ES2268764T3 - Combinacion antitumoral de 1,4-dioxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platino. - Google Patents

Combinacion antitumoral de 1,4-dioxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platino. Download PDF

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ES2268764T3 ES98906594T ES98906594T ES2268764T3 ES 2268764 T3 ES2268764 T3 ES 2268764T3 ES 98906594 T ES98906594 T ES 98906594T ES 98906594 T ES98906594 T ES 98906594T ES 2268764 T3 ES2268764 T3 ES 2268764T3
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Daniel L. Dexter
Paul E. Juniewicz
James B. Rake
Daniel D. Von Hoff
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Abstract

El uso de a) 1, 4-dióxido de 3-amino-1, 2, 4-benzotriazina; b) paclitaxel; y c) un complejo de platino, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor sólido.

Description

Combinación antitumoral de 1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platino.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los tratamientos de tumores cancerosos. Más específicamente, la presente invención se refiere al tratamiento de los tumores cancerosos con tirapazamina, paclitaxel y un complejo de platino.
Antecedentes de la invención
La tirapazamina es un agente biorreductor que preferencialmente destruye las células hipóxicas. La tirapazamina, esto es, 1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina (SR-4233) tiene la fórmula estructural
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Cuando se administra en inyecciones múltiples conjuntamente con radiación fraccionada, la tirapazamina destruye las células hipóxicas, aumenta la destrucción de las células tumorales mientras que se salva el tejido normal en el SCCVII de ratón y otros tumores como ha sido descrito por: Brown, J.M., Potentiation by the hipoxic cytotoxin SR 4233 of cell killing produced by fraccionated irradiation of mouse tumors, Cancer Res. 50:7745-7749 (1990) and Brown, J.M. et al, SR 4233: A tumor specific radiosensitizer active in fraccionated radiation regimens, Radiother, and Oncol., 20:151-156 (1991). Brown ha considerado que la hipoxia tumoral puede ser realmente terapéuticamente ventajosa cuando se combina una citotoxina hipóxica tal como la tirapazamina con radiación fraccionada: Brown, J.M. et al., Tumor hypoxia: the picture has changed in the 1990s, Int. J. Radiat. Biol., 65:95-102(1994); and Brown, J.M. et al, Therapeutic advantage of hypoxic cells in tumors: a theoretical study, J. Nat. Can. Inst., 83:178-185 (1991).
La solicitud internacional No. PCT/US89/01037 describe óxidos de 1,2,4-benzotriazina como radiosensibilizadores y agentes citotóxicos selectivos. Las patentes relacionadas incluyen: Patente de EE.UU 5.175.287 que describe el uso de óxidos de 1,2,4-benzotriazina conjuntamente con radiación para el tratamiento de tumores. Los óxidos de 1,2,4-benzotriazina sensibilizan las células tumorales a la radiación y las hacen más susceptibles a esta modalidad de tratamiento. Las patentes de EE.UU. Nos. 3.868.372 y 4.001.410 que describen la preparación de óxidos de 1,2,4-benzotriazina; y las patentes de EE.UU. Nos. 3.991.189 y 3.957.799 que describen derivados de óxidos de 1,2,4-benzotriazina.
El paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral. El nombre químico del paclitaxel es 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5\beta,20-epoxi-1,2\alpha,4,7\beta,10\beta,13\alpha-hexahidroxitax-11-en-9-ona con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. El paclitaxel tiene la siguiente fórmula estructural:
2
El paclitaxel es un polvo cristalino blanco o casi blanco con la fórmula empírica C_{47}H_{51}NO_{14} y un peso molecular de 853,9. Es altamente lipófilo, insoluble en agua, y funde a aproximadamente 216-217°C.
El paclitaxel es un agente antimicrotúbulos que favorece el ensamble de los microtúbulos desde los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos evitando la despolimerización. Esta estabilidad da como resultado la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. En adición, el paclitaxel induce ordenamientos anormales o "haces" de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis.
