ES2208482T3 - Procedimiento para la fabricacion del (todo-rac.)-alfa-tocoferol. - Google Patents

Procedimiento para la fabricacion del (todo-rac.)-alfa-tocoferol.

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ES2208482T3 ES01105979T ES01105979T ES2208482T3 ES 2208482 T3 ES2208482 T3 ES 2208482T3 ES 01105979 T ES01105979 T ES 01105979T ES 01105979 T ES01105979 T ES 01105979T ES 2208482 T3 ES2208482 T3 ES 2208482T3
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Thomas Netscher
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Abstract

Un procedimiento para la fabricación de (todo-rac.)-alfa-tocoferol mediante la condensación catalizada por ácido de la trimetilhidroquinona con isofitol o fitol, el cual procedimiento se caracteriza por efectuar la condensación en presencia de tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalca- nosulfonilo o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de fórmula general [(R1SO2)3C]xR2 en donde R1 significa un grupo perfluoroalquilo CnF2n+1 ó un grupo pentafluorofenilo, R2 significa un protón o un catión metálico seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio, plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio, disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma catiónica, n significa un número entero de 1 a 10 y x significa la valencia correspondiente del protón (1) ó catión metálico (1, 2,3 ó 4), como el catalizador en un disolvente orgánico.

Description

Procedimiento para la fabricación del (todo-rac.)-\alpha-tocoferol.
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la fabricación del (todo-rac)-\alpha-tocoferol, mediante la condensación catalizada por ácido, de la trimetilhidroquinona (TMHQ) con isofitol (IP) o fitol (PH), en un disolvente. Como es sabido, el (todo rac.)-\alpha-tocoferol (o como se le llamaba en la técnica anterior "d,l-\alpha-tocoferol"), es una mezcla diastereoisomérica de 2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trime-til-tridecil)-6-cromanol (\alpha-tocoferol), el cual es el miembro más activo e industrialmente más importante del grupo de la vitamina E.
Se han descrito en la literatura muchos procedimientos para la fabricación del "d,l-\alpha-tocoferol" (como se le llama en la literatura que se citará de aquí en adelante) mediante la condensación del TMHQ con IP o PH en presencia de un catalizador o sistema catalizador y en un disolvente o sistema disolvente. Estos procedimientos retroceden al trabajo de Karrer y col., Bergel y col., así como Smith y col. [ver Helv. Chim. Acta 21, 520 y sig. (1938), Nature 142, 36 y sig. (1938) y respectivamente, Science 88, 37 y sig. (1938) y J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 y sig. (1939)]. Mientras que Karrer y col., efectuaron la síntesis del d,l-\alpha-tocoferol a partir de la TMHQ y el bromuro de fitilo en presencia de cloruro de zinc anhidro (ZnCl_{2}; un ácido Lewis), no solamente Bergel y col., si no también Smith y col., emplearon la TMHQ y el PH como materiales de partida. En los años siguientes se introdujeron importantes variaciones p. ej., disolventes y ácidos Lewis alternativos. A partir de un trabajo de Karrer y col., se desarrolló en el año 1941 un procedimiento técnicamente interesante para la fabricación del d,l-\alpha-tocoferol, basado en la condensación de la TMHQ con IP en presencia del sistema catalizador ZnCl_{2}/ácido clorhídrico (HCl) (patente US 2 411 969). Posteriores publicaciones, p. ej., las publicaciones de patentes japonesas (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 y 226979/1987 [Chemical Abstracts (C.A.) 103, 123731s(1985), C.A. 103, 104799d(1985) y respectivamente, C.A. 110, 39217r(1989)], describen esta condensación en presencia de zinc y/o ZnCl_{2} y un ácido (protónico) Bronsted, tal como un ácido hidrohálico, p. ej., el HCl, ácido tricloroacético, ácido acético y similares, especialmente ZnCl_{2}/HCl como sistema catalizador. Estos y otros procedimientos publicados, que preconizan el empleo del ZnCl_{2} en combinación con un ácido Bronsted, tienen la desventaja de las propiedades corrosivas de los ácidos y la contaminación del agua residual con iones zinc como resultado de la gran cantidad de ZnCl_{2} necesaria para la catálisis.
La fabricación del d,l-\alpha-tocoferol mediante la reacción de la TMHQ con cloruro de fitilo, PH o IP en presencia de trifluoruro de boro (BF_{3}) o de su eterato (BF_{3}\cdotEt_{2}O), está descrita en las patentes alemanas 960720 y 1015446 así como en la patente US 3 444 213, Sin embargo, el BF_{3} tiene también propiedades corrosivas.
