ES2208441T3 - Compuestos relacionados con el acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos de uso. - Google Patents
Compuestos relacionados con el acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos de uso.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento de la xeroftalmía y otros trastornos que precisan la humectación del ojo, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz farmacéuticamente de uno o más compuestos de la **fórmula** en la que: R1 es CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 ó 2, 3, 4, 5-tetrazol-1-ilo, en la que: R es H ó CO2R forma una sal aceptable farmacéuticamente o un éster aceptable farmacéuticamente; NR2R3 y NR5R6 son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado funcionalmente; OR4 comprende un grupo hidroxi libre o modificado funcionalmente.
Description
Compuestos relacionados con el ácido
15-hidroxieicosatetraenoico y métodos de uso.
Este invento está destinado a compuestos
relacionados con el ácido hidroxi-eicosatetraenoico,
composiciones y métodos de utilización. Los compuestos son
particularmente útiles en el tratamiento de la xeroftalmía.
La xeroftalmía, también conocida genéricamente
como keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno
oftalmológico que afecta a millones de ciudadanos americanos cada
año. La condición se encuentra particularmente extendida entre
mujeres posmenopáusicas debido a los cambios hormonales que se dan
tras la desaparición de la fertilidad. La xeroftalmía puede afectar
al individuo con diferente gravedad. En los casos suaves, el
paciente puede experimentar escozor, sensación de sequedad e
irritación persistente tal como la causada normalmente por pequeños
cuerpos que se meten entre el párpado y la superficie del ojo. En
los casos graves, la visión puede quedar afectada considerablemente.
Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjögren y la
cicatricial pemphigoid ponen de manifiesto complicaciones de
xeroftalmía.
Aunque parece que la xeroftalmía puede ser el
resultado de un número de causas patógenas no relacionadas, todas
las manifestaciones de la complicación comparten un efecto común,
que es la ruptura de la película lacrimal
pre-ocular, lo que da como resultado la
deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los
síntomas destacados anteriormente (Lemp, Report of the National
Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes,
The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas
221-231 (1995)).
Los médicos han acometido varias propuestas para
encontrar un tratamiento para la xeroftalmía. Una propuesta común ha
sido la de complementar y estabilizar la película lacrimal ocular
utilizando las llamadas lágrimas artificiales administradas durante
el día. Otras propuestas incluyen la utilización de insertos
oculares para proporcionar un sustituto de las lágrimas o la
estimulación de la producción endógena de lágrimas.
Ejemplos de propuestas de sustitución de las
lágrimas incluyen la utilización de disoluciones salinas isotópicas
tamponadas, disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles en
agua que dan lugar a disoluciones más viscosas y que por tanto son
más retenidas por el ojo. También se ha intentado la reconstitución
de las lágrimas proporcionando uno o más componentes de la película
lacrimal tal como fosfolípidos o aceites. Se ha comprobado que las
composiciones de fosfolípidos resultan útiles en el tratamiento de
la xeroftalmía; véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film
structure and dry eye, Contactologia, volumen
20(4), páginas 145-49 (1998); y Shine and
McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian
secretion polar lipid abnormality, Archives of
Ophthalmology, volumen 116(7), páginas
849-52 (1998). Ejemplos de composiciones de
fosfolípidos para el tratamiento de la xeroftalmía se describen en
las patentes de EE.UU. Nos. 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325
(Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly),
4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et
al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.), 5.578.586
(Glonek et al.). La patente de EE.UU. Nº. 5.174.988 (Mautone et al.)
describe sistemas para la administración de un medicamento de
fosfolípido que incluyen fosfolípidos, propulsores y un principio
activo.
La patente de EE.UU. Nº. 3.991.759 (Urquhart)
describe la utilización de insertos oculares para el tratamiento de
la xeroftalmía. Otra terapia semi-sólida ha incluido
la administración de carrageninas (patente de EE.UU. Nº. 5.403.841,
Lang) que forman un gel al entrar en contacto con la película
lacrimal natural.
Otra propuesta incluye la administración de
sustancias lubricantes en vez de las lágrimas artificiales. Por
ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 4.818.537 (Guo) describe la
utilización de una composición lubricante con base de liposomas, y
la patente de EE.UU. Nº. 5.800.807 (Hu el al.) describe
composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para el
tratamiento de la xeroftalmía.
Además de los esfuerzos anteriores, que están
destinados fundamentalmente a aliviar los síntomas asociados a la
xeroftalmía, también se ha buscado métodos y composiciones destinado
al tratamiento de la condición de la xeroftalmía. Por ejemplo, la
patente de EE.UU. Nº. 5.041.434 (Lubkin) describe la utilización de
esteroides sexuales, tal como estrógenos conjugados, para tratar la
condición de la xeroftalmía en mujeres
pos-menopáusicas; la patente de EE.UU. Nº. 5.290.572
(MacKeen) describe la utilización de composiciones de ion calcio
finamente divididas para estimular la producción de la película
lacrimal pre-ocular; y la patente de EE.UU. Nº.
4.966.773 (Gressel et al.) describe la utilización de partículas
microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido
ocular.
Aunque estas propuestas han supuesto algunos
avances, no obstante todavía existen problemas en el tratamiento de
la xeroftalmía. La utilización de sustitutos de las lágrimas, a la
vez que son eficaces de manera temporal, generalmente precisan una
aplicación repetida durante el curso de las horas que el paciente
está despierto. Resulta frecuente que el paciente deba aplicar la
disolución de lágrimas artificiales diez o doce veces durante el
transcurso del día. Dicha tarea no sólo es incómoda y requiere
tiempo, sino que también resulta potencialmente muy cara. Se ha
publicado que los síntomas transitorios de xeroftalmía asociados a
la cirugía de refracción duran en algunos casos de seis semanas a
seis meses o más después de la intervención.
La utilización de insertos oculares también
resulta problemática. Aparte del coste, normalmente son poco
manejables e incómodos. Además, como cuerpos extraños introducidos
en el ojo, pueden constituir una fuente de contaminación que
produzca infecciones. En las situaciones en las que el propio
inserto no produce ni administra la película lacrimal, deben
administrarse lágrimas artificiales de manera regular y
frecuente.
