ES2208482T3 - Procedimiento para la fabricacion del (todo-rac.)-alfa-tocoferol. - Google Patents
Procedimiento para la fabricacion del (todo-rac.)-alfa-tocoferol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de (todo-rac.)-alfa-tocoferol mediante la condensación catalizada por ácido de la trimetilhidroquinona con isofitol o fitol, el cual procedimiento se caracteriza por efectuar la condensación en presencia de tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalca- nosulfonilo o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de fórmula general [(R1SO2)3C]xR2 en donde R1 significa un grupo perfluoroalquilo CnF2n+1 ó un grupo pentafluorofenilo, R2 significa un protón o un catión metálico seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio, plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio, disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma catiónica, n significa un número entero de 1 a 10 y x significa la valencia correspondiente del protón (1) ó catión metálico (1, 2,3 ó 4), como el catalizador en un disolvente orgánico.
Description
Procedimiento para la fabricación del
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la fabricación del
(todo-rac)-\alpha-tocoferol,
mediante la condensación catalizada por ácido, de la
trimetilhidroquinona (TMHQ) con isofitol (IP) o fitol (PH), en un
disolvente. Como es sabido, el (todo
rac.)-\alpha-tocoferol (o como se
le llamaba en la técnica anterior
"d,l-\alpha-tocoferol"), es
una mezcla diastereoisomérica de
2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trime-til-tridecil)-6-cromanol
(\alpha-tocoferol), el cual es el miembro más
activo e industrialmente más importante del grupo de la vitamina
E.
Se han descrito en la literatura muchos
procedimientos para la fabricación del
"d,l-\alpha-tocoferol" (como
se le llama en la literatura que se citará de aquí en adelante)
mediante la condensación del TMHQ con IP o PH en presencia de un
catalizador o sistema catalizador y en un disolvente o sistema
disolvente. Estos procedimientos retroceden al trabajo de Karrer y
col., Bergel y col., así como Smith y col. [ver Helv. Chim. Acta
21, 520 y sig. (1938), Nature 142, 36 y sig. (1938) y
respectivamente, Science 88, 37 y sig. (1938) y J. Am. Chem.
Soc. 61, 2615 y sig. (1939)]. Mientras que Karrer y col.,
efectuaron la síntesis del
d,l-\alpha-tocoferol a partir de
la TMHQ y el bromuro de fitilo en presencia de cloruro de zinc
anhidro (ZnCl_{2}; un ácido Lewis), no solamente Bergel y col.,
si no también Smith y col., emplearon la TMHQ y el PH como
materiales de partida. En los años siguientes se introdujeron
importantes variaciones p. ej., disolventes y ácidos Lewis
alternativos. A partir de un trabajo de Karrer y col., se
desarrolló en el año 1941 un procedimiento técnicamente interesante
para la fabricación del
d,l-\alpha-tocoferol, basado en la
condensación de la TMHQ con IP en presencia del sistema catalizador
ZnCl_{2}/ácido clorhídrico (HCl) (patente US 2 411 969).
Posteriores publicaciones, p. ej., las publicaciones de patentes
japonesas (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 y 226979/1987 [Chemical
Abstracts (C.A.) 103, 123731s(1985), C.A. 103,
104799d(1985) y respectivamente, C.A. 110,
39217r(1989)], describen esta condensación en presencia de
zinc y/o ZnCl_{2} y un ácido (protónico) Bronsted, tal como un
ácido hidrohálico, p. ej., el HCl, ácido tricloroacético, ácido
acético y similares, especialmente ZnCl_{2}/HCl como sistema
catalizador. Estos y otros procedimientos publicados, que
preconizan el empleo del ZnCl_{2} en combinación con un ácido
Bronsted, tienen la desventaja de las propiedades corrosivas de los
ácidos y la contaminación del agua residual con iones zinc como
resultado de la gran cantidad de ZnCl_{2} necesaria para la
catálisis.
