželjno bromovanih derivata R|Br dejstvom, na primer, trimetilborata u prisustvu baze, takve kao stoje terc-butil-litijum.

U koraku lc, kuplovanje se poželjno vrši na jedinjenju formule (Ia) u kojoj Z predstavlja atom broma, u prisustvu neke baze, takve kao stoje n-butil litijum u inertnom rastvaraču poželjno dietil etru na niskoj temperaturi od -80 do -70°C koja predstavlja poželjan opseg. Redukcija jedinjenja formule (I') u jedinjenje formule (I) se vrši pod selektivnim uslovima, na primer, prema postupku koji je opisan u Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062 dejstvom hlorotrimetilsilana i natrijum jodida u smeši acetonitril/hlorisan rastvarač kao što je dihlorometan posle čega dolavi do reakcije sa sirćetnom kiselinom u prisustvu cinka ili alternativno dejstvom jodovodonične kiseline ili jonskom hidrogenizacijom pomoću dejstva natrijum tetraborohidrida u trifluormetansulfonskoj kiselini.

U stupnju\ d postupka,kuplovanje se izvodi u prisustvu katalizatora paladijuma, jednog ili više tercijarnih amina i po izboru litijum hlorida. Poželjno se koristi jedinjenje formule (III) u kojoj Z predstavlja trifluormetansulfonat i proces se izvodi u prisustvu katalizatora paladijuma tipa tetrakis(trifenil fosfin)paladijum ili dihlorobis-(trifenilfosifn)paladijum i po izboru kokatalizatora, kao stoje bakar jodid. U slučaju gde Z predstavlja trifluormetansulfonat, takođe se koristi litijum hlorid. Ovo kuplovanje se poželjno izvodi u prisustvu trietilamina i piridina na temperaturi refluksovanja reakcione smeše. Za ovaj tip kuplovanja, koje se naziva Sonogashira kuplovanje, reference upućuju na J. Org. Chem., 1993, 58, 7368-7376 i 1998,63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 i Svnthesis, 1987,981.

Za dobijanje jedinjenja formule (I) gde A predstavlja grupu -CH=CH- u Z obliku, vrši se obično hidrogenizacija u prisustvu cikloheksana i metalnog katalizatora na nosaču, kao što je paladijum na barijum sulfatu ili kalcijum karbonatu ili Raney niklu ili poželjno Lindlar-ov katalizator, u inertnom rastvaraču za reakciju, kao što je petrol etar ili neki alkoholni rastvarač. Za dobijanje jedinjenja formule (I) u obliku E, poželjno je kao metalni hidrid upotrebiti, diizobutilamonijum hidrida (DIBALH) u inertnom rastvaraču poput toluena.

Za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja grupu -CH2-CH2-hidrogenizacija se obično vrši u alkoholu, na primer, etanolu, u prisustvu katalizatora, takvog kao stoje oksid platine ili poželjno paladijum na ugljeniku.

Za tehnike redukcije alkena i alkina koje su prethodno upotrebljeni, referenca upućuje na "Catalitic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistrv", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New-York.

Opšti postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja acetilensku grupu -C C-je opisan u Šemi 1 ovde niže:

U Šemi 1, A = -C C- i X, Y, n, R], R2i R3su kao što je definisano za jedinjenje formule (I), R predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu, Z predstavlja atom broma, joda ili trifluormetansulfonat i Z' predstavlja trifluormetansulfonat kada je Z, brom ili jod, ili Z' predstavlja atom broma ili joda. Značaj prirode supstituenata Z i Z u reakciji kuplovanja opisuje protokol D koji će detaljnije biti opisan daljem tekstu.

Jedinjenje formule (II) je dobijeno erakcijom u baznoj sredini, hloroakroleina formule

gde su X, Y i Rii kao Što je definisano za (I), poželjno dejstvom natrijum hidroksida u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili poželjno 1,4-dioksan na temperaturi refluksa rastvarača.

Hlorakrolein (IV) je dobijen od acetofenona formule:

ugde su X, Y i K\kao što je definisano za (I), dejstv,om Vilsmeier-ovog kompleksa. Upotrebljava se, na primer, (hlorometilen)-dimetilamonijum hlorid, komercijalni Vilsmier-ov kompleks ili Vilsmier-ov kompleks koji je dobijen od disupstituisanog formamida koji je kombinovan sa oksalil hloridom, oksihloridom fosfora ili sa fosgenom. Proces se obično odvija u hloriranom rastvaraču ili etru na temperaturi između -20°C i 40°C. Posebno se upotrebljava Vilsmier-ov kompleks koji je dobijen od dimetilformamida i oksalil hlorida u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili 1,2-dimetoksietan na temperaturi između -10°C i 10°C.

Acetofenoni formule (V) su poznati ili se dobijaju prema postupcima koji su poznati, kao recimo oni opisani u Gazz. Chim. Ital, 1949, 79, 543-457 i J. Am. Chem.Soc. 1947,69, 1651-1652.

Šema 2 ilustruje postupke za dobijanje jedinjenj a formule (V).

U Šemi 2, X,Y i Risu kao što je definisano za (I), Cy je kao što je predhodno definisano za (F), Z predstavlja atom broma, joda ili OTf, R predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu i P predstavlja zaštitnu grupu ketonske funkcije poput metila.

Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti direktno od jedinjenja formule (Va) dejstvom jedinjenja bora, Ri-B(OR)2(2) kao što je opisano za prevođenje jedinjenja formule (Ia) u jedinjenje formule (I). Takođe se može zaštiti i ketonska funkcija jedinjenja formule (Va) na klasičan način, na primer, dejstvom trialkil ortoformata u odgovarajućem alkoholu u

prisustvu kiseline takve kao što je para-toluensulfonska.

Tako je dobijeno jedinjenje formule (Vp), koje može da reaguje sa ketonom

pod uslovima koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (Ia) ujedinjenje formule (<V>). Zaštita sa ketonske funkcije uklanja hidrolizom u kiseloj sredini u cilju dobijanja jedinjenja formule (V). Ovo jedinjenje formule (V) se tada redukuje u uslovima koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (I') ujedinjenje formule (I).

U izvesnim slučajevima, na primer, kada Ripredstavlja grupu 4,4-dimetilcikloheksil ili 4-tetrahidropiranil, može da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VI):

u kojoj X = O ili -C(CH3)2koje će posle prethodne zaštite ketonske funkcije, hidrogenizacije, na primer, u prisustvu paladijuma na ugljeniku u metanolu, što je dalje praćeno uklanjanjem zaštite ketonske funkcije dati željeno jedinjenje formule (V).

Jedinjenja formule (V) u kojima X i/ili Y nisu vodonik mogu se dobijiti polazeći od jedinjenja formule (V) u kojima X = Y = H prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Na primer, kada X i/ili Y predstavljaju atom hlora, vrši se hloriranje aromatičnog jezgra dejstvom gasovitog hlora u prisustvu Lewis-ove kiseline, poželjno alurninijurn trihlorida, u hlorisanom rastvaraču poput dihlorometana, poželjno na 0°C.

Jedinjenja formule (Va) su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku.

Na primer, u slučaju gde Z predstavlja trifluormetansulfonat, jedinjenje formule (Va) se može dobiti stoje prikazano u Šemi 3:

U šemi 3, X i Y su kao što je definisano za (I). Jedinjenja (VIII) su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti na klasičan način.

Prema drugom od svojih aspekata, predmet zaštite predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (Ia):

gde su X, Y, n, R.2 i R3 kao što je definisano za (I) i Z predstavlja atom broma ili joda ili OTf. Ova jedinjenja su nova i čine ključne intermadijere u sintezi jedinjenja formule (I).

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje derivata formule (Ia) koji je okarakterisan time što:

- ili, kada n =1, odvija se Mannich-ova reakcija između fenilacetilenskog derivata formule:

u kojoj su X i Y kao što je definisano za jedinjenje formule (I) i Z predstavlja atom broma, ili joda ili OTf, formaldehida i amina formule (1) NHR2R3;

- ili se odvija reakcija kuplovanja između amina formule (4):

u kojoj R.2, R3i n su takvi kao što je definisano za (I) i derivati formule :

gde su X i Y kao što je definisano za (I), Z predstavlja atom broma ili joda ili trifluormetansulfonat i Z' predstavlja atom broma ili joda ako Z predstavlja trifluormetansulfonat osim kada Z' predstavlja trifluormetansulfonat, u prisustvu katalizatora paladijuma, jednog ili više tercijemih amina i po izboru litijum hlorida.

Mannich-ova reakcija se izvodi pod istim uslovima kao što su oni opisani za prevođenje jedinjenja formule (II) ujedinjenje formule (I).

Sonogashira reakcija opisana za kuplovanje jedinjenja (III) i (4) je upotrebljena i za kuplovanje jedinjenja (lila) i (4). Kada Z predstavlja trifluormetansulfonat i Z' predstavlja atom broma ili joda, proces se izbodi u odsustvu litijum hlorida. S druge strane, kada Z predstavlja atom broma ili joda i Z'je trifluormetansulfonat, proces se izvodi u prisustvu litijum hlorida. Upotreba litijum hlorida omogućava,realizovanje reakcije kuplovanja.

Propargilamini formule (4) (slučaj gde je n=l) se dobijaju na klasičan način, na primer, prema Tetrah. Lett. 1989, 30(13), 1679-1682 polazeći od amina (1) HNR2R3i 3-bromopropina dejstvom kalijum karbonata u acetonitrilu na temperaturi koja ide između 50°C i 80°C.

Jedinjenja formule (III) u kojima Z = OTf se dobivaju klasično od odgovarajućih alkohola formule:

u kojoj su X, Y i Rikao što je definisano za jedinjenje formule (I) , dejstvom anhidrida trifluorometansulfonata (trifluormetansulfonat anhidrid) u piridinu.

