ES2208523T3 - Compuestos de n-bencenosulfonil l-prolina como antagonistas de bradiquinina. - Google Patents
Compuestos de n-bencenosulfonil l-prolina como antagonistas de bradiquinina.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que X1 y X2 son independientemente halo o alquilo C1-4; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halo; y R5 es -diazacicloalquilo C3-9 sustituido con azabicicloalquilo C5-11.
Description
Compuesto de N-bencenosulfonil
L-prolina como antagonistas de bradiquinina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina. Estos
compuestos son útiles como antagonistas de bradiquinina y así son
útiles en el tratamiento de inflamación, asma, rinitis alérgica,
dolor o similar en mamíferos, especialmente humanos. Esta invención
también se refiere a una composición farmacéutica que comprenden
los compuestos citados.
La bradiquinina ("BK") se genera bajo
condiciones normales en mamíferos por la acción de varias enzimas
de plasma como calicreína sobre quininógenos de alto peso
molecular. Está ampliamente distribuida en mamíferos y relaciona sus
dos subtipos de receptor, B_{1} y B_{2}. Las acciones del BK en
el receptor B_{2} incluyen principalmente contracción de
preparaciones arteriales y venosas, aunque puede causar también
relajación de los vasos de resistencia periférica asimismo.
Muchas de las más importantes funciones del BK,
como incrementos en la permeabilidad periférica, dolor y
vasodilatación, sin embargo, están mediadas por el receptor
B_{2}. Se cree que estos efectos en el receptor B_{2} son
responsables del papel de BK en numerosas enfermedades, como
inflamación, enfermedad cardiovascular, dolor y el resfriado común.
Por lo tanto, los antagonistas en el receptor B_{2} encontrarían
considerables aplicaciones terapéuticas. La mayoría de los
esfuerzos en esta área se han dirigido aquí a análogos peptídicos de
la estructura BK, algunos de los cuales se han estudiado como
agentes analgésicos y antiinflamatorios.
Se han sintetizado numerosos compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina como
antagonista de B_{2}, y se han descrito en varias publicaciones de
patente, como la publicaciones internacionales N^{os}. WO
97/41104, WO 96/13485, WO 99/00387, WO 98/24783, WO 98/03503, WO
97/24349, WO 97/07115 Y WO 96/40639.
Las publicaciones internacionales N^{os}. WO
98/24783, WO 98/03503, WO 97/24349, WO 97/07115 describen una
variedad de compuestos de N-bencenosulfonil
L-prolina como antagonistas de bradiquinina.
Sería deseable que se hubiera proporcionado un
antagonista no péptido del receptor B_{2}, que tenga una
actividad antagonista de B_{2} mejorada y una buena estabilidad
metabólica contra microsomas de hígado humano.
Esta invención proporciona un compuesto de la
fórmula siguiente:
o sus sales farmacéuticamente aceptables en
que
X^{1} y X^{2} son independientemente halo o
alquilo C_{1-4};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno o halo; y
R^{5} es -diazacicloalquilo
C_{3-9} sustituido con azabicicloalquilo
C_{5-11}.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención tienen una acción antagonista hacia la bradiquinina y son
así útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de
inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral
postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común,
alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección por virus, daños
craneales, trauma múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal,
diabetes, metástasis, neovascularización, opacidad corneal,
glaucoma, dolor ocular, hipertensión ocular o similares en
mamíferos, especialmente en humanos.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención tienen acción antagonista hacia bradiquinina y son así
útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ictus, trauma craneal,
edema cerebral postquirúrgico, edema cerebral (general), edema
cerebral citotóxico (como el asociado con tumores cerebrales,
golpes, trauma craneal, etc.), artritis reumatoide, osteoartritis,
migraña, dolor neuropático, pruritis, tumor cerebral, pseudotumor
cerebri, glaucoma, hidrocefalia, trauma de la médula espinal, edema
de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
respiratorias, diuresis, natriuresis, calciuresis, COPD (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica), daño cerebral postraumático, picor,
sepsis o similares en mamíferos, especialmente en humanos.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica para el tratamiento de las condiciones de enfermedad
mediadas por bradiquinina, en un sujeto mamífero, que comprende
administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de fórmula (I).
