ES2334518T3 - Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4); R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6) y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+). o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
N-(piridin-2-il)-sulfonamida.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos, así como al uso de los compuestos en la medicina y para
la preparación de un medicamento que actúa en la enzima
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa humana de tipo 1 (11\betaHSD1).
Durante más de medio siglo se ha sabido que los
glucocorticoides tienen un papel central en la diabetes. Por
ejemplo, la retirada de la pituitaria o de la glándula suprarrenal
de un animal diabético alivia los síntomas más graves de la
diabetes y disminuye la concentración de la glucosa en la sangre
(Long, C.D. y F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63:
465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology
30: 884-892). Además, también está bien establecido
que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el
hígado. El papel de 11\betaHSD1 como un regulador importante de
los efectos glucocorticoideos locales y de esta forma de la
producción de glucosa hepática está bien corroborado (véase por
ejemplo Jamieson y col. (2000) J. Endocrinol. 165: págs.
685-692). La sensibilidad a la insulina hepática se
mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de
11\betaHSD1 no específico carbenoxolona (Walker, B.R. y col.
(1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:
3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha
establecido por diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos
estudios demostraron que se redujeron los niveles de ARNm y las
actividades de dos enzimas claves en la producción de glucosa
hepática, concretamente la enzima limitante de la velocidad en
gluconeogénesis, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa)
catalizando la última etapa común de la gluconeogénesis y la
glucogenolisis. Finalmente, se redujo el nivel de glucosa en sangre
y la producción de glucosa hepática en ratones con el gen de
11\betaHSD1 desactivado. Los datos de este modelo también
confirman que la inhibición de 11\betaHSD1 no provocará
hipoglucemia, como se predijo, ya que los niveles basales de PEPCK y
G6Pasa se regulan independientemente de los glucocorticoides
(Kotelevtsev, Y., y col., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados
Unidos 94: 14924-14929).
La obesidad abdominal está muy relacionada con
la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia,
hipertrigliceridemia, y otros factores del llamado Síndrome
Metabólico (por ejemplo, aumento de la presión sanguínea,
disminución de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL)
(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49:
883-888, 2000). La obesidad es un factor importante
en el Síndrome Metabólico así como en la mayoría (>80%) de
diabéticos de tipo 2, y la grasa omental parece ser de gran
importancia. Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en
pre-adipocitos (células estromales) disminuye la
velocidad de diferenciación en los adipocitos. Se prevé que esto
dará lugar a una expansión reducida (posiblemente reducción) del
depósito de grasa omental, es decir, reducción de la obesidad
central (Bujalska, I. J., Kumar, S., y Stewart, P.M. (1997)
Lancet 349: 1210-1213).
La Patente Europea EP 0682 016 A1 se refiere a
N-(2-piridil)sulfonamidas con un receptor
endotélico de actividad antagonista. La Patente de Estados Unidos
US 2003166689 se refiere a compuestos de tiazol que inhiben la
enzima humana
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1
(11-\beta-HSD1).
Los compuestos de la presente invención son
útiles como inhibidores de 11\betaHSD1.
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} es H, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o alcoxi
(C_{1}-C_{6})
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el
compuesto es el enantiómero (+),
y las sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la invención está dirigida a
un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{1} es H. En una realización
adicional, la invención está dirigida a un compuesto o una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{3} es H o CH_{3}. En todavía una realización adicional, la
invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto, la invención proporciona
compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo:
en la que el compuesto es un
compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto que tiene la fórmula II
o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de
cualquiera de los compuestos de las fórmulas I o II, o las sales,
hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento
de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por
medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1 (tal como
diabetes de tipo 2) que comprende la administración a un mamífero
de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de
la fórmula I ó II, o las sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento
de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina,
obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades
en las que el hígado es un órgano diana, en la que el procedimiento
comprende la administración a un mamífero una cantidad eficaz de
cualquiera de los compuestos de las fórmulas I ó II, o las sales,
hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento
de glaucoma que comprende administrar a un mamífero una cantidad
eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas I
ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos junto con un agonista del receptor de prostanoides,
donde dicho agonista es latanoprost.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en forma de un
medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o
trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un
inhibidor 11\betaHSD1 (tal como diabetes de tipo 2).
Como se usa en el presente documento, los
términos "que comprende" y "que incluye" se usan en su
sentido amplio y no limitante.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
radicales hidrocarburo, monovalentes, saturados que tienen restos
lineales o ramificados.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquenilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
restos alquilo que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente e incluyendo isómeros E y Z de dicho resto
alquenilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquinilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
restos alquilo que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término
"alcoxi", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
grupos O-alquilo donde el grupo alquilo es como se
ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término
"amino", a menos que se indique otra cosa, se refiere al
radical -NH_{2} y a cualquier sustitución del átomo de N.
Como se usa en el presente documento, los
términos "halógeno" y "halo", a menos que se indique otra
cosa, se refieren a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término
"trifluorometilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere
a un grupo -CF_{3}.
Como se usa en el presente documento, el término
"trifluorometoxi", a menos que se indique otra cosa, se refiere
a un grupo -OCF_{3}.
Como se usa en el presente documento, el término
"ciano", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un
grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el
término, "Ms", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
metanosulfonato (-SO_{2}CH_{3}).
Como se usa en el presente documento, el término
"Me", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
metilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"MeOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
metanol.
Como se usa en el presente documento, el término
"Et", a menos que se indique otra cosa, se refiere a etilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"Et_{2}O", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
éter dietílico.
Como se usa en el presente documento, el término
"EtOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
etanol.
Como se usa en el presente documento, el término
"Et_{3}N", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
trietilamina.
Como se usa en el presente documento, el término
"TEA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
trietilamina.
Como se usa en el presente documento, el término
"EtOAc", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetato
de etilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"AlMe_{2}Cl", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
cloruro de dimetilaluminio.
Como se usa en el presente documento, el término
"Ac", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
acetilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"TFA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a ácido
trifluoroacético.
Como se usa en el presente documento, el término
"HATU", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Como se usa en el presente documento, el término
"THF", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
tetrahidrofurano.
Como se usa en el presente documento, el término
"TIOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
hidróxido de talio (I).
Como se usa en el presente documento, el término
"TIOEt", a menos que se indique otra cosa, se refiere a etóxido
de talio (I).
Como se usa en el presente documento, el término
"PCy_{3}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
triciclohexilfosfina.
Como se usa en el presente documento, el término
"Pd_{2}(dba)_{3}", a menos que se indique
otra cosa, se refiere a
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0).
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0).
Como se usa en el presente documento, el término
"Pd(OAc)_{2}", a menos que se indique otra
cosa, se refiere a acetato de paladio (II).
Como se usa en el presente documento, el término
"Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}", a menos que se
indique otra cosa, se refiere a
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
Como se usa en el presente documento, el término
"Pd(PPh_{3})_{4}", a menos que se indique
otra cosa, se refiere a
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Como se usa en el presente documento, el término
"Pd(dppf)Cl_{2}", a menos que se indique otra
cosa, se refiere a
(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio
(II), complejado con diclorometano (1:1).
Como se usa en el presente documento, el término
"G6P", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
glucosa-6-fosfato.
Como se usa en el presente documento, el término
"NIDDM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
diabetes mellitus no dependiente de insulina.
Como se usa en el presente documento, el término
"NADPH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a la
forma reducida de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido.
Como se usa en el presente documento, el término
"CDCl_{3} o CLOROFORMO-D", a menos que se
indique otra cosa, se refiere a deuterocloroformo.
Como se usa en el presente documento, el término
"CD_{3}OD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
deuterometanol.
\newpage
Como se usa en el presente documento, el término
"CD_{3}CN", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
deuteroacetonitrilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"DEAD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
dietilazodicarboxilato.
Como se usa en el presente documento, el término
"TsCH_{2}NC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
isocianuro de tosilmetilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"ClSO_{3}H", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
ácido clorosulfónico.
Como se usa en el presente documento, el término
"DMSO-d_{6} o DMSO-D_{6}",
a menos que se indique otra cosa, se refiere a
deuterodimetilsulfóxido.
Como se usa en el presente documento, el término
"DME", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
1,2-dimetoxietano.
Como se usa en el presente documento, el término
"DMF", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
N,N-dimetilformamida.
Como se usa en el presente documento, el término
"DMSO", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
dimetilsulfóxido.
Como se usa en el presente documento, el término
"DIPEA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
diisopropiletilamina.
Como se usa en el presente documento, el término
"Dl", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
desionizado.
Como se usa en el presente documento, el término
"KOAc", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetato
potásico.
Como se usa en el presente documento, el término
"puro", a menos que se indique otra cosa, se refiere a una
ausencia de disolvente.
Como se usa en el presente documento, el término
"mmol", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
milimoles.
Como se usa en el presente documento, el término
"equiv.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
equivalentes.
Como se usa en el presente documento, el término
"ml", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
mililitros.
Como se usa en el presente documento, el término
"U", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
unidades.
Como se usa en el presente documento, el término
"mm", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
milímetros.
Como se usa en el presente documento, el término
"g", a menos que se indique otra cosa, se refiere a gramos.
Como se usa en el presente documento, el término
"kg", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
kilogramos.
Como se usa en el presente documento, el término
"h", a menos que se indique otra cosa, se refiere a horas.
Como se usa en el presente documento, el término
"min", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
minutos.
Como se usa en el presente documento, el término
"\mul", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
microlitros.
Como se usa en el presente documento, el término
"\muM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
micromolar.
Como se usa en el presente documento, el término
"\mum", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
micrómetros.
Como se usa en el presente documento, el término
"M", a menos que se indique otra cosa, se refiere a molar.
Como se usa en el presente documento, el término
"N", a menos que se indique otra cosa, se refiere a normal.
Como se usa en el presente documento, el término
"nm", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
nanómetros.
Como se usa en el presente documento, el término
"nM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
nanoMolar.
