ES2215740T3 - Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso. - Google Patents

Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso.

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ES2215740T3 ES00972335T ES00972335T ES2215740T3 ES 2215740 T3 ES2215740 T3 ES 2215740T3 ES 00972335 T ES00972335 T ES 00972335T ES 00972335 T ES00972335 T ES 00972335T ES 2215740 T3 ES2215740 T3 ES 2215740T3
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Abstract

Una composición para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la siguiente fórmula I: **(fórmula)** en la que: R1 es (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2 NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 o (CH2)n-2, 3, 4, 5-tetrazol-1-ilo, en las que: R es H o CO2R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable; NR2R3 y NR5R6 son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado; OR4 comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado; Hal es F, Cl, Br o I; SR20 comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado; R21 es H o COSR21 forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable; n es 0 o 2; X es O, S(O)p, NR7 o CH2 con la condición de que X no puede ser CH2 cuando n es 0; p es 0, 1 o 2; NR7 comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado; A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH2CH2, CH=CH o C=C, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C=C; e Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es **(fórmula)** en las que R9O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado.

Description

Homólogos de 15-hete con sustitución 3-heteroatómica y dos carbonos, y método de uso.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos relacionados con ácido hidroxieicosatetraenoico, a sus composiciones y a su uso. Los compuestos son particularmente útiles para tratar el ojo seco.
Antecedentes de la invención
El ojo seco, también conocido genéricamente como queratoconjuntivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de americanos cada año. El estado está particularmente extendido entre mujeres posmenopáusicas debido a los cambios hormonales que siguen a la cesación de la fertilidad. El ojo seco puede afectar a un individuo con severidad variable. En los casos suaves, un paciente puede experimentar quemazón, una sensación de sequedad, e irritación persistente tal como la que a menudo es causada por pequeños cuerpos que se alojan entre el párpado y la superficie del ojo. En los casos severos, la visión puede estar sustancialmente impedida. Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjogren y el penfigoide cicatricial manifiestan complicaciones del ojo seco.
Aunque parece que el ojo seco puede ser el resultado de varias causas patógenas sin relacionar, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es la rotura de la película de lágrima preocular, que da como resultado la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los síntomas descritos anteriormente (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas 221-231 (1995)).
Los profesionales han considerado varios enfoques del tratamiento del ojo seco. Un enfoque común ha sido enriquecer y estabilizar la película de lágrima usando las llamadas lágrimas artificiales instiladas a lo largo del día. Otros enfoques incluyen el uso de implantes oculares que proporcionan un substituto de las lágrimas o la estimulación de la producción endógena de lágrimas.
Los ejemplos del enfoque de la substitución de la lágrima incluyen el uso de disoluciones salinas tamponadas, disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que convierten las disoluciones en más viscosas y de este modo menos fácilmente vertidas por el ojo. También se intenta la reconstitución de la lágrima proporcionando uno o más componentes de la película de lágrima tales como fosfolípidos y aceites. Se ha mostrado que las composiciones de fosfolípidos son útiles para tratar el ojo seco; véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas 145-149 (1998); y Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, volumen 116(7), páginas 849-852 (1998). Se describen ejemplos de composiciones de fosfolípido para el tratamiento del ojo seco en las patentes de EE.UU. Nos. 4.131.651 (Shah et al), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.) y 5.578.586 (Glonek et al.). La patente de EE.UU. No. 5.174.988 (Mautone et al.) describe sistemas de suministro de fármaco fosfolípido que incluyen fosfolípidos, propulsores y una substancia activa.
La patente de EE.UU. No. 3.991.759 (Urquhart) describe el uso de implantes oculares en el tratamiento del ojo seco. Otra terapia semisólida ha incluido la administración de carragenos (Patente de EE.UU. No. 5.403.841, Lang) que se gelifican al contacto con la película de lágrima natural.
Otro enfoque implica la provisión de substancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 4.818.537 (Guo) describe el uso de una composición lubricante basada en liposomas, y la patente de EE.UU. No. 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.
Aparte de los esfuerzos anteriores, que se refieren principalmente al alivio de los síntomas asociados al ojo seco, se han perseguido también métodos y composiciones referidos al tratamiento del estado del ojo seco. Por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar el estado del ojo seco en mujeres posmenopáusicas; la patente de EE.UU. No. 5.290.572 (Mackeen) describe el uso de composiciones de ion calcio finamente dividido para estimular la producción de la película de lágrima pre-ocular; y la patente de EE.UU. No. 4.966.773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estos enfoques han tenido algún éxito, sin embargo continúan los problemas en el tratamiento del ojo seco. El uso de substituyentes de las lágrimas, aunque temporalmente efectivo, generalmente requiere la aplicación repetida durante el transcurso de las horas de vigilia de un paciente. No es infrecuente que un paciente tenga que aplicarse la disolución de lágrimas artificiales de diez a veinte veces durante el transcurso del día. Tal empresa es no solo engorrosa y lleva tiempo, sino que también es potencialmente muy cara.
Se ha publicado que los síntomas transitorios del ojo seco asociados a la cirugía refractiva duran en algunos casos de seis semanas a seis meses o más, a continuación de la cirugía.