El cisplatino es un complejo de coordinación de platino que se usa como un agente quimioterapéutico del cáncer. El cisplatino, esto es, cis-diamindicloroplatino, tiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio en la posición cis y la fórmula estructural:
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3 
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Es un polvo blanco (punto de fusión \sim207ºC) con la fórmula molecular PtCl_{2}H_{6}N_{2} y un peso molecular de 300,1. Es soluble en agua o solución salina a 1 mg/ml y en dimetilformamida a 24 mg/ml. Debido a su estructura química, los átomos de cloro del cisplatino están más sujetos a reacciones de desplazamiento químico por nucleófilos, tal como agua o grupos sulfhidrilo, que al metabolismo catalizado por enzimas.
El carboplatino es un compuesto de coordinación de platino que se usa como un agente quimioterapéutico del cáncer. El nombre químico para el carboplatino es diamin[1,1ciclobutan-dicarboxilato(2)-0,0']-platino (SP-4-2). El carboplatino tiene la siguiente fórmula estructural:
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4 
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El carboplatino es un polvo cristalino con la fórmula molecular C_{6}H_{12}N_{2}O_{4}Pt y un peso molecular de 371,25. Es soluble en agua a una proporción de aproximadamente 14 mg/ml, y el pH de una solución al 1% es 5-7. Es virtualmente insoluble en etanol, acetona y dimetilacetamida. El carboplatino, como el cisplatino, produce predominantemente reticulaciones entre cadenas de DNA más bien que reticulaciones de DNA-proteína. Este efecto aparentemente no es específico del ciclo celular. La acuación del carboplatino que se cree que produce las especies activas, tiene lugar a una velocidad más lenta que en el caso del cisplatino. A pesar de esta diferencia, parece que tanto el carboplatino como el cisplatino inducen igual número de reticulaciones fármaco-DNA, causando lesiones y efectos biológicos equivalentes. Las diferencias de potencias para el carboplatino y el cisplatino parecen estar directamente relacionadas con la diferencia en las velocidades de acuación.
Otro complejo de platino que se ha mostrado prometedor en la clínica es el oxaliplatino. El oxaliplatino, esto es, cis-oxalato(trans-1-1,2-ciclohexandiamina)-platino (II) que tiene la estructura
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se describe en la patente de EE.UU 4.169.846. Las patentes relacionadas incluyen: patente de EE.UU 5.290.961; patente de EE.UU 5.298.642; patente de EE.UU 5.338.874; patente de EE.UU 5.420.319 y PCT/IB/00614.
Holden et al (1.992) "Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSaIIC Murine Fibrosarcoma" JNCI 84: 187-193 describe el uso de SR-4233, conocido también como tirapazamina, en combinación con un agente alquilante antitumoral. Los cuatro agentes alquilantes antitumorales, cisplatino, ciclofosfamida, carmustina y melfalán, fueron ensayados cada uno para examinar la capacidad de la tirapazamina para vencer la resistencia de las células tumorales hipóxicas a los agentes alquilantes antitumorales. Se ensayó tirapazamina sola y en combinación con cantidades variables de cada uno de los agentes alquilantes antitumorales. Cuando se administró SR4233 justo antes del tratamiento de dosis única con ciclofosfamida, carmustina o melfalán se observó una marcada potenciación de la dosis que lleva a efectos citotóxicos sinérgicos sobre las células tumorales. Cuando se administró SR-4233 justo antes del tratamiento de dosis única con cisplatino, sin embargo, la potenciación de la dosis llevó a un efecto aditivo, excepto en el nivel más alto de dosis de cisplatino.
Brown, patente de Estados Unidos No. 5.484.612, describe el tratamiento de tumores cancerosos con combinaciones de agentes quimioterapéuticos y óxidos de 1,2,4-benzotriazina.
Dorie et al (Cancer Chemotherapy and Pharmacology; 1997: p361-366) describe la actividad in vivo de diferentes combinaciones de dos agentes quimioterapéuticos frente a los tumores. La tirapazamina y el carboplatino tuvieron un efecto sinérgico, mientras que la tirapazamina y el taxol produjeron un efecto aditivo.
El documento US 5.484.612 describe el uso de una combinación de tirapazamina y los compuestos de platino para tratar tumores sólidos.
El uso del paclitaxel en combinación con compuestos de platino en la terapia tumoral está descrito en "Martindale - The Extra Pharmacopoeia" (Ed J Reynolds 31^{st} Edition 1996 page 594).