Como se usa en el presente documento, el término
"uma", a menos que se indique otra cosa, se refiere a unidad
de masa atómica.
Como se usa en el presente documento, el término
"ºC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grados
Celsius.
Como se usa en el presente documento, el término
"m/z", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
relación masa/carga.
Como se usa en el presente documento, el término
"p/p", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
peso/peso.
Como se usa en el presente documento, el término
"v/v", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
volumen/volumen.
Como se usa en el presente documento, el término
"ml/min", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
mililitros/minuto.
Como se usa en el presente documento, el término
"UV", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
ultravioleta.
Como se usa en el presente documento, el término
"EM-IQPA", a menos que se indique otra cosa, se
refiere a espectroscopía de masas por ionización química a presión
atmosférica.
Como se usa en el presente documento, el término
"HPLC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
cromatografía líquida de alta resolución.
Como se usa en el presente documento, el término
"CL", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
cromatografía líquida.
Como se usa en el presente documento, el término
"EMCL", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
espectroscopía de masas por cromatografía líquida.
Como se usa en el presente documento, el término
"SFC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
cromatografía de fluidos supercríticos.
Como se usa en el presente documento, el término
"sat.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
saturado.
Como se usa en el presente documento, el término
"ac.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
acuoso.
Como se usa en el presente documento, el término
"ELSD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
detección evaporativa por dispersión de luz.
Como se usa en el presente documento, el término
"EM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
espectroscopía de masas.
Como se usa en el presente documento, el término
"EMAR (IEN)", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
espectrometría de masas de alta resolución (ionización por
electronebulización).
Como se usa en el presente documento, el término
"Anál.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
analítico.
Como se usa en el presente documento, el término
"Calc.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
calculado.
Como se usa en el presente documento, el término
"NT", a menos que se indique otra cosa, se refiere a no
ensayado.
Como se usa en el presente documento, el término
"NA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a no
ensayado.
Como se usa en el presente documento, el término
"TA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
temperatura ambiente.
Como se usa en el presente documento, el término
"Proc.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
procedimiento.
Como se usa en el presente documento, el término
"Celite®", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un
agente de filtro diatomitas sólido blanco disponible en el mercado
de World Minerals localizado en Los Ángeles, California Estados
Unidos.
Como se usa en el presente documento, el término
"K_{i}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
valores de constante de inhibición enzimática.
Como se usa en el presente documento, el término
"K_{i} app", a menos que se indique otra cosa, se refiere al
valor de K_{i} aparente.
Como se usa en el presente documento, el término
"CI_{50}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
concentraciones requeridas para una inhibición enzimática de al
menos el 50%.
Como se usa en el presente documento, el término
"sustituido", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El
término "sin sustituir", significa que el grupo especificado
no tiene sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el término
"opcionalmente sustituido", a menos que se indique otra cosa,
se refiere a que el grupo especificado está sin sustituir o
sustituido con uno o más sustituyentes.
De acuerdo con la convención, en alguna fórmula
estructural de el presente documento, los átomos de carbono y sus
átomos de hidrógeno unidos no se representan explícitamente, por
ejemplo, 4 representa un grupo metilo,
5 representa un grupo etilo, 6
representa un grupo ciclopentilo, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en el presente documento, el término
"cicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
un hidrocarburo monocíclico, o bicíclico o tricíclico condensado,
espiro o no condensado, no aromático, saturado o parcialmente
saturado, indicado en el presente documento como que contiene un
total de 3 a 10 átomos de carbono, adecuadamente
5-8 átomos de carbono en el anillo. Los
cicloalquilos ejemplares incluyen anillos que tienen
3-10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
adamantilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"arilo" o "arilo (C_{6}-C_{10})", a
menos que se indique otra cosa, se refiere a un radical orgánico
derivado de un hidrocarburo aromático por la retirada de un
hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"heteroarilo" o "heteroarilo de (5-10)
miembros", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos
aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
entre O, S y N, donde cada grupo heteroarilo tiene
5-10 átomos, respectivamente, en su sistema de
anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no
contiene dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heteroarilo
incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un
ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un
ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo, y un ejemplo de un
grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Otros ejemplos
de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"oxo" se refiere a =O.
Como se usa en el presente documento, los
compuestos de la invención están pensados para incluir solvatos,
hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
las fórmulas I y II y sus realizaciones específicas.
Como se usa en el presente documento, el término
"solvato" pretende indicar una forma de solvato
farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que
mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de
solvatos incluyen compuestos de la invención junto con agua,
isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de
etilo, ácido acético o etanolamina.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", a menos que se indique otra cosa, incluye
sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los
compuestos reivindicados. Los compuestos reivindicados que son de
naturaleza básica pueden formar una gran diversidad de sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. A continuación se describe
una descripción adicional de las sales de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término
"enfermedades en las que el órgano diana es el hígado", a
menos que se indique otra cosa, significa diabetes, hepatitis,
cáncer hepático, fibrosis hepática y malaria.
Como se usa en el presente documento, el término
"síndrome metabólico", como se usa en el presente documento, a
menos que se indique otra cosa, significa soriasis, diabetes
mellitus, curación de heridas, inflamación, enfermedades
neurodegenerativas, galactosemía, enfermedad urinaria de jarabe de
arce, fenilcetonuria, hipersarcosinemia, uraciluria timina,
sulfinuria, acidemia isovalérica, sacaropinuria, aciduria
4-hidroxibutírica, deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y
deficiencia de piruvato deshidrogenasa.
Como se usa en el presente documento, el término
"tratar", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
invertir, aliviar, inhibir la progresión de, o prevenir el trastorno
o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de
dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se
usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se
refiere al acto de tratar tal como "tratar" se ha definido
justo antes.
Como se usa en el presente documento, el término
"modular" o "que modula", se refiere a la capacidad de un
modulador para un miembro de la superfamilia de esteroides/tiroides
para inducir directamente (uniéndose al receptor en forma de un
ligando) o indirectamente (en forma de un precursor de un ligando o
un inductor que potencia la producción de ligando a partir de un
precursor) la expresión de un gen(es) mantenida bajo control
de expresión hormonal, o para contener la expresión de un
gen(es) mantenida bajo dicho control.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "enfermedades oftálmicas", a menos que se indique
otra cosa, se refiere a enfermedades del ojo incluyendo pero sin
limitación glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad
incluyendo exudativa (AMD húmeda) y no exudativa (AMD seca),
neovascularización coroidal, retinopatías tales como retinopatía
diabética, retinitis pigmentosa y retinopatía de premadurez, edema
macular diabético, retinitis, uveítis, edema macular cistoide,
glaucoma y otras enfermedades o afecciones del ojo.
Como se usa en el presente documento, el término
"obesidad" u "obeso", se refiere generalmente a individuos
que tienen un peso de al menos aproximadamente un
20-30% superior al peso medio para su edad, sexo y
altura. Técnicamente, "obeso" se define, para los machos, como
individuos cuyo índice de masa corporal es superior al 27,8
kg/m^{2}, y para las hembras, como individuos cuyo índice de masa
corporal es superior a 27,3 kg/m^{2}. Los especialistas en la
técnica apreciarán fácilmente que el procedimiento de la invención
no se limita a quien está dentro del criterio anterior. De hecho,
el procedimiento de la invención también puede practicarse
ventajosamente por individuos que están fuera de este criterio
tradicional, por ejemplo, por aquellos que son propensos a la
obesidad.
Como se usa en el presente documento, el término
"trastornos inflamatorios", a menos que se indique otra cosa,
se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis,
gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", a menos que se
indique otra cosa, se refiere a aquella cantidad de fármaco o
agente farmacéutico que suscitará una respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que se persigue por un
investigador, veterinario, doctor médico u otro.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad ... eficaz para disminuir los niveles de
glucosa en sangre", a menos que se indique otra cosa, se refiere
a niveles de compuesto suficientes para proporcionar
concentraciones en circulación lo suficientemente elevadas para
alcanzar el efecto deseado. Dicha concentración está típicamente en
el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM; prefiriéndose
concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nM hasta 500
nM. Como se ha indicado anteriormente, como la actividad de los
diferentes compuestos que se han indicado anteriormente puede variar
considerablemente, y ya que los sujetos individuales pueden
presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas, está
en el juicio del médico determinar una respuesta del sujeto al
tratamiento y por consiguiente variar las dosis.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "resistencia a la insulina", a menos que se indique
otra cosa, se refiere a la sensibilidad reducida a las acciones de
la insulina en todo el cuerpo o en tejidos individuales, tales como
el tejido del músculo esquelético, tejido miocárdico, tejido graso o
tejido hepático. La resistencia a la insulina se produce en muchos
individuos con o sin diabetes mellitus.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "síndrome de resistencia a insulina", a menos que se
indique otra cosa, se refiere al grupo de manifestaciones que
incluyen resistencia a insulina, hiperinsulinemia, NIDDM,
hipertensión arterial, obesidad central (visceral) y
dislipidemia.
Ciertos grupos funcionales contenidos dentro de
los compuestos de la presente invención pueden sustituirse por
grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requerimientos
espaciales o electrónicos similares al grupo parental, pero que
muestran propiedades fisicoquímicas o de otro tipo distintas o
mejoradas. Los ejemplos adecuados se conocen por los especialistas
en la técnica, e incluyen, pero sin limitación, los restos
descritos en Patini y col., Chem. Rev., 1996, 96,
3147-3176 y en las referencia citadas en ese
documento.
Los compuestos marcados isotópicamente de esta
invención pueden prepararse en general realizando los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a
continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente
por un reactivo disponible marcado isotópicamente.
Otros aspectos, ventajas y características de la
invención serán obvios a partir de la siguiente descripción
detallada.
Los siguientes Esquemas ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención.