La fabricación del
d,l-\alpha-tocoferol mediante la
reacción de la TMHQ con cloruro de fitilo, PH o IP en presencia de
trifluoruro de boro (BF_{3}) o de su eterato
(BF_{3}\cdotEt_{2}O), está descrita en las patentes alemanas
960720 y 1015446 así como en la patente US 3 444 213, Sin embargo,
el BF_{3} tiene también propiedades corrosivas.
También se describe la condensación de la TMHQ
con IP o PH en presencia de un ácido Lewis p. ej., ZnCl_{2},
BF_{3} o tricloruro de aluminio (AlCl_{3}), un ácido fuerte, p.
ej., HCl y una sal de amina como sistema catalítico, en la
publicación de la patente europea (EP) 100471. En una publicación
de patente más antigua, DOS 2606830, el IP o el PH se trata
previamente con amoníaco o una amina antes de realizar la
condensación con TMHQ en presencia de ZnCl_{2} y un ácido. En
ambos casos tienen lugar problemas de corrosión.
Otro método interesante para la fabricación del
d,l-\alpha-tocoferol a partir de
la TMHQ y el IP comprende el empleo del complejo aislado
TMHQ-BF_{3} o -AlCl_{3} y una mezcla de
disolventes que se caracterizan por un compuesto nitro (DOS
1909164). Este procedimiento evita en una gran extensión la
formación de productos secundarios indeseados debido a que implica
condiciones de reacción más suaves. El rendimiento en
d,l-\alpha-tocoferol, basado sobre
el IP y el empleo de la mezcla de disolventes cloruro de
metileno/nitrometano, se estima en el 77%. Sin embargo, el empleo
de dicha mezcla de disolventes es desventajosa.
La fabricación del
d,l-\alpha-tocoferol por
condensación de la TMHQ con el IP empleando complejos de resina de
intercambio catiónico de iones metálicos (Zn^{2+}, Sn^{2+} y
Sn^{4+}), está descrita en Bull. Chem. Soc. Japan 50,
2477-2478 (1977); entre otras desventajas, el
producto se obtiene en rendimientos insatisfactorios.
El empleo de intercambiadores iónicos
macrorreticulares, p. ej., el Amberlyst® 15, como catalizador para
la condensación de la TMHQ con el IP está descrito en la patente US
3459773. Sin embargo, el
d,l-\alpha-tocoferol puede no
obtenerse con la necesaria pureza.
La patente EP 603695 describe la fabricación del
d,l-\alpha-tocoferol en dióxido
de carbono líquido o en estado supercrítico, mediante la
condensación de la TMHQ con el IP o PH en presencia de
catalizadores ácidos tales como ZnCl_{2}/HCl e intercambiadores
iónicos. Los rendimientos que se obtienen son insatisfactorios.
La condensación en presencia de un sistema
catalizador consistente en cloruro de hierro (II), hierro metálico
y HCl gas o solución acuosa está descrita en DOS 2160103 y la
patente US 3789086. La formación de menos productos secundarios es
ventajosa comparada con el procedimiento antes mencionado que
utiliza ZnCl_{2}/HCl. Sin embargo, los problemas de corrosión y
contaminación con cloruro son igualmente desventajosos.
Una alternativa interesante para la condensación
de la TMHQ con el IP para dar el
d,l-\alpha-tocoferol, comprende el
empleo del ácido trifluoracético o su anhídrido como el catalizador
(EP 12824). Aunque en este procedimiento se logra evitar el HCl, el
catalizador es relativamente caro.
El empleo del ácido heteropoli
12-tungstofosfórico o ácido
12-tungstosilícico como catalizador para la
condensación de la TMHQ con el IP está descrito por primera vez en
React, Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59-64
(1992). El d,l-\alpha-tocoferol
podía obtenerse empleando varios disolventes con un rendimiento de
aproximadamente el 90%.