Las mucinas son proteínas altamente glucosiladas
con grupos de tipo glucosamina. Las mucinas proporcionan efectos
protectores y lubricantes a las células epiteliales, especialmente a
aquellas de las membranas mucosales. Se ha comprobado que las
mucinas son segregadas por vesículas y se descargan sobre la
superficie del epitelio conjuntival del ojo humano (Greiner et al.,
Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of
Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology,
volumen 98, páginas 1843-1846 (1980); y Dilly et
al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with
Special Reference to the Production of Mucous from a
Non-Globet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto y se han clonado
un número de mucinas de origen humano que residen en el epitelio
corneal apical y subapical (Watanabe et al., Human Corneal and
Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like
Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative
Ophthalmology and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas
337-344 (1995)). Recientemente, Watanabe ha
descubierto una nueva mucina que es segregada por las células
subapicales y apicales de la córnea así como por el epitelio
conjuntival del ojo humano (Watanabe et al., JOVS, volumen
36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas
proporcionan lubricación, y de manera adicional atraen y mantienen
la humedad y el material sebáceo para la lubricación y la refracción
corneal de la luz.
Las mucinas también se producen y se segregan en
otras partes del cuerpo incluyendo los conductos de las vías
respiratorias de los pulmones, y más específicamente en las células
globet interdispersas entre las células epiteliales
traqueales/bronquiales. Se ha comprobado que ciertos metabolitos del
ácido araquidónico estimulan la producción de mucinas en estas
células. Yannin informó acerca de la secreción mejorada de
glucoproteinas mucosales en pulmones de rata por medio de derivados
del ácido hidroxi-eicosatetraenoico ("HETE")
(Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase
Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness,
International Archives of Allergy And Applied Immunology,
volumen 90, páginas 307-309 (1989)). De igual
manera, Marom ha informado sobre la producción de glucoproteinas
mucosales en pulmones humanos por los derivados del HETE (Marom et
al., Human Airway Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation
and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation,
volumen 72, páginas 122-127 (1983)).
Agentes reivindicados por aumentar la producción
de lágrimas y/o mucina ocular incluyen polipéptidos intestinales
vasoactivos (Dart et al., Vasoactive intestinal
peptide-simulated glycoconjugate secretion from
conjunctival globet cells, Experimental Eye Research,
volumen 63, páginas 27-134 (1996)), gefarnato
(Nakamura et al., Gefarnate stimulates secretion of
mucin-like glycoproteins by corneal epithelium
in vitro and protects corneal epithelium from dessication in
vivo, Experimental Eye Research, volumen 65, páginas
569-574 (1997)), liposomas (patente de EE.UU. Nº.
4.818.537), andrógenos (patente de EE.UU. Nº. 5.620.921), hormonas
que estimulan los melanocitos (patente de EE.UU. Nº. 4.868.154),
inhibidores de la fosfodiesterasa (patente de EE.UU. Nº. 4.753.945)
y retinoides (patente de EE.UU. Nº. 5.455.265). No obstante, muchos
de estos compuestos o tratamientos sufren de pérdida de
especificidad, eficacia y dilución y hasta el momento ninguno de
estos agentes se ha comercializado como producto útil
terapéuticamente para tratar la xeroftalmía y los trastornos
relacionados con la superficie ocular.
La patente de EE.UU. Nº. 5.696.166 (Yanni et al.)
describe composiciones que contienen HETEs naturales, o sus
derivados, y métodos de utilización para el tratamiento de la
xeroftalmía. Yanni et al. descubrieron que las composiciones que
contienen HETEs aumentan la secreción de mucina ocular cuando se
administran al paciente y de esta forma resultan útiles en el
tratamiento de la xeroftalmía.
Se sabe que el metabolismo de compuestos
biosintetizados a partir del ácido araquidónico, tal como las
prostaglandinas de determinados HETEs, producen modificaciones tal
como la oxidación del grupo de hidroxilo en el carbono 15
(numeración de prostaglandina y HETE) para dar una cetona,
saturación de la olefina-13,14, hidroxilación del
carbono 20 y \beta-oxidación de la cadena del
ácido carboxílico para dar un nuevo ácido carboxílico con dos
carbonos menos (Granstom, E.; Kumlin, M. Metabolism of
prostaglandins and lipoxygenase products: relevance for eicosanoid
bioassay. En Prostaglandins and Related Substances, a
Practical Approach; Bennedetto, C.,
McDonald-Gibson, R. G., Nigam, S., y Slater, T.,
Eds.; IRL Press: Oxford, Reino Unido, 1987; Capítulo 2, pp.
5-27). En la bibliografía se ha informado sobre los
compuestos de fórmulas (II-VI) o se encuentran
disponibles a nivel comercial: (1) Fórmula (II): Haviv et al., J.
Med Chem., volumen 30, páginas 254-263 (1987);
(2) Fórmula (III): Van Wauwe et al., Eicosanoids, volumen 5,
páginas 141-146 (1992); (3) Fórmula (IV): Lumin et
al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., volumen 5, páginas
389-390 (1987); y (4) Fórmula (V): Hadjiagapiou et
al., J. Biol. Chem., volumen 265, páginas
4369-4373 (1990); y Fórmula (VI): disponibles a
nivel comercial en Cayman Chemical Co., Sigma Chemical Co, y Biomol
Inc.
No obstante, que sepan los inventores, ninguno de
estos compuestos se ha asociado al tratamiento de la
xeroftalmía.
En vista de lo anterior, es necesario un
tratamiento apropiado y eficaz de la xeroftalmía, que sea capaz de
aliviar los síntomas, así como de tratar las deficiencias físicas y
fisiológicas subyacentes de la xeroftalmía.
El presente invento está destinado a compuestos,
composiciones y métodos de utilización. En particular, el presente
invento está destinado a composiciones y métodos para el tratamiento
de la xeroftalmía y otros trastornos que precisan la humectación del
ojo, incluyendo los síntomas de la xeroftalmía asociados con la
cirugía de refracción tal como la cirugía LASIK. Más
específicamente, el presente invento describe moléculas relacionadas
con el ácido (5Z, 8Z, 11Z,
13E)-15-hidroxi-eicosa-5,8,11,13-tetraenoico
(15-HETE), composiciones y métodos de utilización.
Las composiciones se administran preferiblemente de manera tópica
sobre el ojo.