Esquema
1
Con respecto al Esquema 1 anterior, el compuesto
de fórmula A puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula B con un haluro de Ar-sulfonilo, haluro de
Ar-sulfinilo o sulfinato de Ar en presencia de una
base adecuada tal como una amina en un disolvente adecuado. Las
bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina y
diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen piridina,
diclorometano o THF. La reacción mencionada anteriormente puede
realizarse aproximadamente a temperatura ambiente (aproximadamente
20ºC) o calentarse durante un periodo de tiempo apropiado, tal como
de 2 horas a 16 horas, dependiendo del sistema disolvente usado.
Después de que se complete sustancialmente la reacción, la base
puede retirarse al vacío y el residuo resultante puede purificarse
usando técnicas de purificación convencionales.
Cualquiera de los compuestos anteriores de
fórmula I o II puede convertirse en otro compuesto análogo mediante
manipulaciones químicas convencionales. Todos los materiales de
partida, reactivos y disolventes están disponibles en el mercado y
se conocen por los especialistas en la técnica a menos que se
indique otra cosa. Estas manipulaciones químicas se conocen por los
especialistas en la técnica e incluyen (a) retirada de un grupo
protector mediante los procedimientos resumidos en T. W. Greene y
P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Segunda Edición, John Wiley y Sons, Nueva York, 1991; (b)
desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato,
etc.) con una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para
formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter,
respectivamente; (c) tratamiento de aminas primarias y secundarias
con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido
carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de
sulfonilo para proporcionar la urea, amida, carbamato o sulfonamida
correspondiente; (d) aminación reductora de una amina primaria o
secundaria usando un aldehído.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono simétricos. Las mezclas diastereoméricas
pueden separarse en sus diastereómeros individuales en función de
sus diferencias químicas físicas mediante procedimientos conocidos
para los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante
cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden
separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica mediante la reacción con un compuesto apropiado
ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. A menos que se excluyan de otra forma, todos estos isómeros,
incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se
consideran como parte de la invención.
Los compuestos de la invención que son de
naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes
sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales
sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración
a animales, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente
los compuestos de la invención de la mezcla de reacción en forma de
una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente
convertir esta última en el compuesto de base libre mediante el
tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la
última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de
esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base
con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación
cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida
deseada. La sal ácida deseada también puede precipitarse a partir
de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo
a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.
Estos compuestos que son de naturaleza ácida
pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente
aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de
metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales
sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan mediante técnicas
convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para
preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta
invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los
compuestos ácidos de la invención. Tales sales básicas no tóxicas
incluyen las obtenidas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales
pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes
compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes
deseados farmacológicamente aceptables, y después evaporando la
solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida.
Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones
alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de
metal alcalino deseado conjuntamente, y después evaporando la
solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En
cualquier caso, las cantidades estequiométricas de reactivos se
emplean preferiblemente para asegurar la finalización de la
reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser moduladores de 11\betaHSD1. Los compuestos de la presente
invención pueden modular procedimientos mediados por 11\betaHSD1,
que se refieren a procedimientos biológicos, fisiológicos,
endocrinológicos, y otros procedimientos corporales que están
mediados por el receptor o combinaciones de receptores que son
sensibles a los inhibidores de 11\betaHSD1 descritos en el
presente documento (por ejemplo, diabetes, hiperlipidemia,
obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensión, hígado
graso, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía,
nefropatía, neurosis, cataratas y enfermedades de la arteria
coronaria y similares), arteriosclerosis, diabetes gestacional,
síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por
ejemplo enfermedad cardíaca isquémica y similares), lesión celular
(por ejemplo lesión cerebral inducida por apoplejías y similares)
inducida por aterosclerosis o enfermedad cardíaca isquémica, gota,
enfermedades inflamatorias (por ejemplo artrosteítis, dolor,
pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné,
quemadura solar, psoriasis, eccema, alergosis, asma, úlcera del GI,
caquexia, enfermedades autoinmunes, pancreatitis y similares),
cáncer, osteoporosis y cataras. La modulación de tales
procedimientos puede realizarse in vitro o in vivo.
La modulación in vivo puede realizarse en una amplia variedad
de sujetos, tales como por ejemplo, seres humanos, roedores,
ovejas, cerdos, vacas y similares.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden usarse en varias indicaciones que implican
modulaciones de la enzima 11\betaHSD1. De esta forma, los
compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse
contra la demencia (Véase el documento WO 97/07789), osteoporosis
(Véase Canalis E 1996, "Mechanisms of Glucocorticoid Action in
Bone: Implications to Glucocorticoid-Induced
Osteoporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
81, 3441-3447) y también pueden usarse en trastornos
en el sistema inmune (véase Franchimont, y col, "Inhibition of
Th1 Immune Response by Glucocorticoids: Dexamethasone Selectively
Inhibits IL-12-Induced Stat 4
Phosphorylation in T Lymphocytes", The Journal of Immunology
2000, 15 de febrero, vol 164 (4), páginas
1768-74) y también en las indicaciones indicadas
anteriormente. La inhibición de 11\betaHSD1 en células \beta
pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina
estimulada por glucosa (Davani. B., y col. (2000) J. Biol.
Chem. Nov. 10, 2000; 275(45): 34841-4).
Previamente se sabía que los glucocorticoides reducen la liberación
de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B. C. J.
Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:
555-560). De esta forma, se prevé que la inhibición
de 11\betaHSD1 produzca otros efectos beneficiosos para el
tratamiento de la diabetes, además de los efectos en el hígado y en
las grasas.
Recientes datos sugieren que los niveles de los
receptores diana de glucocorticoides y las enzimas 11\betaHSD1
determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. y col., (2000)
Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Además,
la inhibición de 11\betaHSD1 se presentó recientemente como un
nuevo enfoque para disminuir la presión intraocular (Walker E. A.,
y col, poster P3-698 en el congreso Endocrine
society meeting Jun. 12-15, 1999, San Diego). Se
demostró que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor
no-específico de 11\betaHSD1 reduce la presión
intraocular en un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión
de 11\betaHSD1 se limita a células basales del epitelio de la
córnea y del epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de
producción acuosa), al músculo ciliar y a los músculos esfínter y
dilatadores del iris. En contraste, la isoenzima distante
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 se
expresa altamente en el epitelio ciliar no pigmentado y en el
endotelio de la córnea. Ninguna de las enzimas se encuentra en la
malla trabecular, el sitio de drenaje. De esta forma, se sugiere
que 11\betaHSD1 tiene un papel en la producción acuosa, en lugar
de en el drenaje, pero en la actualidad se desconoce si esto es
mediante la interferencia con la activación del receptor de
glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides, o ambos.
Los ácidos biliares inhiben
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 2. Esto da lugar a un desplazamiento en el
equilibrio corporal total a favor del cortisol sobre la cortisona,
como se muestra estudiando la relación de los metabolitos urinarios
(Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey B M, Frey F J.
2001. J Clin Invest. Nov; 108(9):
1299-305. "Reduced Activity of
11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
in Patients with Cholestasis"). Se prevé que la reducción de la
actividad de 11\betaHSD1 en el hígado mediante un inhibidor
selectivo invierta este desequilibrio, y se oponga de forma precisa
a los síntomas tales como hipertensión, al tiempo que se espera que
el tratamiento quirúrgico elimine la obstrucción biliar.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabólicos
asociados con la utilización alterada de la glucosa y la resistencia
a la insulina que incluyen importantes complicaciones de fase
tardía de NIDDM, tales como angiopatía diabética, aterosclerosis,
nefropatía diabética, neuropatía diabética y complicaciones
oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y
glaucoma, y muchas otras afecciones relacionadas con NIDDM,
incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina inducida por
glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico,
obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia,
hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión. En cualquier
diccionario médico están disponibles definiciones breves de estas
afecciones, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary
(10^{a} Ed.).
El ensayo de 11\betaHSD1 se realizó en tampón
trietanolamina 100 mM, pH 8,0, que contenía NaCl 200 mM,
n-dodecil
\beta-D-maltósido al 0,02%,
glicerol al 5%, \beta-mercaptoetanol 5 mM. Se
realizó una reacción típica para la determinación de los valores de
K_{iapp} a temperatura ambiente en una placa de 96 pocillos con
fondo en u Corning® y se describe como se indica a continuación: la
enzima 11\betaHSD1 (5 nM, concentración final) se preincubó en
presencia del inhibidor y NADPH (500 \muM, concentración final)
durante al menos 30 minutos en el tampón de ensayo. Cuando la
preincubación se completó, la reacción se inició añadiendo el
sistema de regeneración
(Glucosa-6-Fosfato 2 mM,
Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa 1
U/ml, y MgCl_{2} 6 mM, todas las concentraciones presentadas son
las finales en el tampón de ensayo), y 3H-cortisona
(200 nM, concentración final). Después de 60 minutos, se
transfirieron 60 \mul de la mezcla de ensayo a una segunda placa
de 96 pocillos y se mezcló con un volumen igual de dimetilsulfóxido
para interrumpir la reacción. Se cargó una alícuota de 15 \mul de
la mezcla de reacción en una columna C-18 (Polaris
C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 \mu, 180 Angstrom de Varian)
conectada a un Instrumento de Cromatografía Líquida de Alto
Rendimiento automatizado desarrollado por Cohesive Technologies,
disponible en el mercado en Franklin, Massachusetts EE.UU., con un
detector de \beta-RAM Radio-HPLC
modelo 3 de IN/US, disponible en el mercado en Tampa, Florida
Estados Unidos. Los picos del sustrato y del producto se separaron
usando una mezcla isocrática de 43:57 de metanol y agua (v/v) a un
caudal de 1,0 ml/minutos.