Sumario de la invención
Se ha descubierto en esta invención que la combinación triple de tirapazamina, paclitaxel y un complejo de platino proporciona una eficacia inesperadamente mayor que la aditiva, esto es, sinérgica, cuando se administra en el tratamiento de tumores de mamíferos en comparación con las combinaciones dobles de estos agentes anti-
cáncer.
La presente invención proporciona el uso de
a) 1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina;
b) paclitaxel; y
c) un complejo de platino,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor sólido.
La presente invención proporciona además un kit para el tratamiento de tumores de mamíferos que compren-
de:
1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina;
paclitaxel; y
un complejo de platino.
Descripción de las figuras
Las figuras 1 y 2 ilustran el peso medio del tumor frente al tiempo para los métodos de tratamiento que emplean tirapazamina, paclitaxel y un complejo de platino como agentes únicos y en combinación.
Descripción de las realizaciones preferidas
La invención se describe de aquí en adelante particularmente con respecto a las realizaciones preferidas que incorporan tirapazamina y paclitaxel. En adición, se contempla que la invención puede ser practicada conjuntamente con análogos de tirapazamina y análogos de paclitaxel.
Los agentes anticáncer útiles en la práctica de esta invención, por ejemplo, tirapazamina, paclitaxel y el complejo de platino, son compuestos conocidos y/o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
En adición a los complejos de platino descritos antes, se cree que la invención puede ser practicada con otros complejos de platino. Complejos de platino adecuados están descritos en la patente de EE.UU No. 5.562.925.
\newpage
Los agentes anticáncer útiles en la práctica de esta invención se administraron al mamífero por las vías convencionales conocidas apropiadas para el particular agente anticáncer. Los agentes anticáncer descritos aquí pueden ser administrados por la misma vía, o por diferentes vías. Por ejemplo, los agentes anticáncer se pueden administrar a los pacientes oral o parenteralmente (intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraespinalmente, intraperitonealmente, y similares). Cuando se administran parenteralmente los compuestos serán formulados normalmente en una forma farmacéutica inyectable unitaria (solución, suspensión, emulsión) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales vehículos son típicamente no tóxicos y no terapéuticos. Ejemplos de tales vehículos son agua, vehículos acuosos tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hank y vehículos no acuosos tales como aceites fijos (por ejemplo, de maíz, de algodón, de cacahuete y de sésamo), oleato de etilo, y miristato de isopropilo. La solución salina estéril es un vehículo preferido. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos tales como sustancias que mejoran la solubilidad, isotonicidad, y la estabilidad química, por ejemplo, antioxidantes, tampones, y conservantes. Cuando se administran oralmente (o rectalmente) los compuestos serán formulados usualmente en formas farmacéuticas unitarias tal como comprimidos, cápsulas, supositorios, o sellos. Tales formulaciones típicamente incluyen un excipiente o diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Ejemplos de diluyentes y vehículos son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, metilcelulosa, polioxietileno, monolaurato de sorbitán, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco y estearato de magnesio. En las realizaciones preferidas, los agentes anticáncer se administran intravenosa-
mente.
Los agentes anticáncer útiles aquí pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente. Se cree que la mejor eficacia observada no depende del tiempo de administración. En las realizaciones preferidas, la tirapazamina se administra al mamífero desde media hora hasta 24 horas antes de la administración del paclitaxel y del complejo de platino.
Los agentes anticáncer se administran al mamífero en cantidades eficaces para tratar tumores susceptibles. Tales cantidades son bien conocidas en la técnica y se pueden encontrar, en el caso de paclitaxel, cisplatino y carboplatino, en la información sobre el producto suministrada por el proveedor. Adicionalmente, las cantidades se pueden encontrar en la literatura científica.
Por ejemplo, la tirapazamina se administra al mamífero en cantidades eficaces para destruir o producir efectos citotóxicos sobre las células tumorales hipóxicas. La cantidad de tirapazamina administrada dependerá de factores tales como el tipo de tumor canceroso, la edad y salud del mamífero, la dosis máxima tolerada y/o la dosis letal y la interacción con los otros agentes quimioterapéuticos anticáncer. En las realizaciones preferidas de la invención, la tirapazamina se administra en cantidades de 10 mg/m^{2} a 450 mg/m^{2}; más preferiblemente de 20 mg/m^{2} a 350 mg/m^{2}; lo más preferiblemente de 30 mg/m^{2} a 250 mg/m^{2}.