Además, esta invención también proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de inflamación,
artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y
postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma,
pancreatitis, quemaduras, infección por virus, daños craneales,
trauma múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes,
metástasis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor
ocular, hipertensión ocular o similares, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto
N-bencenoosulfonil L-prolina de
fórmul (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, esta invención también proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, ictus, trauma craneal, edema cerebral
postquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral citotóxico
(como el asociado con tumores cerebrales, ictus, trauma craneal,
etc.), edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas
(insuficiencia renal, enfermedades metabólicas pediátricas, etc.),
artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático,
pruritis, tumor cerebral, pseudotumor cerebri, glaucoma,
hidrocefalia, trauma de la médula espinal, edema de la médula
espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
respiratorias, diuresis, calciuresis, natriuresis, COPD (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica), daños cerebral postraumático, picor
o sepsis, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto fórmula (I) o su excipiente farmacéuticamente
aceptable.
También, esta invención proporciona un método
para el tratamiento de situaciones de enfermedad mediadas por
bradiquinina, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a
dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de fórmula (I).
Además, esta invención proporciona un método para
el tratamiento de inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema
cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado
común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección por
virus, daños craneales, trauma múltiple, rinitis, insuficiencia
hepatorrenal, diabetes, metástasis, neovascularización, opacidad
corneal, glaucoma, dolor ocular, hipertensión ocular o similares, en
un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
(I).
Como se usa aquí, el téérmino "halo"
es flúor, cloro bromo o yodo (preferiblemente flúor o cloro).
Como se usa aquí, el término
"alquilo" significa radicales saturados de cadena
lineal o ramificada, que incluyen, pero no se limitan a metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
butilo-secundario, butilo-terciario.
Como se usa aquí, el término
"diazacicloalquilo C_{3-9}, azabicicloalquilo
C_{5-11}" significa un grupo en que uno o
dos carbonos de componentes de anillo mono o bicíclico se
sustituyen por átomos de nitrógeno, incluidos, pero no limitados a,
piperazinilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, quinuclidinilo,
azabiciclo[3.2.1]octilo,
azabiciclo[3.3.1]nonilo,
azabiciclo[2.2.2]octilo.
En la fórmula (I), R^{5} es preferiblemente
-diazacicloalquilo C_{4-8} sustituido con
azabicicloalquilo C_{6-10}, y más preferiblemente
azabiciclo[2.2.2]octil-piperazinilo.
Compuestos preferidos de esta invención son los
de la fórmula (I) en que X^{1} y X^{2} son cloro;
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, metilo o etilo;
R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno o flúor; y
R_{5} es
-diazacicloalquiloC_{4-8} sustituido con
azabicicloalquilo C_{6-10}.
Muchos compuestos preferidos de esta invención
son los de la fórmula (I) en que
R_{1} y R_{2} son metilo; R_{3} y R_{4}
son hidrógeno; y
R_{5} es
azabiciclo[2.2.2]octil-piperazinilo.
Compuestos individuales preferidos de esta
invención son:
8-[[3-[[(2S)-2-[[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]pirrolidinil]sulfonil]-2,6-diclorobencil]oxi]-2,4,dimetilquinoleína,
y una de sus sales.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de
fórmula (I) de esta invención se pueden preparar por una variedad
de métodos sintéticos.
Método de preparación
A
(en que X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido ya; y WSC es
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
HOBt es hidrato de
1-hidroxibenzotriazol.
Esquema
A-1
A una solución agitada del ácido de la fórmula
(II) (150 mg, 0,294 mmoles) y amina H-R^{5}
(0,441 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25mL) se añadieron HOBt (67 mg,
0,441 mmoles) y WSC (84 mg, 0,441 mmoles) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla se añadió H_{2}O
(5 mL) y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de columna (gel NH,
200-350 mallas, 8 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 99/1 a
90/10) proporcionó el producto de acoplamiento que incluye un
compuesto de fórmula (I).
En el método A descrito, también se usaron
1,3-diisopropilcarbodiimida en lugar de WSC,
t-BuOH-CH_{2}Cl_{2}(1-1),
DMF, o AcOEt en lugar de CH_{2}Cl_{2}. Para procedimientos de
purificación, se utilizaron también métodos de extracción de fase
sólida o regiones apropiadas cuando se usaron pequeñas cantidades
del material de partida (II) (aproximadamente 50 \mumoles)
(II).
A una solución agitada del producto de
acoplamiento que incluye un compuesto de fórmula (I) (0,0964
mmoles) en MeOH se añadió HCl-MeOH (2,9 ml) y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Después el disolvente se separó
en vacío para proporcionar la sal de HCl.