Las velocidades de reacción inicial se midieron
interrumpiendo la reacción a los 60 minutos y midiendo el área de
la formación del producto en ausencia y en presencia de diversas
concentraciones de inhibidores. Los valores de K_{iapp} se
determinaron usando la ecuación del inhibidor de unión fuerte
desarrollada por Morrison, JF. (Morrison JF. Biochim Biophys
Acta. 1969; 185: 269-86):
En la que v_{i}, y v_{o} son las velocidades
de formación de cortisol en presencia y en ausencia de inhibidor,
respectivamente, I es la concentración del inhibidor y E es la
concentración de 11\betaHSD1 en el tampón de ensayo. Todas las
concentraciones presentadas son las concentraciones finales en el
tampón de ensayo.
Véase también Morrison, JF., "Kinetics of the
reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions
by tight-binding inhibitors," Biochim Biophys
Acta., 1969; 185: 269-86.
Los valores de K_{iapp} de los compuestos de
la presente invención para la enzima 11\betaHSD1 pueden estar
típicamente entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 \muM.
Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tienen
todos un valor de K_{iapp} en al menos uno de los ensayos
anteriores de SPA de menos de 1 \muM, preferiblemente de menos de
100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen selectividad
diferencial hacia las diversas
11-\beta-HSD. Un grupo de
compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia 11\betaHSD1
sobre 11\beta-HSD-2. Otro grupo
preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia
11\betaHSD-2 sobre 11\betaHSD1. (Morrison JF.
Biochim Biophys Acta. 1969; 185: 269-86).
Se determinó el porcentaje de inhibición en un
tampón trietanolamina 100 mM, pH 8,0, NaCl 200 mM,
n-dodecil
\beta-D-maltósido al 0,02% y
\beta-ME 5 mM. Se realizó una reacción típica en
una placa de 96 pocillos con fondo en u Corning® y se describe como
se indica a continuación: la enzima 11\betaHSD1 (5 nM,
concentración final) se incubó previamente en presencia del
inhibidor y NADPH (500 \muM, concentración final) durante al
menos 30 minutos en el tampón de ensayo. Cuando la preincubación se
completó, la reacción se inició añadiendo el sistema de
regeneración (Glucosa-6-Fosfato 2
mM, Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa
1 U/ml, y MgCl_{2} 6 mM, todas las concentraciones presentadas
son las finales en el tampón de ensayo), y
3H-cortisona (200 nM, concentración final). Después
de 60 minutos, se transfirieron 60 \mul de la mezcla de ensayo a
una segunda placa de 96 pocillos y se mezcló con un volumen igual
de dimetilsulfóxido para interrumpir la reacción. Se cargó una
alícuota de 15 \mul de la mezcla de reacción en una columna
C-18 (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5
\mu, 180 Angstrom de Varian) conectada a un Instrumento de
Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento automatizado desarrollado
por Cohesive Technologies, disponible en el mercado en Franklin,
Massachusetts, con un detector de \beta-RAM
Radio-HPLC modelo 3 de IN/US disponible en el
mercado en Tampa, Florida. Los picos del sustrato y del producto se
separaron usando una mezcla isocrática de 43:57 de metanol y agua
(v/v) a un caudal de 1,0 ml/minutos.
Se calculó el porcentaje de inhibición en
función de la siguiente ecuación: (100 - (área del pico de
3H-Cortisol con inhibidor/área del pico de
3Hcortisol sin inhibidor) x 100). Ciertos grupos de compuestos
poseen selectividad diferencial hacia las diversas enzimas
11-\beta-HSD. Un grupo de
compuestos posee actividad selectiva hacia la enzima 11\betaHSD1
sobre la enzima 11\betaHSD1-2. Mientras otro grupo
de compuestos posee actividad selectiva hacia las enzimas 11\beta
HSD-2 sobre las enzimas 11\betaHSD1.
[1,2-3H]-cortisona
está disponible en el mercado en American Radiolabeled Chemicals
Inc. de St. Louis, Missouri Estados Unidos. Sin embargo, NADPH,
Glucosa-6-Fosfato y
Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa se
adquirieron en Sigma®.
La inhibición de la actividad enzimática
11\betaHSD1 también se midió usando células transfectadas estables
HEK293 de riñón humanas, 11\betaHSD1 humana de
sobre-expresión, y un plásmido informador que
contenía secuencias de ADN para el reconocimiento específico de
receptores de glucocorticoides activados por glucocorticoides
(GRE), usando un procedimiento similar al escrito en Bujalska y col,
Human 11\beta-hydroxysteroid dehydrogenase:
Studies on the stably transfected isoforms and localization of the
type 2 isozyme within renal tissue, Steroids, 62(1),
1991, 77-82. Estas secuencias se fusionaron a un gen
informador de luciferasa (Luc) permitiendo la cuantificación de la
modulación de la enzima 11\betaHSD1. 11\betaHSD1 es responsable
de convertir glucocorticoides inactivos en activos (cortisona en
cortisol, en seres humanos). Cortisol (pero no cortisona) se une y
activa receptores de glucocorticoides (GR), que darán lugar a la
activación de la luciferasa y a la producción de luz (lectura de
ensayo). Un compuesto con la capacidad para inhibir 11\betaHSD1
reducirá la señal de luciferasa, en comparación con la cortisona
control (sustrato enzimático).
Las células se cultivaron en Microplacas
Tratadas con TC de Poliestireno Blancas de Fondo Liso de 384
Pocillos, en 20.000 célula/pocillo a un volumen de 40
\mul/pocillo, en Medio DME sin suero. Las placas se incubaron a
37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche antes de la adición de
compuestos inhibidores. Se añadieron diferentes concentraciones de
compuestos inhibidores en dimetilsulfóxido al 10% (v/v) (5
\mul/pocillo), seguido de la adición de cortisona 3 \muM (5
\mul/pocillo), y las células se incubaron a 37ºC (CO_{2} al 5%)
durante seis horas. Al final de la incubación, se añadieron 25
\mul/pocillo de HTS SteadyLite y las placas se incubaron durante
10 minutos a temperatura ambiente en un agitador. Después, las
placas se leyeron en un Top Count usando el programa 384HSD1. La
concentración del compuesto inhibidor que provoca el 50% de la
inhibición de la señal de luz se determinó mediante un programa
hecho en Macro de Excel hecho a medida. Todos los resultados se
compararon con el 100% del control de activación, es decir células
que se trataron sólo son cortisona (no se añadieron
inhibidores).
Fa2N-4 es una línea celular
derivada de hepatocitos humanos, desarrollada por MultiCell
Technologies, Inc. (Patente de Estados Unidos Nº 6.107.043), y
comercializada por XenoTech LLC mediante una licencia exclusiva.
Estas células son excepcionalmente similares, tanto morfológica como
funcionalmente, a cultivos primarios, mostrando por lo tanto muchas
de las características de los hepatocitos humanos normales, y de
esta forma proporcionando un suministro prácticamente ilimitado y
reproducible de células para ayudar en el descubrimiento del
fármaco. En este modelo celular, la inhibición de la actividad de la
enzima 11\betaHSD1 se evaluó midiendo la disminución de la
acumulación de cortisol (producto enzimático) en cultivos co-
tratados con cortisona (sustrato enzimático) y el inhibidor
enzimático potencial. La señal de cortisol se determinó
cuantitativamente en el sobrenadante de células tratadas por medio
del kit Correlate-Enzyme Immunoassay
(EIA)^{TM} Cortisol (Assay Designs, Inc.).
Las células se cultivaron en microplacas
recubiertas de colágeno de fondo liso de 96 Pocillos, 20.000
células/pocillo, en 200 \mul/pocillo de Medio MFE^{TM}
(Multi-functional
Enhancing-XenoTech, LLC), que contiene antibióticos
(penicilina-estreptomicina) y suplementado con el
10% del suero bovino fetal inactivado con calor. Las placas se
incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche. Al día
siguiente, y antes de la adición de cortisona y de los compuestos
inhibidores, el medio se cambió a Medio Basal de Hepatocitos
(HBM-Cambrex Bio ScienceWalkersVille, Inc) que
contenía sólo antibióticos. A una preincubación de treinta minutos
con diversas concentraciones de compuestos inhibidores (20
\mul/pocillo) le siguió la adición de cortisona 5 \muM (20
\mul/pocillo), y las células se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5%
durante una noche. Al final de la incubación, se analizaron 100
\mul de cada sobrenadante con respecto al contenido de cortisol
usando el kit Cortisol-EIA de Assay Designs,
siguiendo las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en
un lector de placas (Spectra MAX PLUS-Molecular
Devices Corporation) a 405 nm, con corrección a 580 nm. Todos los
resultados se compararon con el 100% del control de activación, es
decir las células se trataron sólo con cortisona (no se añadieron
inhibidores).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos reivindicados incluyen sales de adición de ácidos y
bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato,
sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para un análisis sobre sales adecuadas, véase
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de
Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos reivindicados mediante uno o más de
tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar los compuestos
reivindicados con el ácido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector lábil a ácidos
o a bases de un precursor adecuado de los compuestos reivindicados
o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado,
por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado;
o
(iii) convirtiendo una sal de los compuestos
reivindicados en otra por reacción con un ácido o base apropiado o
por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en
solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por
filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El
grado de ionización en la sal resultante puede variar de
completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en
una diversidad de estados sólidos que varían de completamente
amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se
refiere a un estado en el que el material carece de orden de rango
largo en el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede
mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido.
Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos
X distintivos, y aunque muestran las propiedades de un sólido, se
describen más formalmente como un líquido. Después del
calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a
líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de
segundo orden ("transición vítrea"). El término
"cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el
material tiene una estructura interna ordenada de forma regular en
el nivel molecular y da un patrón de difracción por rayos X
distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan
lo suficiente, también mostrarán las propiedades de un líquido,
pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de
fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden
existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término
"solvato" se usa en el presente documento para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente
para los hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio
aislado, de canal, o coordinados con ión
metálico-véase Polymorphism in Pharmaceutical
Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995).
Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas
de agua se aíslan del contacto directo entre sí mediante la
intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las
moléculas de agua se encuentran en canales de red donde están cerca
de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones
metálicos, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.