Alkoholi formule (IX) se takođe dobijaju od jedinjenja formule :

gde Z" predstavlja atom broma ili joda prema postupcima koji su opisani predhodno za prevođenje jedinjenja (Ia) u (I) ili jedinjenja (Va) u (V). Jedinjenja formule (IXa) su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti prema postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku.

. Jedinjenje formule (Ha) se dobija od hloroakroleina formule :

gde su X i Y kao što je definisano za (I), a Z predstavlja atom broma ili joda ili OTf, koji je inače dobijen od acetofenona formule (Va):

gde su X, Y i Z kao što je prethodno definisano za (IVa) prema postupcima koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (IV) u (II) i jedinjenja formule (V) ujedinjenje formule (IV).

Jedinjenja pronalaska su podvrgnuta biohemijskim i farmakološkim istraživanjima. Jedinjenja formule (I) kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati se vezuju specifično na sigma receptore, posebno na receptore perifernog nervnog sistema, koji su poznati i kao sigma-2receptori.

Afinitet za sigma-1 receptore je proučavanin vi trona membranama mozga zamoraca uz korišćenje 3H-(+)-3PPP kao liganda, prema De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53,41-48. (+)-pentazocin se specifično vezuje za sigma-1 receptore. Prema uobičajenim postupcima pripremi se fragment membrane mozga zamorca. Pripremljena membrana (0,3 mg proteina/ml) se inkubira tokom 150 minuta na 37°C u prisustvu 0,5 nM [3H]-(+)-pentazocina. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu lOuM (+)-pentazocina. Posle toga membarne se filtriraju i tri puta isperu. Profiltriran materijal se analizira u cilju određivanja frakcije specifično vezanog [<3>H]-pentazocina. Pod ovim uslovima, jedinjenja pronalaska, čiji primeri slede, imaju vrednost IC50između 0,1 nM i 100 nM.

Kapacitet interakcije jedinjenja prema pronalasku sa sigma-2 receptorima je testiranin vitrona membranama slezine pacova, uz korišćenje kao lignada [<3>H]-DTG prema R. Paul etal., Journal of Neuroimmunologv 1994, 52, 183-192. Pripremaljena membrana (1 ml) je inkubirana sa 2 nM [<3>H]-DTG u toku 90 minuta na 20°C. Količina nespecifičnih veza je procenjena u prisustvu 10 uM DTG ili haloperidola. Membrane su profiltrirane, isprane dva puta i profiltriran materijal je analiziran u cilju određivanja količine specifično vezanog [<3>H]-DTG. Jedinjenja prema pronalasku poseduju sigma-2 aktivnost između 1 nM i 500 nM. 1. Jedinjenja prema pronalasku su ispitivana u testovima imunosupresivne aktivnosti datim u daljem tekstu. D-galaktozamin, SEB, LPS su dobijeni od firme Sigma Chemical Co (St Louis, MO). SEB sadrži manje od 0,00029% endotoksina (test "Limulus amoebocvte lvsate" Bioproduct, Walkersville, MD). Ovi molekuli su rastvoreni u rastvoru pufera fosfatne soli; jedinjenja prema pronalasku su rastvorena u rastvor koji sadrži 5% etanola i 5% Tween-a i 90% vode.

Miševi koji su korišćeni su bile ženke miševa Balb/C starosti od šest do osam nedelja, dobijeni od odgajivača Charles River (Francuska) i ženke miševa C57BL/6 i B6D2F1 starosti od osam nedeljea dobijeni iz odgoja IFFA CREDO (Domen Oncina, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, France).

Određivanje citokina: pet miševa se injektira sa jedinjenjima ili samo sa rastvaračem, intraperitonelno trideset minuta pre nego sa LPS (10 |xg/miš intravenski) ili oralno jedan sat pre. Uzmuse uzorci krvi pomoću retro-orbitalne ili kardijalne punkcije jedan sat i trideset minuta posle injektiranja LPS. Probe se centrifugiraju i izdvoji se serum. Serum se čuva na -80°C do analiziranja. Određuje se sadržaj TNF-a i IL-10 u opremi ELISA (Genzvme, Cambridge). Ispitivanja su vršena prema instrukcijama koje se nalaze u upustvu za primenu.

Toksični šok: jedinjenja se administriraju intraperitonalno kod deset životinja. Trideset minuta posle se primene SEB-a( Staphyloccocus enterotoksinB, Sigma St. Luis, MO) intravenozno je administriran, D-galaktosamin (20 mg/mišu intraperitonalno) u količini od lOug/mišu.

Smrt je konstatovana posle 48 sati.

