ES2208571T3 - Utilizacion del acido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxilico y/o de sus sales fisiologicamente compatibles, como agente anticanceroso. - Google Patents

Abstract

Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2, 4- dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

Description

Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, como agente anticanceroso.

El invento se refiere a la utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

En la estadística de las causas de muertes, el cáncer ha avanzado en los países industriales desde el séptimo lugar hasta el segundo desde el cambio de siglo. A pesar de los enormes esfuerzos de investigación, en la República Federal Alemana mueren de cáncer anualmente alrededor de 160.000 personas. En los Estados Unidos de América se diagnostican cada año aproximadamente 600.000 nuevos casos de cáncer.

La defensa contra las enfermedades de cáncer se caracteriza, por una parte, por factores de riesgo personales de un individuo y, por otra parte, por las posibilidades de una intervención terapéutica.

Muchos de los conocidos agentes anticancerosos poseen fuertes efectos colaterales, con lo que en el caso del tratamiento de un cáncer se pueden debilitar y/o dañar órganos sanos.

Por consiguiente, subsiste una imperativa necesidad de poner a disposición sustancias para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades de cáncer, que no presenten ningún fuerte efecto colateral.

Es misión del presente invento, por lo tanto, poner a disposición una sustancia fisiológicamente compatible destinada al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

El problema planteado por esta misión se resuelve, conforme al invento, mediante la utilización de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y/o de sus sales fisiológicamente compatibles como sustancia fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

La síntesis del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC), su utilización como agente hepatoprotector (es decir, protector del hígado), así como la preparación de medicamentos que contienen el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) en forma de grageas o pomadas, se conocen a partir del documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS 21.16.629. El 2-MTDC ha sido propuesto como medicamento para algunas aplicaciones. Así, el documento de patente europea EP 989.16.811 divulga la utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) como agente mucolitico, y el documento EP 989.16.809 describe una formulación combinada a base de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y paracetamol.

No se conocía hasta ahora nada acerca de las favorables influencias del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y de sus sales fisiológicamente compatibles para la prevención de enfermedades de cáncer, y como agente terapéutico en el caso de enfermedades de cáncer ni/o acerca de la reducción de los efectos colaterales de agentes citostáticos.

Una relación entre la administración del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y la concentración de glutatión en células hepáticas y en células tumorales de ratones portadores de tumores, la describen L.B. Wlodek y colaboradores ("Selective modulation of non-protein sulfhydryl levels in Ehrlich ascites tumor bearing mice" [modulación selectiva de niveles de sulfhidrilo no proteínico en ratones portadores de tumores de ascitis de Ehrlich] NEOPLASMA, 1996, 43, 4, 259-263). Se puso de manifiesto que el 2-MTDC era capaz de aumentar la concentración de glutatión en el hígado, no pudiéndose comprobar ningún aumento del nivel de glutatión en las células tumorales. A partir de esto, se pudo sacar la conclusión de que el 2-MTDC puede proteger al hígado por aumento selectivo del nivel de glutatión, pero no se protegen las células tumorales. Por el contrario, no se investigó si la administración del 2-MTDC, junto al efecto protector sobre las células hepáticas, también tiene una repercusión directa sobre el crecimiento de tumores.

De modo sorprendente, se encontró que el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y/o sus sales fisiológicamente compatibles se pueden emplear eficazmente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

En experimentos con animales se pudo demostrar que el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC), y/o sus sales fisiológicamente compatibles, deceleran el progreso de enfermedades de cáncer, o incluso lo detienen.

Estos estudios se llevaron a cabo en varios modelos de tumores de animales experimentales. Como sistemas de ensayo se consideraron un ratón, una rata y un hámster. Se investigaron, entre otros, papilomas de piel, adenocarcinomas de mama, cáncer de conductos respiratorios, adenocarcinomas de pulmón así como carcinomas de colon y cáncer de vejiga.

El modo en que actúa el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) todavía no se conoce con exactitud. Sin embargo, se supone que el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) sirve como "pro-fármaco" para la puesta en libertad de L-cisteína, que se convierte ulteriormente en glutatión (\gamma-glutamil-cisteinil-glicina, GSH), al que se le atribuye la función de un agente captador de radicales.

Por lo tanto, un punto de partida preventivo en el caso de enfermedades de cáncer consiste en que, mediante agentes captadores de radicales, se captan sustancias mutágenas, tales como por ejemplo compuestos con grupos nitrito o nitroso, antes de que éstos desarrollen en el cuerpo su efecto dañino. Esto se consigue con agentes antioxidantes, tales como glutatión (GSH) propio del cuerpo o N-acetil-cisteína (NAC) sintética.