Cuando el disolvente o el agua está unido
fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida
independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el
agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y en
compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá
de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no
estequiometría será la norma.
Dentro del ámbito de la invención también se
incluyen complejos multi-componentes (distintos de
sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente
están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos
(complejos de inclusión fármaco-huésped) y
co-cristales. Estos últimos se definen típicamente
como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que
se unen a través de interacciones no covalentes, pero que también
podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los
co-cristales pueden prepararse por cristalización en
estado fundido, por recristalización en disolventes o moliendo
físicamente los componentes conjuntamente - véase Chem
Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J.
Zaworotko (2004). Para un análisis general de complejos
multi-componentes, véase J Pharm Sci, 64
(8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención también pueden
existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido)
cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es
intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido
verdadero (fundido o en solución). El mesomorfismo alcanzado como
resultado de un cambio en la temperatura se describe como
"termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo
componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como
"liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar
mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y constan
de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como
-COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+} o -SO_{3}^{-}Na^{+}) o
no iónico (tal como -N^{-}N^{+}(CH_{3})_{3}).
Para más información, véase Crystals and the Polarizing
Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4^{a} Edición
(Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a
compuestos reivindicados incluyen referencias a sales, solvatos,
complejos multi-componente y cristales líquidos de
los mismos y a solvatos, complejos multi-componente
y cristales líquidos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen los
compuestos reivindicados como los que se han definido anteriormente
en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos
cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos
(incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) definidos
más adelante en el presente documento y compuestos marcados
isotópicamente reivindicados.
Los compuestos reivindicados que contienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o
más estereoisómeros. Cuando los compuestos reivindicados contienen
un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos
cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales pueden
interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede
producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Esto puede
tomar la forma de tautomería de protón en compuestos reivindicados
que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la
denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un
resto aromático. De esto se entiende que un único compuesto puede
mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del ámbito de la presente invención están
incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos reivindicados, incluyendo compuestos
que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de
los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas
en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
d-lactato o l-lisina o racémico, por ejemplo
dl-tartrato o dl- arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse
mediante técnicas convencionales bien conocidas para los
especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía o
cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro
o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral
(HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor
racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado
ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que
los compuestos reivindicados contengan un resto ácido o básico, una
base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido
tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por
cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos
diastereoisómeros pueden convertirse en el(los)
correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por
medios bien conocidos para un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un
hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al
50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al
5% en volumen de una alquilamina, típicamente el 0,1% de
dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla
enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son
posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el
compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormente donde
se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos
enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla
racémica o conglomerado donde se producen dos formas de cristal en
cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único
enantiómero.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en una
mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener
diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato
verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas
convencionales conocidas para los especialistas en la técnica -
véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de
E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos reivindicados isotópicamente marcados farmacéuticamente
aceptables donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tal como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{11}C,
^{13}C y ^{14}C, cloro tal como ^{36}Cl, flúor, tal como
^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tal como
^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y
^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P y azufre, tal como
^{35}S.
Ciertos compuestos reivindicados isotópicamente
marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo,
son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en
tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este
propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los
fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o
reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se
puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede
ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET)
para examinar la ocupación de receptores del sustrato.
Los compuestos reivindicados isotópicamente
marcados pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales
conocidas para los especialistas en la técnica o mediante
procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y
Preparaciones adjuntos usando un reactivo apropiado isotópicamente
marcado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
\newpage
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Dentro del ámbito de la invención también están
compuestos intermedios de los compuestos reivindicados definidos
anteriormente en el presente documento, todas las sales, solvatos y
complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales
de los mismos definidos anteriormente en el presente documento para
compuestos de los compuestos reivindicados. La invención incluye
todos los polimorfos de la especie mencionada anteriormente y
hábitos cristalinos de los mismos.
Cuando se preparan los compuestos reivindicados
de acuerdo con la invención, el especialista en la técnica puede
seleccionar de forma rutinaria la forma del compuesto que
proporcione la mejor combinación de características para este
propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, la
solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma
intermedia y la facilidad resultante con que el producto puede
purificarse en aislamiento.
Los compuestos reivindicados deben evaluarse con
respecto a sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad
y estabilidad en solución (a través del pH), permeabilidad, etc,
para seleccionar la forma de dosificación y vía de administración
más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos de la invención concebidos para
uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos
cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de
lechos cortos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos
tales como precipitación, cristalización, secado por liofilización,
secado por pulverización o secado por evaporación. Para este
propósito puede usarse secado por frecuencia de microondas o
radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con
uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con
uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de
los mismos). Los ejemplos de agentes farmacéuticamente activos
útiles en combinación pueden incluir agentes antiinfecciosos,
incluyendo, sin limitación, antibióticos, antivirales y
antifúngicos; agentes antialergénicos y estabilizantes de
mastocitos; agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos
(tales como nepafenaco); inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo,
sin limitación, inhibidores de Cox I y Cox II; combinaciones de
agentes antiinfecciosos y antiinflamatorios; descongestionantes;
agentes antiglaucoma, incluyendo, sin limitación, agentes
adrenérgicos, agentes bloqueantes
\beta-adrenérgicos, agonistas
\alpha-adrenérgicos, agentes
parasimpaticomiméticos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores
de anhidrasa carbónica, y prostaglandinas; combinaciones de agentes
antiglaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionales; fármacos
para el tratamiento de edema macular cistoide incluyendo, sin
limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos; fármacos para
el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad
incluyendo no exudativa (AMD seca) y exudativa (AMD húmeda),
incluyendo, sin limitación, inhibidores de la angiogénesis,
incluyendo inhibidores de la angiogénesis que inhiben receptores de
proteína quinasa, incluyendo receptores de proteína quinasa que son
receptores de VEGF; y suplementos nutricionales; fármacos para el
tratamiento de infecciones herpéticas e infecciones oculares por
CMV; fármacos para el tratamiento de vitreorretinopatía
proliferativa incluyendo, sin limitación, antimetabolitos y agentes
fibrinolíticos; agentes que modulan las heridas, incluyendo, sin
limitación, factores de crecimiento; antimetabolitos; fármacos
neuroprotectores, incluyendo, sin limitación, eliprodil; y
esteroides angiostáticos para el tratamiento de enfermedades o
afecciones del segmento 26 posterior, incluyendo, sin limitación,
degeneración macular relacionada con la edad incluyendo no
exudativa (AMD seca) y exudativa (AMD húmeda), neovascularización
coroidal, retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular y
glaucoma. Tales esteroides angiostáticos se describen de forma más
completa en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.666 y
5.770.592. Un agente antiinflamatorio no esteroideo para el
tratamiento del edema macular cistoide es nepafenaco.
En general, las composiciones farmacéuticas de
la invención se administrarán en forma de una formulación junto con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en el presente documento para describir
cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de
la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida
de factores tales como el modo particular de administración, el
efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la
naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la liberación de compuestos de la presente invención y
procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para
los especialistas en la técnica. Tales composiciones y
procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo,
en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^{a} Edición
(Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual
mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente
circulatorio desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y
líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que
contienen multi- o nano-particulados, líquidos, o
polvos; grageas (incluyendo las cargadas de líquido); gomas de
mascar; geles; formas de dosificación de rápida dispersión;
películas; óvulos; pulverizadores; y parches
bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones
pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas (hechas,
por ejemplo, de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa) y
comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un
sello.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación
rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen
(2001).
Para formas de dosificación en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir entre el 1% en
peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente
del 5% en peso al 60% en peso de la forma dosificación. Además del
fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los
ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en
peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso
de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para
impartir calidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato
secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato
sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de
silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos
pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y
los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso
del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato
de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente
comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del
0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen
anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes,
conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma
alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido,
congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de
comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas
y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso
encapsu-
lada.
lada.
La formulación de comprimidos se analiza en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman
y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano
o veterinario son típicamente formas de dosificación de película
fina flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden
disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y comprenden típicamente
los compuestos reivindicados, un polímero que forma películas, un
aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un
estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad
y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden
realizar más de una función.
Los compuestos reivindicados pueden ser solubles
o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua comprende
típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20%
en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos
solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición,
típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa,
los compuestos revindicados pueden estar en forma de perlas de
multiparticulados.
\newpage
El polímero que forma películas puede
seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o
hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el
intervalo del 0,01% al 99% en peso, más típicamente en el intervalo
del 30 al 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen
anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y
potenciadores del aroma, conservantes, agentes que estimulan la
salivación, agentes refrescantes, co-disolventes
(incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes
anti-espumantes, tensioactivos y agentes que
enmascaran el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se
preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas
finas recubiertas en un soporte o papel desprendible. Esto puede
realizarse en una estufa o tunel de secado, típicamente un secador
recubridor combinado, o por liofilización o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la
Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864, incorporada en el presente
documento por referencia en su totalidad. Los detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en
Pharmaceutical Technology On-line,
25(2), 1-14, de Verma y col (2001). El uso
de la goma de mascar para conseguir la liberación controlada se
describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el
músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para
administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y
subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración
parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas),
inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH
de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de
forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una
forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua
estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos reivindicados
usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse
mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como
la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden
formularse como una suspensión o como un sólido,
semi-sólido o líquido tixotrópico para la
administración en forma de un depósito implantado que proporciona
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semisólidos
y suspensiones que comprenden microesferas de ácido
poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas
de fármaco.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía tópica, (intra)dérmica, o transdérmica
a la piel o a la mucosa. Las formulaciones típicas para este
propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches
cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de
Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc).