Alternativamente, los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de
fórmula (Ia-II) se prepararon por reacción de un
compuesto (III) con un compuesto de fórmula (IV) como se indica en
el siguiente Esquema A-II.
(en que R^{5A} es hidroxi,
alcoxi-C_{1-4} (como metoxi y
etoxi) o R^{5}; X^{3} es halo; y los otros símbolos son como se
ha definido
ya).
Esquema
A-II
Este método utiliza una síntesis descrita en
WO97/07115. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a
reacción conveniente (anhidro). Disolventes convenientes incluyen,
por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y
xileno; alcoholes como metanol, etanol, propanol y butanol; éteres
como dietiléter, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos
halogenados como dicloruro de metileno, cloroformo, diclorometano y
dicloroetano; amidas como N,N-dimetilformamida; y
nitrilos como acetonitrilo. Esta invención se lleva a cabo a una
temperatura entre -10º y 100º, preferiblemente desde 0ºC a 50º
durante 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 5
horas.
Además, los compuestos (III) y (IV) que pueden
usarse aquí puede ser o bien ya conocidos o prepararse conforme a
los métodos indicados.
Método B de
preparación
Los compuestos de fórmula (III) se prepararon por
la reacción de un compuesto (V) con un compuesto de fórmula (VI)
como se indica en el siguiente Esquema B.
(en que X^{3} es halo; y los otros símbolos son
como se ha
definido).
Esquema
B
Este método utiliza una síntesis descrita en
WO97/07115. Esta reacción se lleva a cabo en la presencia de base
en un disolvente inerte a reacción conveniente. Bases convenientes
incluyen, por ejemplo, trietilamina. Disolventes convenientes
incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como benceno,
tolueno y xileno; alcoholes como metanol, etanol, propanol y
butanol; éteres como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano;
hidrocarburos halogenados como cloroformo, diclorometano y
dicloroetano; amidas como N,N-dimetilformamida; y
nitrilos como acetonitrilo. Esta reacción se realiza a una
temperatura entre -10º y 100º, preferiblemente desde 0ºC a 40º
durante 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 3
horas.
Los compuestos de fórmula (I), y los métodos de
preparación intermedios antes mencionados pueden aislarse y
purificarse por procedimientos convencionales como recristalización
o purificación cromatográfica.
Los compuesto ópticamente activos de esta
invención pueden prepararse por varios métodos conocidos por una
persona experta en la técnica. Por ejemplo, los compuestos
ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse por
separación cromatográfica o cristalización fraccional de los
compuestos finales o los intermedios en sus formas racémicas.
Alternativamente, los compuestos ópticamente activos pueden
prepararse por reacción ópticamente selectiva, hidrólisis
enzimática o reacciones que utilizan compuestos intermedios
ópticamente activos.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención poseen un centro asimétrico. Por tanto, los compuestos
pueden existir en formas ópticamente activas (+)- y (-)- separadas,
así como en una de sus formas racémicas. Esta invención incluye
todas esas formas dentro de su alcance. Pueden obtenerse isómeros
individuales por métodos conocidos, como reacción ópticamente
selectiva o separación cromatográfica en la preparación del
producto final o sus intermedios.
Esta invención incluye formas salinas de los
compuestos (I) obtenidos más arriba.
Como los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia
variedad de diferentes sales con varios ácidos inorgánicos y
orgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos
base de N-bencenosulfonil L-prolina
antes mencionados de esta invención de fórmula (I) son aquellos que
forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, como cloruro,
bromido, iodido, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato
ácido, acetato, lactato, citrato o citrato de ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzonato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato (por ejemplo,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Las sales de adición de ácido pueden prepararse por procedimientos
convencionales.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención de fórmula (I) muestran significativa actividad de unión
a receptor de bradiquinina y por consiguiente, son de valor para el
tratamiento de una amplia variedad de situaciones clínicas en
mamíferos, especialmente humanos. Estas situaciones incluyen
inflamación, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común,
alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección por virus, daños
craneales, traumas múltiples y similares.
Por consiguiente, estos compuestos se adaptan
fácilmente a uso terapéutico como antagonistas de bradiquinina para
el control y/o el tratamiento de cualquiera de las situaciones
clínicas antes citadas en mamíferos, incluyendo humanos.