También se describe la condensación de la TMHQ con IP o PH en presencia de un ácido Lewis p. ej., ZnCl_{2}, BF_{3} o tricloruro de aluminio (AlCl_{3}), un ácido fuerte, p. ej., HCl y una sal de amina como sistema catalítico, en la publicación de la patente europea (EP) 100471. En una publicación de patente más antigua, DOS 2606830, el IP o el PH se trata previamente con amoníaco o una amina antes de realizar la condensación con TMHQ en presencia de ZnCl_{2} y un ácido. En ambos casos tienen lugar problemas de corrosión.
Otro método interesante para la fabricación del d,l-\alpha-tocoferol a partir de la TMHQ y el IP comprende el empleo del complejo aislado TMHQ-BF_{3} o -AlCl_{3} y una mezcla de disolventes que se caracterizan por un compuesto nitro (DOS 1909164). Este procedimiento evita en una gran extensión la formación de productos secundarios indeseados debido a que implica condiciones de reacción más suaves. El rendimiento en d,l-\alpha-tocoferol, basado sobre el IP y el empleo de la mezcla de disolventes cloruro de metileno/nitrometano, se estima en el 77%. Sin embargo, el empleo de dicha mezcla de disolventes es desventajosa.
La fabricación del d,l-\alpha-tocoferol por condensación de la TMHQ con el IP empleando complejos de resina de intercambio catiónico de iones metálicos (Zn^{2+}, Sn^{2+} y Sn^{4+}), está descrita en Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477-2478 (1977); entre otras desventajas, el producto se obtiene en rendimientos insatisfactorios.
El empleo de intercambiadores iónicos macrorreticulares, p. ej., el Amberlyst® 15, como catalizador para la condensación de la TMHQ con el IP está descrito en la patente US 3459773. Sin embargo, el d,l-\alpha-tocoferol puede no obtenerse con la necesaria pureza.
La patente EP 603695 describe la fabricación del d,l-\alpha-tocoferol en dióxido de carbono líquido o en estado supercrítico, mediante la condensación de la TMHQ con el IP o PH en presencia de catalizadores ácidos tales como ZnCl_{2}/HCl e intercambiadores iónicos. Los rendimientos que se obtienen son insatisfactorios.
La condensación en presencia de un sistema catalizador consistente en cloruro de hierro (II), hierro metálico y HCl gas o solución acuosa está descrita en DOS 2160103 y la patente US 3789086. La formación de menos productos secundarios es ventajosa comparada con el procedimiento antes mencionado que utiliza ZnCl_{2}/HCl. Sin embargo, los problemas de corrosión y contaminación con cloruro son igualmente desventajosos.
Una alternativa interesante para la condensación de la TMHQ con el IP para dar el d,l-\alpha-tocoferol, comprende el empleo del ácido trifluoracético o su anhídrido como el catalizador (EP 12824). Aunque en este procedimiento se logra evitar el HCl, el catalizador es relativamente caro.
El empleo del ácido heteropoli 12-tungstofosfórico o ácido 12-tungstosilícico como catalizador para la condensación de la TMHQ con el IP está descrito por primera vez en React, Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59-64 (1992). El d,l-\alpha-tocoferol podía obtenerse empleando varios disolventes con un rendimiento de aproximadamente el 90%.
Otro procedimiento descrito en la literatura [EP 658552; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569-3571 (1995)] para la síntesis del d,l-\alpha-tocoferol se basa en el empleo de un fluorosulfonato, nitrato o sulfato de escandio, itrio o lantánido, p. ej., el trifluormetansulfonato de escandio, como catalizador para la condensación. Con hasta aproximadamente el 10% en exceso de IP, este procedimiento da rendimientos de hasta el 98%.
El empleo de bentonita, montmorillonita o saponita con intercambio iónico a través del tratamiento con p. ej., cloruro de escandio y otras sales metálicas (itrio, lantano, etc.) como catalizador para la condensación de la TMHQ con el IP o PH tiene como desventaja la necesidad de una gran cantidad de catalizador [EP 677520; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137-139 (1996)].