El uso de implantes oculares es también problemático. Aparte del coste, a menudo son molestos e incómodos. Además, como cuerpos extraños introducidos en el ojo, pueden ser una fuente de contaminación que conduce a infecciones. En situaciones en las que el implante no produce y suministra él mismo una película de lágrima, aún se deben administrar lágrimas artificiales de un modo regular y frecuente.
Las mucinas son proteínas que están muy glicosiladas con restos basados en glucosamina. Las mucinas proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células epiteliales, especialmente a las de las membranas de la mucosa. Se ha mostrado que las mucinas se segregan por vesículas y descargan sobre la superficie del epitelio conjuntivo de los ojos humanos (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Weares of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, volumen 98, páginas 1843-1846 (1980); y Dilly et al. Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas 833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado varias mucinas derivadas de seres humanos que residen en el epitelio córneo apical y subapical (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Recientemente, Watanabe descubrió una nueva mucina que se secreta vía las células apicales y subapicales de la córnea además del epitelio conjuntivo del ojo humano (Watanabe et al., JOVS, volumen 36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas proporcionan lubricación y adicionalmente atraen y atrapan humedad y material sebáceo para la lubricación y la refracción córnea de la luz.
También se producen y secretan mucinas en otras partes del cuerpo que incluyen las vías aéreas de los pulmones, y más específicamente de las células goblet diseminadas entre las células epiteliales traqueales/bronquiales. Se ha mostrado que ciertos metabolitos de ácido araquidónico estimulan la producción de mucina en estas células. Yanni publicó la secreción incrementada de glicoproteínas mucosales en pulmón de rata por derivados de ácido hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, volumen 90, páginas 307-309 (1989)). Similarmente, Marom ha publicado la producción de glicoproteínas mucosales en pulmón humano por derivados de HETE (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, volumen 72, páginas 122-127 (1983)).
Los agentes que se reivindica que incrementan la mucina ocular y/o la producción de lágrima incluyen polipéptido intestinal vasoactivo (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycocongjugate secretion form conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, volumen 63, páginas 27-34 (1996)), gefarnato (Nakamura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, volumen 65, páginas 569-574 (1997)), liposomas (patente de EE.UU. No. 4.818.537), andrógenos (patente de EE.UU. No. 5.620.921), hormonas que estimulan los melanocitos (patente de EE.UU. No. 4.868.154), inhibidores de la fosfodiesterasa (patente de EE.UU. No. 4.753.945), y retinoides (patente de EE.UU. No. 5.455.265). Sin embargo, muchos de estos compuestos o tratamientos tienen una falta de especificidad, eficacia y potencia y ninguno de estos agentes han sido comercializados hasta ahora como productos terapéuticamente útiles para tratar el ojo seco y enfermedades relacionadas de la superficie ocular.
La patente de EE.UU. No. 5.696.166 (Yanni et al.) describe composiciones que contienen HETEs naturales, o sus derivados, y métodos de uso para tratar el ojo seco. Yanni et al. descubrieron que las composiciones que comprenden HETEs incrementan la secreción de mucina ocular cuando se administran a un paciente y de este modo son útiles para tratar el ojo seco.
Se han preparado 3-oxa-prostaglandinas para prolongar la duración de la acción del compuesto dosificado por la prevención del camino del metabolismo de \beta-oxidación (Buchmann et al., Tetrahedron Lett, volumen 31, página 3425 (1990)). Similarmente, la unión de una extensión de dos carbonos de la cadena \alpha permite que un ciclo del camino del metabolismo de la \beta-oxidación dé el compuesto activo. El compuesto de la fórmula (II) ha sido publicado en Haviv, F. et al., J. Med. Chem, volumen 30, página 254 (1987)). Este compuesto, sin embargo, no se ha publicado que sea útil para el tratamiento del ojo seco.
1
En vista de lo precedente, hay una necesidad de un tratamiento conveniente y efectivo para el ojo seco que sea capaz de aliviar los síntomas, además de tratar las deficiencias físicas y fisiológicas subyacentes al ojo seco.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones y a su uso. La presente invención se refiere particularmente a composiciones y al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo, que incluyen síntomas del ojo seco asociados a cirugía refractiva tal como la cirugía LASIK. Más específicamente, la presente invención describe composiciones oftálmicas que contienen análogos del ácido (5Z,8Z,11Z,13E)-15-hidroxieicosa-5,8,11,13-tetraenoico (15-HETE) con dos átomos de carbono añadidos y 3 heteroátomos substituidos y ciertos derivados, composiciones y métodos de uso. Las composiciones preferentemente se administran tópicamente en el ojo.
Se cree que los compuestos de la presente invención son más estables que los compuestos relacionados con HETE naturales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos homólogos congéneres de 15-HETE substituidos con 3 heteroátomos y dos carbonos y sus derivados análogos, a composiciones y a su uso. Se cree que, entre otras utilidades, los compuestos estimulan la producción de mucina ocular y/o la secreción después de la aplicación ocular tópica y por lo tanto se cree que son útiles para tratar el ojo seco. Estos compuestos son de fórmula I
2
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}Hal, (CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, con la condición de que como mucho solo uno de R^{2} y R^{3} son OH o alcoxi y como mucho solo uno de R^{5} y R^{6} son OH a alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalizado, por ejemplo, R^{7}es H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH o alcoxi,
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es
3
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado.