También, puede esperarse de los compuestos de
fórmula (I) efectos terapéuticos más efectivos cuando se
coadministren con antagonistas de H_{1}.
Además, esta invención también abarca una
composición farmacéutica para el tratamiento de inflamación,
artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y
postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma,
pancreatitis, quemaduras, infección por virus, daños craneales,
trauma múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes,
metástasis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ictus,
trauma craneal, edema cerebral postquirúrgico, edema cerebral
(general), edema cerebral citotóxico (como los asociados con tumores
cerebrales, ictus, trauma craneal, etc.), edema cerebral asociado
con enfermedades metabólicas (insuficiencia renal, enfermedad
metabólica pediátrica, etc.), artritis reumatoide, osteoartritis,
migraña, dolor neuropático, pruritis, tumor cerebral, pseudotumor
cerebri, glaucoma, hidrocefalia, trauma de la médula espinal, edema
de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
respiratorias, diuresis, natriuresis, calciuresis, COPD (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica), daño cerebral postraumático, picor,
sepsis, o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto N-bencenosulfonil
L-prolina de fórmula (I) y antagonista de H_{1} o
su sal farmacéuticamente aceptables junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden emplearse
ventajosamente en combinación con uno o más ingredientes
seleccionados de un agente antibiótico, antifúngico o antivirásico,
un antihistamínico, un fármaco antiinflamatorio no esteroídico o un
fármaco antireumático que modifique la enfermedad.
La combinación con un antihistamínico
(antagonista H_{1}) es particularmente favorable para usar en la
profilaxis y tratamiento de asma y rinitis. Ejemplos de
antihistamínicos son clorfeniramina, bromfeniramina, clemastina,
ketotifeno, azatadina, loratadina, terfenadina, cetirizina,
astemizol, tazifilina, levocabastina, difenidramina, temelastina,
etolotifeno, acrivastina, acelastina, ebastina, mequitacina,
KA-398, FK-613, mizolastina,
MDL-103896, levocetiricina, fuorato mometasona,
DF-1111301, KC-11404, carebastina,
ramatrobano, desloratadina, noberastina, selenotifeno, alinastina,
E-4716, efletiricina, tritocualina, norastemizol,
ZCR-2060, WY-49051,
KAA-276, VUF-K-9015,
tagoricina, KC-11425, epinastina,
MDL-28163 terfenadina, HSR-609,
acrivastina y BMY-25368.
La actividad de los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención, como antagonistas de bradiquinina, se determina por su
capacidad para inhibir la unión de bradiquinina en sus sitios
receptores en células CHO-K1 que expresan receptor
de bradiquinina B_{2} humana recombinante (de Receptor Biology,
Inc.) empleando ligandos radiactivos.
La actividad antagonista de bradiquinina de los
compuestos de N-bencenosulfonil
L-prolina se evalúa utilizando el procedimiento de
ensayo estándar descrito en, por ejemplo, Baezinger N. L., Jong
Y-J. I., Yocum S. A., Dalemar L. R., Wilhelm B.,
Vaurek R., Stewart J. M., Eur. J. Cell Biol., 1992,
58, 71-80. Este método esencialmente implica
determinar la concentración del compuesto individual requerido para
reducir la cantidad de ligandos de bradiquinina marcados al 50% en
sus sitios receptores en células CHO-K1, obteniendo
así valores IC_{50} característicos para cada compuesto
ensayado.
Más específicamente, el ensayo se realiza como
sigue. Primeramente, tejido de ilion de rata, cobaya o mono se
desmenuzan y suspenden en tampón (pH 6,8) de ácido
piperacina-N,N'-bis
(2-etanosulfónico) (PIPES) 25mM, que contiene 0,1
mg/ml de inhibidor tripsina de soja. Después, los tejidos se
homogenizan utilizando un homogenizador Polytron de 7 a 30 segundos
tres veces, y después se rehomogenizan con un homogenizador
revestido de Teflón. La suspensión homogenizada se centrifugó a
1.200 X g durante 15 minutos. El pelet se rehomogenizó y después se
centrifugó a 1.200 X g durante 15 minutos. Este sobrenadante se
centrifugó a 10.000 X g durante 60 minutos. Los pelets de tejido,
membranas de células CHO-K1 se suspenden en tampón
PIPES 25mM (pH 6,8) que contiene ditiotreitol 1,25 mM, 1,75
\mug/ml de bacitracina, o-fenantrolina 1 mM, captopril
18,75 \muM, 1,25 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), para
preparar suspensiones tejido/célula. Después, 10 \mul de la
solución del compuesto a ensayar se disolvieron en solución salina
tamponada con fosfato (PBS, pH 7,5) que contenía 2% DMSO (final) y
0,1% BSA (p/v) o 10 ml de bradiquinina 12,5 mM en PBS (pH 7,5) que
contenía 0,1% BSA (p/v) se situaron en una placa de reacción de 96
pocillos. 15 \mul de bradiquinina[3H] 8,3 nM se añade a la
solución del compuesto o solución de bradiquinina en la placa 96
pocillos. Finalmente 100 \mul de la suspensión de tejido o de
células se añaden a la mezcla en la placa y se incuban a temperatura
ambiente durante 1 hora en la oscuridad. Después de incubación, el
producto resultante en las placas de reacción se filtra a través de
una tela de filtro de LKB preimpregnado con polietilenimina al 0,1%.