Otro procedimiento descrito en la literatura [EP
658552; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569-3571
(1995)] para la síntesis del
d,l-\alpha-tocoferol se basa en
el empleo de un fluorosulfonato, nitrato o sulfato de escandio,
itrio o lantánido, p. ej., el trifluormetansulfonato de escandio,
como catalizador para la condensación. Con hasta aproximadamente el
10% en exceso de IP, este procedimiento da rendimientos de hasta el
98%.
El empleo de bentonita, montmorillonita o
saponita con intercambio iónico a través del tratamiento con p.
ej., cloruro de escandio y otras sales metálicas (itrio, lantano,
etc.) como catalizador para la condensación de la TMHQ con el IP o
PH tiene como desventaja la necesidad de una gran cantidad de
catalizador [EP 677520; Bull. Chem. Soc. Japan 69,
137-139 (1996)].
De acuerdo con los ejemplos de la patente EP 694
541 la condensación de la TMHQ con el IP para dar el
\alpha-tocoferol, puede lograrse con altos rendimientos y con un producto de alta pureza cuando se emplean disolventes como ésteres de carbonato, ésteres de ácidos grasos y ciertos sistemas de disolventes mezclados, y la catálisis del ejemplo está efectuada con ZnCl_{2}/HCl. Desventajas de este procedimiento son, además de la contaminación del agua residual con iones zinc, la habitual gran "cantidad de catalizador" de ZnCl_{2} empleada.
\alpha-tocoferol, puede lograrse con altos rendimientos y con un producto de alta pureza cuando se emplean disolventes como ésteres de carbonato, ésteres de ácidos grasos y ciertos sistemas de disolventes mezclados, y la catálisis del ejemplo está efectuada con ZnCl_{2}/HCl. Desventajas de este procedimiento son, además de la contaminación del agua residual con iones zinc, la habitual gran "cantidad de catalizador" de ZnCl_{2} empleada.
De acuerdo con la patente WO 97/28151 la
condensación catalizada por ácido de la TMHQ con IP puede
efectuarse en un carbonato cíclico o
\alpha-lactona como disolvente. El catalizador
preferido es una mezcla de ácido ortobórico y oxálico, ácido
tartárico o cítrico, o eterato de trifluoruro de boro.
La patente WO 98/21197 describe la fabricación
del d,l-\alpha-tocoferol a partir
de la TMHQ y el IP empleando la
bis(trifluormetilsulfonil)amina o una sal metálica de
la misma opcionalmente junto con un ácido Bronsted fuerte, como
catalizador en estos tipos de disolventes apróticos como cetonas o
ésteres alifáticos y cíclicos, e hidrocarburos aromáticos.
En base a la revisión precedente efectuada, es
evidente que la mayoría de los procedimientos conocidos
anteriormente tienen considerables desventajas. Así, los problemas
de corrosión tienen lugar en todos los procedimientos en los cuales
se emplean los catalizadores ácidos como el trifluoruro de boro.
Tienen lugar también, problemas de toxicidad con los aductos de
trifluoruro de boro, y cuando se emplean el hierro o el zinc se
produce una contaminación del agua residual con los iones
metálicos, contaminación que hoy en día no es aceptable. En algunos
procedimientos la formación de productos secundarios indeseables, p.
ej., fitiltolueno y clorofitoles, es un problema especialmente
serio.
El objeto de la presente invención es el de
proporcionar un procedimiento para la fabricación del
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
mediante la condensación de la trimetilhidroquinona con isofitol o
fitol en presencia de un catalizador y en un disolvente, que no
tenga las desventajas de los procedimientos conocidos con
anterioridad. A este respecto, es necesario que el catalizador
empleado no tenga ninguna o al menos tenga una muy reducida acción
corrosiva, no sea tóxico, no contamine el entorno y catalice la
reacción deseada tan selectivamente como sea posible y con altos
rendimientos. Además, el catalizador debe desarrollar su actividad
en cantidades pequeñas, realmente catalíticas, y debe ser fácilmente
separable y poderse reutilizar varias veces.