De acuerdo con los ejemplos de la patente EP 694 541 la condensación de la TMHQ con el IP para dar el
\alpha-tocoferol, puede lograrse con altos rendimientos y con un producto de alta pureza cuando se emplean disolventes como ésteres de carbonato, ésteres de ácidos grasos y ciertos sistemas de disolventes mezclados, y la catálisis del ejemplo está efectuada con ZnCl_{2}/HCl. Desventajas de este procedimiento son, además de la contaminación del agua residual con iones zinc, la habitual gran "cantidad de catalizador" de ZnCl_{2} empleada.
De acuerdo con la patente WO 97/28151 la condensación catalizada por ácido de la TMHQ con IP puede efectuarse en un carbonato cíclico o \alpha-lactona como disolvente. El catalizador preferido es una mezcla de ácido ortobórico y oxálico, ácido tartárico o cítrico, o eterato de trifluoruro de boro.
La patente WO 98/21197 describe la fabricación del d,l-\alpha-tocoferol a partir de la TMHQ y el IP empleando la bis(trifluormetilsulfonil)amina o una sal metálica de la misma opcionalmente junto con un ácido Bronsted fuerte, como catalizador en estos tipos de disolventes apróticos como cetonas o ésteres alifáticos y cíclicos, e hidrocarburos aromáticos.
En base a la revisión precedente efectuada, es evidente que la mayoría de los procedimientos conocidos anteriormente tienen considerables desventajas. Así, los problemas de corrosión tienen lugar en todos los procedimientos en los cuales se emplean los catalizadores ácidos como el trifluoruro de boro. Tienen lugar también, problemas de toxicidad con los aductos de trifluoruro de boro, y cuando se emplean el hierro o el zinc se produce una contaminación del agua residual con los iones metálicos, contaminación que hoy en día no es aceptable. En algunos procedimientos la formación de productos secundarios indeseables, p. ej., fitiltolueno y clorofitoles, es un problema especialmente serio.
El objeto de la presente invención es el de proporcionar un procedimiento para la fabricación del (todo-rac.)-\alpha-tocoferol mediante la condensación de la trimetilhidroquinona con isofitol o fitol en presencia de un catalizador y en un disolvente, que no tenga las desventajas de los procedimientos conocidos con anterioridad. A este respecto, es necesario que el catalizador empleado no tenga ninguna o al menos tenga una muy reducida acción corrosiva, no sea tóxico, no contamine el entorno y catalice la reacción deseada tan selectivamente como sea posible y con altos rendimientos. Además, el catalizador debe desarrollar su actividad en cantidades pequeñas, realmente catalíticas, y debe ser fácilmente separable y poderse reutilizar varias veces.
Este objetivo de la presente invención se logra efectuando la condensación de la trimetilhidroquinona con el isofitol o fitol en presencia del llamado compuesto ácido CH o de una sal metálica del mismo, el cual es más particularmente un tris(perfluoroalcanosulfonil o penta-fluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalcanosulfo-nil o pentafluorobencenosulfonil)meturo de un metal, en un disolvente orgánico.
La condensación en cuestión está representada en el siguiente esquema de reacción, la cual muestra solamente la reacción con el IP.
\newpage
Esquema de reacción
1
De acuerdo con ello, el procedimiento de acuerdo con la invención para la fabricación del (todo-rac.)-\alpha-tocoferol mediante la condensación catalizada de la trimetilhidroquinona con isofitol o fitol, se caracteriza por efectuar la condensación en presencia de tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de formula general
I[(R^{1}SO_{2})_{3}C] _{x}R^{2}
en donde
R^{1} significa un grupo perfluoroalquilo C_{n}F_{2n+1} o un grupo pentafluorofenilo,
R^{2} significa un protón o un catión metálico seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio, plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio, disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma catiónica,
n significa un número entero de 1 a 10 y
x significa la valencia correspondiente del protón (1) o catión metálico (1,2,3 ó 4),
como el catalizador en un disolvente orgánico.