GVH ( Graft- Versus- Hosf) obolenje ili reakcija transplantata- protiv- domaćina: injektiraju se jedinjenja za testiranje ili sam rastvarač (kao kontrola) u ženke miševa B6D2F1 (H2<b>x H2<d>) intraperitonalno. Četiri sata kasnije, injektiraju se sa 7,5 x IO<7>C57BL/6 (H2<*>) mononukelamih ćelija slezine miša za iniciranje GVH. Sve životinje su žrtvovane osam dana posle transpantata i mereno je povećanje mase njihove slezine izazvano sa GVH. Izračunava se sledeći indeks: ;Rezulatit su dati kao: ;Gde je PS procenat splenomegalije. ;Merenje proliferacije T- ćelija: Pripremljene su ćelijske suspenzije od slezina miševa Balb/C. Crvena krvna zrnca su prvo lizirana primenom kratkih hipotoničnih šokova izevedenih sa sterilisanom destilovanom vodom. Preostale ćelije (bela krvna zrnca) su isprane dva puta sa medijumom kulture (RPMI 1640 koji sadrži 2% fetalni teleći serum deaktiviran toplotom, 2 mM L-glutamina, 1 mM natrijum piruvata, 100 Ul/ml penicilina, 100ng/ml streptomicina i 15 mM PIPES-a) koji je prethodno podešen napH 6,6. Ćelijski vijabilitet, određen pomoću tehnike tripan plavog, uvek prevazilazi 95% prema ovom postupku pripreme. ;Splenociti pri koncentraciji od 6 x IO<6>ćelija/ml su gajeni sa proizvodima koji se testiraju, u 96-ćelijskoj mikrotitar pločama (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) u prisustvu 2 ug/ml SEB-a. Četiri okca je pripremljeno za svaku koncentraciju proizvoda koji se testiraju. Inkubacija je izvedena na 37°C u inkubatoru za ćelijsku kulturu (atmosfera: 95% vazduha + 5% CO2) u toku četiri dana. Tada je dodato 2 uCi tricijumskog timidina ;(Amersham, Les Ullis, France) u svako okce sa ćelijskom kulturom. Posle četiri sata, ćelije su prikupljenje na filteru od staklenih vlakana (Filtermat A, Wallac, Turku, Findland) pomoću skatrona (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). U kompjuterski adaptiranom tečnom scinitilatoru (Betaplate, Pharmacia LKB) merena je ugrađena radioaktivnost i ona fiksirana na filteru. ;Tako, prema datim rezultatima ovih biohemijskih istraživanja i ponašanja, jedinjenja prema pronalasku poseduju imunosupresivnu aktivnost. ;2. Jedinjenja prema pronalasku su takođe podvgnuta testiranju koje pokazuje njihov kapacitet da inhibitoraju proliferacije ćelija tumora i ćelija kancera ;Merenje proliferacije ćelija MDA/MB231 (hormonski-nezavistan kancer dojke): Ćelije MDA/MB231 su održavanein vitrouzastopnim provlačeniem kroz DMEM medijum (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) koji sadrži 10% fetalni teleći serum deaktiviran toplotom, 1 mM natrijum piruvata, 100 ul/ml penicilina i 100 ug/ml streptomicina. ;Za merenje proliferacije, ćelije pri koncentraciji od 2 x 10<5>/ml, su kultivisane sa proizvodima za testiranje u medijumu RPMI 1640 koji sadrži 10 ug/ml goveđeg insulina (Sigma) i 10 ug/ml apotransferina (Sigma), u 96-ćehjskim mikrotitar pločama sa ravnim dnom, (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Tri okca su pripremljena za svaku koncentraciju proizvoda koji se testira. Inkubacija je izvedena na 37°C u inkubatoru za ćelijsku kulturu (atmosfera: 95% vazduha + 5% CO2) tokom četiri dana. Zatim je dodato po 2uCi tricijumskog timidina (Amersham, Les Ullis, France) u svako okce sa kulturom. Dvadeset četiri časa kasnije, ćelije su odvojene pomoću tripsin-EDTA (Gibco) i prikupljene na filteru od staklenih vlakana (Filtermat A, Wallac, Turku, Findland) pomoću skatrona (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). U kompjuterski adaptiranom tečnom scinitilatoru (Betaplate, Pharmacia LKB) merena je ugrađena radioaktivnost i ona fiksirana na filteru. ;3. Jedinjenja prema pronalasku su podvrgnuta testiranju koji pokazuju njihovu vrednost u kardiovaskularnoj oblasti ;Anti-aritmični efekti jedinjenja prema pronalasku su testirani na reinfuzionim aritmijama kod anesteziranog pacova. Eksperiment je izveden na mužjacima pacova, Sprague Dawley mase od 250 do 300 g. Ove životinje su dobijene od uzgoja IFFA CREDO. Životinje su čuvane u standardnim laboratorijskim uslovima i hranjene standardnom hranom: A04 ;(UAR). Voda im je davanaad libitum.;U ovom ispitivanju su korišćene su tehnike okluzije i reperfiizije, prema postupcima koje su opisali Mannig et al. (Circ. Res. 1984,55, 545-548) i Kane et al. (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357), a koji su bili neznatno modifikovani. ;Životinje su anestezirane natrijum pentobarbitalom u porcijama od 60 mg/kg intraperitonalno, izvršena im je traheotomija i ventilarani su vazduhom ambijenta (respirator Hanvard). Kateter (PE 10) je ubačen u vratnu venu radi intravenskog injektiranja proizvoda koji se testira. Hipodermične igle su stavljene na četiri šape životinje radi registrovanja elektrokardiograma (ECG), najčešće DII (Gould ES 1000 ili na Astromed 7400 poligrafu). Posle izvođenja toraktomije, konac je postavljen na levu prednju silaznu korononarnu arteriju, u blizini njenog početka, radi vršenja podvezivanja arterije. Dva kraja konca se provučena kroz plastičnu cev koja je postavljena na površinu srca, odmah iznad koronarne arterije. Okluzija koronarne arterije je izvršena aktivnim povlačenjem krajeva konca tokom pet minuta, a reinfuzija je realizovana slabljenjem napona. Temperatura životinje je kontrolisana i održavana na 37°C zahvaljujući homeotermalnom omotaču. ;Za proučavanje intravenskog toka, proizvodi su rastvoreni u smeši 75% PEG 400/destilovana voda i injektirani pet minuta pre koronarnog podvezivanja. Proizvodi su injektirani u zapremini od 0,1 ml/100 g pacova. Kontrolna grupa je primala samo rastvarač. ;Za proučavanja oralnog toka, proizvodi su suspendovani u 0,6% metilcelulozi i administrirani svesnoj životinji, 120 minuta pre podvezivanja, intubiranjem. Proizvodi su administrirani u zapremini od 1 ml/100 g pacova. Kontrolna grupa je primila samo nosač. ;Aritmije koje slede su bile analizirane na ECG tokom perioda reinfuzije (ispitivanje je trajalo deset minta), prema Lambeth Conventions (Cardiovasc. Res., 1988, 22,447-455): ;ventrikularne ekstrasistole (ESV), ;ventrikularna tabikardija (TV), s obzirom da TV obuhvata uzastopno bar četiri ;ESV, ;ventrikularna fibrilacija, ;i smrtnost fatalnom ventrikularnom fibrilacijom ili srčanim zastojem. ;Ove aritmije su izražene u procentima životinja kod kojih dolazi do pomenute aritmije (frekvencija). ;Životinje su podeljene u grupe od po četiri do deset životinja. Svaka životinja je primila samo jednu dozu proizvoda. ;Intarvenski i oralno, proizvodi štite životinju od reinfuzije aritmija sniženjem ili eliminisanjem smrtnosti i frekvencije FV-a. Dalje, određeni proizvodi smanjuju i/ili uklanjaju frekvencu TV i ESV kada se administriraju intravenskim putem. ;Učešće CYP2D6 može da se demonstrirain vitroispitivanjima metabolizma na humanim hapatičnim mikrozomalnim frakcijama. Najčešće korišćen koncept je inhibicija enzima njegovim specifičnim inhibitorom: gvanidin primenjen u dvadesetstrukoj od njegove Kjvrednosti; Kj je apsolutna vrednost konstante inhibicije aktivnog principa u odnosu na enzim. ;Različiti modeli omogućuju demonstraciju, u specifičnoj metaboličkoj reakciji, učešća CYP2D6. - Mogu se koristiti humane hepatične mikrosomalne frakcije koje sadrže humane hepatične izoforme koji su inkubirani u prisustvu ko-faktora oksidoredukcije (NADPH) u odustsvu ili prisustvu gvanidina u dvasetostrukoj od svoje Kjvrednosti; u odnosu na CYP2D6. Smanjenje metabolizacije koje je opaženo u prisustvu gvanidina može da bude povezano sa inhibicijom izoforma CYP2D6, obezbeđujući tako svoje moguće učešće u ispitivanom metaboličkiom toku (tokovima). - Takođe se mogu koristi mikrosomalne frakcije dobijene od transfektovanih ćelija koje eksprimuju samo izoform humanog citohroma P-450 (GENTEST Corp.). - Mogu se koristiti humani hepatociti u primarnoj kulturi koji mogu da vrše metaboličke reakcije faza 1 i II; Inkubacije se izvode kinetički u toku 24 sata u odsustvu i prisustvu gvanidina, moćnog i specifičnog inhibitora za CYP2D6. ;Referenca upućuje na J. Pharm. Exp. Ther., 1996,277,321-332. ;Jedinjenja prema pronalasku su posebno proučavana na sledeći način: ;- Dato jedinjenje je inkubirano sa humanim hepatičnim mikrosomalnim frakcijama, NADPH (ko-faktor oksido-redukcije) kao i u prisustvu ili bez gvanidina. Stepen inhibicije uočene metabolizacije u prisustvu gvanidina ukazuje na učešće CYP2D6 u metabolizaciju datog jedinjenja. Ovaj pristup se može primeniti kada je metabolizacija na hepatičnim mikrozomalnim frakcijama dovoljne amplitude (tj. veća od ili jednaka 10% od količine polaznog supstrata). - U slučaju kada je metabolizacija pomenutog jedinjenja na hepatičnim mikrosomama suviše mala da bi mogla da se kvantifikuje inhibicija sa izvesnom preciznošću, ili kada su potrebne dopusnke verifikacije, dopunska detaljnija ispitivanja,, na humanim hepatocitima u primarnoj kulturi su izvedena kinetički u toku 24 sata. Stepen učešća CTP2D6 u ukupnooj hepatičnoj metabolizaciji je tako utvrđen smanjenjem unutrašnjeg klirensa datog jedinjenja koje je verovatno uočeno u prisustvu gvinidina. - Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja prema pronalsku imaju nizak stepen metabolizacije i/ili malo učešće CYP2D6 u procesu oksidacije. ;Nikakav trag toksičnosti nije uočen sa ovim jedinjenjima pri farmakološki aktivnim dozama i njihova toksičnost je stoga kompatibilna sa njihovom primenom kao medikamenskih proizvoda (lekova). ;Jedinjenja predmetnog pronalaska su naročito interesantna, i mogu da budu korišćena podesno kao lekovi za lečenje stanja kod kojihe je poželjno smanjenje imunološke aktivnosti i takođe stanja koja su povezana sa inflamatornim (upalnim) poremećajima . Mogu se pomenuti, kao indikativna i neograničavajuća: kao na primer, reumatoidni artritis, eritematski lupus, obolenja uzrokovana demielinizacijom kao što je npr multipla skleroza, Crohn-ovo obolenje, atopični dermatitisi, dijabetes ili reakcije odbacivanjatransplantata, reakcija transplantata-protiv-domaćina, stanja vezana za transplataciju ili psorijaza ili alternativno autoimuni uveitis, uveoritinitis, Behcet-ovo obolenje i iodređene spondilartropatije, ateroskleroza, astma, fibrotična obolenja, pulmonarna idiopatska fibroza, cistična fibroza, glumerolonefritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, giht, resorpcija kostiju i hrskavice, osteoporoza, Paget-ovo obolenje, uveoretinit, septični šokovi, septikemija, endotoksični šokovi, respiratorni distres sindom odraslih, silikoza, azbestoza, pulmonarna sarkoidoza, ulcerativni kolitis, amiotrofha lateralna skleroza, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, eritematozni lupus, hemodinamički šokovi, ishemijske patologije (miokardijalna infakcija, miokardialna ishemija, koronarni vazospazam, angina pektoris, srčana insuficijencija, srčani udar), post-ishemijski reinfuzioni udari, malarija, mikobakterijske infekcije, meningitis, lepra, virusne infekcije.