En las realizaciones preferidas, el derivado taxano puede ser administrado en cantidades de 30 mg/m^{2} a 300 mg/m^{2}; más preferiblemente de 50 mg/m^{2} a 250 mg/m^{2}; lo más preferiblemente de 100 mg/m^{2} a 200 mg/m^{2}. El paclitaxel está disponible bajo el nombre de fábrica TAXOL en viales de dosis única de 30 mg (5 ml). Cada ml de solución estéril apirógena contiene 6 mg de paclitaxel, 527 mg de Cremophor® EL (aceite de ricino polietoxilado) y 49,7% (v/v) de alcohol deshidratado USP. Esta solución no acuosa se destina a dilución con un fluido parenteral adecuado antes de la perfusión intravenosa. El paclitaxel se puede diluir con cloruro de sodio al 0,9% para inyección, USP, dextrosa al 5% para inyección, USP, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% para inyección, USP, o dextrosa al 5% en solución de Ringer para inyección hasta una concentración final de 0,3 - 1,2 mg/ml. Las pautas preferidas de dosificación para paclitaxel incluyen las descritas en la 1996 Edition of the Physicians Desk
Reference.
En las realizaciones preferidas, el complejo de platino puede ser administrado en cantidades de 10 mg/m^{2} a 250 mg/m^{2}; más preferiblemente de 20 mg/m^{2} a 200 mg/m^{2}; lo más preferiblemente de 30 mg/m^{2} a 180 mg/m^{2}. El oxaliplatino se presenta preferiblemente en la forma de polvo liofilizado para perfusión, en viales que contienen 50 mg o 100 mg de oxaliplatino y 450 mg o 900 mg de lactosa monohidratada. El polvo liofilizado puede ser reconstituido añadiendo 10 a 20 ml (para el vial de 50 mg) o 20 a 40 ml (para el vial de100 mg) de agua para inyección o solución de glucosa al 5% y diluyendo después en una solución para perfusión de 250 ml o 500 ml de glucosa al 5%. La reconstitución o dilución final preferiblemente no se debe realizar con una solución de cloruro de sodio. El oxaliplatino puede ser perfundido intravenosamente, preferiblemente a lo largo de un periodo de hasta 4 horas. Las pautas de dosificación actualmente preferidas para el oxaliplatino incluyen la administración de dosis repetidas de oxaliplatino en ciclos de 1, 3 y 5 días, variando el número de ciclos de 1 a 6. Las pautas de dosificación preferidas para carboplatino y cisplatino incluyen las descritas en la 1996 Edition of the Physicians Desk
Reference.
Métodos y resultados Xenoinjerto de tumor de pulmón humano MV-522
Ratones lampiños con un peso de aproximadamente 20 g fueron implantados s.c. por trócar con fragmentos de carcinomas de pulmón humanos MV-522 recogidos de tumores que crecen s.c. en ratones lampiños hospedantes. Cuando los tumores tuvieron un tamaño de aproximadamente 5 mm x 5 mm (usualmente diez días después de la inoculación), los animales se distribuyeron por parejas en grupos de tratamiento y testigo. Cada grupo contenía 8 ratones con tumor, cada uno de los cuales fue marcado en la oreja y seguido individualmente a lo largo del experimento. La administración de los fármacos o del vehículo empezó el día en que los animales fueron distribuidos en parejas (Día 1). La dosis, vía de administración del fármaco y el plan de administración se seleccionaron según fue apropiado para el estudio. Si no era conocida la dosis MTD (dosis máxima tolerada) de un agente, ésta era determinada en un experimento inicial de dosificación en ratones sin tumor.
Los ratones se pesaron dos veces por semana, y las medidas del tumor se tomaron con calibres dos veces por semana, empezando el Día 1. Estas medidas del tumor se convirtieron en el peso del tumor en mg mediante una fórmula bien conocida, L^{2} x W/2. El experimento se terminó cuando los tumores testigos alcanzaron un tamaño de aproximadamente 1 gramo. Después de la terminación, todos los ratones se pesaron, se sacrificaron, y se extirparon sus tumores. Se pesaron los tumores, y se calculó el peso medio del tumor por grupo. En estos modelos, el peso medio del tumor tratado/peso medio del tumor testigo x 100% (T/C) se resta de 100% para dar la inhibición del crecimiento del tumor (TGI) para cada grupo.
