ES2208404T3 - Derivados de imidazo-triazina como ligandos de los receptores de3 gaba. - Google Patents
Derivados de imidazo-triazina como ligandos de los receptores de3 gaba.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, o una sal o un profármaco del mismo en la que Y representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3- 7; Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C6-8, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo o dialquilamino (C1- 6), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; R1 representa cicloalquilo C3-7, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; y R2 representa cicloalquilo C3-7alquilo (C1-6), arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido.
Description
Derivados de imidazo-triazina
como ligandos de los receptores de GABA.
La presente invención trata de un tipo de
derivados de imidazo-triazina sustituidos y de su
uso en tratamientos. Más particularmente, esta invención se refiere
a derivados de imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina sustituidos que son
ligandos de los receptores GABA_{A} y que, por tanto, son útiles
en el tratamiento de estados mentales perjudiciales.
Los receptores del principal neurotransmisor
inhibidor, el ácido gammaaminobutírico (GABA), se dividen en dos
tipos principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de
la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligando; y (2)
receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de
receptores ligados a la proteína G. Desde que se clonaron los
primeros ADNc que codifican subunidades individuales del receptor
GABA_{A}, el número de miembros conocidos de la familia de
mamíferos ha crecido para incluir al menos seis subunidades
\alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma,
una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos
subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la
familia de genes del receptor GABA_{A} representa un paso gigante
hacia nuestra comprensión de este canal iónico dependiente de
ligando, el entendimiento de la extensión de la diversidad de los
subtipos todavía está en un estadio inicial. Se ha indicado que una
subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma
constituyen el requisito mínimo para formar un receptor GABA_{A}
completamente funcional expresado mediante la transfección
transitoria de ADNc al interior de las células. Como se ha indicado
antes, también existen subunidades \delta, \varepsilon y
\rho, pero en las poblaciones del receptor GABA_{A} solo están
presentes en una cantidad menor.
Mediante estudios del tamaño del receptor y de
visualización con microscopia electrónica se ha concluido que, como
otros miembros de la familia de canales iónicos dependientes de
ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica.
La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una
\gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible
existencia de más de 10.000 combinaciones pentaméricas de
subunidades. Además, este cálculo no considera las permutaciones
adicionales que serían posibles si la disposición de las
subunidades alrededor del canal iónico no tuviera restricciones (es
decir, podría haber 120 posibles variantes de un receptor compuesto
por cinco subunidades diferentes).
Los ensamblajes de los subtipos receptores que sí
existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2,
\alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3,
\alpha2\beta\gamma1, \alpha5\beta3\gamma2/3,
\alpha6\beta\gamma2, \alpha6\beta\delta y
\alpha4\beta\delta. Los ensamblajes de los subtipos con una
subunidad \alpha1 se encuentran en la mayoría de las zonas del
cerebro y se piensa que constituyen alrededor del 40% de los
receptores GABA_{A} en la rata. Los ensamblajes de los subtipos
con subunidades \alpha2 y \alpha3, respectivamente, se piensa
que constituyen alrededor del 25% y 17% de los receptores GABA_{A}
en la rata. Los ensamblajes del subtipo con una subunidad \alpha5
se expresan fundamentalmente en el hipocampo y en la corteza y se
piensa que representan alrededor del 4% de los receptores
GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de
sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de las
benzodiazepinas (BZ). El sitio de unión BZ es el más investigado de
los sitios moduladores de los receptores GABA_{A} y es el sitio a
través del cual ejercen su efecto los fármacos ansiolíticos como el
diazepam y el temazepam. Antes de la clonación de la familia de
genes del receptor GABA_{A}, históricamente se había subdividido
el sitio de unión de las benzodiazepinas en dos subtipos, BZ1 y
BZ2, sobre la base de estudios de unión con radioligandos. Se ha
mostrado que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente al
receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en
combinación con una subunidad \beta y con \gamma2. Este es el
subtipo de receptor GABA_{A} más abundante y se cree que
representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} del
cerebro.
Otras dos poblaciones importantes son los
subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3.
Juntos estos constituyen aproximadamente otro 35% del repertorio
total de los receptores GABA_{A}. Farmacológicamente, esta
combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2, como se ha
definido previamente mediante unión con radioligandos, aunque el
subtipo BZ2 puede también incluir ciertos ensamblajes de subtipos
que contienen \alpha5. Hasta ahora, el papel fisiológico de estos
subtipos ha permanecido poco claro porque no se conocían agonistas
o antagonistas lo suficientemente selectivos.
En la actualidad se cree que los agentes que
actúan como agonistas de BZ en las subunidades
\alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o
\alpha3\beta\gamma2 poseerán propiedades ansiolíticas
deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión de
las benzodiazepinas en el receptor GABA_{A} actuando como
agonistas de BZ se denominan en lo sucesivo "agonistas de los
receptores GABA_{A}". Los agonistas selectivos de \alpha1
del receptor GABA_{A} alpidem y zolpidem se prescriben
clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos
parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos
que actúan en el sitio de unión BZ1 está mediada por los receptores
GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por tanto, se
considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que
interaccionan de forma más favorable con la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 que con la \alpha1 serán efectivos como tratamiento de
la ansiedad y serán poco propensos a causar sedación. Asimismo,
pueden usarse agentes antagonistas o agonistas inversos en
\alpha1 para revertir la sedación o la hipnosis causada por los
agonistas \alpha1.
Por tanto, los compuestos de la presente
invención, siendo ligandos selectivos de los receptores GABA_{A},
son de utilidad en el tratamiento y/o la prevención de una variedad
de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos
incluyen trastornos de ansiedad, tales como ataques de pánico con o
sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de ataques de pánico,
fobias a animales y otras fobias incluyendo las fobias sociales,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés
incluyendo trastornos por estrés postraumáticos y agudos, y
trastornos de ansiedad generalizados o inducidos por sustancias;
neurosis; convulsiones; migrañas; trastornos depresivos o bipolares,
por ejemplo trastorno depresivo mayor de un único episodio o
recurrente, trastorno distímico, trastorno maníaco bipolar I y
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo
esquizofrenia; degeneración neurológica causada por isquemia
cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención y
trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que sufren
los efectos del desajuste de horarios o del trabajo a turnos.
Otros trastornos para los que los ligandos
selectivos de receptores GABA_{A} pueden resultar beneficiosos
incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda,
tardía y anticipada, en particular la emesis inducida por
quimioterapia o radicación, así como las náuseas y vómitos
postoperatorios; trastornos de la alimentación, incluida la
anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa; síndrome premenstrual;
espasmos musculares o espasticidad, por ejemplo en pacientes
parapléjicos; y pérdida de audición. Los ligandos selectivos de los
receptores GABA_{A} pueden también ser eficaces como medicación
previa a la anestesia o procedimientos menores tales como
endoscopias, incluyendo endoscopias gástricas.