El presente invento está destinado a metabolitos
de los derivados del 15-HETE, a composiciones y a la
utilización de estos componentes para la preparación de un
medicamento. Se piensa que, entre otras utilidades, los compuestos
estimulan la producción de mucinas oculares y/o la secreción tras la
aplicación tópica sobre el ojo y por tanto se cree que resultan
útiles en el tratamiento de la xeroftalmía. Estos compuestos
presentan la fórmula I:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21} ó
2,3,4,5-tetrazol-1-il-ilo,
en el que:
R es H ó CO_{2}R forma una sal aceptable
farmacéuticamente o un éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son
iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo,
arilo, OH, o alcoxi, con la condición de que como máximo sólo uno de
R^{2} y R^{3} son OH o alcoxi y como máximo sólo uno de R^{5}
y R^{6} son OH o alxoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente, por ejemplo, R^{4} es H, acilo;
alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
aceptable farmacéuticamente o un tioéster aceptable
farmacéuticamente;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o
cis-CH_{2}CH=CH; o E es trans-CH=CH y D es
CH(OH) en cualquier configuración, en la que OH es libre o
modificado funcionalmente; o E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace
directo;
p es 1 ó 3 cuando E-D es
CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis-CH_{2}CH=CH, o cuando E es
trans-CH=CH y D es CH(OH) en cualquier configuración,
en la que OH es libre o modificado funcionalmente; o p es 0 cuando E
es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2},
CH(SR^{7})CH_{2} o trans-CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquier configuración, en
la que el OH esté libre o modificado funcionalmente, o C=O (es
decir, un grupo carbonilo);
n es 0, 2 ó 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o
CH_{2}OR^{4}; con la condición de que los compuestos que
comprenden todos los sustituyentes siguientes se encuentran
excluidos de los métodos de tratamiento de las enfermedades y
trastornos del tipo de la xeroftalmía, de las composiciones y de la
composición en cuestión (es decir, compuestos de por sí) que se
reivindica en la presente memoria:
R^{1} es CO_{2}R o CONHR^{2};
E-D es cis-CH_{2}CH=CH; p es 3;
G-T es trans-CH=CH; Y es CH(OH) en
cualquier configuración, en la que el grupo OH es libre o se
encuentra acilado para formar OC(O)R, en la que R es
H, un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo, o arilalquilo, en la que el
sustituyente está constituido por un grupo que se escoge en el grupo
formado por alquilo, halógeno e hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y Z es CH_{3};
y además con la condición de que los siguientes
compuestos se encuentran excluidos de la composición en cuestión (es
decir, compuestos de por sí) que se reivindica en la presente
memoria:
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
incorporarse a fosfolípidos como ésteres de glicerilo o amidas de
esfingomielina. Típicamente, las amidas de esfingomielina de
fosfolípidos de los compuestos de fórmula (I) comprenden compuesto
de fórmula (I) que ha sufrido amidación a través de su carbono 1
carboxilato para dar el grupo amino de la cadena principal de
esfingomielina. Los ésteres de fosfolípidos de fórmula (I)
comprenden varios fosfolípidos. Típicamente, los ésteres de
fosfolípidos de los compuestos de fórmula (I) comprenden un
compuesto de fórmula (I) esterificado a través de su carbono 1
carboxilato para dar el alcohol en posición sn-1 o
sn-2, o en ambas, de la cadena principal de glicerol del
fosfolípido. Si la posición sn-1 o sn-2 del tipo de
éster de glicerilo no contiene un éster de un compuesto de fórmula
(I), entonces dichas posiciones de carbono de la cadena principal de
glicerol comprenden un grupo metileno, éter o éster unido a un
alquilo C_{12-30} sustituido o no sustituido o
alquenilo (conteniendo el grupo alquenilo uno o más enlaces dobles);
alquil(cicloalquil)alquilo;
alquil(cicloalquilo); alquil(heteroarilo);
alquil(heteroaril)alquilo; o
alquil-M-Q; en el que la sustitución
es alquilo, halo, hidroxi o hidroxi modificado funcionalmente; M es
O o S; y Q es H, alquilo, alquil(cicloalquil)alquilo,
alquil(cicloalquilo), alquil(heteroarilo) o
alquil(heteroaril)alquilo. No obstante, al menos uno
de los alcoholes en las posiciones sn-1 o sn-2 de la
cadena principal del glicerol debe formar un éster con un compuesto
de fórmula (I) a través del carbono 1 carboxilato del último.
Ésteres de fosfolípido de fórmula (I) preferidos son los de tipo
fosfatidil-etanolamina,
fosfatidil-colina, fosfatidil-serina
y fofatidil-inositol. Los ésteres de fosfolípidos de
fórmula (I) más preferidos comprenden el compuesto de fórmula (I)
esterificado a través de su carbono 1 carboxilato para dar el
alcohol en la posición sn-2 de la
fosfatidil-colina,
fosfatidil-etanolamina o
fosfatidil-inositol. Los ésteres de fosfolípidos de
fórmula (I) y las amidas de esfingomielina pueden sintetizarse
utilizando varios métodos sintéticos de fosfolípidos conocidos en la
técnica; véase por ejemplo, Tsai et al., Biochemistry,
volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et al.,
Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
Los enantiómeros individuales de los compuestos
del presente invento, así como las mezclas racémicas y no racémicas
se encuentran incluidos dentro del alcance del presente invento. Los
enantiómeros individuales pueden sintetizarse de forma
enantio-selectiva a partir de materiales de partida
apropiados enantioméricamente puros o enriquecidos, utilizando
medios como los que se describen a continuación. De manera
alternativa, pueden sintetizarse de forma
enantio-selectiva a partir de materiales de partida
racémicos/no racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis; J.
D. Morrison y J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New
York, 1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley y J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También pueden aislarse
a partir de mezclas racémicas o no racémicas mediante una serie de
métodos conocidos, por ejemplo, mediante purificación de una muestra
por HPLC quiral (A Practical Guide to Quiral Separations by HPLC;
G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral
Separations by HPLC; A. M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd.
Publishers, 1989), o mediante hidrólisis
enantio-selectiva de una muestra de éster de ácido
carboxílico por parte de una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic
Reactions, volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la
técnica apreciarán que las mezclas racémicas y no racémicas pueden
obtenerse por varios métodos, incluyen sin limitación, síntesis no
enantio-selectiva, resolución parcial, o incluso
mezclando muestras que tienen diferentes proporciones
enantioméricas. Pueden llevarse a cabo modificaciones de dichos
detalles dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sin
apartarse de los principios del invento y sin sacrificar sus
ventajas. También se incluyen dentro del alcance del presente
invento los isómeros individuales que se encuentran
considerablemente libres de sus respectivos enantiómeros.