(HIV, citomegalovirus, herpesvirus), oportune infekcije kod AIDS-a, tuberkuloza, psorijaza, atopični i kontaktnai dermatitis, kaheksija i oštećenja povezana sa ozračivanjima. ;Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da budu korišćena u svim patološkim procesima koji za sobom povlače proliferaciju ćelija tumora. Ova proliferacija ćelija može da bude ili hormon-senzitivna ili hormon-nesenzitivna. Još preciznije, kliničke primene za koje se mogu ravmatrati primene ovih jedinjenja obuhvataju oboljenja koja proističu iz proliferacije ćelija tumora, naročito glioblastoma, neuroblastoma, limfoma, mijeloma, melanoma, leukemije, karcinoma creva, kolorektalnog, epitelnog, hepatičnog, pulmonarnog karcinoma, karcinoma dojke, jajnika, pankreasa, bešike ili prostate. Jedinjenja prema pronalasku mogu tako da se upoterbe kao lekovi namenjeni da deluju protiv proliferacije ćelija tumora, odnosno kao anti-tumorni agensi ili anti-kancerni agensi. ;Takođe ova jedinjenja se mogu upoterbiti u kardiovaskularnom domenu, odnosno za lečenje poremeća srčanih otkucaja. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da budu interesantna zbog svoje neuroprotektivne aktivnosti kao i zbog svoje aktivnosti na apoptazu. ;Primena jedinjenja prema pronalasku za lečenje prethodno navedenih oboljenja, kao i za dobijanje lekova namenjenih za lečenje pomenutih oboljenja čini integralni deo pronalaska. ;Predmet pronalaska takođe su i farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat i odgovarajuće ekscipijense. Dati ekscipijensi su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu administracije. ;U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutalnu, intramuskularnu, intravensku, topikalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu, rektalnu ili intraokularnu primenu, aktivni principi formule (I) dati napred, ili njihove moguće soli, sol vati ili hidrati, mogu se administrirati u unitarnim (jediničnim) oblicima za administraciju, u smeši sa klasičnim farmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima, za profilaksu ili lečenje prethodno datih poremećaja ili obolenja. Odgovarajući jedinični oblici administracije obuhvataju oblike za oralnu primenu kao što su tablete, gel kaspule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, sublingvalne, bukalne, intra-trahealne, intranazalneoblike za administraciju, subkutalne, intramuskularne ili intravenozne oblike za administraciju i oblike za rektalnu administraciju. Za topikalnu primenu, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebiti u obliku kremova, pomada, losiona i kapi za oči. ;Da bi se dobio željeni profilkatički ili terapeutski efekat, doza aktivnog principa može da varira između 0,2 i 15 mg po kg telesne težine i na dan. ;Svaka jedinična doza može da sadrži od 10 do 300 mg, poželjno od 25 do 75 mg aktivnih sastojaka u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Ova jedinična doza se može administrirati 1 do 5 puta na dan tako da administrirana dnevna doza iznosi od 10 do 1500mg, poželjno od 25 do 375 mg. ;Kada se pripremaju čvrsti preparati u obliku tableta, aktivni sastojak se mesa sa farmaceutskim nosačem, kao što je želatin, škrob, laktoza, magnezijum stearat, talk, guma arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da budu obložene saharozom, sa celuloznim derivatom ili drugim podesnim materijama ili se alternativno mogu tertirati tako da imaju produženu ili odloženu aktivnost i kao takvi kontinualno oslobađaju prethodno određenu količinu aktivnog principa. ;Preparat za gel kaspule se dobija mešanjem aktivnog sastojak sa razblaživačem i punjenjem mekih ili tvrdih gel kaspula dobijenom smešom. Preparat u obliku sirupa ili eliksira ili za administraciju o obliku kapi može da sadrži aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, poželjno nekaloričnim zaslađivačem?zatim metilparaben i propilparaben kao antiseptik, kao i agense za ukus ili boju. ;U vodi disperzibilni prahovi ili granule mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa agensima za disperziju ili okvašivačima ili agesnima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zaslađivačima ili aromatima. ;Za rektalnu administraciju, pripremaju se supozitorije koje se dobijaju sa vezivnim sredstvima koje se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakao buter ili polietilenglikoli. ;Za parenteralnu administraciju, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni i injektibilni rastvori koji sadrže farmaceutski kompatibilne agense za dispergovanje i/ili okvašivače, na primer, propilenglikol ili butilenglikol. ;Aktivni princip takođe se može formulisti u oblik mikrokapsula, po izboru sa jednim ili više nosača ili aditiva, ili alternativno sa matricama poput polimera ili ciklodekstrina (obloge, oblici sa kontinualnim oslobađanjem). ;Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže, pored proizvoda formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata i druge aktivne principe koji mogu upotrebti u lečenju problema ili stanja naznačenih u ranijem tekstu. ;Tako, predmet pronalaska jsu takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže više aktivnih principa u kombinaciji sa jednim od jedinjenja prema pronalasku. ;PREPARATI I PRIMERI koji slede ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničavanja. Tačke topljenja su bile merene Mikro-k6fler tehnikom. ;Spektri nuklearne magnetne rezonance su snimani u dimetilsulfoksidu osim kada je drugačije napomenuto, na 200 MHz, a hemijski pomeraji su izraženi u p.p.m. Skraćenice koje su korišćene u daljem tekstu su: ;s=singulet; m=multiplet; d=dublet; t=triplet; q=kvadruplet. ;Fenil grupa ujedinjenju formule (I) će se označiti na sledeći način: ; ;PREPARAT 1 ;l-Bromo-4-(l,l-dimetoksietil)-benzen, jedinjenje(Vp): ;(Vp): X=Y=H; Z=Br; P=CH3;Smeša 19,905 g l-(4-bromofenil)-etanona, 101,4 ml metanola, 0,22 g hidrata para-toluensulfonske kiseline i 19,9 ml trimetilortoformata je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se neutrališe sa 1% rastvorm kalijum hidroksida u metanolu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju se doda petrol etar, talog se eliminiše filtracijom i filtrat upari pod sniženim pritiskom. Jedinjenje IVp se prečišćava destilacijom; prinos=96%, ;T.klj. =82°C (pod pritiskom od 0,03 mbara). ;PREPARAT 2 ;4,4-Dimetilcikloheksanon, jedinjenje 3.1 ;a) 4,4-Dimetilcikloheks-2-enon ;U 81 ml but-3-en-2-ona i 88 ml 2-metilpropionaldehida u 450 ml benzena, na sobnoj ;temperaturi doda se 1 ml koncentrovane sumporne kiseline, posle čegaje reakciona smeša ;refluksovana 13 sati u cilju eliminisanja vode pomoću azeotropskog odvajanja. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i onda vodom. Organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Posle destilacije, izolovano je 31,1 g očekivanog jedinjenja; T.klj. = 78°C (pod pritiskom od 22 mbara). ;b) 31,1 g 4,4-dimetilcikloheks-2-enona u 100 ml pentana je hidrogenizovano u autoklavu pod pritiuskom od 5 bara u prisustvu l,6g 5% paladijuma na ugljeniku. Reakciona smeša se ;profiltrira i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. ;PREPARAT 3 ;4-Bromo-3,5-dihlorofenoI, jedinjenje IXa.I ;a) N-(3,5-Dihlorofenil)-acetamid ;U 100 g 3,5-dihlorofenilamina u 3000 ml hloroforma, u kapima je dodato 200 ml ;piridina, zatim 90 ml anhidrida sirćetae kiseline. Reakciona smeša se mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rekristalisan iz 1000 ml etil acetata; T.t.=182°C. ;b) N-(4-Bromo-3,5-dihlorofenil)-acetamid ;U 84,86g N-(3,5-dihlorofenil)-acetamida i 34 g natrijum acetata u 420 ml sirćetrne ;kiseline, u toku 6 sati dodato je 21,3 ml broma razblažen u 82 ml sirćetne kiseline. Posle 12 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se zagrevana 5 sati na 50°C. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijem ostatak je rekristalisan iz izopropanola; T.t.=224°C. ;c) 4-Bromo-3,5-dihlorofenilamin ;202 g N-(4-bromo-3,5-dihlorofenil)-acetamida i 220 g natrijum hidroksida (50% kao ;vodeni rastvor) u 670 ml dietilglikola je mešano5 sati na 120°C,a zatim još 12 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je 3000 ml vode, smeša je profiltrirana, organska faza osušena iznad magnezijum sulfata i rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je iskristalisan u cikloheksanu; T.t.=132°C. ;d) 100 g 4-bromo-3,5-dihlorofenilamina je uz mešanje dodato na 5°C u smešu 125 ml vode i 90 ml koncentrovane sumporne kiseline. U reakcionu smešu je dodato 230 g ;izdrobljenog leda, zatim 29 g natrijumj nitrita u 70 ml vode i reakciona smeša je ostavljen da se meša 15 minuta. Reakciona smeša je brzo dodata u smešu 280 ml koncentrovane sumporne kiseline i 200 ml vode koja je dovedena na 160°C i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 160°C , lsat. Reakciona smeša je sipana u smešu voda/izdrobljen led i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom 4/6 (v/v).cikloheksan/dihlorometan. ;'HNMR: 10,5(s, IH); 7,0 (s, 2H). ;PREPARAT 4;l-[4-(l-hidroksi-3,3,5,5-tetranietilcikloheksil)-fenn]-etanon, jedinjenje V\l; ;Na -78°C, u rastvor 10 g l-brom-4-(l,l-dimetoksietil)-benzena (jedinjenje Vp) u lOOml tetrahidrofurana, dodat je kap po kap 27,5 ml 1,6M rastvora n-butil litijuma u heksanu. Reakciona smeša se meša 2 sata na ovoj temperaturi. Tokom 20 minuta dodat je rastvor 6,92ml 3,3,5,5-tetrametilcikloheksanona u 20 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša se meša 1 sat na -78°C. Posle zagrevanja do sobne temperature dodato je 140 ml vodenog zasićenog rastvora amonijum hlorida. Faze su odvojene, vodena faza se ekstrahuje dietil etrom, organske faze se sjedine, osuše se iznad magnezijum sulfata i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 95/5 (v/v); prinos=88%; T.t.