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en
una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de
componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como
fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como un
pulverizador en aerosol a partir de un recipiente presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que
usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas
nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente
bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo, un
propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional,
tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido
oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco
o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño
adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de
5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento
de trituración apropiado, tal como trituración con chorro en
espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en
fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a
alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o
hidroxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para uso en un
inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una
mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo
adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento
tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La
lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato,
preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en
un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una
neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1
\mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender los
compuestos reivindicados, propilenglicol, agua estéril, etanol y
cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en
lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales
como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o
sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para
administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un
supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de
supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Para la administración al ojo, un compuesto de
la presente invención se administra en un vehículo oftálmico
farmacéuticamente aceptable de forma que el compuesto se mantenga en
contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo
suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y/o
esclerótica y en las regiones internas del ojo, incluyendo, por
ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor
acuoso, humor vítreo, córnea, iris/ciliar, cristalino,
coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico
farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o
un material de encapsulación. Un compuesto de la presente invención
también puede inyectarse directamente en el humor vítreo o humor
acuoso.
Además, un compuesto también puede administrarse
mediante procedimientos aceptables bien conocidos, tales como
inyecciones subtenon y/o subconjuntivales. La esclerótica y la
cápsula de Tenon definen la superficie exterior del globo del ojo.
Para el tratamiento de ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis,
edema macular cistoide (CME), glaucoma y otras enfermedades o
afecciones del segmento posterior del ojo, es preferible colocar un
depósito de una cantidad específica de un agente oftálmicamente
aceptable farmacéuticamente activo directamente en la superficie
externa de la esclerótica y por debajo de la cápsula de Tenon.
Además, en los casos de ARMD y CME es más preferible colocar el
depósito directamente en la superficie externa de la esclerótica,
por debajo de la cápsula de Tenon, y generalmente por encima de la
mácula.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también pueden formularse en forma de
una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de
larga actuación pueden administrarse directamente mediante
implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular),
inyección intramuscular o mediante la inyección subtenon o
intravítrea mencionada anteriormente.
En las realizaciones particulares de la
invención, los compuestos pueden prepararse para administración
tópica en solución salina (combinada con cualquiera de los
conservantes y agentes antimicrobianos comúnmente usados en
preparaciones oculares), y administrarse en forma de gota en el ojo.
La solución o suspensión puede prepararse en su forma pura y
administrarse varias veces al día. Como alternativa, las presentes
composiciones, preparadas como se ha descrito anteriormente,
también pueden administrarse directamente a la córnea.
Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su
uso.
En realizaciones alternativas adicionales, la
composición se prepara con un polímero mucoadhesivo que se une a la
córnea. De esta forma, por ejemplo, los compuestos pueden formularse
con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, en
forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, en
forma de una sal poco soluble. En realizaciones adicionales, las
presentes composiciones pueden utilizarse como auxiliares para la
terapia convencional con esteroides.
Un vehículo farmacéutico para compuestos
hidrófobos es un sistema co- disolvente que comprende el alcohol
bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible
en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un
sistema co-disolvente de VPD. VPD es una solución de
alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del tensioactivo no polar
polisorbato 80, y el 65% p/v de polietilenglicol 300, preparado
hasta un volumen en etanol absoluto. El sistema
co-disolvente de VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido
en 1:1 con una dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema
co-disolvente disuelve bien compuestos hidrófobos, y
produce por sí mismo una toxicidad baja tras la administración
sistémica. Las proporciones de un sistema
co-disolvente pueden variar considerablemente sin
destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la
identidad de los componentes co-disolventes puede
variar: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares
de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de la
fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros
biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo
polivinil pirrolidona; y la dextrosa se puede sustituir por otros
azúcares o polisacáridos.
Como alternativa, pueden emplearse otros
sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos.
Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o
excipientes de administración para fármacos hidrófobos. También
pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como
dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor
toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando un
sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables
de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico.
Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y se
conocen por parte de especialistas en la técnica. Las cápsulas de
liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza
química, los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100
días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad
biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias
adicionales para la estabilización proteica.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
comprender vehículos o excipientes en fase sólida o gel adecuados.
Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato
cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de
celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración
mencionados anteriormente.
Se descubre que los complejos
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas
para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma,
cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente
Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que puede desearse administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito
de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del
alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de
acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en
forma de un kit adecuado para la coadministración de las
composiciones.
\newpage
De esta forma, el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de
las cuales contiene un compuesto reivindicado de acuerdo con la
invención, y medios para retener por separado dichas composiciones,
tales como un recipiente, frasco dividido o envase laminado
dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blíster familiar usado
para el envasado de comprimidos, capsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones
separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar
las composiciones separadas unas frente a las otras. Para conseguir
una conformidad, el kit comprende típicamente directrices para la
administración y puede proporcionarse con el llamado recordatorio
de memoria.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención esta
típicamente en el intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 100 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de
administración. La tasa de dosificación preferida está entre 30
mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas
o divididas y, según el juicio del médico, puede estar fuera del
intervalo típico dado en el presente documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El
médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso
esté fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.
Para evitar cualquier duda, las referencias en
el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a
tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
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Los ejemplos, procedimientos y preparaciones
proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican con más
detalle los compuestos de la presente invención y procedimientos de
preparación de dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de
la presente invención no se limita de modo alguno por el alcance de
los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos
las moléculas con solo un centro quiral, a menos que se indique
otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas
con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa,
existen en forma de una mezcla racémica de diastereómeros. Los
enantiómeros/diastereómeros individuales pueden obtenerse mediante
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Las estructuras de los compuestos se confirman
por análisis elemental o por RMN, donde los picos asignados a los
protones característicos del compuesto del título se presentan
cuando es apropiado. Los desplazamientos de ^{1}H RMN
(\delta_{H}) se dan en partes por millón (ppm) campo abajo
respecto de un patrón de referencia interno.
La invención se describirá ahora con referencia
a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos no deben tomarse como
limitaciones del alcance de la presente invención, sino que sólo
deberían servir como ilustración.
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\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de
4-metil-piridin-2,6-diamina
(2,13 g, 17,3 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (18 ml) a 0ºC se
le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (34,6 ml,
1 M). Después de 30 min, a la mezcla de reacción se le añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (3,78 g, 17,3 mmol). Después de
que se completara, la reacción se calentó a 24ºC y se concentró al
vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). Al sólido resultante se
le añadió una solución 1:1 de cloruro amónico acuoso saturado y
salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). La purificación por cromatografía ultrarrápida
de alta resolución (acetato de etilo al 0-30% en
hexanos) proporcionó el carbamato intermedio (1,94 g, 50%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s a, 1 H),
6,02 (s a, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H); EMBR (IEN)
m/z: 224,2.
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A una solución de
(6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato
de terc-butilo (1,2 g, 6,0 mmol) en piridina (30 ml) se le
añadió cloruro de
2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo
(1,5 g, 6,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 24ºC durante 16
horas. La reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg)
(\sim3,33 kPa). La purificación por cromatografía ultrarrápida de
alta resolución (metanol al 0 \rightarrow 5% en diclorometano)
proporcionó el intermedio (2,1 g, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,43 (s a, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H),
2,34 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,54 (s, 9 H); EMBR
(IEN) m/z: 342
[M-CO_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}.
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Una solución de
[6-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato
de
terc-butilo (2,1 g, 4,8 mmol, 1 equiv.) y hidróxido sódico acuoso 1 N (7,2 ml) en metanol (30 ml) se calentó a 50ºC durante 48 h. Después de la refrigeración hasta 24ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg)
(\sim3,33 kPa). El sólido resultante se disolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 7. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (30 ml) y éter dietílico (2 x 30 ml) (1,59 g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29 (s a, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H); EMCL (IEN) m/z: 400,2.
terc-butilo (2,1 g, 4,8 mmol, 1 equiv.) y hidróxido sódico acuoso 1 N (7,2 ml) en metanol (30 ml) se calentó a 50ºC durante 48 h. Después de la refrigeración hasta 24ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg)
(\sim3,33 kPa). El sólido resultante se disolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 7. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (30 ml) y éter dietílico (2 x 30 ml) (1,59 g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29 (s a, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H); EMCL (IEN) m/z: 400,2.
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A una suspensión de
(6-{[(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato
de terc-butilo (1,59 g, 3,98 mmol, 1 equiv.) y bromuro de
cobre (II) (0,55 g, 2,47 mmol, 0,62 equiv.) en acetonitrilo (30 ml)
a 65ºC se le añadió nitrito de terc-butilo (0,71 ml, 5,97
mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se convirtió de verde a
rojo y se observó desprendimiento de gas. Después de 10 minutos,
cuando cesó el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se
enfrió hasta 24ºC y se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg)
(\sim3,33 kPa). El sólido resultante se disolvió en acetato de
etilo (30 ml) y la solución resultante se lavó con agua (30 ml) que
se había acidificado con ácido sulfúrico (0,5 ml). El extracto
orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta
resolución (metanol al 0 \rightarrow 1,5% en diclorometano)
proporcionó el intermedio anterior (0,96 g, 52%). EMBR (IEN)
m/z: 463.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(6-{[(2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato
de terc-bu-
tilo (0,96 g, 2,08 mmol, 1 equiv.), ácido 4- cianofenilbórico (0,336 g, 2,29 mmol, 1,1 equiv.) y carbonato de cesio (2,03 g, 6,24 mmol, 3 equiv.) en 2:1 de dimetoxietano/agua (30 ml) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadió cloruro de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (0,068 g, 0,08 mmol, 0,04 equiv.) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos más. La reacción se calentó a 80ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta 24ºC, la solución se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (60 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (acetato de etilo al 0 \rightarrow 10% en hexanos) proporcionó el intermedio (0,334 g, 33%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 (s a, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H); EMBR (IEN) m/z: 486,1.
tilo (0,96 g, 2,08 mmol, 1 equiv.), ácido 4- cianofenilbórico (0,336 g, 2,29 mmol, 1,1 equiv.) y carbonato de cesio (2,03 g, 6,24 mmol, 3 equiv.) en 2:1 de dimetoxietano/agua (30 ml) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadió cloruro de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (0,068 g, 0,08 mmol, 0,04 equiv.) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos más. La reacción se calentó a 80ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta 24ºC, la solución se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (60 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (acetato de etilo al 0 \rightarrow 10% en hexanos) proporcionó el intermedio (0,334 g, 33%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 (s a, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H); EMBR (IEN) m/z: 486,1.