Los compuestos de fórmula (I) son nuevos con la excepción del compuesto de fórmula (II):
4
Los compuestos de fórmula (I) se pueden incorporar también en fosfolípidos como ésteres de glicerilo o esfingomielinamidas. Los fosfolípidos esfingomielinamidas de los compuestos de fórmula (I) comprenderán típicamente un compuesto de fórmula (I) amidado vía su carboxilato del carbono 1 al grupo amino de la columna vertebral de esfingomielina. Los ésteres de fórmula (I) fosfolípido comprenderán típicamente un compuesto de fórmula (I) esterificado vía su carboxilato del carbono 1 a la posición del alcohol sn-1 o sn-2, o a ambas, de la columna vertebral de glicerol del fosfolípido. Si la posición sn-1 o sn-2 de la clase del éster de glicerilo no contiene un éster de un compuesto de fórmula (I), entonces tales posiciones de carbono de la columna vertebral del glicerol comprenderán un resto éter o éster de metileno unido a un alquilo o alquenilo de C_{12-30} substituido o sin substituir (conteniendo el grupo alquenilo uno o más enlaces estables); alquil(cicloalquil)alquilo; alquil(cicloalquilo); alquil(heteroarilo); alquil(heteroaril)alquilo; o alquil-M-Q; en el que la substitución es alquil, halo, hidroxi, o hidroxi funcionalmente modificado; M es O o S; y Q es H, alquilo, alquil(cicloalquil)alquilo; alquil(cicloalquilo), alquil(heteroarilo) o alquil(heteroaril)alquilo. Sin embargo, por lo menos uno de los alcoholes de la posición sn-1 o sn-2 de la columna vertebral de glicerol debe formar un éster con un compuesto de la fórmula (I) vía el carboxilato del carbono del último. Los ésteres de fórmula (I)-fosfolípido preferidos serán del tipo de fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol. Los ésteres de fórmula (I)-fosfolípido más preferidos comprenderán un compuesto de fórmula (I) esterificado vía su carboxilato del carbono 1 al alcohol en la posición sn-2 de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o fosfatidilinositol. Los ésteres de fosfolípido-fórmula (I) y esfingomielinamidas se pueden sintetizar usando varios métodos sintéticos de fosfolípido conocidos en la técnica; véase el ejemplo, Tsai et al., Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988), y Dennis et al. Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
Están incluidos en el alcance de la presente invención los enantiómeros individuales de los compuestos de la presente invención, además de sus mezclas racémicas y no racémicas. Los enantiómeros individuales se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir apropiado del material de partida enantiómeramente puro o enriquecido por medios tales como los descritos a continuación. Alternativamente, se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir de materiales de partida racémicos/no racémicos o aquirales (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison and J.W. Scott, Eds; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volúmenes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley and J. Aube, Eds; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Se pueden aislar también de mezclas racémicas y no racémicas por varios métodos conocidos, por ejemplo, por purificación de una muestra por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), o por hidrólisis enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico por medio de una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciarán que las mezclas racémicas y no racémicas se pueden obtener por varios métodos, que incluyen sin limitación, síntesis no enantioselectiva, resolución parcial, o incluso mezclando muestras que tienen diferentes relaciones enantiómeras. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los isómeros individuales sustancialmente libres de sus enantiómeros respectivos.
Tal como se usan aquí las expresiones "sal farmacéuticamente aceptable", "éster farmacéuticamente aceptable" y "tioéster farmacéuticamente aceptable" quieren decir cualquier sal, éster o tioéster, respectivamente, que sería apropiado para la administración terapéutica a un paciente por cualquier medio convencional sin significativas consecuencias perjudiciales para la salud; y "sal oftálmicamente aceptable", "éster oftálmicamente aceptable" y "tioéster oftálmicamente aceptable" quiere decir cualquier sal, éster o tioéster farmacéuticamente aceptable, respectivamente, que sería apropiado para aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no irritante.