Según se utiliza en la presente memoria, las
expresiones "sal farmacéuticamente aceptable", "éster
farmacéuticamente aceptable" y "tioéster farmacéuticamente
aceptable" significan cualquier sal, éster o tioéster,
respectivamente, que sean apropiados para administración terapéutica
a un paciente, mediante métodos convencionales sin que presenten
importantes consecuencias nocivas para la salud; y "sal aceptable
oftálmicamente", "éster aceptable oftálmicamente" y
"tioéster aceptable oftálmicamente" significa cualquier sal
aceptable farmacéuticamente, éster o tioéster, respectivamente, que
sea apropiado para aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no
irritante.
La expresión "grupo hidroxi libre" significa
OH. La expresión "grupo OH modificado funcionalmente" significa
un OH que ha sido funcionalizado para formar: un éter, en el que el
hidrógeno se encuentra sustituido por un grupo alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo; un éster, en el que
el hidrógeno se encuentra sustituido por un grupo acilo; un
carbamato, en el que el hidrógeno se encuentra sustituido por un
grupo aminocarbonilo; o un carbonato, en el que el hidrógeno se
encuentra sustituido por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi- o alqueniloxi-carbonilo.
Grupos preferidos incluyen OH, OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{4}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y
OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" significa
NH_{2}. La expresión "grupo amino modificado funcionalmente"
significa un NH_{2} que ha sido funcionalizado para formar: un
grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloal-
coxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en el que el hidrógeno se encuentra sustituido por el grupo apropiado; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-amino, en el que uno o ambos hidrógenos se encuentran sustituidos por el grupo apropiado; una amida, en la que uno o más se encuentran sustituidos por el grupo acilo; un carbamato, en el que uno de los hidrógenos se encuentra sustituido por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-carbonilo; o una urea, en la que uno de los hidrógenos se encuentra sustituido por un grupo amino-carbonilo. Las combinaciones de estos patrones de sustitución, por ejemplo un NH_{2} en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un grupo alquilo y el otro hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi-carbonilo, también entran dentro de la definición de grupo amino modificado funcionalmente y se encuentran dentro del alcance del presente invento. Grupos preferidos incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH y NH(OCH_{3}).
coxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en el que el hidrógeno se encuentra sustituido por el grupo apropiado; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-amino, en el que uno o ambos hidrógenos se encuentran sustituidos por el grupo apropiado; una amida, en la que uno o más se encuentran sustituidos por el grupo acilo; un carbamato, en el que uno de los hidrógenos se encuentra sustituido por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-carbonilo; o una urea, en la que uno de los hidrógenos se encuentra sustituido por un grupo amino-carbonilo. Las combinaciones de estos patrones de sustitución, por ejemplo un NH_{2} en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un grupo alquilo y el otro hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi-carbonilo, también entran dentro de la definición de grupo amino modificado funcionalmente y se encuentran dentro del alcance del presente invento. Grupos preferidos incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiol libre" significa
SH. La expresión "grupo tiol modificado funcionalmente"
significa SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en
el que el hidrógeno se encuentra sustituido por un grupo alquilo,
arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo; o un tioéster, en el
que el hidrógeno se encuentra sustituido por un grupo acilo. Grupos
preferidos incluyen SH, SC(O)CH_{3}, SCH_{3},
SC_{2}H_{5}, SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5} y
SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que
se encuentra unido por un átomo de carbono que tiene un enlace doble
a un átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de
carbono.
El término "alquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y que tienen de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos
alquilo pueden estar interrumpidos por uno o más heteroátomos, tales
como oxígeno, nitrógeno, o azufre, y pueden estar sustituidos con
otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo,
ariloxi- o alcoxi-. Grupos alquilo lineales o ramificados preferidos
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos, que
pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar
sustituidos con otros grupos, tal como halógeno, hidroxilo, arilo,
ariloxi-, alcoxi- o alquilos inferiores. Grupos cicloalquilo
preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
anillos de cicloalquilo que contienen al menos un heteroátomo tal
como O, S o N en el anillo, y que pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tal
como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi-, alcoxi- o alquilos
inferiores. Grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo y
tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 15
átomos de carbono con al menos un enlace doble
carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente
interrumpida por uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la cadena
pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno.
Grupos alquenilo lineales o ramificados incluyen alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no
aromáticos que contienen un enlace doble
carbono-carbono, que pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi- o alquilos inferiores.
Grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a anillos cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos tales
como O, N o S en el anillo, y que pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi-, alcoxi- o alquilos
inferiores. Grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen
pirrolidinilo, dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono unido mediante enlace doble a un átomo de oxígeno,
en el que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino libre o modificado funcionalmente unido por su nitrógeno
a un átomo de carbono de un grupo carbonilo, encontrándose el propio
grupo carbonilo unido a otro átomo a través de su átomo de
carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen de uno a seis carbonos
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos
carbonados que son aromáticos. Los anillos pueden estar aislados,
tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo. Los hidrógenos
de los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como
alquilo inferior, halógeno, hidroxi- libre o funcionalizado,
trihalometilo, etc. Grupos arilo preferidos incluyen fenilo,
3-(trifluorometil)fenilo, 3-clorofenilo y
4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo tal como O, S o N en el anillo. Los anillos heteroarilo
pueden estar aislados, con 5-6 átomos de anillo, o
fusionados, con 8-10 átomos. Los hidrógenos del
anillo(s) heteroarilo o heteroátomos con valencia abierta
pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como alquilo
inferior o halógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol,
tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzindol.
Los términos "ariloxi-",
"heteroariloxi-", "alcoxi-", "cicloalcoxi-",
"heterocicloalcoxi-" "alqueniloxi-", "cicloal-
queniloxi-", "heterocicloalqueniloxi-" y "alquiniloxi-"
representan un grupo arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo
o alquinilo, respectivamente, unido mediante un enlace de
oxígeno.