Las bacterias intestinales son una fuente relevante para el glutatíon (GSH) propio del cuerpo. En el caso de una terapia de cáncer, hay que prestar atención, por lo tanto, a que las fuentes propias del cuerpo para glutatión u otros agentes captadores de radicales, se protejan y no se debiliten adicionalmente, por ejemplo, por una quimioterapia, de manera tal que no aparezca ningún perjuicio adicional del abastecimiento con glutatión (GSH).

El glutatión (\gamma-glutamil-cisteinil-glicina, GSH) es la sustancia natural más importante, con el fin de captar y eliminar los radicales de oxígeno, que son venenosos para las células corporales, que se forman en los casos de numerosas reacciones enzimáticas de oxidación. El glutatión (GSH) se presenta en altas concentraciones en cualquier célula corporal, lo cual es comprensible, puesto que, en otro caso, los radicales de oxígeno resultantes destruirían a componentes de la membrana celular, pero también bloquearían otros procesos intracelulares, inclusive mecanismos de reparación, en la región de los genes. Un efecto no estorbado de los radicales de oxígeno conduce a la muerte celular.

Puesto que ciertas especies oxigenadas reactivas (radicales de oxígeno) aceleran la carcinogénesis, una captación de estas moléculas constituye un mecanismo adicional, que actúa preventivamente sobre el glutatión (GSH).

Un correspondiente efecto se atribuye también a la N-acetil-cisteína. La N-acetil-cisteína contiene L-cisteina en una forma enmascarada que, después de su liberación en el cuerpo, puede ser transformada en glutatión (GSH).

Además, se observó otro importante efecto protector del glutatión (GSH) y de la N-acetil-cisteína (NAC) en conexión con la génesis de un cáncer. Se encontró que en células hepáticas se podía disminuir la destrucción del material genético mediante irradiación y agentes carcinógenos (p.ej. el 2AAF) en el caso de una simultánea toma de N-acetil-cisteína (NAC).

Además de estos efectos protectores, destinados a impedir la génesis de un cáncer, el glutatión (GSH) puede disminuir el crecimiento de tumores que ya se hayan formado. También la N-acetil-cisteína (NAC) era activa en este sentido en varios modelos de tumores de animales experimentales. En el caso de pacientes con un cáncer de pulmón o de mama, se comprobaron en un estadio relativamente precoz de la enfermedad niveles en sangre manifiestamente disminuidos de L-cisteína y otros aminoácidos (Zhang P.C., Pang C.P., Clin. Chem. 38, 1.198-1.199, 1992). Una disminución de esta índole se encontró también en ratones C57BL/6 con un fibrosarcoma (Hack V., Gross A., Kinscherf R., Bockstette M., Fiers W., Becke G. y Dröge W., FASEB J. 10, 1.219-1.226, 1996).

Acerca de los mecanismos de efecto predomina todavía una cierta ambigüedad. En bacterias se observó que la N-acetil-cisteína (NAC) inhibe mutaciones espontáneas e inducidas por ejemplo por radiaciones, así como la formación de complejos entre sustancias con efecto carcinogénico y el material hereditario (ADN). En estos estudios, se pudo comprobar también un retraso del desarrollo o una total represión de tumores mediante N-acetil-cisteína (NAC).

La reducción de los efectos indeseados de agentes citostáticos por administración de sustancias que contienen grupos de tioles constituye otro sector de aplicaciones adicional, muy prometedor. Por ejemplo, pacientes con cáncer de pulmón fueron tratados con epirrubicina. En el caso de un tratamiento simultáneo con N-acetil-cisteína (NAC) se evitaron los efectos cardiotóxicos (es decir, tóxicos para el corazón) indeseados de la epirrubicina (Cipri A., Peverini M., Schiavo B. y Pozzar F., Eur. Respiration J. (suplemento 8) 391s 1994).

En un estudio a largo plazo, la N-acetil-cisteína (NAC) se estudió en Europa en múltiples centros como medicamento preventivo en el caso de pacientes en riesgo de contraer un carcinoma de pulmon (EUROSCAN). El resultado fue que la N-acetil-cisteína (NAC) es muy prometedora para esta indicación, por lo menos en estudios de investigación (Van Zandwjk N., J. of Cellular Biochemistry 58, Suplemento 22, 24-32, 1995).