La expresión "grupo hidroxi libre" quiere decir un OH. La expresión "grupo hidroxi funcionalmente modificado" quiere decir un OH que ha sido funcionalizado para formar: un éter, en el que el hidrógeno está substituido por un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo; un éster en el que el H está substituido por un grupo acilo; un carbamato, en el que el hidrógeno está substituido por un grupo aminocarbonilo; o un carbonato, en el que el hidrógeno está substituido por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi-, o alquiniloxi-carbonilo. Los restos preferidos incluyen OH, OCH_{2}C(O)CH_{3}, OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" quiere decir un NH_{2}. La expresión "grupo amino funcionalizado" quiere decir un NH_{2} que ha sido funcionalizado para formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenilo-, cicloalquenilo-, heterocicloalquenilo-, alquinilo, o hidroxi-amino, en el que el grupo apropiado substituye a uno o ambos hidrógenos; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en el que el grupo apropiado substituye a uno o ambos hidrógenos; una amida, en la que el grupo acilo substituye a uno de los hidrógenos; un carbamato en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenilo-, cicloalquenilo-, heterocicloalquenilo-, o alquinilo-carbonilo substituye a uno de los hidrógenos; o una urea, en la que un grupo aminocarbonilo substituye a uno de los hidrógenos. Las combinaciones de estos esquemas de substitución, por ejemplo un NH_{2} en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un grupo alquilo y el otro hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo, también caen bajo la definición de un grupo amino funcionalmente modificado y están incluidos en el alcance de la presente invención. Los restos preferidos incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiol libre" quiere decir un SH. La expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un SH que se ha funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo substituye al hidrógeno; o un tiéster, en el que un grupo acilo substituye al hidrógeno. Los restos preferidos incluyen SH, SC(O)CH_{3}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5} y SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace a un átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están saturados y tienen de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo puede estar interrumpidos por uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, nitrógeno, o azufre, y pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxi o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isobutilo,butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de cadena lineal o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos, que pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a anillos cicloalquilo que contienen por lo menos un heteroátomo tal como O, S o N en el anillo, y pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada incluye que tiene de 1 a 15 átomos de carbono por lo menos con un doble enlace carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la cadena pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno. Los grupos alquenilo lineal o ramificado preferidos incluyen alilo, 1-butenilo, 1-metil-2-propenilo y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de cadena lineal o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no aromáticos que contienen un doble enlace carbono-carbono, que pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a anillos cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos tales como O, N o S en el anillo, y pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen pirrolidinilo, dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un átomo de carbono con doble enlace a un átomo de oxígeno, en el que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un grupo amino libre o funcionalmente modificado unido por su átomo de nitrógeno al átomo de carbono del grupo carbonilo, estando el grupo carbonilo mismo unido a otro átomo por su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa grupos alquilo que contienen de uno a seis carbonos (C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos basados en carbono que son aromáticos. Los anillos pueden ser aislados, tal como fenilo, o condensados, tal como naftilo. Los hidrógenos del anillo pueden estar substituidos por otros grupos, tales como alquilo inferior, halógeno, hidroxi libre o funcionalizado, trihalometilo, etc. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-clorofenilo y 4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen por lo menos un heteroátomo tal como O, S o N en el anillo. Los hidrógenos del (de los) anillo(s) heteroarilo o heteroátomos de valencia abierta pueden estar substituidos por otros grupos tales como alquilo inferior o halógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzoindol.
Los términos "ariloxi", "heteroariloxi", "alcoxi", "cicloalcoxi", "heterocicloalcoxi", "alqueniloxi", "cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi" y "alquiniloxi" representan un grupo arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo, respectivamente, unido a través de una unión de oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonilo", "ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "cicloalcoxicarbonilo", "heterocicloalcoxicarbonilo", "alqueniloxicarbonilo", "cicloalqueniloxicarbonilo", "heterocicloalqueniloxicarbonilo", y "alquiniloxicarbonilo" representan un grupo alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alqueniloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxi, respectivamente, unido por su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, estando el grupo carbonilo mismo unido a otro átomo por su átomo de carbono.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los de fórmula I, en la que
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en la que R es H, o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
5
Los compuestos particularmente preferidos son el compuesto de fórmula II y los representados a continuación, cuyas preparaciones están detalladas en los siguientes ejemplos 1-2.
6
Ejemplo 1
Síntesis de 1
7
70
Acido (5Z,8Z,11Z,13E)-(15S)-15-hidroxi-3-oxa-eicosa-5,8,11,13-tetraenoico (1)
El tratamiento de una mezcla de alcohol propargílico comercialmente disponible (3) con bromoacetato de t-butilo, hidróxido de sodio, y cloruro de tetra-n-butilamonio en tolueno:agua da éter (4), que se reduce a alcohol (5) con hidruro de diisobutilaluminio en THF a 0ºC. La sililación de (5) con cloruro de t-butildimetilsililo en CH_{2}Cl_{2} en presencia de 4-(dimetilamino)piridina e imidazol da éter silílico (6), que se trata secuencialmente con bromuro de etilmagnesio, bromuro de cobre, y (2Z)-1,4-dicloro-2-buteno para proporcionar enino (7). El tratamiento de (7), con NaI en acetona da el yoduro (8), que se trata con Me_{3}SiC\equivCMgBr en presencia de CuBr catalítico para dar enediino (9). La hidrogenación Lindlar de (9) (Pd/BaSO_{4}, quinolina, hexano como disolvente) da cis,cis-dieno (10), que se trata secuencialmente con el reactivo de Jones en acetona, seguido de tratamiento del ácido resultante con CH_{2}N_{2}, para proporcionar éster (11). La desililación de (11) a (12) se consigue usando KF en DMF. La copulación de (12) con (1E)-(3S)-1-bromo-3-(t-butildimetilsiloxy)-1-octeno [para la preparación de este compuesto, véase: Nicoloau, K.C.; Webber, S.E.J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 1503] en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} catalítico y CuI en HNEt_{2}da trieno (13), que se hidrogena en condiciones de Lindlar (Pd/BaSO_{4}, quinolina, hexano como disolvente) para dar tetraeno (14). El tratamiento de (14) con fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF, seguido de saponificación del hidroxiéster resultante con KOH en THF/agua, da (1).