Los términos
"alcoxi-carbonilo",
"ariloxi-carbonilo",
"heteroariloxi-carbonilo",
"cicloalcoxi-carbonilo",
"heterocicloalcoxi-carbonilo",
"alqueniloxi-carbonilo",
"cicloalqueniloxi-carbonilo",
"heterocicloalqueniloxi-carbonilo" y
"alquiniloxi-carbonilo" representan un grupo
alcoxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-,
alqueni-
loxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi- o alquiniloxi-, respectivamente, unido a través de su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, encontrándose el propio grupo carbonilo unido a otro átomo a través de su átomo de carbono.
loxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi- o alquiniloxi-, respectivamente, unido a través de su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, encontrándose el propio grupo carbonilo unido a otro átomo a través de su átomo de carbono.
Compuestos preferidos del presente invento son en
los que:
R^{1} es CO_{2}R, en el que R es H, o
CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente;
n es 4; y
Z es CH_{3}, CH_{2}OH o CO_{2}R, en el que
R es H, o CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un
éster aceptable oftálmicamente.
Los siguientes compuestos 1-6 son
compuestos particularmente preferidos del presente invento:
Dado que se piensa que las sales solas son más
estables que correspondientes ácidos solos, se prefieren las formas
de sal de los compuestos de fórmula (I). Sales preferidas del
presente invento son en las que un carboxilato terminal de fórmula
(I) (es decir, en las que R^{1} es CO_{2}R) forma una sal con
cationes escogidos entre: Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, ion
bencil-trimetil-amonio, ion
tetrabutil-amonio e ion
fenil-trimetil-amonio.
Según se utiliza a continuación, la expresión
"compuestos de fórmula (I)" se refiere a compuestos de fórmula
(I), y/o a los ésteres de fosfolípido de fórmula (I) o a las amidas
descritas anteriormente. Las composiciones del presente invento
comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo
aceptable farmacéuticamente. Las composiciones se formulan de
acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, para la vía
particular de administración deseada, con el fin de prevenir, tratar
o mejorar la enfermedad particular o el trastorno en cuestión. La
cantidad de compuestos peroxido en las materias primas de derivado
de HETE que se utilizan para preparar las formulaciones
farmacéuticas del presente invento puede tener un impacto sobre la
actividad biológica del derivado de HETE. Aunque la relación
concreta no se ha definido, es preferible utilizar suministros de
materia prima de derivado de HETE que contengan compuestos peroxido
en cantidades no superiores a alrededor de 0,3 ppm. Los métodos para
determinar las cantidades de compuestos peroxido son conocidos en la
técnica (por ejemplo European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed., Method
2.5.5-Peroxide Value).
Según se utiliza en la presente memoria, la
expresión "vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a
cualquier formulación que sea segura y que proporcione la
administración apropiada de una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de fórmula (I), con el fin de prevenir, tratar o mejorar
la enfermedad o el trastorno en cuestión.
Según se utiliza en la presente memoria, la
expresión "cantidad eficaz farmacéuticamente" se refiere a una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se
administra a un paciente, previene, trata o mejora la enfermedad o
trastorno, o sus condiciones asociadas. Según se utiliza en la
presente memoria, "una cantidad eficaz oftálmicamente" se
refiere a una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que,
cuando se administra a un paciente, previene, trata o mejora una
enfermedad o trastorno de tipo oftálmico, o sus condiciones
asociadas. Para el tratamiento de la xeroftalmía, dicha cantidad
eficaz estimula la secreción de mucina en el ojo y de esta forma
elimina o mejora las condiciones de la xeroftalmía cuando se
administra al ojo. Según se usa en la presente memoria, "una
cantidad eficaz para tratar la xeroftalmía" se refiere a una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se
administran a un paciente, previene, trata o mejora la enfermedad o
trastorno de la xeroftalmía o sus condiciones asociadas.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I) están contenidos en la
composición del presente invento en un intervalo de concentración de
alrededor de 0,00001 a 10% en peso/volumen ("% w/v"). Las
composiciones oftálmicas preferidas, incluyendo el tratamiento de la
xeroftalmía, contienen uno o más compuestos de fórmula (I) en una
concentración de alrededor de 0,00001-0,01% w/v.
El presente invento se encuentra particularmente
destinado a composiciones útiles en el tratamiento de la
xeroftalmía. Preferiblemente, tales composiciones se formulan como
disoluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para
administración tópica. Generalmente, se prefieren las disoluciones
acuosas, basadas en la facilidad de formulación, en la
compatibilidad biológica (especialmente a la vista de la enfermedad
a tratar, por ejemplo, enfermedades o trastornos de tipo
xeroftalmía), así como en la capacidad del paciente para administrar
fácilmente dichas composiciones mediante aplicación de una o dos
gotas de la disolución sobre los ojos afectados. No obstante, las
composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o
semi-viscosos, u otro tipo de composiciones sólidas
o semi-sólidas. Las suspensiones pueden resultar más
preferidas para compuestos de fórmula (I) que sean menos solubles en
agua.
Preferiblemente, las composiciones oftálmicas del
presente invento también contienen etanol. Según se usa en la
presente memoria, "una concentración eficaz de etanol" se
refiere a una concentración que mejore la eficacia biológica de las
composiciones de fórmula (I) in vivo. En general, se cree que
la concentración de etanol necesaria para mejorar los compuestos de
fórmula (I) es de alguna manera proporcional a la concentración del
compuesto(s) de formula (I) administrado. Si se administra
una concentración relativamente elevada de compuesto(s) de
fórmula (I), por ejemplo, por encima de 0,01% w/v, la concentración
de etanol en dichas composiciones puede ser proporcionalmente menor
que la de composiciones análogas que contengan concentraciones
menores de compuestos de fórmula (I). No obstante, en general, la
concentración de etanol que contienen las composiciones oftálmicas
del presente invento varía de alrededor de 0,001 a 2% w/v.
Preferiblemente, las composiciones que contengan concentraciones de
fórmula (I) de alrededor de 0,00001-0,02% w/v
contendrán etanol en una concentración de alrededor de
0,005-0,2% w/v, y más preferiblemente, de alrededor
de 0,02-0,10% w/v.
Preferiblemente, las composiciones del presente
invento también contienen un tensioactivo. Pueden emplearse
diferentes tensioactivos útiles en las formulaciones oftálmicas para
aplicación tópica. El tensioactivo(s) puede proporcionar la
estabilización química adicional de los compuestos de fórmula (I) y
además puede proporcionar la estabilidad física de los compuestos.