Alguno de los compuestos ácidos CH y sus sales metálicas de fórmula I son compuestos ya conocidos. Así, en Inorg. Chem. 27, 2135-2137 (1988), K. Seppelt y L. Turowsky describen por primera vez la preparación del tris(trifluorometanosulfonil)metano, (CF_{3}SO_{2})_{3}CH y de cuatro sales del mismo, a saber sales de potasio, rubidio, plata y cesio. El litio y otras sales metálicas de (CF_{3}SO_{2})_{3}CH y otros tris(perfluoroalcanosulfonil)meturos y su preparación están descritos en la patente US 5 273 840. También desarrollando el trabajo original de Seppelt y Turowsky, F.J. Waller y col. describen en J. Org. Chem. 64, 2910-2913 (1999), la posterior preparación de (CF_{3}SO_{2})_{3}CH y su sal de cesio, y también la preparación de las correspondientes sales de escandio e iterbio. En Synlett 1999, nº 12, 1990-1992, J. Nishikido y col. describen la preparación de complejos de escandio, itrio y en general, lantánidos (III) tris(perfluoprobutanosulfonil) meturo. Más literatura concerniente a la preparación de estos y otros tris(perfluoroalcanosulfonil)meturos de metal incluye la patente US 5 554 664 y las muchas referencias mencionadas en esta y otras publicaciones antes citadas.
Los tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metanos o las sales metálicas de los mismos comprendidos por la fórmula I anterior y empleados como catalizadores en el procedimiento de la presente invención pueden obtenerse de acuerdo con estos métodos publicados o, en el caso de aquellos metanos o sales metálicas de los mismos que pueden ser todavía no conocidos, pueden obtenerse de acuerdo con métodos análogos.
En el caso de los tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)meturos de metal (o sea, las sales metálicas), este catalizador puede emplearse junto con un ácido Bronsted fuerte como cocatalizador en el procedimiento de la presente invención. El ácido Bronsted presente en este sistema catalizador puede ser un ácido inorgánico u orgánico, ejemplo del cual es el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y el ácido p-toluensulfónico. En el caso de emplear una sal de litio como catalizador de fórmula I (o sea, R^{2} es el catión litio), el empleo de un ácido Bronsted como cocatalizador es particularmente preferido.
Los disolventes que pueden emplearse en el marco de la presente invención son disolventes orgánicos polares o no polares. Clases adecuadas de disolventes polares incluyen las cetonas alifáticas y cíclicas, p. ej., isobutil metil cetona y dietil cetona, y respectivamente, ciclopentanona e isoforona, y ésteres alifáticos y cíclicos, p. ej., acetato de etilo y acetato de isopropilo y respectivamente, \gamma-butirolactona, carbonato de etileno y carbonato de propileno. Como clases adecuadas de disolventes no polares pueden mencionarse hidrocarburos alifáticos, p. ej., hexano, heptano y octano, e hidrocarburos aromáticos, p. ej., benceno, tolueno y xilenos. La condensación puede ser efectuada en una fase disolvente única p. ej., tolueno solo como disolvente, o en un sistema disolvente de dos fases, p. ej., carbonato de etileno y hexano.
El procedimiento se efectúa convenientemente a temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC, de preferencia desde aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC.
Además, el ratio molar de trimetilhidroquinona a isofitol/fitol presente en la mezcla de reacción se extiende convenientemente desde aproximadamente 1,3:1 hasta aproximadamente 2,5:1, de preferencia desde aproximadamente 1,5:1 hasta aproximadamente 2,2:1 y con la mayor preferencia aproximadamente 2:1.
La cantidad de catalizador de fórmula I empleado es tal que el ratio molar del catalizador respecto al educto (trimetilhidroquinona o isofitol/fitol) que está en una menor cantidad molar (generalmente el isofitol o fitol) es de preferencia aproximadamente 0,1:100 a aproximadamente 2:100, es decir, de aproximadamente 0,1 moles% a aproximadamente 2 moles%.
Principalmente, se emplean aproximadamente 10–100 ml, de preferencia aproximadamente 30-60 ml de disolvente orgánico, por 10 mmoles de isofitol o fitol, cualquiera que se emplee.
Si la reacción del procedimiento se efectúa en un sistema disolvente bifásico, especialmente en uno que conste de un disolvente polar, p. ej., un carbonato cíclico tal como el carbonato de etileno o propileno, y un disolvente no polar, p. ej., un hidrocarburo alifático tal como el hexano, entonces el ratio de volumen del disolvente no polar al disolvente polar se encuentra principalmente en el margen de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 5:1, de preferencia desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:2.
Además, la reacción del procedimiento se efectúa convenientemente en una atmósfera de gas inerte, de preferencia nitrógeno gaseoso o argón.
La reacción en cuestión tiene generalmente una duración de aproximadamente 0,2-20 horas, de preferencia aproximadamente 0,5-1 hora.