Este objetivo de la presente invención se logra
efectuando la condensación de la trimetilhidroquinona con el
isofitol o fitol en presencia del llamado compuesto ácido CH o de
una sal metálica del mismo, el cual es más particularmente un
tris(perfluoroalcanosulfonil o
penta-fluorobencenosulfonil)metano o un
tris(perfluoroalcanosulfo-nil o
pentafluorobencenosulfonil)meturo de un metal, en un
disolvente orgánico.
La condensación en cuestión está representada en
el siguiente esquema de reacción, la cual muestra solamente la
reacción con el IP.
\newpage
Esquema de
reacción
De acuerdo con ello, el procedimiento de acuerdo
con la invención para la fabricación del
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
mediante la condensación catalizada de la trimetilhidroquinona con
isofitol o fitol, se caracteriza por efectuar la condensación en
presencia de tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)metano o un
tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de formula
general
I[(R^{1}SO_{2})_{3}C]
_{x}R^{2}
en
donde
R^{1} significa un grupo perfluoroalquilo
C_{n}F_{2n+1} o un grupo pentafluorofenilo,
R^{2} significa un protón o un catión metálico
seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio,
silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro,
cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio,
plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio,
disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma
catiónica,
n significa un número entero de 1 a 10 y
x significa la valencia correspondiente del
protón (1) o catión metálico (1,2,3 ó 4),
como el catalizador en un disolvente
orgánico.
Alguno de los compuestos ácidos CH y sus sales
metálicas de fórmula I son compuestos ya conocidos. Así, en Inorg.
Chem. 27, 2135-2137 (1988), K. Seppelt y L.
Turowsky describen por primera vez la preparación del
tris(trifluorometanosulfonil)metano,
(CF_{3}SO_{2})_{3}CH y de cuatro sales del mismo, a
saber sales de potasio, rubidio, plata y cesio. El litio y otras
sales metálicas de (CF_{3}SO_{2})_{3}CH y otros
tris(perfluoroalcanosulfonil)meturos y su preparación
están descritos en la patente US 5 273 840. También desarrollando
el trabajo original de Seppelt y Turowsky, F.J. Waller y col.
describen en J. Org. Chem. 64, 2910-2913
(1999), la posterior preparación de
(CF_{3}SO_{2})_{3}CH y su sal de cesio, y también la
preparación de las correspondientes sales de escandio e iterbio. En
Synlett 1999, nº 12, 1990-1992, J. Nishikido y col.
describen la preparación de complejos de escandio, itrio y en
general, lantánidos (III) tris(perfluoprobutanosulfonil)
meturo. Más literatura concerniente a la preparación de estos y
otros tris(perfluoroalcanosulfonil)meturos de metal
incluye la patente US 5 554 664 y las muchas referencias mencionadas
en esta y otras publicaciones antes citadas.
Los tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)metanos o las sales metálicas de
los mismos comprendidos por la fórmula I anterior y empleados como
catalizadores en el procedimiento de la presente invención pueden
obtenerse de acuerdo con estos métodos publicados o, en el caso de
aquellos metanos o sales metálicas de los mismos que pueden ser
todavía no conocidos, pueden obtenerse de acuerdo con métodos
análogos.
En el caso de los
tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)meturos de metal (o sea, las sales
metálicas), este catalizador puede emplearse junto con un ácido
Bronsted fuerte como cocatalizador en el procedimiento de la
presente invención. El ácido Bronsted presente en este sistema
catalizador puede ser un ácido inorgánico u orgánico, ejemplo del
cual es el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y el ácido
p-toluensulfónico. En el caso de emplear una sal de
litio como catalizador de fórmula I (o sea, R^{2} es el catión
litio), el empleo de un ácido Bronsted como cocatalizador es
particularmente preferido.