A una solución de
[6-({[2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato
de terc-butilo (0,334 g, 0,68 mmol, 1 equiv.) en
diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,21 ml,
4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 48 h. La
solución se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado y la
solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). El
extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía
ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0 \rightarrow 1% en
diclorometano) proporcionó el producto del título
N-(6-Amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida
(0,22 g, 81%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,08 (s a, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95
(d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,62 (s a, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 5,79
(s, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H); EMAR (IEN): Calculado para
C_{17}H_{16}N_{5}O_{2}S_{2} m/z 386,0740; Encontrado:
386,0745; Anál. calc. para C_{17}H_{15}N_{5}O_{2}S_{2}: C,
52,97; H, 3,92; N, 18,17; Encontrado: C, 52,75; H, 3,76; N,
18,03.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
N-(6-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
(4,0 g, 19,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió gota a
gota cloruro de metilmagnesio (13,6 ml, 40,7 mmol, 3 M en THF).
Después de 2 h, la reacción se interrumpió con una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se diluyó con acetato de etilo (50
ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
(2:1 de hexanos/EtOAc), proporcionando el intermedio en forma de un
aceite transparente (0,56 g, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,00 (s a, 1 H), 7,70
(t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,82
(m, 1 H), 3,81 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 6,5
Hz, 3 H), 1,35 (s, 9H); EMBR (IEN): m/z 223,2.
A una solución de
N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
(2,0 g, 9,6 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl acuoso 9 N
(10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h.
Después de enfriar a 25ºC, la solución se neutralizó con NaOH
sólido hasta pH = 9 y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla
resultante se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml). La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y
se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano
(10:1, 5 ml). Se añadió éter dietílico (10 ml) y la solución se
dejó en reposo durante 24 h. Los cristales resultantes se filtraron
y se aclararon con éter dietílico (2 x 10 ml), proporcionando el
intermedio del título anterior en forma de un sólido blanco (0,65
g, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,43 (t,
J = 7,5 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,39 (d,
J = 8,1 Hz, 1 H), 4,72 (c, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,43 (s
a, 2 H), 4,21 (s a, 1 H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3 H); EMBR
(IEN): m/z: 139,1.
A una solución de
1-(6-aminopiridin-2-il)etanol
(0,20 g, 1,4 mmol) y diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,8 mmol) en
diclorometano (5 ml) se le añadió
cloro(trimetil)silano (0,48 ml, 2,9 mmol). Después de
1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se
disolvió en diclorometano (2 ml) y piridina (2 ml). Después, a la
mezcla de reacción se le añadió cloruro de
4'-cianobifenil-4-sulfonilo
(0,43 g, 1,53 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con ácido
acético (1 ml) y metanol (1 ml) y se agitó durante 0,5 h. Después,
la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se
lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 30 ml). La
fase orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (1:1 de hexanos/acetato de
etilo). El producto racémico se convirtió en la sal clorhidrato
disolviéndose en éter dietílico (5 ml) y añadiendo HCl (1 N en
Et_{2}O), proporcionando el producto racémico del título en forma
de un sólido blanco (0,21 g, 37%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 8,01 (d, J = 8,3, 2 H), 7,96 (t,
J = 8,1, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7,78-7,73 (m, 4 H), 7,21 -7,16 (m, 2 H), 4,86 (c,
J = 6,6 Hz, 1 H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EMAR
(IEN): Calc. para C_{20}H_{18}N_{3}O_{3}S mlz:
380,1069; Encontrado: 380,1061; Anál. calc. para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S\cdotHCl: C, 57,76; H, 4,36; N,
10,10; Encontrado: C, 57,87; H, 4,58; N, 9,88.
La base libre racémica se separó por medio de un
procedimiento de enantioseparación de preparación que se desarrolló
usando tecnología de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC),
con dióxido de carbono supercrítico proporcionando el grueso de la
fase móvil. La separación y aislamiento de enantiómeros quirales se
llevó a cabo en un sistema de purificación Berger SFC
MultiGram^{TM} (Mettler Toledo AutoChem, Inc.). Las condiciones
de cromatografía de preparación usadas para separar los enantiómeros
estaban compuestas por una columna de
semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase
quiral estacionaria, Chiralpak AD-H (amilosa
tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato)) 250 x 21 mm,
(Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo
a 35ºC. La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con metanol
al 40% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un
caudal de 50 ml/min y a una presión constante de 100 bares (100.000
kPa).
- Enantiómero 1
- [\alpha]_{D} (MeOH) = -66,67º.
- Enantiómero 2
- [\alpha]_{D} (MeOH) = +100º.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla racémica del título anterior se
fabricó por modificación de los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación del Ejemplo 2 anterior. La
purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución
(EtOAc al 15-60% en hexanos) dio el producto (0,267
g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d,
J = 8,3 Hz, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 7,58-7,71
(m, 6 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,6
Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 7,2, 4,9 Hz, 1 H),
1,60-1,87 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3
H); EMBR (IEN): m/z: 394,0.
El procedimiento de enantioseparación de
preparación fue similar al usado para el Ejemplo 2 anterior. Las
condiciones de cromatografía de preparación usadas para separar los
enantiómeros estaban compuestas por una columna de
semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase
quiral estacionaria, Chiralpak AD-H (amilosa
tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato)) 250 x 21 mm,
(Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo
a 35ºC. La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con metanol
al 45% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un
caudal de 55 ml/min y a una presión constante de 140 bares (140.000
kPa). La muestra se solubilizó en metanol hasta 100 mg/ml y se
consiguió una inyección con capacidad de carga de la columna de 50
mg por 1 ml. El tiempo total de procesamiento para cada inyección
fue 6,1 minutos. El tiempo de retención para el primer enantiómero
(-) fue 4,0 minutos, mientras que el segundo enantiómero (+)
eluyente eluyó de la columna a 5,0 minutos. Se determinó que las
rotaciones ópticas específicas, [\alpha]_{D} para (-) y
(+) eran -17,34º y +22,29º, respectivamente.
El compuesto racémico se resolvió por separación
quiral usando cromatografía de fluidos supercríticos para dar los
siguientes enantiómeros.
- Enantiómero 1:
- (-)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = -17,34º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}OS\cdot0,17 H_{2}O: C, 63,61; H, 4,92; N, 10,60. Encontrado: C, 63,59; H, 4,93; N, 10,60.
- Enantiómero 2:
- (+)-4'-ciano-N-[6-(1 -hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = +22, 29º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S\cdot0,14 H_{2}O: C, 63,70; H, 4,91; N, 10,61. Encontrado: C, 63,68; H, 4,92; N, 10,45.
\vskip1.000000\baselineskip
El reactivo
4-bromo-2-metil-N-(6-{1-[(trimetilsilil)oxi]etil}piridin-2-il)bencenosulfonamida
se realizó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación
de
4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
del Ejemplo 2 anterior. A este reactivo de sulfonamida (0,11 g, 0,3
mmol) se añadió ácido 4-cianofenilbórico (0,087 g,
0,59 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,034, 0,03 mmol),
carbonato sódico (0,1 g, 1,18 mmol), DMF (2 ml) y agua (1 ml) y la
mezcla se colocó en un tubo de microondas y se calentó en un
microondas a 200ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado,
agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta
resolución (EtOAc al 15-70% en hexanos) dio el
producto del título anterior (0,081 g, 74%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,70-7,77 (m, 2 H), 7,63-7,69 (m, 2
H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,53 (m,
2 H), 7,00 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H),
1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EMAR (IEN) m/z calc. para
C_{21}H_{20}N_{3}O_{5}S 394,1220, encontrado 394,1215;
El procedimiento de enantioseparación de
preparación fue similar al usado para el Ejemplo 2 anterior. Las
condiciones de cromatografía de preparación usadas para separar los
enantiómeros estaban compuestas por una columna de
semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase
quiral estacionaria, Chiralcel OJ-H (celulosa
tris-(4-metilbenzoato)) 250 x 21 mm, (Chiral
Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC.
La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con isopropanol al
25% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un caudal
de 50 ml/min y a una presión constante de 140 bares (140.000
kPa).
- Enantiómero 1:
- (-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = -12,12º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S-0,21 H_{2}O: C, 63,49; H, 4,93; N, 10,58. Encontrado: C, 63,45; H, 4,73; N, 10,54.
- Enantiómero 2:
- (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = +11,43º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S\cdot0,20H_{2}O: C, 63,52; H, 4,92; N, 10,58. Encontrado: C, 63,55; H, 4,85; N, 10,51.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,6-diaminopiridina (178 mg, 1,6 mmol, 2,2 equiv.)
en piridina (7 ml) a 24ºC se le añadió cloruro de
4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonilo
(188 mg, 0,735 mmol, 1 equiv.). Después de 18 h, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió
entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y
acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto
orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el
producto (69 mg, 27%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
6,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H);
Calculado para C_{12}H_{12}N_{3}O_{2}CIFS m/z
316,0318; Encontrado: 316,0322; Anál. calc. para
C_{12}H_{11}N_{3}O_{2}CIFS\cdot0,27 CH_{3}CO_{2}H: C,
45,37; H, 3,67; N, 12,66; Encontrado: C, 45,08; H, 3,67; N,
12,65.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(6-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
(3,0 g, 14,9 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro
sódico (1,37 g, 37,1 mmol) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con ácido
clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N) y bicarbonato sódico saturado
(2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el intermedio del
título anterior en forma de un sólido blanco (2,49 g, 80%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1
H), 8,00 (s a, 1 H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,12 (d,
J = 7,5 Hz, 1 H), 4,05-3,96 (m, 2 H), 1,35
(s, 9H); EMBR (IEN): m/z: 209,2.