En otras palabras, los tensioactivos pueden contribuir a prevenir la
degradación química de los compuestos de fórmula (I) y también a
evitar que los compuestos se enlacen a los componentes del envase
que contiene a sus composiciones. Según se usa en la presente
memoria, "una concentración eficaz de tensioactivo(s)"
se refiere a una concentración que mejora la estabilidad química y
física del compuesto(s) de fórmula (I). Ejemplos de
tensioactivos incluyen, pero no se limitan a: pueden utilizarse en
las composiciones Cremophor® EL, ceto-estearil-éter
de polioxilo 20, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40,
lauril-éter de polioxilo 23 y poloxámero 407. Un tensioactivo
preferido es el estearato de polioxilo 40. La concentración de
tensioactivo varía dependiendo de la concentración del
compuesto(s) de fórmula (I) y del etanol opcional presente en
la formulación. No obstante, en general, la concentración de
tensioactivo(s) es de alrededor de 0,001 a 2,0% w/v.
Composiciones preferidas del presente invento contienen alrededor de
0,1% w/v de estearato de polioxilo 40.
Las composiciones del presente invento también
pueden incluir otros ingredientes, tales como agentes de tonicidad,
agentes tamponadores, conservantes, co-disolventes y
agentes que mejoran la viscosidad.
Pueden emplearse diferentes agentes de tonicidad
para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente hasta
lograr la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas.
Por ejemplo, pueden añadirse a la composición cloruro de sodio,
cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa
y/o manitol, con el fin de acercarse a la tonicidad fisiológica.
Dicha cantidad de agente de tonicidad varía dependiendo del agente
particular añadido. No obstante, en general, las composiciones
tienen una concentración de agente de tonicidad de alrededor de
0,1-1,5% w/v. Se prefiere cloruro de sodio en una
cantidad de 0,75% w/v.
Puede añadirse a las composiciones un sistema
tamponador apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de
sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) con el fin
de evitar los cambios de pH durante el almacenamiento. La
concentración particular varía dependiendo del agente empleado. No
obstante, en general, dicha concentración varía de alrededor de 0,02
a 2,0% w/v. Las composiciones preferidas contienen alrededor de
0,25% w/v de ácido bórico.
Pueden añadirse anti-oxidantes a
las composiciones del presente invento con el fin de proteger a los
compuestos de fórmula (I) frente a la oxidación durante el
almacenamiento. Ejemplos de tales anti-oxidantes
incluyen, pero no se limitan a, vitamina E y sus análogos, ácido
ascórbico y sus derivados e hidroxi-anisol butilado
(BHA).
Las composiciones formuladas para el tratamiento
de las enfermedades y trastornos de tipo xeroftalmía también pueden
comprender vehículos acuosos designados para proporcionar un alivio
inmediato a corto plazo de las condiciones de tipo xeroftalmía.
Tales vehículos pueden formularse como vehículo de fosfolípido o
como vehículo de lágrimas artificiales, o mezclas o ambos. Según se
utiliza en este párrafo y en el párrafo inmediatamente posterior, el
término "fosfolípido" se refiere únicamente a los fosfolípidos
del vehículo de fosfolípido, no se refiere a un compuesto de fórmula
(I) y, como tal, no contiene un compuesto de fórmula (I). Según se
utiliza en la presente memoria, "vehículo de fosfolípido" y
"vehículo de lágrimas artificiales" se refieren a composiciones
acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de
los vehículos de fosfolípidos) u otros compuestos, que lubrican,
"humectan", aproximan la consistencia a las de las lágrimas
endógenas, contribuyen a la formación de lágrimas naturales, o en
caso contrario proporcionan un alivio temporal de los síntomas y
condiciones de la xeroftalmía tras administración ocular; (ii) son
seguras; y (iii) proporcionan el vehículo de administración
apropiado para la administración tópica de una cantidad eficaz de
uno o más compuestos de fórmula (I). Ejemplos de composiciones de
lágrimas artificiales útiles como vehículos de lágrimas artificiales
incluyen, pero no se limitan a, productos comerciales, tales como
Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free® y Bion
Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Ejemplos de
formulaciones de vehículo de fosfolípido incluyen las descritas en
las patentes de EE.UU. Nos. 4.804.539 (Guo et al.), 4.883.658
(Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151
(Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.),
5.578.586 (Glonek et al.); las patentes anteriores se incorporan en
la presente memoria como referencia en el sentido de que describen
composiciones de fosfolípido útiles como vehículos de fosfolípido
del presente invento.
Los fosfolípidos útiles como vehículos de
fosfolípido son cualquier compuesto de fosfolípido natural o
sintético que comprenda glicerol-éster de ácido fosfórico o una
cadena principal de esfingomielina. Ejemplos de fosfolípidos útiles
en el presente invento incluyen los de fórmula (VI):
en la que, X^{21} y X^{22} son iguales o
diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace
directo;
R^{22} es H o
CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es OH, o R^{1}
es un alquilo o alquenilo C_{12-26} sustituido o
no sustituido;
R^{2} es un alquilo o alquenilo
C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
R^{3} es H, OH,
OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-},
OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+},
OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3},
OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y
O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como
compuestos racémicos o no racémicos. Fosfolípidos preferidos son en
los que X^{21}-R^{1} y/o
X^{22}-R^{2} comprenden ésteres de ácidos grasos
o amidas. Los ácidos grasos naturales son saturados,
mono-insaturados o poli-insaturados.