=135°C. ;Na isti način dobijaju se sledeća jedinjenja: ;l-[4-(Hidroksi-3,3-dimetikikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V\2 ;T.t. = 99°C. ;l-[4-(Hidroksiadamantan-2-il)-fenil]-etanon, jedinjenje V.3; 'HNMR: 7.9(d, 2H); 7.6 (d, 2H); 4.8 (s, IH): 2.6-1.4 (m, 18H).l-[4-(Hidroksi-4,4-dimetHcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V',4 ;T.t. = 88°C. ;PREPARAT 5;l-[4-(33,5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.l; ;U rastvor 40,45 g l-[4-(hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanona (jedinjenje V'.l) i 56,21 gnatrijumjodidau230 ml anhidrida acetonitrila, dodato je 38,1 ml hlorotrimetilsilana u toku 45 minuta. Tokom dodavanja, temperatura je održavana između 35° i 40°C. Posle 2 sata mešanja, dodato se 40 ml acetonitrila i 39,4 ml sirćetne kiseline. Posle ovoga, u porcijama je dodato 29,4 g cinka u obliku finog praha, uz mešanje na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na refluksu uz snažno mešanje tokom 4 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je profiltriran kroz Celite, zatim isperana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela uz eluranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 95/5 (v/v); prinos=68%; T.t.=54°C. ;Na isti način su dobijena sledeća jedinjenja: ;l-[4-(3,3-Dimetilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenjeV.2 ; ;'H NMR: 7.8(d, 2H); 726 (d, 2H); 2.7 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H). ;l-(4-Adamantan-2-il-fenil)-etanon, jedinjenjeV.3 ; ;T.t.=75°C. ;PREPARAT 6;l-|4-(4,4-Dimetilcikloheks-l-enil)-fenilJ-etanon, jedinjenje VI. 1;a) 1 -[4-( 1,1 -Dimetoksietil)-fenil]-4,4-dimetilcikloheksanol ;U 117 g l-bromo-4-(l,l-dimetoksietil)-benzenau 1100 ml tetrahidrofurana, na -78°C ;dodato je 328 ml 1,6M rastvora butil litijuma u cikloheksanu i reakciona smeša se meša 2 sata na -78°C. Na ovoj istoj temperaturi dodato je 66g 4,4-dimetilcikloheksana kao rastvor u 210 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša se mesa na istoj temperaturi tokom jednog časa. Reakciona smeša je hidrolizirana dodatkom izdrobljenog leda. Organska faza se odekantuje, osuši se na natrijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno jedinjenje se rekristališe u 500 ml n-heksana; T.t.=88°C. ;b) U inertnoj atmosferi, u 600 ml acetonitrila dodato je 99,32 g l-[4-(l ,1-dimetoksietil)-fenil]-4,4-dimetilcikloheksanola u 300 ml dihlorometana, 151 g natrijum jodida i reakciona ;smeša je zagrejana na 30°C. Dodato je 102ml hlorotrimetilsilan hlorida, zatim je na 65°C u porcijama dodata smeša 300 ml acetonitrila i 47 ml sirćetne kiseline i reakciona smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana i ekstrahovana dihlorometanom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 99/1 (v/v). ;PREPARAT7 ;l-|4-(4,4-DimetilcikloheksiI)-fenil]-etanon, jedinjenje V.4;a) 1 -(1,1 -Dimetoksietil)-4-(4,4-dimetilcikloheks-l -enil)-benzen ;36,13 g l-[4-(4,4-dimetilcikloheks-l-enil)-fenil]-etanona (jedinjenje VI. 1) u 250 ml ;metanola je mešano 12 sati na sobnoj temperaturi, u prisustvu 0,5 g para-toluensulfonske kiseline (PTSA) i 13 ml trimetil-orto-formiata. Rastvarači su delimično upareni pod sniženim pritiskom. Dodat je 50% rastvor kalijum hidroksida u metanolu, posle čega su rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat diizopropil etar, posle čega je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. ;b) Jedinjenje koje je dobijeno u a) u 250 ml metanola je hidrogenizovano u prisustvu 3g 5% paladijuma na ugljeniku. Reakciona smeša je profiltrirana, rastvarači su upareni pod ;sniženim pritiskom i dobijenom ostatku je dodat dihlorometan. Reakciona smeša se ostavljena na mešalici 12 sati u prisustvu silicijum dioksida, profiltrirana je, rastvarači su ;upareni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni slika gela uz eluiranjem smešom cikloheksan/etil acetat 99/1 (v/v); T.t.=60°C. ;PREPARAT 8;l-[3-Hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikIoheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.5; ;U inertnoj atmosferi na 0°C, u 350 ml dihlorometana dodato je 40,25 g aluminijum hlorida pa zatim l-[4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanona (jedinjenje V.l) rastvoren u dihlorometanu. Posle 2 sata mešanja na na 0°C u reakcionu smešu produvavano je 17,1 ml gasovitog hlora (d=l,565, mereno u tečnom stanju na -78°). Posle vraćanja na sobnu temperaturu, u reakcionu smešu dodata je smeša voda i leda. Dobijena smeša je ekstrahovana dihlorometanom, odekantovana, i organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/dihlorometan, 7/3 (v/v); prinos=74%; T.t.=64°C. ;Hromatografski su izolovana i sledeća dihlor-jedinjenja: ;l-[3,5-Dihloro-4-(3^,5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.6; 'HNMR: 7.9 (s, IH); 7.8 (s, IH); 3.9 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 2.1 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0 (s, 6H);0.9(s, 6H).l-[3,6-Dihloro-4-(3,3»5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.7 ;'HNMR: 7.6 (s, IH); 7.2 (s, IH); 3.3 (m, IH); 2.6 (s, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.1 (s, 6H);0.9(s, 6H). ;Prema postupku opisanom za jedinjenje V.5, izolovana su sledeća jedinjenja: ;l-[3-Hloro-4-(3,3-dimetilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.8; ;'HNMR: 7.9 (s, IH); 7.8 (s, IH); 7.4 (d, IH); 3.1 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 0.9 (s, 3H); 0.8 (s, 3H). ;l-(3-Hloro-4-terc-butilfenil)-etanon, jedinjenje V.9; 'H NMR: 7.8 (s, IH); 7.7 (d, IH); 7.5 (d, IH); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s, 9H). l-(3,5-HIoro-4-cikloheksilfenil)-etanon, jedinjenje V.10 l-[3-Hloro-(4,4-dimetilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.ll ;'HNMR: 7.9 (s, IH); 7.8 (d, IH); 7.5 (d, IH); 2.8 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 1.8-1,1 (m;8H); 0.95 (s, 3H); 0.9 (s, 3H). ;PREPARAT9 ;l-[(3-hloro-4-hidroksi)-fenil]-etanon, jedinjenje VILI;U inertnoj atmosferi, u 63,5 ml 2-hloro-l-metoksibenzena u 500 ml 1,2-dihloroetana, dodato je 167 g aluminijum trihlorida posle čega je u kapima dodato 167 g acetilhlorida rastvorn u 200 ml 1,2-dihloroetana. Reakciona smeša je zagrevana na 45°C 48 sati. Reakciona smeša je sipana u smešu voda/led, ekstrahovana dihlorometanom, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 90/10 (v/v). Jedinjenje VILI je rekristalisano iz cikloheksana; T.t =107°C. ;PREPARAT 10;Cikloheksiletilprop-2-inilamin, jedinjenje (4.1);U 30,3 ml cikloheksiletilamina i 29,7 g kalijum karbonata u 300 ml acetonitrila, u kaplima je dodato 20 ml 80% 3-bromopropina. Reakciona smeša je 12 sati zagrevana na 50°C i još 6 sati na 80°C. Reakciona smeša je profiltrirana i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedinjenje V.l je prečišćeno destilacijom. ;'HNMR: 3.3 (s, 2H); 3.0 (s, IH); 2.5 (q, 2H); 2.4 (m, IH); 1.8-1.1 (m, 10H); 1.0 (t, 3H). ;Na isti način dobijaju se sledeća jedinjenja: ;Cikloheksilmetilprop-2-inilamin, jedinjenje (4.2);Cikloheksilizopropilprop-2-inilamin, jedinjenje (4.3);PREPARAT 11;Cikloheksiletilbut-3-inilamin, jedinjenje (4.4);a) but-3-in(4-metilfenil)sulfonat ;U 36 ml piridina, dodato je na 80°C tozil hlorid. Reakciona smeša se ohladi na 15°C, ;posle čega je dodato 25 g but-3-in-l-ola. Reakciona smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi, posle čega je na 15°C dodato 70 ml vode, ekstrahovana dietil etrom i organska ;faza je isperana vodenim rastvorom razblažene sumporne kiseline, pa zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organaska faza je osušena na natrijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. ;"H NMR: 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 4.0 (t, 2H); 3.8 (s, IH); 2.5 (t, 2H); 2.4 (s, 3H). ;b) 57,9 g jedinjenja koje je dobijeno u a), 27,lg natrijum bikarbonata, 35,7 ml ;cikloheksiletilamina u 100 ml dimetilformamida je refluksovano 12 sati. Reakciona smeša je ;sipana u vodu i ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je osušen iznad magnezijum sulfata i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Posle destilacije, izolovan je očekivani amin; T.klj.=92-94°C (pod pritiskom od 13 mbara). ;PREPARAT 12 ;4-Acetil-2-hlorofeniltrifIuorometansulfonat, jedinjenje (Va.l);(Va. 1): X=3-C1, Y=H; Z= OTf ;Na 0°C u 26,7 g l-[(3-hloro-4-hidroksi)fenil]-etanona (jedinjenje VII. 1) u 700 ml piridina, u kapima je dodat 26,2 ml anhidrida trifluormetansulfonske kiseline. Reakciona smeša je 36 sati mešana na 0°C, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i ostatku je dodato 0,1N rastvor hlorovodonične kiseline u dihlorometanu. Faze su razdvojene, organske faze su osušene na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 95/5 (v/v). ;'HNMR: 8.1 (s, IH); 8.0 (d, IH); 7.8 (d, IH). ;Sledeća jedinjenja su dobijena na isti način: ;4-Acetil-2,6-dihlorofeniltrifluorometansuIfonat, jedinjenje (Va.2);(Va.2): X=3-C1; Y=6-C1; Z=OTf ;'HNMR:8.2(s, IH); 2.6 (s, 3H). ;4-Bromo-2-hlorofeniltrifluorometansulfonat, jedinjenje (IIIa.1);polazeći od 4-bromo-2-hlorofenola. ;(IIIa.l):X=3-Cl;Y=H ;'HNMR: 8.1 (s, IH); 7.7 (d, IH); 7.6 (d, IH). ;PREPARAT 13;2-Hloro-4-[3-(cikloheksiletilamino)prop-l-inil]-feniltrifluorometan sulfonat, jedinjenje;la.l; ;U inertnoj atmosferi, u 4 g 4.bromo-3-hlorofeniltrifluorometansulfonata Oedinjenje IIIa.l), 0,06 g bakar jodida, 10 ml piridina i 20 ml trietilamina, dodato je 2,14 g cikloheksiletilprop-2-inilamina (jedinjenje VII. 1), pa zatim 0,413 g dihlorobis-(trifenilfosfin)paladijuma VI kao katalizatora. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i ostavljena na sobnoj temperaturi 12 sati. Dobijena smeša je profiltrirana i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silka gela uz eluiranje sa smešom dihlorometanm/etanol koja se varira od 100/0 do 99/1 (v/v). Dobijenom jedinjenju je dodat dihlorometan, profiljrira se, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom; prinos=76%. ;'H NMR: 7.80 (s, IH); 7.6 (d, IH); 7.5 (d, IH); 3.6 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (m, IH); 1.9-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H). ;PREPARAT 14;l-[3-hloro-4-(4-fluorofenU)-fenil]-etanon, jedinjenje V.12; ;U inertnoj atmosferi na 60°C tokom 8 sati mešano je 19,7 g 4-acetil-2-hlorofeniltrifluorometansulfonata (jedinjenje X.l), 10 g 4-fluorobenzenbome kiseline, 2 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, 17,9 g natrijum karbonata u 84,5 ml vode, 591 ml toluena, 200 ml etanola i 5,51 g litijum hlorida. Zatim je reakciona smeša mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Profiltrirana je, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 97/3 (v/v); prinos=94%. ;'H NMR: 8.0 (s, IH); 7.9 (d, IH); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 2.6 (s, 3H). ;Na isti način dobijena su jedinjenja V. 13 do V. 17 koja su data taablici 1: ; 1- (2,6-Dihlorofenil-4-iI>etanon, jedinjenje V.18 'H NMR: 8.0 (s, 2H);7.4(m, 3H); 7.2 (m, 2H); 2.6 (s, 3H).1- (2,6-Dihloro-4<*->fluorofenil-4-H)-etanon, jedinjenje V.19