A una solución de dioxano (15 ml) se le
añadieron
N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
(1,5 g, 7,2 mmol) y ácido clorhídrico acuso (6 N, 15 ml) y la
mezcla se agitó a 90ºC durante 14 h. La solución se enfrió a 0ºC,
se trituró con éter dietílico (2 x 30 ml) y la fase acuosa se
neutralizó usando hidróxido sódico hasta un pH de aproximadamente
8. La mezcla se diluyó con cloroformo/IPA (10:1, 50 ml). La mezcla
se lavó con una solución saturada de salmuera (2 x 50 ml). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró, proporcionando el intermedio del título anterior en forma
de un sólido blanco (0,86 g, 96%). HPLC: T_{R}, 0,628 min. (área
del 99,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,48 (t,
J = 7,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,50 (d,
J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,23 (s a, 2 H). EMCL (IEN):
m/z: 125,2.
A una solución de diclorometano (15 ml) se le
añadieron
(6-aminopiridin-2-il)metanol
(0,72 g, 5,8 mmol),
terc-butil(cloro)dimetilsilano (1,05 g, 6,95
mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol). La mezcla se agitó
durante 24 h y se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 30 ml) y
ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y las fracciones
se combinaron y se concentraron, proporcionando el producto del
título en forma de un sólido blanco (1,06 g, 70%). HPLC: T_{R},
2,58 min. (área del 96,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,6
Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,27 (s
a, 2 H), 0,84 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H); EMBR (IEN): m/z:
239,2.
A una solución de diclorometano (3 ml) se le
añadieron
6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-amina
(0,15 g, 0,63 mmol), cloruro de
4'-cianobifenil-4-sulfonilo
(0,18 g, 0,63 mmol) y piridina (1,0 ml). La mezcla se agitó durante
3 horas y después se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 30
ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y las fracciones
combinadas se concentraron, proporcionando el intermedio del título
anterior en forma de un sólido blanco (0,21 g, 76%). HPLC: T_{R}
4,236 min. (área del 81%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3
Hz, 2 H), 7,52-7,49 (m, 4 H), 7,43 (t, J =
7,6 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J =
7,3 Hz, 1 H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 0,82
(s, 9 H), 0,05 (s, 6 H); EMBR (IEN): m/z: 480,1.
A una solución de etanol (5 ml) se le añadieron
N-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]-4'-cianobifenil-4-sulfonamida
(0,21 g, 0,44 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (1,0 ml, 1 N). La
mezcla se agitó durante 2 horas y después se diluyó con acetato de
etilo (40 ml). La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado (2
x 30 ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y
las fracciones purificadas se combinaron y se concentraron. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo y se secó al vacío,
proporcionando el producto del título anterior en forma de un sólido
cristalino blanquecino (0,13 g, 79%). HPLC: T_{R} 2,450 min.
(área del 99,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,92
(d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,71-7,66 (m, 6 H),
7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,94(d, J = 8,6 Hz,
1 H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H); EMAR (IEN):
m/z: calc. (C_{19}H_{16}N_{3}O_{3}S): 366,0912;
encontrado: 366,0914.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato
de terc-butilo (146 mg, 0,652 mmol, 1 equiv.) en piridina (3
ml) a 24ºC se le añadió cloruro de
4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonilo
(200 mg, 0,782 mmol, 1,2 equiv.). Después de 24 h, la mezcla de
reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa).
El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (10 ml), y la solución resultante se extrajo con acetato de
etilo (3 x 5 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró.
A una solución del producto bruto en
diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a
24ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío
(\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La purificación por
cromatografía ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0,5
\rightarrow 3%/diclorometano) formó el compuesto nombrado (212
mg, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,00 (s a, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49
(d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,51 (s a, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,74
(s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H); Calculado para
C_{13}H_{14}N_{3}O_{2}CIFS m/z: 330,0474; Encontrado:
330,0470.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
4-butoxilfenilsulfonilo (160 \mumol, 2,0 equiv.,
400 \mul de una solución 0,40 M en piridina anhidra) y
(6-aminopiridin-2-il)carbamato
de terc-butilo (80 \mumol, 1,0 equiv., 400 \mul de una
solución 0,20 M en piridina anhidra) se añadieron a un tubo de
ensayo (75 x 10 mm, secado por calentamiento a 110ºC durante 16 h
antes del uso) equipado con una barra agitadora. El tubo de ensayo
se tapó con Parafilm y se agitó durante 24 h a temperatura
ambiente. El disolvente (piridina) se evaporó al vacío. Al tubo de
ensayo se le añadió ácido trifluoroacético (320 \mul, 52,0
equiv., exceso, puro). El tubo de ensayo se tapó y se agitó
vorticialmente durante 5 h a temperatura ambiente. El exceso de TFA
se retiró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO (1,340 ml) y se
purificó por HPLC. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,73 (d, J = 7,7 Hz,
2 H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz,
1 H), 6,10 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 5,9 Hz,
1 H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,64 (m, 2 H), 1,37 (m, 2
H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). EMBR m/z: 322,0.
A una suspensión de
N-(6-aminopiridin-2-il)-4'-cianobifenil-4-sulfonamida
(0,08 g, 0,23 mmol) en metanol (1 ml) se le añadieron acetaldehído
(0,02 ml, 0,34 mmol) y tamices moleculares (4 \ring{A}). La
suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes de la
adición de cianoborohidruro sódico (0,043 g, 0,70 mmol). Después de
6 h, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía
ultrarrápida de alta resolución (EtOAc al 25% en hexanos) dio el
producto (0,055 g, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
5,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 1,23
(t, J = 7,2 Hz, 3 H); EMBR (IEN) m/z: 379,12; Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 63,47; H, 4,79; N, 14,80. Encontrado: C, 63,11; H, 4,82; N, 14,63.
(t, J = 7,2 Hz, 3 H); EMBR (IEN) m/z: 379,12; Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 63,47; H, 4,79; N, 14,80. Encontrado: C, 63,11; H, 4,82; N, 14,63.
Además, los Ejemplos restantes mostrados en
Tabla 1 pueden prepararse por un especialista en la técnica
siguiendo los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos
anteriores usando los materiales de partida apropiados.
En la Tabla 1, el término "min" se refiere
a minutos; el término "EM" se refiere a espectroscopía de
masas; el término m/z se refiere a relación masa/carga; el
término "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta
resolución; el término "Ki" se refiere a actividad frente a
11\betaHSD1 medida mediante el ensayo que se ha descrito
anteriormente; y N/A se refiere a no ensayado.
En lo que antecede se han descrito diversas
realizaciones de la presente invención pero un especialista en la
técnica apreciará otras alteraciones menores que estarán dentro del
ámbito de la presente invención. El espíritu y el alcance de la
presente invención no deberían estar limitados por ninguna de las
realizaciones ejemplares descritas anteriormente, sino que deberían
quedar definidas únicamente de acuerdo con las siguientes
reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} es H, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o alcoxi
(C_{1}-C_{6})
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el
compuesto es el enantiómero (+).
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. El compuesto, sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{1} es H.
3. El compuesto, sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{3} es H o
CH_{3}.
4. El compuesto, sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{2} es
-CH_{2}CH_{3}.
5. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
en la que el compuesto es quiral,
el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula II:
o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 para su usor en el
tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se
beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor
11\betaHSD1.
9. Un compuesto o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno es
diabetes de tipo 2.
10. Un compuesto o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno se
selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a
insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia,
hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia,
depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano
diana.
11. Un compuesto o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en combinación con
latanoprost, para usar en el tratamiento de una enfermedad,
afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento
con un inhibidor 11\betaHSD1.
12. Un compuesto o sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, para su uso como un
medicamento.
13. El uso de un compuesto o sal, hidrato o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del
tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1.
14. El uso de un compuesto o sal, hidrato o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección es
diabetes de tipo 2.
15. El uso de un compuesto o sal, hidrato o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección se
selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a
insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia,
hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia,
depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano
diana.
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| BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
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| CN101990542A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-03-23 | 德克萨斯大学董事会 | 环巴胺酒石酸盐及其用途 |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| US20100022572A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-28 | Kowa Company, Ltd. | Novel spiro compound and medicine comprising the same |
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| GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
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| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US8519178B2 (en) * | 2009-06-22 | 2013-08-27 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
| DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| UA112418C2 (uk) | 2010-09-07 | 2016-09-12 | Астеллас Фарма Інк. | Терапевтичний болезаспокійливий засіб |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
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| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
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| GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
| LT3262028T (lt) | 2014-12-17 | 2022-01-10 | Pimco 2664 Limited | N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas |
| WO2017123038A1 (ko) * | 2016-01-14 | 2017-07-20 | 영남대학교 산학협력단 | 피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
| EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
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Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH570975A5 (es) | 1972-03-16 | 1975-12-31 | Ciba Geigy Ag | |
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| EP2399903A1 (en) * | 2002-05-24 | 2011-12-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
| BRPI0417687A (pt) * | 2003-12-19 | 2007-04-03 | Pfizer | derivados de benzenossulfonilamino-piridin-2-ila e compostos relacionados como inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11-beta-hsd-1) para o tratamento de diabetes e obesidade |
| US7745436B2 (en) | 2004-04-13 | 2010-06-29 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Disalt inhibitors of IL-12 production |
| US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| FR2874011B1 (fr) | 2004-08-03 | 2007-06-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| RU2416608C2 (ru) | 2004-08-06 | 2011-04-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ароматическое соединение |
| KR20200019263A (ko) | 2004-09-02 | 2020-02-21 | 제넨테크, 인크. | 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제 |
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| JP5414990B2 (ja) | 2004-10-04 | 2014-02-12 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病のための１１−β阻害剤としてのアルキルピリジン |
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