La presente invención proporciona una clase de
derivados de imidazo-triazina que posee propiedades
de unión deseables en varios subtipos de receptores GABA_{A}. Los
compuestos según la presente invención tienen buena afinidad como
ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor
GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden
interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 que con la subunidad \alpha1. Deseablemente, los
compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en
términos de una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 respecto de la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos de subtipos de receptores GABA_{A} que tienen una
afinidad de unión (Ki) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3,
como se mide en el ensayo descrito más adelante, de 100 nM o menos,
típicamente de 50 nm o menos, e idealmente de 10 nM o menos. Los
compuestos según esta invención pueden poseer una afinidad selectiva
para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad
\alpha1 de al menos el doble, de forma adecuada de al menos cinco
veces y de forma ventajosa de al menos diez veces. Sin embargo, los
compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de
unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la
subunidad \alpha1 también se encuentran dentro del alcance de la
presente invención; tales compuestos deseablemente exhibirán una
selectividad funcional en términos de una eficacia selectiva para
la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad
\alpha1.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I, o una sal o un profármaco del mismo:
en la
que
Y representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
Z representa alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo
C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8},
arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o
dialquilamino (C_{1-6}), pudiendo estar
cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido;
R^{1} representa cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo,
pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido;
y
R^{2} representa cicloalquil
C_{3-7} alquilo (C_{1-6}),
arilalquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo
(C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos
grupos opcionalmente sustituido.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I tal como se ha representado anteriormente, o
una sal o profármaco del mismo, en el que Y representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; y Z, R^{1} y R^{2} son tal
como se ha definido anteriormente.
Los grupos Z, R^{1} y R^{2} pueden estar
insustituidos, o sustituidos por uno o más, adecuadamente uno o
dos, sustituyentes. En general, los grupos Z, R^{1} y R^{2}
estarán insustituidos o monosustituidos. Ejemplos de sustituyentes
opcionales en los grupos Z, R^{1} y R^{2} incluyen alquilo
C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}),
piridilalquilo (C_{1-6}), halógenos, haloalquilo
(C_{1-6}), ciano, cianoalquilo
(C_{1-6}), hidroxi, hidroximetilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}
alcoxi (C_{1-6}), cicloalcoxi
C_{3-7}, aminoalquilo (C_{1-6}),
dialquilamino (C_{1-6}) alquilo
C_{1-6}), dialquilaminocarbonil
(C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}),
N-alquilpiperidinil (C_{1-6}),
pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperacinilalquilo
(C_{1-6}), morfolinilalquilo
(C_{1-6}), dialquilmorfonilil
(C_{1-6})alquilo
(C_{1-6}) e imidazol alquilo
(C_{1-6}). Los sustituyentes representativos
incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo
(C_{1-6}), halógeno, ciano, hidroxi,
hidroximetilo, alcoxi C_{1-6} y cicloalquil
C_{3-7} alcoxi (C_{1-6}).
Sustituyentes particulares incluyen alquilo
C_{1-6} y halógenos, específicamente metilo,
etilo, fluoro o cloro, y especialmente metilo, fluoro o cloro.
Tal como se utiliza en este documento, "alquilo
C_{1-6}" incluye grupos metilo y etilo, y
grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena simple o
ramificada. Particularmente, los grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ter-butilo y
1,1-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como
"alcoxi C_{1-6}" deben construirse de la
manera correspondiente.
Los grupos cicloalquilo C_{3-7}
típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
La expresión "cicloalquil
C_{3-7} alquilo (C_{1-6})",
tal como se utiliza en este documento incluye ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Los grupos cicloalquenilo
C_{4-7} incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
Los grupos biciicloalquilo
C_{6-8} típicos incluyen
biciclo[2.1.1]hexilo y
biciclo[2.2.1]heptilo.
Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo,
preferiblemente fenilo.
La expresión "ariloalquilo
(C_{1-6})", tal como se utiliza en este
documento incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y
naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo apropiados incluyen
grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo,
morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo apropiados incluyen grupos
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo,
tienilo, benztienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y
tetrazolilo.
La expresión "heteroarilalquilo
(C_{1-6})" tal como se utiliza en este
documento incluye furilmetilo, furiletilo, tieniletilo,
pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo,
tiazolimetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo,
tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridilmetilo,
piridiniletilo, piridacinilmetilo, pirimidinilmetilo,
piracinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y
quinoxalinilmetilo.
El término "halógenos" tal como se utiliza
en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente
flúor y cloro.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula I serán sales farmacológicamente aceptables.
Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de
compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales
farmacológicamente aceptables. Las sales apropiadas
farmacológicamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen sales ácidas de adición que pueden, por ejemplo, formarse
por la mezcla de una disolución del compuesto de acuerdo con la
invención con una disolución de un ácido farmacológicamente
aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los
compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales
farmacológicamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de
metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y
sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo,
sales cuaternarias de amonio.
La presente invención incluye en su alcance
profármacos de los compuestos de fórmula I anteriormente reflejada.
En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos de fórmula I que sean fácilmente convertibles in
vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de profármacos
derivados adecuados se describen, por ejemplo, en Design of
Prodrugs ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención
presentan al menos un centro de asimetría, pueden existir
correspondientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos de
acuerdo con la invención presentan dos o más centros de asimetría,
pueden existir adicionalmente como diaestereoisómeros. Debe
entenderse que todos estos isómeros y las mezclas de ellos en
cualquier proporción están incluidos en el alcance de la presente
invención.
Valores típicos para el sustituyente Y incluyen
hidrógeno, metilo, etilo y ciclopropilo, especialmente hidrógeno o
metilo. En una realización, Y representa hidrógeno. En otra
realización, Y representa metilo. En otra realización más, Y
representa etilo. En otra realización adicional, Y representa
ciclopropilo.
Ejemplos de valores adecuados para el
sustituyente Z incluyen metilo, etilo, isopropilo,
ter-butilo, 1,1-dimetilpropilo,
metil-ciclopropilo, ciclobutilo,
metil-ciclobutilo, ciclopentilo,
metil-ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo,
biciclo[2.1.1]hex-1-ilo,
biciclo[2.2.1]hept-1-ilo,
fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, pirrolidinilo,
metil-pirrolinidilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piridinilo, furilo, tienilo,
cloro-tienilo y dietilamino.
Valores ilustrativos de Z incluyen ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo y
tienilo.
Valores representativos de Z incluyen ciclobutil,
ciclopentil, fenil, y clorofenil.
En una realización particular, el sustituyente Z
representa cicloalquilo C_{3-7}, bien
insustituido o sustituido con alquilo C_{1-6},
especialmente metilo. Favorablemente, Z representa ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, específicamente ciclobutilo o
ciclopentilo, especialmente ciclobutilo.
En otra realización, Z representa
ter-butilo.
En otra realización, Z representa fenilo.
En otra realización más, Z representa
fluorofenilo, especialmente 2-fluorofenilo.
En otra realización más, Z representa
clorofenilo, especialmente 3-clorofenilo.
En otra realización más, Z representa tienilo,
especialmente tien-2-ilo.
Ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en
el grupo R^{1} incluyen metil, fluoro y metoxi, especialmente
fluoro.
Valores representativos de R^{1} incluyen
ciclopropilo, fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo,
metoxifenilo, furilo, tienilo, metil-tienilo y
piridinilo. Más particularmente, R^{1} puede representar fenilo
insustituido, monosustituido o disustituido. De la forma más
particular, R^{1} representa fenilo, fluorometilo o
difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{2} representa arilalquilo
(C_{1-6}) o heteroarilalquilo
(C_{1-6}), en los que cualquiera de sus grupos
puede estar opcionalmente sustituido.
Valores adecuados para el sustituyente R_{2} en
los compuestos de acuerdo con la invención incluyen
ciclohexilmetilo, bencilo, pirazolilmetilo, isoxazolilmetilo,
tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo,
bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo,
tetrazolilmetilo, piridinilmetilo, piridanizililmetilo,
pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo,
isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo; cualquiera de los cuales
grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes.