El procedimiento de acuerdo con la invención puede efectuarse por partidas o en contínuo, y en general operacionalmente de una manera muy sencilla, por ejemplo añadiendo isofitol o fitol, tal cual o en solución, en porciones a una suspensión o solución de la trimetilhidroquinona y el catalizador. La velocidad a la cual se añade el isofitol o fitol no es crítica. De preferencia, el isofitol/fitol se añade continuamente durante un período de 0,5 a 5 horas. Una vez terminada la adición de isofitol/fitol y después de un adecuado subsiguiente período de reacción, se efectúan las operaciones de acabado mediante procedimientos empleados convencionalmente en química orgánica.
Si se desea, el (todo-rac.)-\alpha-tocoferol obtenido puede convertirse en su acetato, succinato, poli(oxietileno)succinato, nicotinato y otras nuevas formas conocidas de aplicación mediante procedimientos estándar [ver por ejemplo, la 5ª edición de la enciclopedia Ullmann de Química Industrial, vol. A 27, páginas 484-485 (VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1996)].
El procedimiento de acuerdo con la invención permite que el catalizador empleado se separe fácilmente y se pueda emplear varias veces.
Ventajas en el empleo del catalizador en el procedimiento de la invención, son además de los altos rendimientos de (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, la inexistencia de corrosión, la inexistencia de contaminación del agua residual con iones metálicos pesados, su alta selectividad así como el fácil aislamiento del (todo-rac.)-\alpha-tocoferol producido, de la mezcla después de la reacción.
El procedimiento de acuerdo con la invención se ilustra con los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
5,23 g (33 mmoles)de trimetilhidroquinona (TMHQ) se suspenden/disuelven en 50 ml de tolueno, se añaden a continuación 6,8 mg de tris(trifluorometanosulfonil)metano y la mezcla se calienta a aproximadamente 100ºC. A la mezcla caliente en agitación, se añaden en porciones 6 ml (16,5 mmoles) de isofitol durante un período de 60 minutos. Seguidamente, se agita la mezcla de reacción durante otros 30 minutos más a 100ºC, después de los cuales se comprueba mediante GC que la reacción ha efectivamente terminado.
Para aislar el crudo (todo-rac.)-\alpha-tocoferol formado en la reacción el disolvente se evapora a presión reducida.
De esta manera se obtienen 6,52 g (91,7% del rendimiento teórico) de (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, analizado mediante cromatografía de gases (GC).
Si se desea, el producto crudo puede convertirse en su acetato mediante procedimientos estándar.
Ejemplo 2
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se suspenden/disuelven en un sistema disolvente de dos fases que consta de 50 ml de heptano y 40 ml de carbonato de etilo, a continuación se añaden 13,6 mg de tris(trifluorometanosulfonil) metano y la mezcla se calienta a aproximadamente 95ºC. A la mezcla caliente en agitación se añaden en porciones 11,88 ml (33 mmoles) de isofitol durante un período de aproximadamente 20 minutos. Seguidamente, se agita la mezcla de reacción durante otros 30 minutos más a 95ºC, después de los cuales se comprueba mediante GC que la reacción ha efectivamente terminado.
Para aislar el crudo (todo-rac.)-\alpha-tocoferol formado en la reacción se evapora el heptano mediante concentración a presión reducida. La fase de carbonato de etileno restante se enfría a continuación a aproximadamente 80ºC y se extrae con 50 ml de heptano recién obtenido. Después de la separación de fases, la fase heptano que contiene el producto se evapora a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC (la fase de carbonato de etileno separada, que contienen el catalizador puede volverse a emplear si se desea).
De esta manera se obtienen 13,27 g (96,6% del rendimiento teórico) de (todo- rac.)-\alpha-tocoferol, analizado mediante cromatografía de gases (GC).
Si se desea, el producto crudo puede convertirse en su acetato mediante procedimientos estándar.
Ejemplo 3
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, empleando 40 ml de carbonato de propileno en lugar de los 40 ml de carbonato de etileno como codisolvente, se han obtenido 13,27 g (93,4% de rendimiento teórico) de (todo-rac.)-\alpha-tocoferol.
Ejemplo 4
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden también 0,52 g (1,0 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de plata [(CF_{3}SO_{2})_{3}CAg] a la mezcla. Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol dentro de la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos se extrae la mezcla con 50 ml de heptano recién obtenido (después de la separación de las fases la fase carbonato puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 12,79 g (90% del rendimiento teórico).
Ejemplo 5
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden también 0,17 g (0,33 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de plata a la mezcla. Durante un período de 20 minutos se introducen a continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol dentro de la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se extrae con 50 ml de heptano recién obtenido (después de la separación de las fases la fase carbonato puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 12,43 g (87,5% del rendimiento teórico).