Algunos fármacos produjeron reducción del tamaño del tumor en el modelo de xenoinjerto de tumor de pulmón humano MV-522. Con estos agentes, el peso final de un tumor dado se restó de su propio peso al comienzo del tratamiento el Día 1. Esta diferencia dividida por el peso inicial del tumor es el % de reducción del tamaño del tumor. La reducción media del tamaño del tumor en % se puede calcular a partir de los datos de los ratones de un grupo que experimentaron regresiones del tumor. Si el tumor MV-522 desapareciera completamente en un ratón, esto sería considerado una regresión completa o una reducción completa del tamaño del tumor. Si se desea, los ratones con regresiones parciales o totales del tumor se pueden mantener vivos después de la fecha de terminación para ver si viven o permanecen a largo plazo como supervivientes libres de tumor.
El estudio de la comparación de la pauta posológica de carboplatino-paclitaxel-tirapazamina con la pauta posológica de oxaliplatino-paclitaxel-tirapazamina se llevó a cabo en un experimento largo, controlado que incluía doscientos ratones. Se determinaron las actividades de cada uno de los tres fármacos como agentes únicos, y se evaluaron también las eficacias de diferentes combinaciones de tres direcciones (triples) de los agentes. Varios ratones en este estudio esperimentaron reducción del tamaño del tumor a la terminación del experimento. En este informe, para facilitar la descripción de los resultados, será anotada como una respuesta parcial (PR) cualquier reducción del tamaño del tumor de pulmón entre 1% y 99% en un animal, y será considerada como una respuesta completa (CR) cualquier ratón con reducción completa (desaparición) del tamaño de su neoplasia. La eficacia del tratamiento en el resto de los ratones será presentada como los valores de inhibición del crecimiento del tumor.
Resultados
Ejemplo 1
Pauta posológica de Oxaliplatino-Paclitaxel-Tirapazamina
Se combinaron dosis altas y bajas de oxaliplatino, paclitaxel y tirapazamina frente al tumor MV-522 en todas las posibles combinaciones triples de los tres fármacos. Cada combinación triple fue activa. La reducción del tamaño del tumor ocurrió al final del estudio en siete de los ocho grupos de combinación; solamente la combinación triple de las dosis bajas de los tres agentes falló en producir la reducción del tamaño del tumor. Se registraron siete casos de reducción completa del tamaño del tumor (CRs) entre los grupos de esta pauta posológica, y se anotaron ocho casos de reducción parcial del tamaño del tumor (PRs). Se obtuvieron tres CRs en el grupo de ocho ratones tratados con dosis bajas de oxaliplatino - dosis altas de paclitaxel, - dosis altas de tirapazamina, el número más alto de CRs obtenido en cualquier grupo del estudio completo.
Esta pauta posológica fue muy bien tolerada por los ratones. Las pérdidas de peso el Día 6 (el día de mayor pérdida de peso) variaron de 3,2% a 10,7% entre los ocho grupos, y no se registraron muertes tóxicas en este conjunto de 64 ratones.
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Ejemplo 2
Pauta posológica de Carboplatino-Paclitaxel-Tirapazamina
Se combinaron dosis altas y bajas de carboplatino, paclitaxel y tirapazamina en el experimento de MV-522 usando todas las posibles combinaciones triples de los tres agentes. Como con la pauta posológica que contiene oxaliplatino, todas las combinaciones triples de la pauta posológica de carboplatino fueron activas. Se registraron con esta pauta posológica dos casos de reducción completa del tamaño del tumor (CRs) y seis casos de reducción parcial del tamaño del tumor (PRs) al final del estudio. Cuatro de los ocho casos de reducción del tamaño del tumor se obtuvieron en el grupo de estudio. Cuatro de los ocho casos de reducción del tamaño del tumor se obtuvieron en el grupo que recibió dosis altas de carboplatino - dosis altas de paclitaxel-dosis bajas de tirapaza-
mina.