El filtrado se lavó utilizando un auto recolector de células
Skatron. El valor IC_{50} se determina utilizando la ecuación:
Unido=B_{max}/(1+[I]/IC_{50})
en que [I] significa la concentración del
compuesto de
ensayo.
Todos los compuestos preparados en los ejemplos
de trabajo como se describe a continuación se ensayaron por este
método, y mostró un valor de IC_{50} de 0,1 nM a 4 nM en células
CHO-K1 con respecto a la inhibición de la unión a su
receptor.
Los compuestos más preferidos preparados en los
ejemplos de trabajo como se describe a continuación se ensayaron
por este método, y mostraron un valor de 0,5nM a 3,3 nM en células
CHO-K1 con respecto a inhibición de la unión a su
receptor.
La posibilidad de interacción
fármaco-fármaco de los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de esta
invención, como antagonistas de bradiquinina, se determina por su
capacidad para inhibir la actividad de
6\beta-hidroxilasa de testosterona suscitada por
CYP3A4 que es el tipo más abundante de citocromo
P-450 en humanos.
Ensayo de interacción de
CYP3A4
Este método esencialmente implica determinar la
concentración del compuesto individual requerido para reducir la
cantidad de 6\beta-hidroxitestosterona un
50%.
Más específicamente, el ensayo se realiza como
sigue. Los microsomas de hígado humano (0,2 mg/ml) se mezclaron con
concentraciones apropiadas de antagonista B_{2} de quinina.
Después, se incubó en la presencia de testosterona 50 mM, NADP^{+}
1,3 mM, NADH 0,9 mM,
glucosa-6-fosfato 3,3 mM, MgCl_{2}
3,3 mM y glucosa-6-fosfato
dehidrogenasa (8 unidades/ml) en un volumen total de 0,2 ml de
tampón de fosfato potásico 100 mM, pH 7,4, a 37º. Después de
incubación (20 minutos), se retiraron 10 \mul de alcohol metílico
que contenía patrón interno. El medio se filtró por un filtro de
membrana con centrifugación a 1.800 x g durante 10 minutos y se
recogió el filtrado resultante.
Un metabolito
6\beta-hidroxilado de testosterona en las muestras
se analizó por HPLC. Una muestra de 20 \mul se inyectó al sistema
HPLC equipado con una columna de polímero C_{18} (2,0 x 75 mm).
La fase móvil consistía en gradiente lineal de acetonitrilo al 24%
a 66% incluyendo fosfato amónico 10 mM y con un caudal de 0,35
ml/min.
El valor IC_{50} se determinó utilizando la
ecuación:
Actividad=Actividad_{control}/(1+[I]/IC_{50})
en que [I] significa la concentración del
compuesto de
ensayo.
Los compuestos más preferidos mencionados antes
de los Ejemplos de Trabajo mostraron valores de IC_{50} de más de
10 \muM.
Ensayo de microsomas de hígado
humano
El valor T_{1/2} contra contra microsomas de
hígado humano (0,2 mg/ml) se calculó por procedimiento
convencional. Más específicamente, los microsomas de hígado humano
(0,2 mg/ml) se mezclaron con 1 \muM de antagonista B_{2} de
quinina y se incubaron en presencia de NADP^{+} 1,3 mM, NADH 0,9
mM, glucosa-6-fosfato 3,3 mM,
MgCl_{2} 3,3 mM y
glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (8
unidades/ml) en un volumen total de 1,2 ml de tampón de fosfato
potásico 100 mM, pH 7,4, a 37º. En tiempos de incubación
especificados (0, 5, 10, 30 minutos), una parte alícuota de 100
\mul se retiró de la mezcla de reacción y se mezcló con 1 ml de
patrón interno que contenía acetonitrilo. La proteína se precipitó
por centrifugación a 1.800 x g durante 10 minutos y se tomó el
sobrenadante resultante.