Ejemplos de residuos de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan
a, laurato, miristato, palmitato, palmitoleato, estearato, oleato,
linoleato, linolenato, eicosanoato, docosanoato y lignocerato. Tipos
de fosfolípidos preferidos son
fosfatidil-etanolaminas,
fosfatidil-colinas,
fosfatidil-serinas,
fosfatidil-inositoles y esfingomielinas. Ejemplos de
fosfolípidos específicos incluyen:
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-colina
("DPCC"),
1,2-dipalmitil-fosfatidil-glicerol
("DPPG"),
N-estearil-esfingomielina,
N-palmitil-esfingomielina,
N-oleil-esfingomielina,
1,2-diestearoil-fosfatidil-etanolamina
("DSPE"),
1,2-diestearoil-fosfatidil-inositol
("DSPI"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidil-etanolamina
("SPPE"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidil-colina
("SPPC"),
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-etanolamina
("DPPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidil-etanolamina
("DOPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidil-serina
("DOPS") y
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-serina
("DPPS"). Los vehículos de fosfolípido más preferidos son las
fosfatidil-etanolaminas y esfingomielinas. Los
fosfolípidos se encuentran disponibles a partir de una gran variedad
de fuentes naturales y pueden sintetizarse mediante métodos
conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Tsai et al.,
Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et
al., Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
También se conocen la técnica otros compuestos
designados para lubricar, "humectar", aproximar la consistencia
a la de las lágrimas endógenas, contribuir a la formación de
lágrimas naturales, o en caso contrario proporcionar alivio temporal
de los síntomas y condiciones de la xeroftalmía tras administración
ocular. Dichos compuestos pueden mejorar la viscosidad de la
composición, e incluir, pero no limitarse a: polioles monoméricos,
tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles
poliméricos, tales como, polietilenglicol,
hidroxi-propil-metil-celulosa
("HPMC"),
carboxi-metil-celulosa de sodio,
hidroxi-propil-celulosa
("HPC"), dextranos, tales como, dextrano 70; proteínas solubles
en agua, tales como gelatina; polímeros de vinilo, tales como,
poli(alcohol vinílico),
polivinil-pirrolidona, povidona y carbómeros, tales
como, carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero
974P.
También pueden añadirse otros compuestos a las
composiciones oftálmicas del presente invento para aumentar la
viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes que aumentan la
viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisacáridos, tales como
ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales,
dextranos, varios polímeros de la familia de la celulosa; polímeros
de vinilo; y polímeros de ácido acrílico. En general, las
composiciones de vehículo de fosfolípido o de vehículo de lágrimas
artificiales muestran una viscosidad de 1 a 400 centipoises
("cps"). Las composiciones preferidas que contienen lágrimas
artificiales o vehículos de fosfolípido muestran una viscosidad de
alrededor de 25 cps.
Típicamente, los productos oftálmicos se envasan
en multi-formulaciones. Por tanto, se requieren
conservantes que eviten la contaminación microbiana durante la
utilización. Conservantes apropiados incluyen: cloruro de
benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio,
metil-paraben, propil-paraben,
alcohol fenil-etílico, edetato de disodio, ácido
sórbico, poliquaternium-1, u otros agentes conocidos
por los expertos en la técnica. Tales conservantes se emplean
típicamente en cantidad de 0,001 a 1,0% w/v. Las composiciones de
dosificación unitaria del presente invento se encuentran
esterilizadas, pero típicamente no tratadas con conservantes. Por
tanto, tales composiciones, generalmente no contienen
conservantes.
Las composiciones preferidas del presente invento
están destinadas a administración a pacientes humanos que padezcan
xeroftalmía o síntomas de xeroftalmía. Preferiblemente, tales
composiciones se administran de forma tópica. En general, las dosis
utilizadas para los fines descritos anteriormente varían, pero serán
en una cantidad eficaz para aumentar la producción de mucinas del
ojo y de esta forma eliminar o mejorar las condiciones de
xeroftalmía. Generalmente, para el tratamiento de la xeroftalmía u
otra enfermedad o trastorno ocular, se administran
1-2 gotas de tales composiciones
1-10 veces al día. Preferiblemente, se administran
1-2 gotas de las composiciones 1-4
veces al día.
El presente invento también está destinado a
composiciones de reserva, estables que comprenden uno o más
compuestos de fórmula (I) y etanol. Los inventores creen que el
almacenamiento de los compuestos de fórmula (I) en una disolución
etanólica proporciona una mayor estabilidad de los compuestos de
fórmula (I) frente a las composiciones acuosas análogas, o a las
composiciones de compuestos puros de fórmula (I). Tales
composiciones comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y una
cantidad de etanol para disolver los compuestos de fórmula (I) en la
disolución. Preferiblemente, las disoluciones de reserva etanólicas
contienen etanol anhidro, pero el presente invento también contempla
disoluciones etanólicas acuosas. Generalmente, las disoluciones de
reserva contienen etanol en concentración de alrededor de 25 a 100%
volumen/volumen ("v/v"). Típicamente, tales disoluciones de
reserva contienen compuestos de fórmula (I) en concentraciones
elevadas con respecto a las composiciones farmacéuticas del presente
invento.
Los siguientes ejemplos 1-5
describen composiciones preferidas del presente invento. El pH
exacto de las composiciones puede variar (por ejemplo, entre 6 y 8),
y las concentraciones de los diferentes ingredientes incluidos en
las composiciones de los ejemplos pueden variar, pero se incluyen en
las composiciones en las cantidades aproximadas vistas.
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| Ácido Bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua pura | c.s. 100% |
La composición anterior se prepara mediante el
siguiente método. Se pesan las cantidades del lote de estearato de
polioxilo 40, ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disodio y
poliquaternium-1 y se disuelven bajo agitación en
90% de la cantidad del lote de agua pura. Se ajusta el pH a 7,5
\pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla o iluminación
reducida, se miden y se añaden la cantidad del lote de Compuesto 1
en forma de disolución de reserva en etanol y la cantidad adicional
de etanol necesaria para el lote. Se añade agua pura en cantidad
suficiente hasta 100%. Se agita la mezcla durante cinco minutos para
homogeneizar y a continuación se filtra a través de una membrana
filtrante esterilizante al interior de un recipiente estéril.
Preferiblemente, el proceso anterior se lleva a
cabo utilizando recipientes de vidrio, plástico o no metálicos o
recipientes revestidos con dichos materiales.
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| Ácido Bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua pura | c.s. 100% |
La formulación anterior puede prepararse mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Ácido Bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua pura | c.s. 100% |
La formulación anterior puede prepararse mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de una
composición-vehículo de lágrimas artificiales del
presente invento:
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| EDTA de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua pura | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. hasta pH 6-8 |
La formulación anterior puede prepararse mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de una
composición-vehículo de fosfolípido del presente
invento:
| Ingrediente | Cantidad (% w/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| DPPC | 0,05 |
| DPPE | 0,05 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA de sodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua pura | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. hasta pH 6-8 |
La formulación anterior puede prepararse mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
El invento, en sus aspectos más amplios, no se
limita a los detalles específicos mostrados y descritos
anteriormente. Pueden llevarse a cabo modificaciones de dichos
detalles dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sin
apartarse de los principios del invento y sin sacrificar sus
ventajas.