Adecuadamente, R^{2} representa un grupo
triazolilmetilo opcionalmente sustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes opcionales
adecuados en el grupo R^{2} se incluyen alquilo
C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}),
piridilalquilo (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo
(C_{1-6}), ciano, cianoalquilo
(C_{1-6}), hidroximetilo, alcoxi
(C_{1-6}), cicloalquil
(C_{3-7})alcoxi
(C_{1-6}), aminoalquilo
(C_{1-6}), dialquilamino
(C_{1-6})alquilo
(C_{1-6}),
dialquilaminocarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
N-alquilpiperidinilo (C_{1-6}),
pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperazinilalquilo
(C_{1-6}), morfolinilalquilo
(C_{1-6}) y dialquilmorfolinil
(C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}).
Ilustraciones específicas de sustituyentes
concretos en el grupo R^{2} incluyen metilo, etilo,
n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro,
clorometilo, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi,
ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo,
N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo,
piperaziniletilo, morfolinilmetilo y dimetilmorfolinilmetilo,
particularmente metilo o etilo, especialmente metilo.
Entre los valores representativos de R^{2} se
incluyen hidroximetil-ciclohexilmetilo,
cianobencilo, hidroximetil-bencilo, pirazolilmetilo,
dimetil-pirazolilmetilo,
metil-isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo,
metil-tiazolilmetilo,
etil-tiazolilmetilo,
metil-tiazoliletilo, imidazolilmetilo,
metil-imidazolilmetilo,
etil-imidazolilmetilo,
bencil-imidazolilmetilo, bencimidazolilmetilo,
metil-oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo,
metil-triazolilmetilo,
etil-triazolilmetilo,
propil-triazolilmetilo,
bencil-triazolilmetilo,
piridinilmetil-triazolilmetilo,
cianometil-triazolilmetilo,
dimetilaminometil-triazolilmetilo,
aminoetil-triazolilmetilo,
dimetilaminoetil-triazolilmetilo,
dimetilaminocarbonilmetil-triazolilmetilo,
N-metilpiperidinil-triazolilmetilo,
pirrolidiniletil-triazolilmetilo,
piperaziniletil-triazolilmetilo,
morfoliniletil-triazolilmetilo,
metil-tetrazolilmetilo, piridinilmetilo,
metil-piridinilmetilo,
dimetil-piridinilmetilo,
etoxi-piridinilmetilo,
ciclopropilmetoxi-piridinilmetilo,
piridazinilmetilo, cloro-piridazinilmetilo,
pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo,
isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
Un valor preferido de R^{2} es
metil-triazolilmetilo.
Otro valor preferido de R^{2} es
etil-triazolilmetilo.
Una particular subclase de compuestos según la
invención está representada por los compuestos de fórmula IIA y
sales y profármacos de los mismos:
en la
que
Y, Z y R^{1} son como se ha definido en
referencia a la fórmula I anteriormente;
m es 1 ó 2, preferiblemente 1; y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo
cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido.
De forma idónea, R^{12} representa fenilo,
pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o
quinoxalinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
Un valor particular de R^{12} está
opcionalmente sustituido con triazolilo.
Entre los ejemplos de sustituyentes típicos en el
grupo R^{12} se incluyen alquilo C_{1-6},
arilalquilo (C_{1-6}), piridilalquilo
(C_{1-6}), halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-6}), hidroximetilo, alcoxi
(C_{1-6}),
cicloalquil(C_{3-7})alcoxi
(C_{1-6}), dialquilamino
(C_{1-6})alquilo
(C_{1-6}), alquilamino
(C_{1-6}),
dialquilaminocarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
N-alquilpiperidinilo (C_{1-6}),
pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperazinilalquilo
(C_{1-6}), o morfolinilalquilo
(C_{1-6}).
Valores ilustrativos de sustituyentes específicos
en el grupo R^{12} incluyen metilo, etilo,
n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, ciano,
cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi,
dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo,
dimetilaminocarbonilmetilo, N-metilpiperidinilo,
pirrolidiniletilo, piperaziniletilo y morfolinilmetilo,
particularmente metilo o etilo, especialmente metilo.
Valores particulares de R^{12} incluyen
cianofenilo, hidroximetil-fenilo, pirazolilo,
dimetil-pirazolilo,
metil-isoxazolilo, tiazolilo,
metil-tiazolilo, etil-tiazolilo,
imidazolilo, metil-imidazolilo,
etil-imidazolilo,
bencil-imidazolilo, bencimidazolilo,
metil-oxadiazolilo, triazolilo,
metil-triazolilo, etil-triazolilo,
propil-triazolilo,
bencil-triazolilo,
piridinilmetil-triazolilo,
cianometil-triazolilo,
dimetilaminometil-triazolilo,
aminoetil-triazolilo,
dimetilaminoetil-triazolilo,
dimetilaminocarbonilmetil-triazolilo,
N-metilpiperidinil-triazolilo,
pirrolidiniletil-triazolilo,
piperaziniletil-triazolilo,
morfoliniletil-triazolilo,
metil-tetrazolilo, piridinilo,
metil-piridinilo,
dimetil-piridinilo,
etoxi-piridinilo,
ciclopropilmetoxi-piridinilo, piridazinilo,
cloro-piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo.
Un valor preferido de R^{12} es
metil-triazolilo.
Otro valor preferido de R^{12} es
etil-triazolilo.
Un particular subconjunto de los compuestos de la
fórmula IIA anterior está representada por los compuestos de
fórmula IIB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la
que
Y y R^{1} son como se ha definido en referencia
a la fórmula I anterior;
Q representa el residuo de un anillo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o
tienilo;
R^{3} representa hidrógeno, metilo, flúor o
cloro; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo o etilo.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula IIB como se ha representado anteriormente, o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q
representa el residuo de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo; e Y, R^{1}, R^{3} y R^{4}
son como se ha definido antes.
En relación con la fórmula IIB anterior, R^{1}
representa de forma adecuada fenilo, fluorofenilo o
difluorofenilo.
En una forma de realización concreta, Q
representa adecuadamente el residuo de un anillo ciclobutilo. En
otra forma de realización, Q representa el residuo de un anillo
ciclopentilo. En otra forma de realización, Q representa el residuo
de un anillo ciclohexilo. En otra forma de realización más, Q
representa el residuo de un anillo fenilo. En todavía otra forma de
realización más, Q representa el residuo de un anillo tienilo.
De forma adecuada, R^{3} representa hidrógeno,
flúor o cloro, particularmente hidrógeno o cloro, especialmente
hidrógeno.
Adecuadamente, R^{4} representa metilo o etilo,
especialmente metilo.
Otro subconjunto de los compuestos de fórmula IIA
anterior está representada por los compuestos de fórmula IIC y
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables:
en la
que
Y y R^{1} son como se ha definido en referencia
a la fórmula I anterior; y
Q, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en
referencia a la fórmula IIB anterior.
Compuestos específicos que se encuentran dentro
del alcance de la presente invención incluyen:
3,8-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-
fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-
fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-
ilmetoxi)imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-
fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-
fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-ciclopropil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-
fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3,8-bis(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-
imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-
5-metilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-
5metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-
ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-
metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-
imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)-
imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en
este documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención
de la ansiedad.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto de fórmula I tal como se definió
anteriormente en este documento o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo, en un
paciente que sufre epilepsia o un trastorno relacionado).
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos
según la presente invención para la subunidad \alpha3 del
receptor humano GABA_{A} es, convenientemente, como se ha medido
en el ensayo descrito más adelante. La afinidad de unión (K_{i}) a
la subunidad \alpha3 de los compuestos de la invención es,
idealmente, 10 nM o menor, preferiblemente 2 nM o menor y más
preferiblemente 1 nM o menor.