El antagonista B_{2} de quinina en las muestras
se analizó por LS/MS/MS, en un espectómetro de masa
API-300 Sciex unido a un sistema HPLC HP1100
Hewlett-Packard. Una muestra de 20 \mul se inyectó
al sistema HPLC equipado con una columna HG 5C18 de Wakosil II (2,0
x 150 mm). La fase móvil consistía en acetonitrilo al 80% que
incluía acetato amónico 10 mM y la elución fue isocrática con un
caudal de 0,3 ml/min. Parte del eluyente de la columna de HPLC se
introdujo en la fuente de ionización atmosférica a través de un
interfaz de pulverización iónica. El valor T_{1/2} se determinó
usando la ecuación:
T_{1/2} =
0,693/k
en que k es la constante de tasa de eliminación
del compuesto de
ensayo.
Los compuestos de la fórmula (I) muestran
excelente actividad biológica in vitro e in vivo como
antagonistas de bradiquinina. Adicionalmente, el compuesto de la
fórmula (I) era estable contra el metabolismo en los experimentos
de ensayo de microsomas del hígado humano. Los compuestos más
preferidos de los Ejemplos de Trabajo mostraron valores de T_{1/2}
de más de 10 minutos.
El compuesto de esta invención mostró una buena
IC_{50} en células CHO-K1 y un buen valor
T_{1/2}, que son esenciales para un fármaco práctico.
Los compuestos de
N-bencenosulfonil L-prolina de
fórmula (I) de esta invención pueden administrarse por vía oral,
parenteral o por rutas tópicas a los mamíferos. En general, estos
compuestos se administran más deseablemente a humanos en dosis que
varían desde 0,3 mg a 750 mg por día, preferiblemente desde 10 mg a
500 mg por día, aunque serán necesarias variaciones dependiendo del
peso y situación del sujeto a tratar, el estado de la enfermedad a
tratar y la ruta particular de administración elegida. Sin embargo,
por ejemplo, un nivel de dosificación que está en el intervalo
desde 0,06 mg a 2 mg por kg de peso corporal por día es lo más
deseablemente empleado para el tratamiento de la inflamación.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse solos o en combinación con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas citadas
previamente indicadas, y esa administración puede realizarse en
dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia
variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden
combinarse con varios excipientes inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, caramelos
duros, pastillas, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares.
Esos excipientes incluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios
acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser
convenientemente edulcoradas o aromatizadas. En general, los
compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención están
presentes en esas formas de dosificación a niveles de concentración
que oscilan del 55 al 70% en peso, preferiblemente del 10% al 50%
en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que
contienen varios excipientes como celulosa microcristalina, citrato
sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina pueden
emplearse junto con varios disgregantes como almidón de maíz, pata o
tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con
ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina, y acacia. Adicionalmente, agentes de lubricación como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo
muy útiles para fines de fabricación de comprimidos. Composiciones
sólidas de un tipo similar pueden emplearse como rellenos en
cápsulas de gelatina; materiales preferidos en este aspecto
incluyen también lactosa o azúcar de leche a sí como glicoles de
polietileno de alto peso molecular. Cuando las suspensiones y/o
elixires acuosos se desean para administración oral, el ingrediente
activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o
saborizantes, sustancias coloreadas o colorantes y, si se desea,
agentes de emulsificación o suspensión así como, junto con
diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias de
sus combinaciones similares.