Ejemplo 2
Síntesis de 2
8
Acido (5Z,11Z,13E)-(15S)-15-hidroxi-3-oxa-eicosa-5,11,13-trienoico (1)
El tratamiento de 1,6-hexadienol (15) con cloruro de t-butildifenilsililo en DMF en presencia de 4-(dimetilamino)piridina e imidazol da éter silílico (16), que se oxida usando clorocromato de piridinio en CH_{2}Cl_{2} para dar aldehído (17). La condensación de Corey-Fuchs de 17 con CBr_{4} en presencia de PPh_{3} y Zn da dibromoolefina (18), que se copula con (3S)-3-hidroxi-1-octino [para la preparación de este compuesto, véase: Midland et al., Tetrahedron, 40:1371 (1984)] en presencia de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y CuI en HNEt_{2} para dar enino (19). La reducción de (19) al cis,trans-dieno alcohol (20) se consigue usando Na[H_{2}Al(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}] en tolueno. El tratamiento de (20) con fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano da diol (21), que se oxida al aldehído (22) usando el radical libre 2,2,6,6-tetrametil-N-piperidinoxilo catalítico (TEMPO) y N-clorosuccinimida estequiométrica. La condensación de 22 con (CF_{3}CH_{2}O)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3} a -78ºC en THF en presencia de bis(trimetilsilil)amida de potasio y 18-corona-6 da enoato (23), que se reduce a alcohol alílico (24) con hidruro de diisobutilaluminio. La alquilación de 24 con bromoacetato de t-butilo en presencia de Bu_{4}NCl y KOH en agua/tolueno da éster (25), que se saponifica con hidróxido de litio en THF/agua para proporcionar (2).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en forma de sal ya que se cree que las sales puras son más estables que los correspondientes ácidos puros. Las sales preferidas de la presente invención son aquellas en las que un carboxilato terminal de fórmula (I) (es decir, en el que R^{1} es CO_{2}R) forma una sal con cationes seleccionados de: Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, ion benciltrimetilamonio, ion tetrabutilamonio e ión feniltrimetilamonio.
Tal como se usa aquí a continuación, la expresión "compuestos de fórmula (I)", se refiere a compuestos de fórmula (I), y/o los fosfolípido-ésteres o amidas de fórmula (I) descritos anteriormente. Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se formulan según métodos conocidos en la técnica para la ruta particular de administración deseada para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la particular enfermedad o trastorno objetivo. El nivel de compuestos peroxi en las materias primas del derivado HETE que se usan para preparar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede tener un impacto en la actividad biológica del derivado HETE. Aunque la relación precisa no ha sido definida, es preferible usar suministros de materia prima de derivado HETE que contienen compuesto peroxi en niveles no mayores de alrededor de 0,3 ppm. Los métodos para determinar los niveles de peróxido son conocidos en la técnica (por ejemplo, European Pharmacopeia 1997 3^{rd} Ed., Method 2.5.5- Peroxide Value).
Tal como se usa aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación que es segura y proporciona el suministro apropiado de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) para la prevención, tratamiento o mejora de la enfermedad o trastorno objetivo.
Tal como se usa aquí, la expresión "cantidad farmacéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente, previene, trata o mejora una enfermedad o trastorno, o sus estados asociados. Tal como se usa aquí, "una cantidad oftálmicamente efectiva" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente, previene, trata o mejora una enfermedad o trastorno oftálmico o sus estados asociados. Para el tratamiento del ojo seco, tal cantidad efectiva estimulará la secreción de mucina en el ojo y de este modo eliminará o mejorará los estados del ojo seco cuando se administra al ojo. Tal como se usa aquí, "una cantidad efectiva para tratar el ojo seco" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente previene, trata o mejora una enfermedad o trastorno del ojo seco, o sus estados asociados. Generalmente, los compuestos de fórmula (I) estarán contenidos en una composición de la presente invención en un intervalo de concentración de alrededor de 0,00001 a 10 por ciento peso/volumen (% peso/v). Las composiciones oftálmicas preferidas, que incluyen el tratamiento del ojo seco, contendrán uno o más compuestos de fórmula (I) en una concentración de alrededor de 0,00001-0,01% peso/v.
La presente invención se refiere particularmente a composiciones útiles para tratar el ojo seco. Preferentemente, tales composiciones serán formuladas en forma de disoluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para la administración tópica. Son generalmente preferidas las disoluciones acuosas, basado en la facilidad de formulación, compatibilidad biológica (especialmente a la vista de la enfermedad que se va a tratar, por ejemplo, enfermedades y trastornos del tipo del ojo seco), además de la capacidad de un paciente para administrar fácilmente tales composiciones por medio de la instilación de una a dos gotas de las disoluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones pueden ser también suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Se pueden preferir las suspensiones para los compuestos de fórmula (I) que son menos solubles en agua.
Preferentemente, las composiciones oftálmicas de la presente invención también contendrán etanol. Tal como se usa aquí, "una concentración efectiva de etanol" se refiere a una concentración que mejora la eficacia biológica de las composiciones de fórmula (I) in vivo. En general, la concentración de etanol necesaria para la mejora de los compuestos de fórmula (I) se cree que es en cierto modo proporcional a la concentración del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) administrado(s). Si se administra una concentración relativamente alta de compuesto(s) de fórmula (I), por ejemplo, por encima de 0,01% peso/v, la concentración de etanol en tales composiciones puede ser proporcionalmente menor que en composiciones análogas que contienen concentraciones más bajas de compuestos de fórmula (I). En general, sin embargo, la concentración de etanol contenida en las composiciones oftálmicas de la presente invención variará alrededor de 0,001-2% peso/v. Las composiciones que contienen concentraciones de fórmula (I) alrededor de 0,00001-0,02 peso/v preferentemente contendrán etanol en una concentración alrededor de 0,005-0,2% peso/v, y lo más preferentemente, alrededor de 0,02-0,10% peso/v.