De acuerdo con el actual estado de los conocimientos, el modo de actuar del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) todavía no se ha explicado totalmente. Sin embargo, se puede suponer un modo de acción equivalente al de la N-acetil-cisteína (NAC) que conduce a la molécula clave glutatión (GSH). Ésta se encuentra en situación de hacer inocuos a radicales y predominantemente a radicales de oxígeno.

Si se parte de este mecanismo de acción, muy incompleto y que plantea todavía muchas dudas, se debía favorecer, como meta prioritaria de las investigaciones, la puesta a disposición y la utilización de sustancias, que en el cuerpo pongan en libertad, de una manera controlada y sin la aparición de productos tóxicos, L-cisteína en la una cantidad necesaria y en el sitio correcto.

Los compuestos del estado de la técnica, conocidos y utilizados hasta ahora, cumplen esta misión solamente de una manera insuficiente.

Con el fin de realizar este punto de partida terapéutico, se sugeriría aplicar la sustancia natural glutatión (GSH). Sin embargo, el glutatión propiamente dicho no entra en consideración, puesto que éste, por una parte, sería destruido en el estómago y, por otra parte, no puede ser transportado al interior de las células. Las células no disponen de ningún correspondiente mecanismo de transporte.

Se prohibe asimismo una aplicación directa de L-cisteína, puesto que la L-cisteína es tóxica y venenosa, como se puedo mostrar en el caso de cultivos celulares y en el ejemplo de ratones y ratas recién nacidos. La aplicación de la venenosa L-cisteína conduce a la muerte de células cerebrales (Karlsen R.L., Grofova Y., Malthe-Sorensen D. y Farnum E., Exp. Brain. Res. 208, 167-180, 1981). Una posibilidad de evitar esta toxicidad, es la aplicación de un denominado "pro-fármaco", es decir de un medicamento precursor, a partir del que el aminoácido activo se ponga en libertad de una manera controlada tan sólo dentro del cuerpo.

Las sustancias glutatión (GSH) o L-cisteína deben ser sustituidas por lo tanto por compuestos precursores, que se pueden transformar dentro del cuerpo en L-cisteína, que entonces está a disposición para la síntesis de glutatión. El compuesto precursor más conocido es la N-acetil-cisteína (NAC).

La liberación de L-cisteína a partir de N-acetil-cisteína (NAC) se efectúa, solamente en una pequeña parte, por hidrólisis. Predominantemente, la liberación se efectúa mediante una N-desacilasa de aminoácidos, que podía ser detectada por ejemplo en el citosol de células hepáticas (Wlodek, L., Rommelspacher, H., Susillo, R., Radomski, J. y Hefle, G., Biochem. Pharmacol. 46, 917-928, 1993).

Por lo general, se parte del hecho de que en el caso de la N-acetil-cisteína (NAC) se trata de un medicamento con una pequeña toxicidad. Sin embargo, existen algunos informes, no obstante poco tenidos en cuenta, que demuestran que se subestima el riesgo de toxicidad de la N-acetil-cisteína (NAC) (Estrela J.M., Saez G.T., Such L. y Vina J., Biochem. Pharmacol. 32, 3.483-3.485, 1983 y Vina J., Romero F.J., Saez G.T., Pallardo F.V., Experimentia 39,
164-165, 1983).

Por causa del riesgo descrito de reacciones tóxicas, es indispensable mantener la búsqueda de alternativas a la N-acetil-cisteína (NAC).

Una alternativa a la N-acetil-cisteína (NAC) la podrían constituir las tiazolidinas, que representan un medicamento precursor para el glutatión (GSH).

La condensación de sustancias que contienen grupos carbonilo, con L-cisteína, para formar tiazolidinas, ya se describió (Susilo R., Rommelspacher H. y Hoefle G., Journal of Neurochem. 52, 1.793-1.800, 1989). Es importante en este caso el hecho de que las tiazolidinas forman un reservorio (depósito) para L-cisteína, a partir del cual, en caso necesario, se puede poner en libertad el aminoácido.

Una tiazolidina estructuralmente sencilla es el producto de condensación entre formaldehído y L-cisteína. Sin embargo, ciertos metabolitos de esta sustancia se manifestaron como neurotóxicos (es decir tóxicos para los nervios).

El producto de condensación entre acetaldehído y L-cisteína es asimismo inapropiado como un medicamento precursor, puesto que él, en condiciones fisiológicas, se desintegra espontáneamente en sus componentes (Wlodek L., Rommelspacher H., Susillo R., Radomski J. y Hoefle G., Biochem. Pharmacol. 46, 917-928, 1993).