Para administración parenteral, se pueden emplear
soluciones de un compuesto de esta invención en aceite de sésamo o
de cacahuete o en propilénglicol acuoso. Las soluciones acuosas
deberían estar convenientemente tamponadas (preferiblemente pH>8)
si es necesario y el diluyente líquido hacerse primeramente
isotónico. Estas soluciones acuosas son convenientes para fines de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son convenientes para
fines de inyección intramuscular y subcutánea. La preparación de
todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza
fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por
los expertos en la técnica. Adicionalmente, es también posible
administrar los compuestos de esta invención tópicamente cuando se
tratan condiciones inflamatorias de la piel y esto puede ser hecho
preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas
y similares, de acuerdo con práctica farmacéutica estándar.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitadores, en los que, a menos que se indique otra
cosa: todas las operaciones se realizan a temperatura ambiente, es
decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación
del disolvente se realiza utilizando un evaporador rotatorio bajo
presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las
reacciones se controlan por cromatografía de capa fina (tlc) y los
tiempos de reacción se dan solamente para ilustración; los puntos de
fusión (p.f.) dados son sin corregir (puede resultar polimorfismo
en diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos
los compuestos aislados se aseguraron por al menos una de las
siguientes técnicas: tlc (placas de TLC prerrevestidas con gel de
sílice 60 F_{254}Merck o placas HPTLC prerrevestidas con
NH_{2}F_{254s} Merck), espectrometría de masa, resonancia
magnética nuclear (NMR), espectros de absorción de red de
infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan para fines
ilustrativos solamente. La cromatografía de columna instantánea se
llevó a cabo utilizando gel de sílice 60 Merck
(230-400 mallas ASTM) o Chormatorex® Fuji Silysia
DU 3050 (Amino Type, 30-50 \mum). Datos de
espectrometría de masa de baja resolución (EI) se obtuvieron en un
espectrómetro de masa Automass 120 (JEOL). Datos de espectrometría
de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro
de masa Quattro II (Micromass) o ZMD (Micromass). Los datos de RMN
se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL
JNM-LA270) o 300 Mhz (JEOL
JNM-LA300) utilizando cloroformo deuterado (99,8% D)
o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente, a menos que se
indique otra cosa, relativo a tetrametilsilano (TMS) como estándar
interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales
usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = quartete,
m = multiplete, br = anchura, etc. Los espectros de IR se midieron
con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu
(IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron
utilizando un Polarímetro Digital JASDCO DIP-370
(Japan Spectroscopic CO, Ltd.).
Los símbolos químicos tienen su significado
usual; p.e. (punto de ebullición, p.f.(punto de fusión),
l(litro(s)), ml(mililitro(s)), g
(gramos), mg(miligramo(s)), mol (moles), mmol
(milimoles), eq. (equivalente(s)).
A una solución de ácido
N-benciliminodiacético (2,23 g, 10, 0 mmoles) en THF
(30 ml) se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(3,57 g, 22,0 mmoles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo
durante 30 minutos (hasta que cesa el escape de CO2, dando una
solución clara.). después se enfrió temperatura ambiente. A la
mezcla resultante se añadió una solución de dihidrocloruro de
(3S)-3-aminoqui- nuclidina
(2.00 g, 10,0 mmoles ) y trietanolamina (3.06 ml, 22,0 mmoles) en
THF (10 ml) agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno durante 30 minutos a través de una cánula. La mezcla de
reacción combinada se agitó bajo reflujo durante 24 horas, después
se enfrió a temperatura ambiente y se templó con H_{2}O (10 ml).
La capa orgánica se extrajo con EtOAc (50 x 2 ml) y las cpas
orgánicas se secaron sobre MgSO4, concentradas en vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de columna (gel NH,
200-350 mallas, 150 g EtOAc) para dar un producto
(2,17 g, 69%) como un sólido blanco.
'H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,39-7,27 (m, 5 H), 4,73-4,66 (m, 1
H), 3,77-3,69 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,38 (s, 4
H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,02-2,93
(m, 1 H), 2,90-2,75 (m, 3 H),
1,91-1,61 (m, 4 H), 1,38-1,28 (m,
1H)
A una solución de
1-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-bencil-2,
6-piperazinodiona (1,90 g, 6,00 mmoles) en 1,4
dioxano (40 ml) se añadió LiAIH4 (911 mg, 24,0 mmoles) a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión
resultante se agitó bajo reflujo durante 3,5 horas, después se
enfrió a 0ºC. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (80 ml), después
se trató cuidadosamente con Na_{2}SO_{4}.10 H_{2}O (9,1 g) y
KF anhidro (1g). Después la suspensión blanca resultante se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, el
precipitado blanco se separó por filtración a través de una
almohadilla de celite. El filtrado se concentró en vacío y el
asiduo se purificó por cromatografía de columna (gel NH,
200-350 mallas, 40 g, EtOAc) para dar un producto
(1,39 g, 81%) como un sólido blanco.