Preferentemente, las composiciones de la presente invención contendrán también un tensioactivo. Se pueden emplear varios tensioactivos útiles en formulaciones oftálmicas tópicas. El (Los) tensioactivo(s) puede(n) proporcionar adicional estabilización química de los compuestos de fórmula (I) y puede(n) proporcionar adicionalmente estabilidad física a los compuestos. En otras palabras, los tensioactivos pueden ayudar a prevenir la degradación química de los compuestos de fórmula (I) y también prevenir que los compuestos se unan a los recipientes en los que se envasan sus composiciones. Tal como se usa aquí, "una concentración efectiva de tensioactivo(s)" se refiere a una concentración que mejora la estabilidad física y química del (de los) compuesto(s) de fórmula (I). Los ejemplos de tensioactivos incluyen, pero no están limitados a: Cremophor® EL, polioxil 20-cetoestearil-éter, aceite de ricino hidrogenado-polioxil 40, polioxil 23-lauril-éter y poloxámero 407, que se pueden usar en las composiciones. Un tensioactivo preferido es estearato de polioxilo 40. La concentración de tensioactivo variará, dependiendo de la concentración del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) y del etanol opcional en la formulación. En general, sin embargo, la concentración de tensioactivo(s) será de alrededor de 0,001 a 2,0% peso/v. Las composiciones preferidas de la presente invención contendrán alrededor de 0,1% peso/v de estearato de polioxilo 40.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también varios otros ingredientes, tales como agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y agentes generadores de viscosidad.
Se pueden emplear varios agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferentemente a la de las lágrimas naturales para las composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximarla a la tonicidad fisiológica. Tal cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular que se va a añadir. En general, sin embargo, las composiciones tendrán una concentración de agente de tonicidad alrededor de 0,1-1,5% peso/v. Se prefiere cloruro de sodio en la cantidad de 0,75% peso/v.
Se puede añadir un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para prevenir la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. En general, sin embargo, tal concentración variará de alrededor de 0,02 a 2,0% peso/v. Las composiciones preferidas contendrán alrededor de 0,25% peso/v de ácido bórico.
Se pueden añadir antioxidantes a las composiciones de la presente invención para proteger los compuestos de fórmula (I) de la oxidación durante el almacenamiento. Los ejemplos de tales antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, vitamina E y sus análogos, ácido ascórbico y sus derivados, e hidroxianisol butilado (BHA).
Las composiciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos del tipo del ojo seco pueden comprender también vehículos acuosos diseñados para proporcionar alivio inmediato a corto plazo de los estados del ojo seco. Tales vehículos se pueden formular en forma de un vehículo fosfolípido o un vehículo lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Tal como se usa en este párrafo y en el párrafo que le sucede inmediatamente, el término "fosfolípido" se refiere solo a los fosfolípidos del vehículo fosfolípido, no se refiere a un compuesto de fórmula (I) y, como tal, no contiene un compuesto de fórmula (I). Tal como se usa aquí, "vehículo fosfolípido" y "vehículo lágrimas artificiales" se refiere a composiciones acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de vehículos fosfolípidos) u otros compuestos que lubrican, "humedecen", se aproximan a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudan a la acumulación de lágrimas naturales, o proporcionan de otro modo el alivio temporal de los síntomas y estados del ojo seco por la administración ocular; (ii) son seguros; y (iii) proporcionan el vehículo de suministro apropiado para la administración tópica de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como vehículos lágrimas artificiales incluyen, pero no están limitados a, productos comerciales, tales como Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free® y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Los ejemplos de formulaciones de vehículo fosfolípido incluyen los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 4,804.539 (Guo et al.), 4,883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.), 5.578.586 (Glonek et al.); las patentes anteriores se incorporan aquí como referencia del grado con que describen composiciones de fosfolípido útiles como vehículos fosfolípido de la presente invención.
Los fosfolípidos útiles en los vehículos fosfolípido son cualquier compuesto fosfolípido natural o sintético que comprende una columna vertebral de éster de glicerol-ácido fosfórico o de esfingomielina. Los ejemplos de fosfolípidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula (III):
9
en la que X^{21} y X^{22} son iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace directo;
R^{22} es H o CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es OH, o R^{1} es alquilo o alquenilo de C_{12-26} substituido o sin substituir;
R^{2} es alquilo o alquenilo de C_{12-26} substituido o sin substituir; y
R^{3} es H, OH, OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-}, OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}, OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como compuestos racémicos o no racémicos. Los fosfolípidos preferidos son aquellos en los que X^{21}-R^{1} y/o X^{22}-R^{2} comprenden ésteres o amidas de ácido graso. Los ácidos grasos naturales son saturados, monoinsaturados o poliinsaturados. Los ejemplos de restos de ácido graso incluyen, pero no están limitados a, laurato, miristato, palmitato, palmitoleato, estearato, oleato, linoleato, linolenato, iecosanoato, docosanoato y lignocerato. Los tipos de fosfolípido preferido son las fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas. Los ejemplos de fosfolípidos específicos incluyen: 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina ("DPPC"), 1,2-dipalmitilfosfatidilglicerol ("DPPG"), N-estearilesfingomielina, N-palmitilesfingomielina, N-oleilesfingomielina, 1,2-diestearoilfosfatidiletanolamina ("DSPE"), 1,2-diestearoilfosfatidilinositol ("DSPI"), 1-estearoil-2-palmitoilfosfatidiletanolamina ("SPPE"), 1-estearoil-2-palmitoilfosfatidilcolina ("SPPC"), 1,2-dipalmitoilfosfatidiletanolamina ("DPPE"), 1,2-dioleoilfosfatidiletanolamina ("DOPE"), 1,2-dioleoilfosfatidilserina ("DOPS"), y 1,2-dipalmitoilfosfatidilserina ("DPPS"). Los vehículos fosfolípido más preferidos son las fosfatidiletanolaminas y esfingomielinas. Los fosfolípidos están disponibles de una variedad de fuentes naturales y se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Tsai et al., Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et al., Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
Se conocen en la técnica otros compuestos diseñados para lubricar, "humedecer", aproximar a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar a la acumulación de lágrimas naturales, o de otro modo proporcionar alivio temporal de los síntomas y estados del ojo seco por la administración ocular al ojo. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición, e incluyen, pero no están limitados a: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como, dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y polímeros de vinilo, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como, carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 947P.