Los compuestos según la presente invención
inducirán idealmente una potenciación de la respuesta CE_{20} del
GABA de al menos 40%, preferiblemente de al menos 50% y más
preferiblemente de al menos 60%, en líneas celulares recombinantes
transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha3
del receptor humano GABA_{A}. Además, los compuestos de la
invención idealmente provocarán una potenciación de la respuesta
CE_{20} del GABA de como máximo un 30%, preferiblemente como
máximo de un 20%, y más preferiblemente de como máximo un 10%, en
líneas celulares transfectadas de forma estable que expresan la
subunidad \alpha1 del receptor humano GABA_{A}.
La potenciación de la respuesta CE_{20} del
GABA en líneas celulares transfectadas de forma estable que
expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor humano
GABA_{A} puede medirse de forma conveniente mediante
procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford y
col., Mol Pharmacol., 1996, 50, 670-678.
Adecuadamente, el procedimiento se llevará a cabo utilizando
cultivos de células eucariotas transfectadas de forma estable,
típicamente de fibroblastos Ltk de ratón transfectadas de forma
estable.
Los compuestos según la presente invención
exhiben actividad ansiolítica, como puede demostrarse por la
existencia de una respuesta positiva en las pruebas del laberinto
elevado y de la supresión condicionada de la bebida (cf. Dawson y
col., Psychopharmacology, 1995, 121,
109-117). Además, los compuestos de la invención
son sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse por un
resultado adecuado obtenido en la prueba de la sensibilidad de la
respuesta (tirar de la cadena) (cf. Bayley y col, J.
Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).
Los compuestos según la presente invención pueden
también exhibir actividad anticonvulsiva. esto se puede demostrar
por la capacidad para bloquear las convulsiones inducidas por
pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo
al descrito por Bristow y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1996, 279, 492-501.
Para inducir sus efectos sobre el comportamiento,
idealmente, los compuestos de la invención penetrarán en el
cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de
atravesar la denominada "barrera hematoencefálica".
Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de
ejercer su acción terapéutica beneficiosa tras la administración por
vía oral.
Asimismo, la invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación
unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos,
gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles,
nebulizadores con dosímetro en aerosol o líquidos, gotas, ampollas,
dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración
oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para
administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar
composiciones sólidas como comprimidos, se mezcla el principal
ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, por ejemplo
ingredientes convencionales para la preparación de comprimidos
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y
otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable. Al decir que estas composiciones
de preformulación son homogéneas se quiere decir que el ingrediente
activo se ha dispersado de forma uniforme por toda la composición
de manera que la composición pueda dividirse con facilidad en
formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como
comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición
de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación
unitaria del tipo de las descritas antes, que contienen de 0,1 a
alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de
1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del
ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición
nueva pueden recubrirse o componerse de otra manera para
proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una
acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede
comprender un componente de dosis interno y un componente de dosis
externo, estando este último en la forma de una cubierta del
primero. Los dos componentes están separados por una capa entérica
que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite
que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase
su liberación. Para formar estas capas o recubrimientos entéricos se
puede usar una variedad de materiales, tales como materiales que
incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las composiciones
de la presente invención pueden incorporarse para la administración
oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes
adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y
emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Entre los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para
suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales tales
como de tragacanto, arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
En el tratamiento de la ansiedad, un nivel de
dosificación adecuado es de alrededor de 0,01 a 250 mg/kg diarios,
preferiblemente de alrededor de 0,05 a 100 mg/kg diarios y
especialmente de alrededor de 0,05 a 5 mg/kg diarios. Los compuestos
pueden administrase en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de fórmula I como se ha definido
antes pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula
IV:
en la que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes, y L^{1} representa un grupo saliente
adecuado.
El grupo saliente L^{1} es adecuadamente un
átomo de halógeno, típicamente cloro.
La reacción entre los compuestos III y IV se
lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en un solvente
adecuado, típicamente N,N-dimetilformamida, en
presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de
potasio.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
I como se han definido antes pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
III como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula V:
(V)R^{2}-OH
en la que R^{2} es como se ha definido antes;
en presencia de trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura en la región de 0ºC, típicamente en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano.
Los anteriores intermedios de fórmula III pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con
un compuesto de fórmula VII:
en la que Y, Z y R^{1} son como se ha definido
anteriormente, L^{2} representa un grupo saliente adecuado y X
representa un átomo de halógeno, preferiblemente
cloro.
El grupo saliente L^{2} es adecuadamente un
átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo.
La reacción entre los compuestos VI y VII puede
llevase a cabo de forma conveniente agitando los reactivos en un
disolvente como diclorometano, típicamente en presencia de
piridina; seguido por calentamiento del producto obtenido de esta
manera con yoduro sódico y trietilamina en un disolvente como
1,2-dicloroetano o n-butanol.
Alternativamente, la reacción entre compuestos VI y VII puede
llevarse a cabo agitando a 0ºC en un disolvente adecuado, por
ejemplo, 1,2-dicloroetano, típicamente en presencia
de aproximadamente un equivalente de una base orgánica como
trietilamina; seguido por el calentamiento a reflujo en presencia
de aproximadamente otro equivalente más de trietilamina.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
I como se han definido antes pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
VIII con un compuesto de fórmula IX:
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en
presencia de un metal de transición como
catalizador.
El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo
de carbono, por ejemplo bromo.
El catalizador metal de transición de uso en la
reacción entre compuestos VIII y IX es, adecuadamente,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), en
cuyo caso la reacción se lleva a cabo de forma conveniente a una
temperatura elevada en un disolvente como
1,4-dioxano, típicamente en presencia de
tri-ter-butilfosfina y carbonato de
cesio.
Los intermedios de fórmula IX en los que el grupo
saliente L^{3} representa bromo pueden prepararse mediante la
brominación de un compuesto de fórmula X:
en la que Y, R^{1} y R^{2} como se ha
definido anteriormente en este
documento.
La reacción de brominación se lleva a cabo de
forma conveniente tratando el compuesto adecuado de fórmula X con
bromo en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de
tetracloruro de carbono y cloroformo.
Los intermedios de fórmula X pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV como se ha
definido antes con un compuesto de fórmula XI:
en la que Y y R^{1} son como se ha definido
antes; en condiciones análogas a las descritas para la reacción
entre compuestos III y
IV.
Alternativamente, los intermedios de fórmula X
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula V
como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula XI como se
ha definido antes en presencia de trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato; en condiciones análogas a las descritas
antes para la reacción entre compuestos III y V.
Los intermedios de fórmula XI pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI como se ha
definido antes, con un compuesto de fórmula XII:
en la que L^{2} y X son como se ha definido
antes; en condiciones análogas a las descritas para la antes para
la reacción entre compuestos VI y
VII.
Los intermedios de fórmula IV y V anteriores
pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el
documento WO 98/04559 o mediante procedimientos análogos a los
mismos.
Donde no estén disponibles en el mercado, los
materiales de partida de fórmula VI, VII, VIII y XII pueden
prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en loe
ejemplos adjuntos o mediante procedimientos estándar bien conocidos
en la técnica.