Los disolventes que pueden emplearse en el marco
de la presente invención son disolventes orgánicos polares o no
polares. Clases adecuadas de disolventes polares incluyen las
cetonas alifáticas y cíclicas, p. ej., isobutil metil cetona y
dietil cetona, y respectivamente, ciclopentanona e isoforona, y
ésteres alifáticos y cíclicos, p. ej., acetato de etilo y acetato
de isopropilo y respectivamente,
\gamma-butirolactona, carbonato de etileno y
carbonato de propileno. Como clases adecuadas de disolventes no
polares pueden mencionarse hidrocarburos alifáticos, p. ej.,
hexano, heptano y octano, e hidrocarburos aromáticos, p. ej.,
benceno, tolueno y xilenos. La condensación puede ser efectuada en
una fase disolvente única p. ej., tolueno solo como disolvente, o en
un sistema disolvente de dos fases, p. ej., carbonato de etileno y
hexano.
El procedimiento se efectúa convenientemente a
temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC, de
preferencia desde aproximadamente 100ºC a aproximadamente
120ºC.
Además, el ratio molar de trimetilhidroquinona a
isofitol/fitol presente en la mezcla de reacción se extiende
convenientemente desde aproximadamente 1,3:1 hasta aproximadamente
2,5:1, de preferencia desde aproximadamente 1,5:1 hasta
aproximadamente 2,2:1 y con la mayor preferencia aproximadamente
2:1.
La cantidad de catalizador de fórmula I empleado
es tal que el ratio molar del catalizador respecto al educto
(trimetilhidroquinona o isofitol/fitol) que está en una menor
cantidad molar (generalmente el isofitol o fitol) es de preferencia
aproximadamente 0,1:100 a aproximadamente 2:100, es decir, de
aproximadamente 0,1 moles% a aproximadamente 2 moles%.
Principalmente, se emplean aproximadamente 10–100
ml, de preferencia aproximadamente 30-60 ml de
disolvente orgánico, por 10 mmoles de isofitol o fitol, cualquiera
que se emplee.
Si la reacción del procedimiento se efectúa en un
sistema disolvente bifásico, especialmente en uno que conste de un
disolvente polar, p. ej., un carbonato cíclico tal como el
carbonato de etileno o propileno, y un disolvente no polar, p. ej.,
un hidrocarburo alifático tal como el hexano, entonces el ratio de
volumen del disolvente no polar al disolvente polar se encuentra
principalmente en el margen de aproximadamente 0,3:1 a
aproximadamente 5:1, de preferencia desde aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 3:2.
Además, la reacción del procedimiento se efectúa
convenientemente en una atmósfera de gas inerte, de preferencia
nitrógeno gaseoso o argón.
La reacción en cuestión tiene generalmente una
duración de aproximadamente 0,2-20 horas, de
preferencia aproximadamente 0,5-1 hora.
El procedimiento de acuerdo con la invención
puede efectuarse por partidas o en contínuo, y en general
operacionalmente de una manera muy sencilla, por ejemplo añadiendo
isofitol o fitol, tal cual o en solución, en porciones a una
suspensión o solución de la trimetilhidroquinona y el catalizador.
La velocidad a la cual se añade el isofitol o fitol no es crítica.
De preferencia, el isofitol/fitol se añade continuamente durante un
período de 0,5 a 5 horas. Una vez terminada la adición de
isofitol/fitol y después de un adecuado subsiguiente período de
reacción, se efectúan las operaciones de acabado mediante
procedimientos empleados convencionalmente en química orgánica.
Si se desea, el
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
obtenido puede convertirse en su acetato, succinato,
poli(oxietileno)succinato, nicotinato y otras nuevas
formas conocidas de aplicación mediante procedimientos estándar [ver
por ejemplo, la 5ª edición de la enciclopedia Ullmann de Química
Industrial, vol. A 27, páginas 484-485 (VCH
Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim,
1996)].
El procedimiento de acuerdo con la invención
permite que el catalizador empleado se separe fácilmente y se pueda
emplear varias veces.