Se pueden añadir también otros compuestos a las composiciones oftálmicas de la presente invención para incrementar la viscosidad del vehículo. Los ejemplos de agentes de mejora de la viscosidad incluyen, pero no están limitados a: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, varios polímeros de la familia de la celulosa; polímeros de vinilo; y polímeros de ácido acrílico. En general, las composiciones de vehículo fosfolípido o de vehículo lágrimas artificiales exhibirán una viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cps"). Las composiciones preferidas que contienen vehículos lágrimas artificiales o fosfolípido exhibirán una viscosidad de alrededor de 25 cps.
Los productos oftálmicos tópicos están típicamente envasados en forma multidosis. De este modo se requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes apropiados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparaben, propilparaben, alcohol fenetílico, edetato de disodio, ácido sórbico, policuaternio-1, u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales conservantes se emplean típicamente en una concentración de 0,001 a 1,0% peso/v. Las composiciones de dosis unitaria de la presente invención serán estériles, pero típicamente sin conservar. Tales composiciones, por lo tanto, generalmente no contendrán conservantes.
Las composiciones preferidas de la presente invención se desean para la administración a un paciente humano que padece ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferentemente, tales composiciones se administrarán tópicamente. En general, las dosis usadas para los propósitos anteriormente descritos variarán, pero serán de una cantidad efectiva para incrementar la producción de mucina en el ojo y de este modo eliminar o mejorar los estados de ojo seco. Generalmente, se administrarán 1-2 gotas de tales composiciones 1-10 veces por día para el tratamiento del ojo seco u otra enfermedad o trastorno ocular. Preferentemente, se administrarán 1-2 gotas de las composiciones 1-4 veces por día.
La presente invención se refiere también a composiciones patrón estables que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y etanol. Los inventores creen que almacenar los compuestos de fórmula (I) en una disolución etanólica proporciona mayor estabilidad de los compuestos de fórmula (I) sobre las composiciones acuosas análogas, o las composiciones de fórmula (I) de compuestos puros. Tales composiciones comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y una cantidad de etanol para solubilizar los compuestos de fórmula (I) en disolución. Preferentemente, las disoluciones patrón etanólicas contendrán etanol anhidro, pero también se contemplan por la presente invención las disoluciones etanólicas acuosas. Generalmente las disoluciones patrón contendrán etanol en una concentración de alrededor de 25 a 100% volumen/volumen ("v/v"). Típicamente, tales disoluciones patrón contendrán compuestos de fórmula (I) en alta concentración con relación a las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Los siguientes Ejemplos 1-5 describen las composiciones preferidas de la presente invención. El pH real de las composiciones puede variar (por ejemplo, entre 6-8), y las composiciones de los distintos ingredientes incluidos en las composiciones ejemplificadas pueden variar, pero están incluidos en las composiciones en las cantidades aproximadas mostradas.
Ejemplo 1
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Compuesto 1 0,0000-0,01
Etanol 0,0505
Estearato de polioxilo 40 0,1
Acido bórico 0,25
Cloruro de sodio 0,75
Edetato de disodio 0,01
Policuaternio-1 0,001
NaOH/HCl q.s., pH=7,5
Agua purificada q.s. 100%
La composición anterior se prepara por el siguiente método. La cantidades del lote de estearato de polioxilo 40, ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disodio, y policuaternio-1 se pesan y disuelven agitando en el 90% de la cantidad de agua purificada del lote. Se ajusta el pH a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla o iluminación reducida, se mide y añade la cantidad de Compuesto 1 del lote como una disolución patrón en etanol y la cantidad adicional de etanol necesaria para el lote. Se añade agua purificada hasta el 100%. La mezcla se agita durante cinco minutos para homogeneizar y a continuación se filtra a través de una membrana de filtro esterilizante en un recipiente estéril.
Preferentemente, el procedimiento anterior se realiza usando recipientes de vidrio, plástico u otro recipiente no metálico o recipientes revestidos con tales materiales.