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Las combinaciones que contienen carboplatino fueron bastante bien toleradas por los 64 animales que recibieron esta pauta posológica. Los cambios de peso variaron desde una ganancia de peso de 1,7% a una pérdida de peso de 14,9% entre los ocho grupos. Ocurrió una muerte tóxica con esta pauta posológica (dosis altas de carboplatino - dosis bajas de paclitaxel - dosis altas de tirapazamina).
Los resultados descritos antes se confirmaron en el siguiente estudio.
Ratones lampiños con un peso de aproximadamente 20 g fueron implantados s.c. por trócar con fragmentos de carcinomas de pulmón humanos MV-522 recogidos de tumores que crecen s.c. en los ratones lampiños hospedantes. Cuando los tumores tuvieron un tamaño de aproximadamente 5 mm x 5 mm (usualmente diez días después de la inoculación), los animales se distribuyeron por parejas en los grupos de tratamiento y testigo. Cada grupo contenía 8 ratones con tumor, cada uno de los cuales fue marcado en la oreja y seguido individualmente a lo largo del experimento. Se administró la tirapazamina tres horas antes que el oxaliplatino, carboplatino y paclitaxel. La vía y el plan de administración para todos los fármacos fue i.p., 1 cada día.
Los ratones se pesaron dos veces por semana, y las medidas del tumor se tomaron con calibres dos veces por semana, empezando el Día 1. Estas medidas del tumor se convirtieron en peso del tumor en mg mediante una fórmula bien conocida, L^{2} x W/2. El experimento se terminó cuando los tumores testigos alcanzaron un tamaño de aproximadamente 1 gramo. Después de la terminación, todos los ratones se pesaron, se sacrificaron, y se extirparon sus tumores. Se pesaron los tumores, y se calculó el peso medio del tumor por grupo. En estos modelos, el peso medio del tumor tratado/peso medio del tumor testigo x 100% (T/C) se resta de 100% para dar la inhibición del crecimiento del tumor (TGI) para cada grupo.
Algunas combinaciones de fármacos produjeron reducción del tamaño del tumor en el modelo de xenoinjerto de tumor de pulmón humano MV-522. Con estos agentes, el peso final de un tumor dado se restó de su propio peso al comienzo del tratamiento el Día 1. Esta diferencia dividida por el peso inicial del tumor es el% de reducción del tamaño del tumor. La reducción media del tamaño del tumor en% se puede calcular a partir de los datos de los ratones de un grupo que experimentaron regresiones del tumor. Si el tumor MV-522 desapareciera completamente en un ratón, esto sería considerado una regresión completa o reducción completa del tamaño del
tumor.
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6
Resultados
Ejemplo 3
Carboplatino - Tirapazamina - Paclitaxel
Los resultados del amplio experimento en el que se ensayaron carboplatino, paclitaxel y tirapazamina como agentes únicos en combinaciones de dos y tres direcciones frente al tumor MV-522 se presentan en la Tabla 1 y Figura 1. Se administraron i.p. paclitaxel y tirapazamina como una única inyección en embolada a dosis de 20 mg/kg (2/3 MTD) y 70 mg/kg (MTD) respectivamente. Se administró carboplatino como una única inyección en embolada i.p. a dosis de 100 mg/kg (MTD) o 50 mg/kg (1/2 MTD). El paclitaxel y el carboplatino (100 mg/kg) administrados como agentes únicos causaron cada uno una pequeña inhibición del crecimiento del tumor (TGI) de aproximadamente el 40%. La tirapazamina no fue activa como agente único. La combinación de paclitaxel-tirapazamina demostró buena actividad, causando una TGI=73%. La pauta posológica de paclitaxel-dosis altas de carboplatino fue aún más eficaz, produciendo una media de reducción del tamaño del tumor de 53% en dos ratones, y una TGI de 68,8% en los seis animales restantes de este grupo. Las combinaciones de tirapazamina-carboplatino no fueron ninguna más eficaces que el carboplatino solo.