Ventajas en el empleo del catalizador en el
procedimiento de la invención, son además de los altos rendimientos
de
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
la inexistencia de corrosión, la inexistencia de contaminación del
agua residual con iones metálicos pesados, su alta selectividad así
como el fácil aislamiento del
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
producido, de la mezcla después de la reacción.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
ilustra con los siguientes ejemplos:
5,23 g (33 mmoles)de trimetilhidroquinona
(TMHQ) se suspenden/disuelven en 50 ml de tolueno, se añaden a
continuación 6,8 mg de
tris(trifluorometanosulfonil)metano y la mezcla se
calienta a aproximadamente 100ºC. A la mezcla caliente en
agitación, se añaden en porciones 6 ml (16,5 mmoles) de isofitol
durante un período de 60 minutos. Seguidamente, se agita la mezcla
de reacción durante otros 30 minutos más a 100ºC, después de los
cuales se comprueba mediante GC que la reacción ha efectivamente
terminado.
Para aislar el crudo
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
formado en la reacción el disolvente se evapora a presión
reducida.
De esta manera se obtienen 6,52 g (91,7% del
rendimiento teórico) de
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
analizado mediante cromatografía de gases (GC).
Si se desea, el producto crudo puede convertirse
en su acetato mediante procedimientos estándar.
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se suspenden/disuelven en un sistema
disolvente de dos fases que consta de 50 ml de heptano y 40 ml de
carbonato de etilo, a continuación se añaden 13,6 mg de
tris(trifluorometanosulfonil) metano y la mezcla se calienta
a aproximadamente 95ºC. A la mezcla caliente en agitación se añaden
en porciones 11,88 ml (33 mmoles) de isofitol durante un período de
aproximadamente 20 minutos. Seguidamente, se agita la mezcla de
reacción durante otros 30 minutos más a 95ºC, después de los cuales
se comprueba mediante GC que la reacción ha efectivamente
terminado.
Para aislar el crudo
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
formado en la reacción se evapora el heptano mediante concentración
a presión reducida. La fase de carbonato de etileno restante se
enfría a continuación a aproximadamente 80ºC y se extrae con 50 ml
de heptano recién obtenido. Después de la separación de fases, la
fase heptano que contiene el producto se evapora a presión reducida
de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC (la fase de carbonato de etileno
separada, que contienen el catalizador puede volverse a emplear si
se desea).
De esta manera se obtienen 13,27 g (96,6% del
rendimiento teórico) de (todo-
rac.)-\alpha-tocoferol, analizado
mediante cromatografía de gases (GC).
Si se desea, el producto crudo puede convertirse
en su acetato mediante procedimientos estándar.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
empleando 40 ml de carbonato de propileno en lugar de los 40 ml de
carbonato de etileno como codisolvente, se han obtenido 13,27 g
(93,4% de rendimiento teórico) de
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol.
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno
a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden
también 0,52 g (1,0 mmoles) de
tris(trifluorometanosulfonil)meturo de plata
[(CF_{3}SO_{2})_{3}CAg] a la mezcla. Durante un período
de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88 ml (33 moles) de
isofitol dentro de la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30
minutos se extrae la mezcla con 50 ml de heptano recién obtenido
(después de la separación de las fases la fase carbonato puede
volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a
presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se
analiza mediante GC. El rendimiento en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 12,79 g (90% del rendimiento teórico).
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno
a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden
también 0,17 g (0,33 mmoles) de
tris(trifluorometanosulfonil)meturo de plata a la
mezcla. Durante un período de 20 minutos se introducen a
continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol dentro de la mezcla a
94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano
por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase
de carbonato de etileno se extrae con 50 ml de heptano recién
obtenido (después de la separación de las fases la fase carbonato
puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra
a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se
analiza mediante GC. El rendimiento en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 12,43 g (87,5% del rendimiento teórico).
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno
a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden
también 0,69 g (0,33 mmoles) de
tris(trifluorometanosulfonil)meturo de zirconio
([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{4}Zr) a la mezcla.
Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88
ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar
durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla
de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se
extrae con 50 ml de heptano recién obtenido (después de la
separación de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse
a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión
reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza
mediante GC. El rendimiento en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 12,8 g (90,06% del rendimiento teórico).