Debe entenderse que cualquier compuesto de
fórmula I inicialmente obtenido mediante cualquiera de los
procedimientos anteriores, donde sea adecuado, puede elaborase
posteriormente en otros compuesto de fórmula I mediante técnicas
conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I
inicialmente obtenido en el que R^{2} está sustituido,
típicamente mediante procedimientos de alquilación estándar, por
ejemplo por tratamiento con un derivado de haloalquilo en presencia
de hidruro de sodio y N,N-dimetilformamida o con un
derivado hidroxialquilo en presencia de trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato.Además, un compuesto de fórmula I
inicialmente obtenido en el que el sustituyente R^{2} está
sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, puede
convertirse en el correspondiente compuesto en el que el
sustituyente R^{2} está sustituido por una fracción dialquilamino
(C_{1-6}) mediante tratamiento con el
dialquilamino (C_{1-6}) adecuado, típicamente
calentando en un disolvente, como 1,4-dioxano, en un
tubo sellado.
Cuando los procedimientos antes descritos para la
preparación de los compuestos según la invención dan lugar a
mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los
nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden
prepararse enantiómeros individuales bien mediante síntesis
enantioespecífica o bien mediante resolución. Los nuevos compuestos
pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes
mediante técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la
formación de pares diaestereoméricos por formación de sales con un
ácido ópticamente activo, tales como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-1-tartárico.
seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base
libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse mediante
formación de ésteres o amidas diaestereoméricos seguida por
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las anteriores secuencias
sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas.
Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores
convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in
Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Press, 1973; y
T.W. Greene y P-G-M- Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa
posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la
técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos según la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
inhiben potentemente la unión de flumazenilo-[^{3}H] al sitio de
unión de las benzodiazepinas en los receptores GABA_{A} humanos
que contienen la subunidad \alpha2 o \alpha3, expresada de forma
estable en las células Ltk.
Disolución salina tamponada con fosfato (PBS)
Tampón de ensayo; KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100
mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
Flumazenilo-[^{3}H] (18 nM para células
\alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células
\alpha2\beta3\gamma2; 10 mM para células
\alpha3\beta3\gamma2) en el tampón del ensayo.
Flunitrazepam 100 \muM en el tampón del
ensayo.
Células resuspendidas en el tampón del ensayo (1
bandeja hasta 10 ml).
Se elimina el sobrenadante de las células. Se
añade PBS (alrededor de 20 ml). Las células se raspan y se
introducen en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se
repite con 10 ml más de PBS para asegurar que se recogen la mayoría
de las células. La precipitación de las células se realiza
centrifugando durante 20 minutos a 3.000 rpm en una centrífuga de
bancada y después, si se desea, se congelan. Los precipitados se
resuspenden en 10 ml de tampón por placa de células (25 cm x 25
cm).
Ensayo
Puede llevarse a cabo en placas profundas de 96
pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:
300 \mul de tampón del ensayo.
50 \mul de flumazenil-[^{3}H] (concentración
final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para
\alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2:
1,0 nM).
50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por
ejemplo DMSO al 19%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10%
(total); compuesto de prueba o flunitrazepam (para determinar la
unión inespecífica), concentración final 10 \muM.
100 \mul de células.
Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC,
después se filtran usando un recogedor de muestras Tomtec o Brandel
en flltros GF/B seguido por lavados de 3 x 3 ml con el tampón del
ensayo helado. Los filtros se secan y el recuento se realiza
mediante un contador de centelleo. Los valores esperados para la
unión total son de 3.000-4.000 dpm para el recuento
total y menos de 200 dpm para la unión inespecífica si se usa
contador de centelleo líquido, o de 1.500-2000 dpm
para el recuento total y menos de 200 dpm para la unión
inespecífica si el contaje se realiza con centelleo meltilex sólido.
Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de
regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual se
puede calcular al constante de inhibición K_{i} para cada
compuesto de prueba.
Los compuestos de los Ejemplos adjuntos se
probaron en el ensayo anterior y en todos se encontró que poseían
un valor K_{i} para el desplazamiento del flumazenilo-[^{3}H]
de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A}
humano de 100 nM o menor.
Una disolución de
2-isonitrosoacetofenona ( 50 g, 335 mmol) en metanol
(500 ml) se trató con monohidrato de hidracina (19,5 ml, 402 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h,
tras las cuales el metanol se evaporó al vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc al 20% en
hexanos) para dar 37 g (227 mmol; 68%) de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído en
forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
7,22-7,42 (3H, m, aromáticos),
7,42-7,60 (2H, m, aromáticos),99 (2H, br s,
NH_{2}), 8,26 (2H, br s, ArC (NNH_{2})CHNOH); m/z
(ES+) 164 (M^{+} + H, 100%).
A una mezcla de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído (30 g,
184 mmol) y ortoformato de trietilo (30,6 ml, 184 mmol) se añadió
ácido 4-toluenosulfónico monohidrato (3,5 g, 18,4
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC en agitación
durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se recristalizó
en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar 27 g (156 mmol, 85%) de
6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido
en forma de un sólido amarillo claro. \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 7,55-7,63 (3H, m, aromáticos), 8,01
(2H, dd J 8,1 y 1,7, aromáticos), 8,52 (1H, d J 1,7 triazina H5),
9,27 (1H, d J 1,7, triazina H3); m/z (ES+) 174 (M^{+} + H,
100%).
Se calentó una mezcla de
6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido
(27 g, 156 mmol) y trietil fosfito (500 ml) en condiciones de
reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se
evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}; Et_{2}O al 50% en hexanos) para
dar 19 g (121 mmol, 78%) de
6-fenil-[1,2,4]triazina en forma de un sólido
amarillo. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
7,56-7,59 (3H, m, aromáticos),
8,10-8,14 (2H, m, aromáticos), 9,03 (1H, s, triazina
H5), 9,65 (1H, s, triazina H3); m/z (ES+) 158 (M^{+} + H,
100%).
A una mezcla de
6-fenil-[1,2,4]triazina (18 g, 115 mmol) en
amoniaco anhidro líquido (1 l) en una atmósfera de nitrógeno a
-37ºC se añadió de una vez permanganato potásico (22,6 g, 143 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a -37ºC durante 30 minutos y después
se evaporó el amoniaco. Al residuo se añadió
propan-2-ol (800 ml) y se calentó la
mezcla resultante en condiciones de reflujo durante 10 minutos, a
continuación se filtró a través de un filtro hyflo. El filtrado se
evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} +
NH3 al 0,5%) para dar 9,8 g (57 mmol, 50%) de
6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina
en forma de un sólido amarillo. \delta_{H} (360 MHz;
CDCl_{3}) 5,58 (2H, br s, NH_{2}), 7,51-7,57
(3H, m, aromáticos), 7,68-7,72 (2H, m, aromáticos),
8,80 (1H, s, triazina H3); m/z (ES+) 173 (M^{+} + H, 100%).
A una disolución de
6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina
(1,1 g, 6,4 mmol) y trietilamina (891 \mul, 6,4 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro (75 ml) en una atmósfera
de nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo
(1,01 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
90 minutos, a continuación se añadió trietilamina (891 \mul, 6,4
mmol) y la mezcla resultante se calentó en condiciones de reflujo
durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (100 ml). Se separó a capa
orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El
residuo sólido se trituró con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y
MeOH (10 ml), se filtró y se secó para dar 780 mg (2,7 mmol, 42%)
de 3,8-difenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
en forma de un sólido amarillo claro. \delta_{H} (360 MHz;
DMSO-d_{6}) 57,41 (1H, t, J 7,3 y 7,2 aromático),
7,50-7,63 (5H, m, aromáticos), 7,82 (2H, d, J 7,8
aromáticos), 8,57 (2H, m, aromáticos), 9,65 (1H, s, imidazotriazina
H5), 11,72 (1H, br s, OH); m/z (ES^{+}) 289 (M^{+} + H,
100%).