'H NMR: 8.0 (s, 2H); 7.3 (m, 4H); 2.6 (s, 3H).

PREPARAT 15

3-Hloro-3-[3-hloro-4-(3,3»5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]propenal, jedinjenje IV. 1

Na temperaturi između -5°C i 2°C, u rastvor 3,72 ml dimetilformamida i 20 ml anhidrovanog dihlorometana, u kapima je dodato 3,51 ml oksalil hlorida, posle čega je reakciona smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Tada je brzo dodato 3,92 g l-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]etanona (jedinjenje V.6) kao rastvor u 10 ml dihlorometana, posle čega se reakciona smeša 12 sati meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u smešu voda/led, posle čega je dodato 20 ml 2,84M vodenog rastvora natrijum etanoata. Dobijena smeša je isprana sa 50 ml rastvora natrijum bikarbonata i 50 ml vode, faze su razdvojene, organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat (97/3) (v/v).

'HNMR: 10.2 (d, IH); 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IH); 7.3 (m, 3H); 6.6(d, IH); 3.4 (m, IH); 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).

Na isti način su dobijena jedinjenja IV.2 do IV. 17 koja su data tablicama 2 i 3 u daljem tekstu:

PREPARAT 163-Hloro-4-(33,5,5-tetrametilcikloheksil)-feniIetin, jedinjenje II.l

U 150ml vode u inertnoj atmosferi rastvoreno je 5.3g natrijum hidroksida uz snažno mešanje. Dodato je 80 ml 1,4-dioksana i smeša je zagrevana da refluksuje. Brzo je dodato 15g 3-hloro-3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]propenala (jedinjenje IV. 1) rastvomog u 130 ral 1,4-dioksana i reakciona smeša je ostavljena da refluksuje 1 sat. Posle hlađenja do sobne temperaturu reakciona smeša je sipana u veliku zapreminu dihlorometana. Faze su odvojene, organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim prtiskom. Dobijeni ostatak je prečišćm hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa cikloheksanom; prinos=80%.

'HNMR: 7.50 (s, IH); 7.3 (m, 2H); 4.2 (s, IH); 3.2 (m, IH); 1.4 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0(s,6H);0.9(s,6H).

Na isti način dobijena su se jedinjenja II.2 do II. 15 data u tablicama 4 i 5:

PREPARAT 17

3,5-Difluorobenzenborna kiselina, jedinjenje 2.1

Na -78°C, u 20 g l-bromo-3,5-fluorobenzena u 300 ml dietil etra, dodato je 91,5 ml terc-butil litijuma. Reakciona smeša je mešanal sat na istoj temperaturi posle čega je dodato 14,2 ml trimetilborata. Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C, pa zatim još 12 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je 200 ml 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobijena smeša je ekstrahovana u dietil etru, organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena na magnezijumsulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat cikolheksan i dobijeni talog se izoluje filtracijom.

'H NMR: 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H).

PREPARAT 18

4-Bromo-3-hloroacetofenon, jedinjenjeVa.3

(Va.3); X=3-C1; Y=H; Z=Br

Na 0°C, u 133,34 g hlorida aluminijuma u 600 ml dihlorometana, u kapima je dodat rastvor 100 g 4-bromoacetofenona u 250 ml dihlorometana. Posle 2 sata mešanja na 0°C u reakcioni medijum se na 0°C produvava 28,3 ml prethodno smrznutog (-75°C)hlora. Reakciona smeša je 12 sati mešana na sobnoj temperaturi posle čega je hidrolizirana. Faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom, organske faze osušene iznad magnezijum sulfata i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rekristalisan iz heksana; prinos=57%; T.t.= 80°C.

PREPARAT 19

3-Hloro-3-(4-bromo-3-hlorofenil)-propenal, jedinjenje IVa.l

(IVa):X=3-Cl; Y=H;Z=Br

Na temperaturi između 3 i 6°C, uz snažnop mešanje dodato je 15,08 ml oksalilhlorida u 16 ml dimetilformamid u 200 ml dihlorometana. Posle zagrevanja do sobne temperature, smeša je mešana 30minuta posle čega je dodat rastvor 13,4 g 4-bromo-3-hloroacetofenona (jedinjenje Va.3) u 40 ml dihlorometana. Reakciona smeša je mesana 12 sati na sobnoj temperaturi i zatim hidrolizirana dodatkom rastvora 18,9 g natrijum acetata u 50 ml vode. Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom, organske faze su osušene na magnezijum sulfatu i rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rekristalisan iz cikloheksana; prinos=87%; T.t.=134°C.

PREPARAT 20

[3-(4-Bromo-3-hlorofenil)prop-2-inil]cikIoheksiletilamin, jedinjenje Ia.2

a) l-Bromo-2-hloro-4-etilbenzen

U inertnoj atmosferi, rastvoreno je 40 g natrijum hidroksida u 230 ml vode, dodato je

120 ml 1,4-dioksana i reakciona smeša se zagrejana na 80°C. Dodato je 17,5 g 3-hloro-3-(4-bromo-3-hlorofenil)propenala rastvorog u 400 ml 1,4-dioksana i reakciona smeša je mešana 30 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu posle čega je dodato 2300 ml dihlorometrana. Faze su razdvojene, organska faza je isprana vodom i osušena na magnezijum sulfatu. Jedinjenje rastvoreno u smeši dihlorometan/l,4-dioksan se kao takvo koristi u sledećem stupnju.

b) [3 -(4-Bromo-3 -hlorofenil)prop-2-inil] cikloheksiletilamin

36% vodeni rastvor formaldehida je dodat u 10,36 ml etilcikloheksilamina u 400 ml

1,2-dimetoksietana. Ovaj rastvor je dodat u rastvor prethodno dobijenog jedinjenja u prisustvu 0,54 g bakar(II) hlorid dihidrata. Reakciona smeša je mešana 4 sata uz refluksovanje i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dobijena smeša je profiltrirana, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobij eni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etanol, 99/1 (v/v). Dobijenom jedinjenju je dodat dietil etar i produvavan e hlorovodonik. Dobijeni talog je profiltriran i osušen dajući tako željeno jedinjenje u obliku hidrohlorida.

'H NMR: 7.7 (d, IH); 7.6 (s, IH); 7.2 (d, IH); 3.5 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (M, IH); 1.8-1.1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).

PREPARAT 21

2-Hloro-4-(4,4-dimetilcikloheksil)-fenol, jedinjenje IX.l

a) 2-Hloro-4-( 1 -hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil)fenol

U 15,1 g 4-bromo-2-hlorofenola u 150 ml tetrahidrofurana, na -78°C dodato je 100 ml

1,6M rastvora n-butil litijuma u heksanu i reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Dodato je 10,1 g 4,4-dimetilcikloheksanona (jedinjenje 3.1) i reakciona smeša je još 30 minuta na

-78°C i zatim još 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hidrolizovana dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobij ena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijeom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom

cikloheksan/etil acetat koja se varira od 98/2 do 90/10 (v/v). Tako je dobijeno 11,8 g čvrste supstance.

'HIMMR: 7.4 (s, IH); 7.2 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 4.5 (s, IH); 1.9-1.1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).

b) U 11,8 g 2-hloro-4-(l -hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil)fenola u 200 ml sirćetne kiseline, dodato je 50 ml 57% vodenog rastvora jodovodonične kiseline. Reakciona smeša je

refluksovana 3 sata i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dodat je 40% vodeni rastvor natrijum hidroksida, vodeni rastvor natrijum karbonata i zatim vodeni rastvor natrijum bisulfata i dobijena smeša je ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 95/5 (v/v).

'HNMR: 9.8 (s, IH); 7.1 (s, IH); 7.0 (d, IH); 6.9 (d, IH); 1.9 (m, IH); 1.6-1.2 (m,8H); 0,9(s,6H).

Prema istoj proceduri dobijena su jedinjenja IX.2 do IX.4.

4-(Adamantan-2-il)-3,5-dihlorofenol, jedinjenje IX.2dobijeno od jedinjenja IXa. 1 i adamantan-2-ona.

'HNMR: 10.1 (s, IH); 6.81 (s, 2H); 3.4 (s, IH); 2.4 (s, 2H); 2.3-1.4 (m, 12H).

4-(Adamantan-2-il)- fenol, jedinjenje IX.3

'HNMR: 9.1 (s, IH); 7.1 (d, 2H); 6.7 (d, 2H); 2.8 (s, IH); 2.4 (s, 2H); 1.9-1.4 (m, 12H).

4-(Adamantan-2-il)-3-hlorofenol, jedinjenje IX. 4

'HNMR: 9.8 (s, IH); 7.1 (s, IH); 7.0 (d, IH); 6,9(d, IH); 2.8 (s, IH); 1.9 (m, 5H); 1.7(m,5H); 1.5 (m, 2H).

PREPARAT22

4-(Tetrahidropuran-4-il)-fenol, jedinjenje IX.5

a) 4-(3,6-Dihidropiran-4-il)fenol

U 12,7 g 4-bromofenola u 150 ml tetrahidrofurana na -40°C. dodato je 100 ml 1,6M

butillitijuma u heksanu, zatim je dodato 8,lg 4-tetrahidropiranona. Reakciona smeša je ostavljena na mešalici 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim je hidrolizirana dodatkom 1N hlorovodonične kiseline. Dobijena smeša e ekstrahovana više puta u dietil etru, organska faza

je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja je varirana od 90/10 do 80/20 (v/v).