Claims (11)
1. Una composición para el tratamiento de la
xeroftalmía y otros trastornos que precisan la humectación del ojo,
que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad
eficaz farmacéuticamente de uno o más compuestos de la fórmula I
siguiente:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21} ó
2,3,4,5-tetrazol-
1-ilo, en la que:
1-ilo, en la que:
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable
farmacéuticamente o un éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
aceptable farmacéuticamente o un tio-éster aceptable
farmacéuticamente;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o
cis-CH_{2}CH=CH; o E es trans-CH=CH y D es
CH(OH) en cualquier configuración, en la que el OH se
encuentre libre o modificado funcionalmente; o E es CH_{2}CH_{2}
y D es un enlace directo;
p es 1 ó 3 cuando E-D es
CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis-CH_{2}CH=CH, o cuando E es
trans-CH=CH y D es CH(OH) en cualquier configuración,
en la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente; o p
es 0 cuando E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2},
CH(SR^{7})CH_{2} o trans-CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquier configuración, en
la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente, o
C=O;
n es 0, 2 ó 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o
CH_{2}OR^{4}; con la condición de que se encuentran excluidos
los compuestos que comprenden todos los siguientes
sustituyentes:
R^{1} es CO_{2}R o CONHR^{2};
E-D es cis-CH_{2}CH=CH; p es 3;
G-T es trans-CH=CH; Y es CH(OH) en
cualquier configuración, en la que el grupo OH se encuentre libre o
sea acilado para formar OC(O)R, en la que R es H,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo o arilalquilo, en el que el
sustituyente se prepara con un grupo que se escoge en el grupo
formado por: alquilo, halógeno, hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y Z es CH_{3};
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es CO_{2}R, en el que R es H o
CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente;
n es 4; y
Z es CH_{3}, CH_{2}OH o CO_{2}R, en el que
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que para el compuesto de fórmula (I) se escoge en el grupo formado
por:
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición es una formulación oftálmica para administración
tópica.
5. La utilización de uno o más compuestos de la
fórmula I siguiente:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21} ó
2,3,4,5-tetrazol-
1-ilo, en la que:
1-ilo, en la que:
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable
farmacéuticamente o un éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
aceptable farmacéuticamente o un tio-éster aceptable
farmacéuticamente;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o
cis-CH_{2}CH=CH; o E es trans-CH=CH y D es
CH(OH) en cualquier configuración, en la que el OH se
encuentre libre o modificado funcionalmente; o E es CH_{2}CH_{2}
y D es un enlace directo;
p es 1 ó 3 cuando E-D es
CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis-CH_{2}CH=CH, o cuando E es
trans-CH=CH y D es CH(OH) en cualquier configuración,
en la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente; o p
es 0 cuando E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2},
CH(SR^{7})CH_{2} o trans-CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquier configuración, en
la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente, o
C=O;
n es 0, 2 ó 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o
CH_{2}OR^{4}; con la condición de que se encuentran excluidos
los compuestos que comprenden todos los siguientes
sustituyentes:
R^{1} es CO_{2}R o CONHR^{2};
E-D es cis-CH_{2}CH=CH; p es 3;
G-T es trans-CH=CH; Y es CH(OH) en
cualquier configuración, en la que el grupo OH se encuentre libre o
sea acilado para formar OC(O)R, en la que R es H,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo o arilalquilo, en el que el
sustituyente se prepara con un grupo que se escoge en el grupo
formado por: alquilo, halógeno, hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y Z es CH_{3};
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la xeroftalmía y otros trastornos que precisen la
humectación del
ojo.
6. La utilización de la reivindicación 5, en la
que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es CO_{2}R, en el que R es H o
CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente;
n es 4; y
Z es CH_{3}, CH_{2}OH o CO_{2}R, en el que
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente.
7. La utilización de la reivindicación 5, en la
que el compuesto de fórmula (I) se escoge en el grupo formado
por:
8. La utilización de la reivindicación 5, en la
que el medicamento es una formulación oftálmica para administración
tópica.
9. La utilización de la reivindicación 5, en la
que la xeroftalmía y otros trastornos que precisan la humectación
del ojo son síntomas de xeroftalmía asociada con la cirugía de
refracción.
10. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21} ó
2,3,4,5-tetrazol-
1-ilo, en la que:
1-ilo, en la que:
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable
farmacéuticamente o un éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
aceptable farmacéuticamente o un tio-éster aceptable
farmacéuticamente;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o
cis-CH_{2}CH=CH; o E es trans-CH=CH y D es
CH(OH) en cualquier configuración, en la que el OH se
encuentre libre o modificado funcionalmente; o E es CH_{2}CH_{2}
y D es un enlace directo;
p es 1 ó 3 cuando E-D es
CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis-CH_{2}CH=CH, o cuando E es
trans-CH=CH y D es CH(OH) en cualquier configuración,
en la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente; o p
es 0 cuando E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2},
CH(SR^{7})CH_{2} o trans-CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquier configuración, en
la que el OH se encuentre libre o modificado funcionalmente, o
C=O;
n es 0, 2 ó 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o
CH_{2}OR^{4}; con la condición de que se encuentran excluidos
los compuestos que comprenden todos los siguientes
sustituyentes:
R^{1} es CO_{2}R o CONHR^{2};
E-D es cis-CH_{2}CH=CH; p es 3;
G-T es trans-CH=CH; Y es CH(OH) en
cualquier configuración, en la que el grupo OH se encuentre libre o
sea acilado para formar OC(O)R, en la que R es H,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo o arilalquilo, en el que el
sustituyente se prepara con un grupo que se escoge en el grupo
formado por: alquilo, halógeno, hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y Z es CH_{3}; y además con la condición de que se
encuentran excluidos los siguientes compuestos:
\newpage
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que:
R_{1} es CO_{2}R, en el que R es H o
CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente;
n es 4; y
Z es CH_{3}, CH_{2}OH o CO_{2}R, en el que
R es H o CO_{2}R forma una sal aceptable oftálmicamente o un éster
aceptable oftálmicamente.
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