A una disolución de
3,8-difenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
(500 mg, 1,74 mmol) y
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato (320 mg, 1,91 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra en una atmósfera de
nitrógeno se añadió hidruro de sodio (153 mg de una dispersión al
60% en aceite, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se repartió entre
EtOAc (80 ml) y agua (150 ml), se separó la capa orgánica y se
extrajo la capa acuosa con otras dos porciones de EtOAc (80 ml).
Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con una disolución de NaCl
saturada (100 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} +
NH_{3} al 0,5%) y el producto se volvió a cristalizar a partir de
CH_{2}Cl_{2} para dar 235 mg (0,6 mmol, 35%) en forma de un
sólido blanco. (Encontrado: C, 63,36; H, 4,23; N, 24,54;
C_{21}H_{17}N_{7}O. 0,5 H_{2}O. 0,07 CH_{2}Cl_{2}
requiere C, 63,47; H, 4,59; N, 24,59%); p.f. 179ºC (de
CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
3,95(3H, s, NCH_{3}), 5,75 (2H, s. OCH_{2}), 7,46 (1H,
t, J 7,3, aromáticos), 7,52-7,60 (5H, m,
aromáticos), 7,63 (2H, d, J 7,6, aromáticos), 7,88 (1H, s, triazol
H5), 8,57-8,65 (2H, br m, aromáticos), 9,43 (1H, s,
imidazotriazina H5); m/z (ES+) 384 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído, se
preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 61,32; H, 3,82; N, 23,80; C_{21}H_{16}FN_{7}O.
2,2% residuo requiere C, 61,43; H, 3,93; N, 23,89%); p.f. 195ºC (de
CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,88 (3H, s,
NCH_{3}), 5,64 (2H, s. OCH_{2}), 7,29 (1H, m, aromático), 7,37
(1H, t, J 7,6, aromáticos), 7,46 (1H, t, J 7,5 y 7,2, aromático),
7,52-7,61 (3H, m, aromáticos), 7,65 (2H, d, J 7,9,
aromáticos), 7,84 (2H, m, aromáticos), 9,49 (1H, s, imidazotriazina
H5); m/z (ES+) 402 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído y
3-clorometil-1-metil-1H-
`1,2,4]triazol en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 61,88; H, 3,81; N, 28,98; C_{21}H_{16}FN_{7}O.
1,7% de residuo requiere C, 61,78; H, 3,95; N, 24,01%); p.f. 186ºC
(de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
3,91 (3H, s, NCH_{3}), 5,63 (2H, s. OCH_{2}), 7,27 (1H, m,
aromático), 7,34 (1H, t, J 7,6, aromático), 7,42 (1H, t, J 7,4,
aromático), 7,51-7,58 (3H, m, aromáticos), 7,70 (2H,
d, J 7,8, aromáticos), 7,93 (1H, t J 7,4, aromático), 8,00 (1H, s,
triazol H5), 9,50 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 402
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(2,5-difluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído, se
preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 58,29; H, 3,45; N, 22,58;
C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O. 3,25% residuo requiere C, 58,23; H,
3,49; N, 22,63%); p.f. 200ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano);
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,91 (3H, s, NCH_{3}), 5,65
(2H, s. OCH_{2}), 7,21-7,31 (2H, m, aromáticos),
7,47 (1H, t, J 7,4, aromático), 7,53-7,67 (5H, m,
aromáticos), 7,86-(1H, s, triazol H5), 9,50 (1H, s, imidazotriazina
H5); m/z (ES+) 420 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(4-fluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído y
3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 56,11; H, 3,72; N, 21,12; C_{21}H_{16}FN_{7}O.
0,75 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 56,17; H, 3,79; N, 21,08%); p.f.
130ºC (de CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
3,95 (3H, s, NCH_{3}), 5,75 (2H, s. OCH_{2}),
7,25-7,30 (2H, m, aromáticos),
7,45-7,50 (1H, m, aromático), 7,57 (2H, t, J 7,8 y
7,4, aromáticos), 7,62 (2H, dd, J 8,6 y 1,5 aromáticos), 8,71 (2H,
m, aromáticos), 9,43 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 402
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído, se
preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 59,67; H, 3,29; N, 23,28;
C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O. 0,1 H_{2}O requiere C, 59,88; H,
3,64; N, 23,29%); p.f. 190ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano);
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,85 (3H, s, NCH_{3}), 5,60
(2H, s. OCH_{2}), 7,213 (2H, t, J 8,0, aromáticos), 7,47 (1H, t, J
7,4, aromático), 7,53-7,59 (3H, m, aromáticos),
7,65 (2H, d, J 7,6, aromáticos), 7,85 (1H, s, triazol H5), 9,52
(1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 420 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando oxima de
hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído
en vez de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído y
cloruro de
2-bromo-2-ciclobutilacetilo
(preparado a partir de cloruro de ciclobutilo mediante el
procedimiento de Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 8431)
en lugar de cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 58,99; H, 4,47; N, 25,20; C_{19}H_{18}FN_{7}O.
2% residuo requiere C, 58,90; H, 4,68; N, 25,31%); p.f. 120ºC (de
CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
1,96-2,07 (1H, m, alifático),
2,10-2,24 (1H, m. alifático),
2,40-2,53 (2H, m, alifáticos),
2,53-2,65 (2H, m, alifáticos),
3,77-3,86 (1H, m, alifático), 3,91 (3H, s,
NCH_{3}), 5,57 (2H, s, OCH_{2}), 7,26 (1H, m, aromático), 7,34
(1H, m, aromático), 7,51-7,59 (1H, m, aromático),
7,86 (1H, s, triazol H5), 9,10 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z
(ES+) 380 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando cloruro de
2-cloro-2-(3-clorofenil)acetilo
en lugar de cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 59,56; H, 3,72; N, 23,26;
C_{21}H_{16}ClN_{7}O. 0,25 H_{2}O requiere C, 59,72; H,
3,94; N, 23,21%); p.f. 80-84ºC; RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}) 3,93 (3H, s), 5,76 (2H, s),
7,52-7,56 (1H, m), 7,58-7,65 (4H,
m), 7,75-7,78 (1H, m), 7,84-7,86
(1H, m), 7,93 (1H, s), 8,51-8,57 (2H, m), 9,73 (1H,
s); m/z (ES+) 418 (M + 1).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando ortoacetato de trimetilo en lugar de
ortoformato de trietilo y cloruro de
2-bromo-2-ciclobutilacetilo
en lugar de cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 68,19; H, 5,41; N, 25,40; C_{20}H_{21}N_{7}O.
0,3 H_{2}O requiere C, 63,08; H, 5,72; N, 25,75%); p.f. 160ºC (de
CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
1,88-2,06 (2H, m, alifático),
2,27-2,39 (2H, m. alifático),
2,67-2,80 (2H, m, alifáticos), 3,06 (3H, s,
imidazotriazina CH_{3}), 3,98 (3H, s, NCH_{3}), 4,07 (1H, m,
alifático), 5,67 (2H, s, OCH_{2}), 7,53 (3H, m, aromáticos), 7,90
(1H, s, triazol H5), 8,48 (2H, m, aromáticos; m/z (ES+) 376
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando ortoacetato de trimetilo en lugar de
ortoformato de trietilo y cloruro de
2-bromo-2-ciclopentilacetilo
en lugar de cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Encontrado C, 65,08; H, 5,78; N, 25,444; C_{21}H_{23}N_{7}O
requiere C, 64,76; H, 5,95; N, 25,17%); p.f. 137ºC (de
CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
1,61-1,75 (2H, m, alifáticos),
1,77-1,91 (2H, m. alifáticos),
1,94-2,11 (4H, m, alifáticos), 3,09 (3H, s,
imidazotriazina CH_{3}), 3,71 (1H, quintete, J 8,6, alifático),
3,95 (3H, s, NCH_{3}), 5,64 (2H, s OCH_{2}),
7,50-7,54 (3H, m, aromáticos), 7,89 (1H, s triazol
H5), 8,46-8,49 (2H, m, aromáticos); m/z (ES+) 390
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando
5-amino-6-(2-fluorofenil)3-metil-[1,2,4]triazina
(preparado mediante el procedimiento de Uchytilova, Collect.
Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2221-2226) en
vez de
6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina,
se preparó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
\delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 2,48 (3H, s, imidazotriazina
CH_{3}), 3,17 (3H, s. NCH_{3}), 5,53 (2H, s, OCH_{2}),
7,24-7,31 (1H, m, aromático),
7,33-7,38 (1H, m, aromático),
7,40-7,44 (2H, m, aromáticos),
7,46-7,60 (4H, m, aromáticos),
7,78-7,83 (2H, m, aromáticos); m/z (ES+) 416
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 1, utilizando ortopropionato de trimetilo en lugar de
ortoformato de trietilo y cloruro de
2-bromo-2-ciclopentilacetilo
en lugar de cloruro de
2-cloro-2-fenilacetilo,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón
claro. m/z (ES+) 390 (M^{+} + H, 100%).
A una disolución del producto del Ejemplo 12 a)
(150 mg, 0,48 mmol) y
(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol
(93 mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC se añadió
trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) seguido por dietil
azodicarboxilato (110 \mul, 0,73 mmol) gota a gota con agitación.
Después de 2 horas, se evaporó el tetrahidrofurano al vacío
y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con
agua (2 x 20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. El producto
bruto se purificó mediante TLC prep. (SiO_{2}; acetato de etilo al
30% en isohexano) y el producto se volvió a cristalizar en
éter/isohexano para dar 35 mg (17%) en forma de un sólido blanco.
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,43 (3H, t, J 7,2), 1,57 (H,
t, J 7,2), 1,71 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,37 (2H, q, J
7,3), 3,66 (1H, quin, J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,66 (2H, s),
7,53 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,54 (2H, m); m/z (ES+) 418 (M^{+} +
H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 12, utilizando
(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol
en lugar de
2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol
y resina unida a trifenilfosfina, se preparó el compuesto del título
en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
1,57 (3H, t J 7,3), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,38
(2H, q, J 7,3), 3,67 (1H, quin, J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,65
(2H, s), 7,53 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,50 (2H, m) m/z (ES+) 404
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 12, utilizando ácido de ciclopropano carboxílico
trimetiléster (preparado a partir de cianuro de ciclopropilo
mediante el procedimiento de Ueno, J. Med. Chem., 1991, 34,
2468) en lugar de ortopropionato de trietilo y
(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol
en lugar de
(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol
y resina unida a trifenilfosfina, se preparó el compuesto del
título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 1,21 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m),
2,03 (4H, m), 2,46 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,67 (1H, quintete, J
8,6), 5,65 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (2H, m); m/z
(ES+) 416 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 25, utilizando oxima de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)acetaldehído en
lugar de oxima de hidrazono-fenil acetaldehído en
la etapa a), usando 1,2-dicloroetano en lugar de
n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de [1,2,4]triazol clorhidrato, se
preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro.
\delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,68 (3H, m), 1,81 (2H, m),
2,03 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,69 (1H, quintete, J 8,5), 3,81 (3H,
s), 5,49 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,84 (1H, s); m/z
(ES+) 426 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 25, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de hidrazono-fenil acetaldehído en la etapa a),
usando cloruro de
2-bromo-2-ciclohexilacetilo
en lugar de cloruro de
2-bromo-2-ciclopentilacetilo
y 1,2-dicloroetano en lugar de
n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,31 (2H, m),
1,69 (3H, m), 1,87 (5H, m), 3,10 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,84 (3H,
s), 5,52 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,71
(1H, m), 7,85 (1H, s); m/z (ES+) 422 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 25, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de hidrazono-fenil acetaldehído en la etapa a),
usando cloruro de
2-bromo-2-fluorofenilacetilo
en lugar de cloruro de
2-bromo-2-ciclopentilacetilo
y 1,2-dicloroetano en lugar de
n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido marrón claro. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 2,55 (3H,
s), 3,80 (3H, s), 5,55 (2H, dd, J 13,1 y 14,2),
7,21-7,57 (7H, m), 7,82 (2H, t, J 7,6); m/z (ES+)
434 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 15, utilizando
3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H--[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido marrón claro. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,34 (3H,
t, J 7,3), 1,65-2,07 (8H, m), 3,12 (3H, s), 3,69
(1H, quintete, J 8,6), 4,18 (2H, q, J 7,2), 5,52 (2H, s), 7,08 (2H,
m), 7,49 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 440 (M^{+} + H,
100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído
y
4-clorometil-3-metil-3H-[1,2,3]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,63 (2H, m), 1,86 (2H, m),
1,96 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, quintete, J
7,7), 3,91 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,20-7,31 (2H, m),
7,48 (1H, m), 8,00 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído
y
3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,70 (2H, m),
1,85 (2H, m), 1,97 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, quintete, J
8,6), 4,04 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,53
(1H, m), 7,73 (2H, m); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído
y
4-clorometil-1-metil-1H-[1,2,3]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,65 (4H, m),
1,90 (3H, m), 2,01 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,67 (1H, quintete, J
8,5), 5,53 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,63
(1H, s), 7,77 (1H, m); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 18, utilizando oxima de hidrazono-
(2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima
de
hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,34 (3H, t, J 7,3), 1,68 (2H,
m), 1,85 (2H, m), 1,95-2,01 (4H, m), 3,11 (3H, s),
3,69 (1H, quintete, J 8,5), 4,21 (2H, q, J 7,3), 5,55 (2H, s), 7,21
(1H, m), 7,32 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m),
7,71-7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 422
(M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 20, utilizando
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,68 (2H, m),
1,86 (2H, m), 1,99-2,09 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,70
(1H, quintete, J 8,5), 3,83 (3H, s), 5,23 (2H, s),
7,21-7,23 (1H, m), 7,30-7,34 (1H,
m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,69-7,74
(1H, m), 7,84 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del
Ejemplo 16, utilizando
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato en lugar de
3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3})
1,19-1,37 (6H, m), 1,73-1,94 (7H,
m), 3,11 (3H, s), 3,45-3,51 (1H, m),
4,19-4,25 (2H, q, J 6,8 y 7,1), 5,55 (2H, s),
7,21-7,34 (2H, m), 7,53-7.54 (1H,
m), 7,77-7,75 (1H, m), 7,89 (1H, s); m/z (ES+) 436
(M^{+} + H, 100%).
A una disolución de oxima de
hidrazono-fenil-acetaldehído (28 g,
168 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en
diclorometano (300 ml) se añadió ortoacetato de trimetilo (19 ml,
168 mmol) y ácido p-toluensulfónico (1,6 g, 8,4
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se
concentró al vacío. Se añadió xileno (300 ml) seguido por
ortoacetato de trimetilo (19 ml, 168 mmol) y la mezcla se calentó
hasta 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash
(SiO_{2}; EtOAc al 50% en hexanos) y el producto se volvió a
cristalizar de una mezcla de diclorometano y acetato de etilo para
dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (11,5 g).