Ejemplo 6
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden también 0,69 g (0,33 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de zirconio ([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{4}Zr) a la mezcla. Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se extrae con 50 ml de heptano recién obtenido (después de la separación de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 12,8 g (90,06% del rendimiento teórico).
Ejemplo 7
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden también 0,292 g (0,33 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de cobre ([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{2}Cu) a la mezcla. Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se extrae con 50 ml de heptano (después de la separación de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 13,33 g (93,80% del rendimiento teórico).
Ejemplo 8
4,4 g (28,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 23 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 30 ml de heptano, se añaden también 0,16 g (0,18 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de vanadilo ([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{2}VO). Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 6,8 ml (18,9 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato de etileno se extrae con 30 ml de heptano (después de la separación de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 7,46 g (91,70% del rendimiento teórico).
Ejemplo 9
7,69 g (49,5 mmoles)de trimetilhidroquinona se disuelven en 40 ml de carbonato de etileno a 90ºC. Después de la adición de 50 ml de heptano, se añaden 0,582 g (0,33 mmoles) de tris(trifluorometanosulfonil)meturo de estaño ([(CF_{3}SO_{2})_{3}C]_{4}Sn) a la mezcla. Durante un período de 20 minutos se incorporan a continuación 11,88 ml (33 moles) de isofitol a la mezcla a 94ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se separa el heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfría a 80ºC y la fase de carbonato se extrae con 30 ml de heptano (después de la separación de las fases la fase carbonato de etileno puede volverse a emplear si se desea). La fase heptano se concentra a presión reducida de 20 mbars (2 kPa) a 40ºC y el producto crudo se analiza mediante GC. El rendimiento en (todo-rac.)-\alpha-tocoferol, es de 12,74 g (89,67% del rendimiento teórico).

Claims (9)

1. Un procedimiento para la fabricación de (todo-rac.)-\alpha-tocoferol mediante la condensación catalizada por ácido de la trimetilhidroquinona con isofitol o fitol, el cual procedimiento se caracteriza por efectuar la condensación en presencia de tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalcanosulfonilo o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de fórmula general
[(R^{1}SO_{2})_{3}C] _{x}R^{2}
en donde
R^{1} significa un grupo perfluoroalquilo C_{n}F_{2n+1} o un grupo pentafluorofenilo,
R^{2} significa un protón o un catión metálico seleccionado del grupo formado por el boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, vanadilo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, itrio, zirconio, rodio, paladio, plata, estaño, lantano, cerio, praseodimio, neodimio, europio, disprosio, iterbio, hafnio, platino y oro, cada uno en forma catiónica,
n significa un número entero de 1 a 10 y
x significa la valencia correspondiente del protón (1) o catión metálico (1,2,3 ó 4),
como el catalizador en un disolvente orgánico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde como disolvente orgánico se emplea una cetona alifática o cíclica, un éster alifático o cíclico, o un hidrocarburo alifático o aromático.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el disolvente es la isobutil metil cetona, dietil cetona, ciclopentanona, isoforona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, \gamma-butirolactona, carbonato de etileno, carbonato de propileno, hexano, heptano, octano, benceno, tolueno o xileno.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad de tris (perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)metano o un tris(perfluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal, de la fórmula I empleado como catalizador es desde aproximadamente 0,1 moles% a aproximadamente 2 moles% basado sobre la cantidad de trimetilhidroquinona o isofitol/fitol, el que esté en la menor cantidad molar.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde además de un tris(per-fluoroalcanosulfonil o pentafluorobencenosulfonil)meturo de metal de fórmula I, se emplea un ácido Bronsted como cocatalizador, de preferencia ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido p-toluensulfónico.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se emplean aproximadamente 10- 100 ml, de preferencia aproximadamente 30-60 ml de disolvente orgánico por 10 mmoles de isofitol o fitol, cualquiera que se emplee.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la reacción se efectúa a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 150ºC, de preferencia entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 120ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ratio molar de la trimetilhidroquinona al isofitol /fitol presente en la mezcla de reacción se extiende desde aproximadamente 1,3:1 a aproximadamente 2,5:1, de preferencia desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 2,2:1, siendo el ratio más preferido aproximadamente 2:1.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el isofitol o el fitol, como tales o en solución, se añade en porciones a una suspensión o solución de la trimetilhidroquinona y el catalizador.
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