'H NMR: 9.4 (s, IH); 7.2 (d, IH); 6.7 (d, IH); 6.0 (t, IH), 4.1 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 2.4 (t, 2H).

b) 5,5 g 4-(3,6-dihidropiran-4-il)fenola je hidrogenizovano u prisustvu 550 mg 10% paladijuma na ugljeniku u 100 ml metanolau toku 3 sata. Smeša je profiltrirana i rastvarači su

upareni pod sniženim pritiskom.

'HNMR: 9.1 (s, IH); 7.0 (d, 2H); 6.6 (d, 2H); 3.9 (m, 2H); 2.6 (m, IH); 1.6 (m, 4H).

Na isti način dobijeno je sledeće jedinjenje:

4-(4,4-Dimetilcikloheksil)-fenol, jedinjenje IX.6

'H NMR: 9.0 (s, IH); 7.0 (d, 2H); 6.7 (d, 2H); 2.2 (m, IH); 1.6-1.2 (m, 8H), 0.9 (s, 6H).

PREPARAT 23

4-(Adamantan-2-il)-3,5-difluorofenol, jedinjenje IX.7

a) 2-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)adamantan-2-ol

Dobijeno je od 4-bromo-3,5-difluorofenilmetiletra u prisustvu jednog ekvivalenta

n-butillitijuma prema postupku opisanom u PREPARATU 22 a).

b) 19 g proizvoda koji je dobijen u prethodnom stupnju, 200 ml jodovodonične kiseline i 200 ml sirćetne kiseline je mešano preko moći na temperaturi refluksa. Posle hlađenja do

sobne temperature, reakciona smeša je sipana u smešu izdrobljenog leda/NaHS03. Posle neutralizacije sa 1N rastvorom natrijum hidroskida, dobijena smeša je ekstrahovana u dihlorometanu. Organska faza je osušena iznad magnezij um sulfata i zatim su rastvarači uparenipod sniženim pritiskom.

PREPARAT 24

2-Hloro-4-(4,4-dimetilcikloheksil)feniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III. 1

U 9,7 g 2-hloro-4-(4,4-dimetilcikloheksil)fenola (jedinjenje IX. 1) u 60 ml piridina na 5°C dodato je 8,2 ml anhidridatrifluorometansulfonske kiseline i reakciona smeša je ostavljena na na 0°C 30 minuta i zatim mešana na sobnoj temperaturi 12 sati Reakciona smeša je zatim hidrolizirana izatim ekstraovana dihlorometanom. Organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat toluen i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja je varirana od 100/0 do 99/1 (v/v). Tako je dobijeno 15 gjedinjenja.

'HNMR: 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IH); 7.4 (d, IH); 2.5 (m, IH), 1.6-1.2 (m, 8H); 0.92 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).

Jedinjenja III.2 do IIII.7 su dobijena prema istoj proceduri:

4-(Adamantan-2-il)-3,5-dihlorofeniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III.2

'H NMR: 7.7 (d, IH); 7.6 (d, IH); 3.6 (m, IH); 3.0-1,0 (m, 14H).

4-(Adarnantan-2-il)- feniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III.3

'H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.0 (s, IH); 2.4 (s, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.5 (m, 7H). 4-(Adamantan-2-il)-3-hlorofeniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III.4

'H NMR: 7.6-7.4 (m, 3H); 3.06 (s, IH); 2.46 (m, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.4 (m, 7H). 4-(Adamantan-l-il)- feniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III.5

'H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 2.1 (m, 3H); 1.8«(m, 6H); 1.7 (m, 6H). 4-(Tetrahidropiran-4-il)-feniltrifluorometansulfonat, jedinjenje III.6

'H NMR: 7.4 (s, 4H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m, IH); 1,7 (m, 4H). 4-(4,4-DimetiIcikloheksil)-feniltrifluorometausuIfonat, jedinjenje III.7

'H NMR: 7.4-7,3 (m, 4H); 2.6 (m, IH); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.93 (s, 3H); 0.90 (s, 3H).

Jedinjenja iz PRIMERA datih u daljem tekstu su formule (I), osm kada je drugačije naznačeno:

PRIMER 1[3-(4-adamantan-2-ilfenil)prop-2-inil]cikloheksiletiIamin hidrohlorid

U 11,2 ml cikloheksiletilamina u 100 ml 1,2-dimetoksietana, dodato je 8,6 ml 36% formaldehida i mešanje je nastavljeno 2 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor je dodat u smešu 16 g 2-(4-etinilfenil)adamantana (jedinjenje II.3) i 0,58 g bakara(I) hlorida dihidrata u 400 ml 1,2-dimetoksietana. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i i zatim su rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijenom jedinjenju je dodat dietil etrar, zatim je produvavan hlorovodonik i dobijeni talog, profiltrira i osušen. T.t.= 124°C (HC1, 0,5 H2O).

Na isti način pripremaju se jedinjenja iz PRIMERA 2 do 12 data u daljem tekstu.

PRIMER2

{3-[4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]prop-2-miI}cikloheksiletil-amina hidrohlorid

t.t=150°C(HCl, 0,1 H20) PRIMER12 [3-(2,6-dihlorobifenil-4-H)prop-2-inil] cikloheksiletilamin hidrohlorid

T.t.= 205°C (HC1).

PRIMER 13

Jedinjenje identično jedinjenju iz PRIMERA 7 ali pripremljeno na drugi način.

(3-(2-hloro-3'-lfuorobifenil-4-il)prop-2-inil]-cikloheksil-etiIamin hidrohlorid

U inernoj atmosferi , uz refluksovanje meša se smeša 3,4 g 2-hloro-4-[3-(cikloheksiletilamino)prop-l-inil]feniltrifluorometansulfonata (jedinjenje Ia. 1), l,23g 3-fluorobenzenborne kiseline, 2,2g natrijum karbonata u 10,4 ml vode, 0,68 g litijum hlorida, 75 ml toluena, 25 ml etanola i 0,7 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Dobijena smeša se profiltrira, rastvarači upare pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etanol, 99/1 (v/v). Dobijenom jedinjenju je dodat dietil etari produvavan je hlorovodnik. Dobijena smeša je profiltrirana, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom; T.t =130°C (HC1,0,2 H2O).

Na isti način su dobijena jedinjenja iz PRIMERA 14 i 15:

PRIMER16[3-(4-adamantan-2-il-3-hlorofenil)-prop-2-inilcikloheksil-etilamin hidrohlorid

a) 2-{2-hloro-4-[3-(cikloheksiletilamino)prop-l-inil]fenil}adamanatan-2-ol [3-(4-bromo-3-hlorofenil)propen-2-inil]cikloheksil etilamin hidrohlorid se tretira 1N

rastvorom natrijum hidroksida u etru u cilju dobijanja baze. Dodato je 30,5 ml 15% rastvora n-butillitijuma u heksanu, na -75°C, u 17,5 g [3-(4-bromo-3-hlorofenil)propen-2-iniljcikloheksil etilamina u 200 ml dietil etra, i mešanje je naastavljano na -75°C još 1 sat i 30 minuta. I dalje na -75°C, dodato je 7,51 g amandatan-2-ona u 100 ml dietil etra i reakciona smeša je zatim meša 2 sata na -75°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešanje nastavljeno još 1 sat. Reakciona smeša je hidrolizirana, ekstrahovana

dietil etrom, organske faze su osušene na magnezijum sulfatu i rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etanol koja se varira od 100/0 do 99/1 (v/v). Dobijeno jedinjenje je direktno upoterbljeno u sledećem stupnju.

b) U 11,12 g prethodno dobijenog jedinjenja u 50 ml acetonitrila i 25 ml dihlorometana, dodato je 9,78 g natrijum jodida i zatim 6,63 ml hlorotrimetilsilana. Reakciona smeša je

mešana 2 sata na 30°C i zatim je dodato 25 ml acetonitrila, 5,12g cinka u prahu i 2,99 ml sirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata na 80°C, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, profiltrira, ispere dietil etrom, ekstrahuje u dihlorometanu i rastvarači upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom toluen/etanol 97/3 (v/v) i zatim sa smešom cikloheksan/etil acetat 92,5/7,5 (v/v). Dobijenom jedinjenju je dodat dietil etar i hidrohlorid je dobijen produvavanjem hlorovodonika, dobijeni talog je profiltriran i osušen; T.t.=l 10°C (HC1, 0,3 H20).

PRIMER17

{3-[4,4-dimerilcikloheksil)-2-hIorofenil]prop-2-inil}cikloheksiletilamin hidrohlorid

U inertnoj atmosferi, dodato je 1,42 g dihlorodi(trifenilfosfm)paladijuma u 8,03 g cikloheksiletilprop-2-inilamina (jedinjenje 4.1), 15 g [4-(4,4-dimetilcikloheksiI)-2-hlorofeniljtrifluorometansulfonata (jedinjenje III. 1), 0,19 g jodida bakra, 3,4 g litijum hlorida u 200 ml trietilamina i 100 ml piridina. Reakciona smeša je refluksovana 12 sati. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja varira od 95/5 do 90/10 (v/v). Dobijenom ostatku je dodat dietil etar. Hidrohlorid je odvojen filtracijom i produvavan je hlorovodonik. Dobijeni ostatak je rekristalisan iz etil acetata.

'HNMR: 11 (s, UH); 7.6-7.4 (m, 2H); 7.3 (d, IH); 4.3 (s, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.5 (m, IH); 2.2-1.1 (m, 22H); 0,9 (d, 6H).