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 2,86 (3H, s), 7,57 (3H, m),
7,99 (2H, m), 8,52 (1H, s); ); m/z (ES+) 188 (M + 1).
A una disolución de
3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido
(3 g, 16 mmol) en cloroformo (80 ml) se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (3,05 g, 16 mmol) y la mezcla se
agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. a
esta mezcla se añadió amoniaco acuoso (48 ml de 12%) y amoniaco en
dioxano (160 ml de una disolución 0,5 M) y se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. La capa orgánica se separó de la acuosa
que se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), las capas orgánicas se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc
al 20% en hexanos) para dar el compuesto del título (1,7 g). ).
\delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 2,42 (3H,
s), 6,50-7,40 (2H, vbs), 7,49-7,63
(5H, m); m/z (ES+) 187 (M + 1).
A una disolución de
5-amino-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina
(0,2 g, 1,07 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió piridina
(0,104 ml, 1,28 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro
de
2-bromo-2-ciclopentilacetilo
(0,266 ml, 1,18 mmol; preparado a partir de cloruro de
ciclopentilacetilo mediante el procedimiento de Gleason,
Tetrahedron Lett., 1970, 39, 3431). La mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas, tras las cuales se evaporó el diclorometano
al vacío. El residuo se disolvió en n-butanol
(20 ml), al que se añadió trietilamina (1 ml) y yoduro de sodio
(0,010 g) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 18
horas. El n-butanol se evaporó al vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc
al 60% en hexanos) para dar el compuesto del título (0,178 g).
\delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6})
1,40-2,20 (8H, m), 2,71 (3H, s), 3,65 (1H, m), 7,49
(3H, m), 8.,05 (2H, m). m/z (ES+) 295 (M + 1).
A una disolución de
3-ciclopentil-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
(175 mg, 0,59 mmol) y
3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol
clorhidrato (130mg, 0,71 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidro en una atmósfera de
nitrógeno se añadió carbonato potásico (329 mg, 2,37 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas,
después se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) y el
producto se volvió a cristalizar en acetato de etilo/isohexano para
dar el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido blanco,
p.f. 94-96ºC; ). \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 1,44 (3H, t, J 7,2), 1,65-2,04 (8H, m),
3,01 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,29 (2H, q, J 7,2), 5,65 (2H, s),
7,52-7,60 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,10 (2H, m); m/z
(ES+) 404 (M^{+} + H, 100%).
A una disolución de
5-amino-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina
(Ejemplo 25, etapa b); 550 mg, 2,96 mmol) en diclorometano se
añadieron bromuro de bromoacetilo (0,308 ml, 3,55 mmol), piridina
(0,357 ml, 4,44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10
mg). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura
ambiente durante 2 horas, después se evaporó al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2};
acetato de etilo al 40% en hexanos) para producir
5-(bromoacetamido)-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina
(475 mg), m/z (ES^{+}) 307/309 (M^{+} + H). A una disolución de
este producto (470 mg, 1,53 mmol) en
1,2-dicloroetano se añadió trietilamina (0,235 ml,
1,68 mmol) y yoduro de sodio (10 mg) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 4 horas. mientras se enfriaba, el compuesto del
título se cristalizó fuera de la disolución y se recogió mediante
filtración para producir 220 mg. \delta_{H} (400 MHz;
DMSO-d_{6}) 2,80 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (3H,
m), 8,54 (2H, m), 11,35 (1H, bs); m/z (ES+) 227 (M^{+} + H).
Siguiendo en gran parte los procedimientos del
Ejemplo 25, etapa d), usando
5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
en lugar de
3-ciclopentil-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,48 (3H, t, J 7,2), 2,87 (3H,
s), 4,33 (2H, q, J 7,2), 5,62 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,55 (3H, m),
7,91 (1H, s), 8,61 (2H, m); m/z ( ES+) 336 (M^{+} + H).
A una disolución de
2-(2-etil-2H[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
(205 mg, 0,61 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (100
ml) y cloroformo (50 ml) se añadió bromo gota a gota (34,2 \mul,
0,67 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, el disolvente se
eliminó al vacío y el residuo se volvió a cristalizar en una
mezcla de dietiléter y metanol para dar el compuesto del título
(160 mg). \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6})
1,35 (3H, t, J 7,2), 3,15 (3H, d, J 6,6), 4,31 (2H, q, J 7,2), 5,72
(2H, s), 7,58 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (2H, m); m/z (ES+)
414/416 (M^{+} + H).
Una mezcla de
3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
(70 mg, 0,169 mmol), ácido 2-tiofenoborónico (32 mg,
0,254 mmol) y carbonato de cesio (110 mg, 0,338 mmol) en
1,4-dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó usando
tres ciclos de
congelación-bombeo-descongelación.
Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
(15,5 mg, 0,017 mmol) y una disolución 0,1M de
tri-ter-butilfosfina en
1,4-dioxano (0,406 ml, 0,406 mmol) y además la
mezcla de desgasificó con dos ciclos más de
congelación-bombeo-descongelación
antes de calentar a 90ºC en nitrógeno durante 17 horas. La mezcla
de filtró a través de papel de fibra de vidrio, se lavó con acetato
de etilo. El filtrado se lavó con disolución saturada de NaCl, se
separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH
al 2% en CH_{2}Cl_{2}) y el producto volvió a cristalizar en
CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (10,4 mg) en forma
de un sólido blanco. ). \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,28
(3H, t, J 7,2), 2,58 (3H, d), 4,19 (2H, q, J 7,2, 5,68 (2H, s),
7,18 (2H, m), 7,57 (4H, m), 7,89 (1H, s), 8,61 (2H, m); ); m/z (ES+)
414/416 (M^{+} + H).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal o un
profármaco del mismo:
en la
que
Y representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
Z representa alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo
C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8},
arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o
dialquilamino (C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera
de estos grupos opcionalmente sustituido;
R^{1} representa cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo,
pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido;
y
R^{2} representa cicloalquilo
C_{3-7} alquilo (C_{1-6}),
arilalquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo
(C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos
grupos opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación1
representado por la fórmula IIA y sales y profármacos del
mismo:
en la
que
Y, Z y R^{1} son como se ha definido en la
reivindicación 1;
m es 1 ó 2, y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo
cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IIB y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables:
en la
que
Y y R^{1} son como se ha definido en la
reivindicación 1;
Q representa el residuo de un anillo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o
tienilo;
R^{3} representa hidrógeno, metilo, flúor o
cloro; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo o etilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IIC y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables:
en la
que
Y y R^{1} son como se ha definido en la
reivindicación 1; y
Q, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en
la reivindicación 3.
5. Un compuesto seleccionado de entre:
3,8-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
6. Un compuesto seleccionado de entre:
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-ciclopropil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3,8-bis(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-metilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-metilimidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)-imidazo
[1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del
mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I como se ha
definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
la ansiedad.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(A) la reacción de un compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV:
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo
saliente adecuado;
o
(B) la reacción de un compuesto de fórmula III
como se ha definido antes con un compuesto de fórmula V:
(V)R^{2} -
OH
en la que R^{2} es como se ha definido en la
reivindicación 1; en presencia de trifenilfosfina y dietil
azodicarboxilato;
o
(C) la reacción de un compuesto de fórmula VIII
con un compuesto de fórmula IX:
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido en la reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo
saliente adecuado; en presencia de un metal de transición como
catalizador;
y
(D) posteriormente, si se desea, convertir un
compuesto de fórmula I obtenido en otro compuesto de fórmula I
mediante procedimientos estándar.
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