'H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,32-7,24 (m, 5 H), 3,51 (s, 2 H),
3,01-1,98 (m, 16 H), 1,83-1,59 (m,
2 H), 1,48-1,40 (m, 1 H), 1,30-1,21
(m, 1 H)
Una mezcla de
(3S)-3-(4-bencil-1-piperazinil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
(1,25 g, 4,37 mmoles) y 400 mg de Pd(OH)_{2} (20%
en peso sobre carbono) en MeOH (60 ml) se agitó a temperatura
ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (4 atm) durante 6 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y
el filtrado se concentró en vacío para dar un producto (850 mg,
cuant).
'H NMR (CDCl_{3}) \delta:
3,01-2,00 (m, 16H), 1,81-1,65 (m,
2H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,36-1,20
(m, 1H)
Este compuesto se preparó por un procedimiento
similar al descrito en el método A y se usó AcOEt como disolvente
de extracción. La cromatografía de columna (gel NH,
200-350 mallas, AcOEt/MeOH= 10/l-5/l
proporcionó un producto
Base libre
'H NMR (CD_{3}OD) \delta: 0,09 (d, J=8,6 Hz,
1H), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,4, 1,0Hz, 1H), 7,44 (t,
J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 1,0Hz, 1H), 7,18 (d, J=1,0 Hz, 1H)
5,70-5,44 (m, 2H), 4,94 (dd, J=8,6, 3,6Hz, 1H),
3,65-3,30 (m, 6 H), 2,94-2,60 (m,
4H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,35-2,15 (m, 6H),
2,05-1,90 (m, 2H), 1,90-1,55 (m,
6H), 1,45-1,20 (m, 2H)
Sal HCl
p.f. 181-184ºC
IR (KBr)V_{max}: 3386, 2924, 1655, 1638,
n1439, 1333, 1269, 1153, 1030 cm^{-1}.
MS (m/z): 686,18 (ES+, masa exacta 685,23)
La estructura química del compuesto preparado en
el Ejemplo I se muestra en la tabla siguiente.
(en que X^{1} y X^{2} son cloro, R^{1} y
R^{2} son metilo; y R^{3} y R^{4} son
hidrógeno).
| Ex.# | R^{5} |
| 1 | 4-(1-azabiciclo[2.2.2]octi-3-il)-piperazino-1-il |
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
en la
que
X^{1} y X^{2} son independientemente halo o
alquilo C_{1-4;}
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno o halo; y
R_{5} es -diazacicloalquilo
C_{3-9} sustituido con azabicicloalquilo
C_{5-11}.
2. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1,
en el que X^{1} y X^{2} son cloro;
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, metilo o etilo;
R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno o flúor;
y R_{5} es -diazacicloalquilo
C_{4-8}sustituido con azabicicloalquilo
C_{6-10}.
3. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 ó
2, en el que R_{1} y R_{2} son metilo; R_{3} y R_{4} son
hidrógeno; y R_{5} es
azabiciclo[2.2.2]octil-piperazinilo.
4. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 ó
2, que es
8-[[3-[[(2S)-2-[[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]pirrolidinil]sulfonil]-2,6-diclorobencil]oxi]-2,4,dimetilquinoleina,
o una de sus sales.
5. Una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de la ffórmula (I) o una de sus sale farmacéuticamente
aceptables como en una cualquiera de las Reivindicaciones
1-4, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto de la fórmula (I) o una da sus
sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, para usar como un
medicamento.
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de
las Reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la inflamación, artritis
reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y
postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma,
pancreatitis, quemaduras, infección por virus, daños craneales,
trauma múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes,
metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal,
glaucoma, dolor ocular o hipertensión ocular.
8. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables como se revindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, esclerosis múltiple, ictus, trauma craneal, edema
cerebral postquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral
citotóxico, edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas,
artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático,
pruritis, tumor cerebral, pseudotumor cerebri, glaucoma,
hidrocefalia, trauma de la médula espinal, edema de la médula
espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
respiratorias, diuresis, natriuresis, calciuresis, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, daño cerebral postraumático, picor o
sepsis.
9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de
las Reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una situación de enfermedad
mediada por bradiquinina.
10. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables como en cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, para el tratamiento de una
situación de enfermedad mediada por bradiquinina.
11. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, para el tratamiento de la
inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral
postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común,
alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección por virus,
daños craneales, trauma múltiple, rinitis, insuficiencia
hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis,
neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular o
hipertensión ocular.
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