Ejemplo 2
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Compuesto de fórmula (I) 0,00001-0,01
Etanol 0,005-0,2
Estearato de polioxilo 40 0,1
Acido bórico 0,25
(Continuación)
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Cloruro de sodio 0,75
Edetato de disodio 0,01
Policuaternio-1 0,001
NaOH/HCl q.s., pH=7,5
Agua purificada q.s. 100%
La formulación anterior se puede realizar por un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Compuesto de fórmula (I) 0,00001-0,01
Estearato de polioxilo 40l 0,1
Etanol 0,005-0,2
Acido bórico 0,25
Cloruro de sodio 0,75
NaOH/HCl q.s., pH=7,5
Agua purificada q.is 100%
La formulación anterior se puede realizar por un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
El siguiente es un ejemplo de composición de vehículo lágrimas artificiales de la presente invención:
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Compuesto de fórmula (I) 0,00001-0,01
HPMC 0,3
Dextrano 70 0,1
Cloruro de sodio 0,8
Cloruro de potasio 0,12
Fosfato dibásico de sodio 0,025
EDTA de disodio 0,01
Policuaternio-1 0,001 + 10% de exceso
Agua purificada q.s.
NaOH/HCl q.s. pH 6-8
La formulación anterior se puede realizar por un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 5
El siguiente es un ejemplo de composición de vehículo lágrimas artificiales de la presente invención:
Ingrediente Cantidad (% peso/v)
Compuesto de fórmula (I) 0,00001-0,01
Etanol 0,005-0,2
Estearato de polioxilo 40 0,1
DPPC 0,05
DPPE 0,05
Cloruro de sodio 0,8
Cloruro de potasio 0,12
Fosfato dibásico de sodio 0,025
EDTA de disodio 0,01
Policuaternio-1 0,001 + 10% de exceso
Agua purificada q.s.
NaOH/HCl q.s pH 6-8
La formulación anterior se puede realizar por un método similar al método descrito en el Ejemplo 1.

Claims (12)

1. Una composición para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la siguiente fórmula I:
10
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}Hal, (CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es
11
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado.
2. La composición de la Reivindicación 1, en la que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en la que R es H o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
12
3. La composición de la Reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
13
4. La composición de la Reivindicación 1, en la que la composición es una formulación oftálmica.
5. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula I:
14
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}Hal, (CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es
15
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado.
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo.
6. El uso de la Reivindicación 5, en el que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en la que R es H, o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
\newpage
Y es
16
7. El uso de la Reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
17
8. El uso de la Reivindicación 5, en el que la composición es una formulación oftálmica.
9. El uso de la Reivindicación 5, en el que el ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo son síntomas del ojo seco asociados a la cirugía refractiva.
10. Un compuesto de fórmula I:
18
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}Hal, (CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es
19
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, con la condición de que esté excluido el compuesto de fórmula (II):
20
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en la que R es H o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
21
12. El compuesto de la Reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
22
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2386333A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Alcon, Inc. 3-heteroatom substituted and two carbon homologs 15-hete and methods of use
CA2462272A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye by a combination of an antiinflammatory steroid and a muc-1 secretagogue
US20030109508A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US6831186B2 (en) 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs
WO2003105824A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Alcon, Inc. Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis
WO2003105831A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
CA2497977A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991759A (en) 1975-10-28 1976-11-16 Alza Corporation Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye
US4131651A (en) 1977-10-25 1978-12-26 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Treatment of dry eye
US4409205A (en) 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4370325A (en) 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
AU546872B2 (en) 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4421748A (en) 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
GB8319073D0 (en) 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4868154A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4744980A (en) 1986-04-28 1988-05-17 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
US4818537A (en) 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4966773A (en) 1986-11-25 1990-10-30 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US4921644A (en) 1988-02-29 1990-05-01 Technology Unlimited, Inc. Mucin directed lipsome
US4906467A (en) 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US4923700A (en) 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Artificial tear suspension
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
WO1991012808A1 (en) 1990-02-22 1991-09-05 Macnaught Pty Limited Artificial tears
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
DE69115990T2 (de) 1990-05-29 1996-05-30 Ocular Res Of Bonton Inc Zusammensetzung zur Behandlung von Dry Eye Erkrankungen
US5102670A (en) 1990-09-14 1992-04-07 Abraham Nader G Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0546728A3 (en) 1991-12-13 1993-09-08 Alcon Laboratories Inc Physiological tear compositions and methods for their preparation
CA2133966C (en) 1992-04-21 1997-09-09 David A. Sullivan Ocular androgen therapy in sjogren's syndrome
US5290572A (en) 1992-08-06 1994-03-01 Deo Corporation Opthalmic composition for treating dry eye
US5358706A (en) 1992-09-30 1994-10-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
DE69419601T2 (de) * 1993-03-17 1999-12-02 Kao Corp., Tokio/Tokyo Aminderivate und sie enthaltende dermatologische zubereitungen
US5389383A (en) 1993-06-18 1995-02-14 Allergan, Inc. Method for treating hypoxia-associated ocular complications
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
NZ336539A (en) 1996-10-15 2000-09-29 Liposome Co Inc Peptide-lipid conjugates, liposomes and liposomal drug delivery
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
JP2002538124A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 ヴィスタ サイエンティフィック エルエルシー ムチンを含む眼科用調合物
CA2386333A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Alcon, Inc. 3-heteroatom substituted and two carbon homologs 15-hete and methods of use

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