Na isti način dobijena su jedinjenja iz PRIMERA 18 do 28:

PREMER 18

[4-(4-adamantan-2-il-2-hlorofenil)but-3-inil)cikloheksil etilamina hidrohlorid

'H NMR: 7.5 (d, IH); 7.4 (s, IH); 7.3 (d, IH); 3.4-3.2 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.0 (s, IH); 2.4 (s, 2H); 2.0-2.1 (m, 26H PRIMER 29 {(Z)-3-[3-hloro-4-(3^,5,5-tetrametilcikloheksil)fcnil]-propen-2-il} ciklo heksiletilamin hidrohlorid 3 g jedinjenja iz PRIMERA 3 u 50 ml petrol etra se hidrogenizuje u inertnoj atmosferi i na atmosferskom pritisku u prisustvu 3 ml cikloheksena i 0,3 g paladijuma na kalcijum karbonatu kojem je dodato 3,5% olova (Lindlar-ov katalizator). Reakciona smeša se profiltrira kroz Celite, rastvarači se upare a dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etanol, 95/5 (v/v). Dobijenom uljanom ostatku je dodat dietil etar i vrši se produvavanje hlorovodonika. Talog je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom. Jedinjenje iz PRIMERA 29 je izolovano uz prinos od 83%; T.t.= 158°C (HC1, 0,1 H20).

Jedinjenja iz PRIMERA 30 do 54 su dobijena na isti način:

PRIMER53[(Z)-3-(2,6-dihIorobifenil-4-il)propen-2-il]-cikloheksil-etiIamin hidrohlorid

T.t.= 120°C (HC1).

PRIMER 54

[(Z)-4-(4-adamantan-2-il-3-hlorofenil)buten-3-il]-ciklohcksil-etilamin hidrohlorid

T.t.= 178°C

Jedinjenja u Tablici 13 u daljem tekatu se dobijaju prema istoj sinteznoj šemi kao u PRIMERU 44.

PRIMER 64

{(E)-3-[3-hloro-4-(33,5,5-tetrametilcikIoheksil)fenil]-propen-2-il} ciklo-heksiletilamin

hidrohlorid

U inertnoj atmsoferi, u rastvor 4 g jedinjenja iz PRIMERA 4 u 40 ml toluena, u kapima je dodato 24,3 ml IM rastvora diizobutilaluminijum hidrida (DIBALH)Utoluenu. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 40°C, zatim je reakciona smeša sipana u smešu voda/led i dodat je rastvor natrijum hidroksida do dobijanja pH=7. Dobijena smeša je ekstrahovana u dihlorometanu, faze su razdvojene, organska faza je osušena na magnezijum sulfatu i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat dietil etrom i produvavan je hlorovodonik. Dobijeni talog je profiltriran i osušen. T.t = 169°C (HC1, 0,2 H2O).

Jedinjenja iz PRIMERA 65 do 67 data u daljem tekstu su dobijena prema istoj proceduri opisanoj za PRIMER 64.

PRIMER 65

{(E)-3-[4- (3,3,5,5-tetrametilcikloheksil) fenil]-propen-2-il}- ciklo-heksiletilamin hidrohlorid

t.t. = 200°C (HC1).

PRIMER 66

{(E)-3-[4- (2-adaraantiI) fenil ]-propen-2-il}- cikloheksiletilamin hidrohlorid

PRIMER67

{(E)-3-[4-(2-adamantil)-3,5-dihlorofenil]-propen-2-il}- cikloheksil-etilamin hidrohlorid

T.t.= 224°C(HC1).

PRIMER 68

{3-[3-hIoro-4- (3,3,5,5-tetrametilcikIoheksil) fenil ]-propil}- ciklo-heksiletilamin

hidrohlorid

4 g jedinjenja PRIMERA 3 se hidrogenizuje u prisustvu 0,4 g 10% paladijuma na

ugljeniku i 50 ml etanola. Reakciona smeša je profiltrira se i upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom toluen/etanol 97/3 (v/v). Dobijenom uljanom ostatku je dodat dietil etar i produvavan je hlorovodonk. Dobijeni talog je profiltriran i osušen; T.t = 154°C (HC1).

Na isti način se dobijaju jedinjenja iz PRIMERA 69 do 78 , data u daljem tekstu,

PRIMER 77

[3- (2,6-dihlorofenil-4-il)propil]-cikJoheksiletilamin hidrohlorid

T.t= 128°C (HC1).

PRIMER 78

{3-[4- (2-adamantil)-3,5-dihlorofenil]-propil}- cikloheksiletilamin hidrohlorid

T.t .= 220°C (HC1).

Claims

1. Jedinjenja formule I: u kojoj A predstavlja grupu koja se bira od sledećih: - -C = C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - nje jednako 1 ili 2; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili metil ili metoksi grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili hlora ili sa metoksi grupom; cikloheptil,/erc-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili 1- ili 2 - adamantil Hi adamantan-2-ol grupu; ili R, predstavlja fenil grupu i očekuje se da u oVom slučaju X i Y nisu vodonik; - R2predstavlja atom vodonika ili (C|-C4)alkil grupu koja je po izboru supstituisana sa trifluorometil grupom; - R3predstavlja (Cs-C7)cikloalkil; i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihovi solvati i hidrati.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što: - A predstavlja grupu koja je odabrana od: - -C = C-, -CH=CH-, -CH2-CH2S - nje jednako 1 ili 2; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili metil ili metoksi grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - Ripredstavlja, cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu atomom fluora ili hlora ili sa metoksi grupom; cikloheptil, terc-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili 1- ili 2- adamantil grupu ; ili Ripredstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; - R2predstavlja (C1-C4) alkil grupu koja je po izboru supstituisana sa trifluorometil grupom; - R3predstavlja (C5-C7)cikloalkil; i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihovi solvati i hidrati.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 formule (1.1): u kojoj: - A predstavlja grupu koja se bira od: - -C = C-, -CH=CH-, -CH2-CH2S - X predstavlja atom vodonika ili hlora; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora; - Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu metil gruporn; fenil grupu, supstituisanu atomom hlora, metoksi grupom ili jednim ili dva atoma fluora; terc-butil ili 1-ili 2- adamantil grupu; ili Ripredstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y oba predstavljaju atom hlora; R2predstavlja (C2-C3) alkil grupu; i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihovi solvati i hidrati.

4. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što A predstavlja -CH=CH- grupu (Z) konfiguracije.

5. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što X predstavlja atom hlora i Y predstavlja atom vodonika ili hlora.

6. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što R| predstavlja 3,3,5,5- tetrametilcikloheksil ili 3,3-dimetilcikloheksil ili 4,4-dimetilcikloheksil grupu, fenil grupu monosupstituisanu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili supstituisanu u položaju 4 atomom hlora; ili 1- ili 2- adamantil grupu.

7. Jedinjenja prema zahtevu 1, odabrana od: - [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3-hlorofenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-2-ilfenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin; - {(Z)-3-[4-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-hlorofenil]propen-2-il}cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-l-il-3-hlorofenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin; - [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin - [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil)propen-2-il]cikloheksil(2-metiletil)amin; kao i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i njihovi solvati i hidrati.

8. [(Z)-3-(4-adamantan-2-il-3,5-dihlorofenil)propen-2-il]cikloheksiletilamin kao i njegove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, njihovi solvati i hidrati prema zahtevu 7.

9. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde A predstavlja grupu -C C-naznačen time, što: a) ili, ako je n = 1, dolazi do Mannich-ove reakcije između fenilacetilenskog derivata formule: u kojoj su Ri, X i Y kao stoje definisano za (I), formaldehida i amina (1) HNR2R3, R2i R3su kao što je definisano za (I); b) ili dolazi do Suzuki-jevog kuplovanja između jedinjenja formule: u kojoj su X, Y, n, R2i R3kao što je definisano za (I) i Z predstavlja brom, jod ili trifluorometansulfonatnu (OTf) grupu i derivata bora (2) formule R)-B(OR)2u kojoj je Rikao što je definisano za (I) i R predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu u prisustvu baze i metalnog katalizatora; c) ili, kada Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa metil grupom; ciklopentil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili adamantil grupu, dolazi do kuplovanja između jedinjenja formule (Ia) gde Z predstavlja atom joda ili broma, sa ketonom (3) gde je R| predstavljen kao u prisustvu baze u cilju dobijanja intermedijernog jedinjenja formule: gde su X, Y, n, R2i R3kao što je definisano za (I); dato jedinjenje formule (I') je zatim redukovano pod selektivnim uslovima; d) ili se odvija reakcija kuplovanja između amina formule: gde su n, R2i R3kao stoje definisano za (I) i jedinjenja formule : gde su Ri, X i Y što je definisano za jedinjenje formule (I) i Z predstavlja atom broma, joda ili trifluorometilsulfonat (triflat ili OTf) grupu.

10. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde A predstavlja grupu -CH=CH-, naznačen time, što se vrši hidrogenizacija sa nascentnim vodonikom ili u prisustvu cikloheksena jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja acetilensku grupu -C = C- u cilju dobijanja etilenskog jedinjenja formule (I) u obliku smeše izomera Z i E ili se ova hidrogenizacija vrši u prisustvu metalnog katalizatora na nosaču radi dobijanja etilenskog jedinjenja formule (I) u Z obliku, ili alternativno jedinjenje (I) gde A predstavlja acetilensku grupu -C = C-, reaguje sa metalnim hidridom u cilju dobijanja etilenskog jedinjenja formule (1) u E obliku.

11. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde A predstavlja grupu -CH2-CH2-, naznačen time, što dolazi do hidrogenizacije jedinjenja formule (I), u kojoj A predstavlja grupu -CH=CH- ili -C = C-.

12. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni princip sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8.

13. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka koji je namenjen za lečenje oboljenja gde je poželljno smanjenje imunološke aktivnosti, posebno autoimunih obolenja.

14. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka koji je namenjen za delovanje protiv proliferacije ćelija tumora.

15. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka koji je namenjen za tretiranje poremećaja brzine srčanih otkucaja.