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno
a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden
también 0,292 g (0,33 mmoles) de
tris(trifluorometanosulfonil)meturo de cobre
([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{2}Cu) a la mezcla.
Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88
ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar
durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla
de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se
extrae con 50 ml de heptano (después de la separación de las fases
la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea).
La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa)
a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento
en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 13,33 g (93,80% del rendimiento teórico).
4,4 g (28,5 mmoles)de trimetilhidroquinona
se disuelven en 23 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la
adición de 30 ml de heptano, se añaden también 0,16 g (0,18 mmoles)
de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de vanadilo
([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{2}VO). Durante un
período de 20 minutos se incorporan a continuación 6,8 ml (18,9
moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30
minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de
reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se
extrae con 30 ml de heptano (después de la separación de las fases
la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea).
La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa)
a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 7,46 g (91,70% del rendimiento teórico).
7,69 g (49,5 mmoles)de
trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno
a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden 0,582
g (0,33 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo
de estaño ([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{4}Sn) a la
mezcla. Durante un período de 20 minutos se incorporan a
continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC.
Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por
destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de
carbonato se extrae con 30 ml de heptano (después de la separación
de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear
si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20
mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El
rendimiento en
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol,
es de 12,74 g (89,67% del rendimiento teórico).
Claims (9)
1. Un procedimiento para la fabricación de
(todo-rac.)-\alpha-tocoferol
mediante la condensación catalizada por ácido de la
trimetilhidroquinona con isofitol o fitol, el cual procedimiento se
caracteriza por efectuar la condensación en presencia de
tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)metano o un
tris(perfluoroalcanosulfonilo o
pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de fórmula
general
[(R^{1}SO_{2})_{3}C]
_{x}R^{2}
en
donde
R^{1} significa un grupo perfluoroalquilo
C_{n}F_{2n+1} o un grupo pentafluorofenilo,
R^{2} significa un protón o un catión metálico
seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio,
silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro,
cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio,
plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio,
disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma
catiónica,
n significa un número entero de 1 a 10 y
x significa la valencia correspondiente del
protón (1) o catión metálico (1,2,3 ó 4),
como el catalizador en un disolvente
orgánico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde como disolvente orgánico se emplea una
cetona alifática o cíclica, un éster alifático o cíclico, o un
hidrocarburo alifático o aromático.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde el disolvente es la isobutil metil
cetona, dietil cetona, ciclopentanona, isoforona, acetato de etilo,
acetato de isopropilo, \gamma-butirolactona,
carbonato de etileno, carbonato de propileno, hexano, heptano,
octano, benceno, tolueno o xileno.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad de tris
(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano
o un tris(perfluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de la fórmula I
empleado como catalizador es desde aproximadamente 0,1 moles% a
aproximadamente 2 moles% basado sobre la cantidad de
trimetilhidroquinona o isofitol/fitol, el que esté en la menor
cantidad molar.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en donde además de un
tris(per-fluoroalcanosulfonil o
pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal de fórmula I, se
emplea un ácido Bronsted como cocatalizador, de preferencia ácido
sulfúrico, ácido fosfórico o ácido
p-toluensulfónico.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se emplean aproximadamente
10- 100 ml, de preferencia aproximadamente 30-60 ml
de disolvente orgánico por 10 mmoles de isofitol o fitol,
cualquiera que se emplee.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la reacción se efectúa a
temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 150ºC, de
preferencia entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 120ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ratio molar de la
trimetilhidroquinona al isofitol /fitol presente en la mezcla de
reacción se extiende desde aproximadamente 1,3:1 a aproximadamente
2,5:1, de preferencia desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente
2,2:1, siendo el ratio más preferido aproximadamente 2:1.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el isofitol o el fitol,
como tales o en solución, se añade en porciones a una suspensión o
solución de la trimetilhidroquinona y el catalizador.
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