Puesto que las tiazolidinas descritas no cumplen los requisitos farmacéuticos, se necesita la búsqueda de derivados de tiazolidina que se pueden emplear a escala farmacológica.

Se encontró por fin que el producto de condensación de ácido pirúvico y L-cisteína cumple de una manera óptima los requisitos establecidos.

En el caso de la liberación de L-cisteína a partir del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) resulta como producto secundario un piruvato fisiológicamente inocuo. Un piruvato es una sustancia fisiológica, que en las cantidades puestas en libertad es totalmente inocua en el cuerpo. El ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) se distingue por lo tanto, al contrario que la N-acetil-cisteína (NAC), por una compatibilidad y tolerabilidad muy buena. Existen incluso indicaciones acerca de un efecto protector del piruvato (Rastellini C., Cicalese L., Zeevi A., Matten C., Stauko R.T., Starzl T.E. y Rao A.S., Transplantation Proceedings 27, 3.383-3.384, 1995). El piruvato se forma en condiciones fisiológicas a partir de glucosa, y se le necesita en el ciclo del ácido cítrico para la obtención de energía por la célula.

De modo sorprendente, se comprobó que el tratamiento con ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) no solamente impide la destrucción del sistema de defensa celular, como se pudo mostrar en el ejemplo de células hepáticas (Wlodek L. y Rommelspacher H., Alcohol and Alcoholism [Alcohol y alcoholismo] 29, 649-657, 1994), sino que también se consigue un efecto largamente persistente de esta acción protectora del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC).

La liberación de L-cisteína y la formación de glutatión (GSH) eran detectables todavía después de 12 horas en un tejido hepático de ratones (2-MTDC, 1,2 mmol/kg, aplicado por vía intraperitoneal), conducían después de 12 horas a un aumento del nivel de GSH hasta 112,0% (P<0,01). La aplicación por vía intraperitoneal de 2,4 mmol de 2-MTDC por kg de peso corporal conducía a un aumento del nivel de GSH en el hígado hasta 154,5% de los valores de referencia, p <0,001. Los resultados del experimento se recopilan en la Tabla 1.

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Estas observaciones hablan a favor de una liberación regulada enzimáticamente de L-cisteína a partir de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC). Esto conduce a una liberación de L-cisteína dependiente de la dosis y adaptada a la necesidad del cuerpo. Con ello, se evitan concentraciones muy altas de la venenosa L-cisteína, tal como las que se observan por ejemplo después de una terapia permanente con N-acetil-cisteína (NAC). Esto contribuye asimismo a una mejor compatibilidad y tolerabilidad del ácido 2-metil-tiazolidina 2,4-dicarboxílico (2-MTDC).

A causa de la liberación de L-cisteína a partir de 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC), probablemente regulada por medios enzimáticos, mediando separación del piruvato inocuo fisiológicamente para el suministro posterior, dependiente de la dosis y controlado, de la L-cisteína que necesita el organismo, el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) es manifiestamente superior a los compuestos conocidos hasta ahora, tales como la N-acetil-cisteína (NAC).

Los efectos colaterales tóxicos conocidos de la N-acetil-cisteína (NAC) se pueden disminuir manifiestamente o incluso evitar mediante la utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC).

Si se toma como fundamento el modo de actuar hasta ahora investigado de la N-acetil-cisteína (NAC), es comprensible que también el ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) provoque una reducción de la formación de los radicales libres y un aumento de la concentración de grupos sulfhidrilo. Esto conduce a un efecto citoprotector de este compuesto.

El ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) conduce por lo tanto a una reducción de los efectos colaterales de agentes citostáticos, por disminución o eliminación del defecto de grupos de tiol, que se exterioriza en un defecto de L-cisteína y/o de glutatión (GSH).

El empleo del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) para la prevención y contra la progresión de las enfermedades de cáncer, así como para la reducción de los efectos indeseados en el caso de una terapia con agentes citostáticos, es por lo tanto conveniente y recomendable desde los puntos de vista médico y científico.

Claims (5)

1. Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.

2. Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de cáncer de órganos internos.

3. Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiolóigicamente compatibles de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres de pulmón, estómago, intestino, páncreas, riñón e hígado.

4. Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de conductos digestivos y cáncer de conductos respiratorios.

5. Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a evitar los efectos medicamentosos indeseados de los agentes citostáticos.