Las combinaciones triples de los tres fármacos fueron altamente eficaces frente al carcinoma MV522. La combinación triple de fármacos con dosis altas de carboplatino causó una reducción media del tamaño del tumor de 77,3% en dos ratones, una regresión completa del tumor en cuatro ratones, y una TGI = 85,9% en los otros dos animales de este grupo. La pauta posológica de triples fármacos con dosis bajas de carboplatino fue también altamente activa, produciendo tres casos de reducción completa del tamaño del tumor, cuatro casos con una media de reducción del tamaño del tumor de 54,7%, y una TGI de 61,2% en un ratón.
Se realizó un análisis estadístico de estos datos (véase la Tabla 2) usando el test t de varianzas combinadas. Hubo una fuerte tendencia del grupo de dosis 100 mg/kg del carboplatino como agente único a alcanzar significancia estadística frente al grupo testigo (p=0,075). El paclitaxel como agente único produjo un efecto antitumoral estadísticamente significativo en comparación con el grupo testigo (p = 0,024). Se alcanzó un alto grado de significancia estadística con las combinaciones tanto de paclitaxel-tirapazamina como de paclitaxel-carboplatino (100 mg/kg) en comparación con el paclitaxel solo (p=0,013 en cada caso). La combinación triple con carboplatino administrada a 100 mg/kg fue más eficaz que la combinación doble de paclitaxel-carboplatino (100 mg/kg), con un valor de p de 0,059. Esta combinación triple frente a la combinación doble de paclitaxel-tirapazamina fue más activa con alto grado de significancia estadística, con un valor de p de 0,007 determinado para la comparación de estos dos
grupos.
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TABLA 2 Análisis estadístico - brazo de carboplatino
Comparación Valor p
Carboplatino (100) vs Testigo 0,075
Paclitaxel vs Testigo 0,024
Paclitaxel + Tirapazamina vs Paclitaxel 0,013
Paclitaxel + Carboplatino(100) vs Paclitaxel 0,013
Paclitaxel + Carboplatino(100) vs Carboplatino (100) 0,064
Paclitaxel + Tirapazamina + Carboplatino (100) vs Paclitaxel + Carboplatino(100) 0,059
Paclitaxel + Tirapazamina + Carboplatino (100) vs Paclitaxel + Tirapazamina 0,007 
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Un hallazgo muy importante de este experimento fue que todas las pautas posológicas fueron bastante bien toleradas (Tabla 1). Ningún grupo perdió más de 4,2% de peso corporal el Día 6, y hubo solamente una muerte tóxica registrada entre los 96 ratones del experimento (en el grupo de paclitaxel como agente único). Por tanto, las combinaciones triples de estos tres agentes fueron tan bien toleradas como los fármacos administrados solos.
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La combinación triple de paclitaxel y tirapazamina con carboplatino administrada a dosis de 100 mg/kg o 50 mg/kg produjo la reducción completa o parcial del tamaño del tumor en seis y siete ratones respectivamente de dieciséis animales tratados. Las pautas posológicas de oxaliplatino-paclitaxel-tirapazamina ensayadas en un experimento independiente fueron también altamente eficaces. Los resultados tuvieron un alto grado de significancia
estadística.
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Ejemplo 4
Oxaliplatino-Tirapazamina-Paclitaxel
Los resultados del experimento inicial con oxaliplatino, paclitaxel y tirapazamina administrados como agentes únicos o en diferentes combinaciones de dos y tres direcciones frente al xenoinjerto de carcinoma de pulmón humano MV-522 se muestran en la Tabla 3 y Figura 2. El paclitaxel y la tirapazamina se administraron a dosis de 20 mg/kg y 70 mg/kg respectivamente (i.p.; 1 cada día). El oxaliplatino se administró a 15 mg/kg (MTD). El oxaliplatino y la tirapazamina administrados como agentes únicos no fueron activos en este ensayo. El paclitaxel solo, produjo una TGI marginal igual a 30,9%. La combinación de paclitaxel-oxaliplatino fue más eficaz que el paclitaxel solo (TGI=55,4%). La combinación de paclitaxel-tirapazamina fue altamente eficaz, produciendo una media de reducción del tamaño del tumor de 29,2% en tres ratones y una TGI=73,1% en los otros cinco animales de este grupo. La combinación triple produjo inesperadamente resultados notables, causando una media de reducción del tamaño del tumor de 72,4% en cuatro ratones y una TGI=87,0% en los otros cuatro animales en este grupo de
tratamiento.
Se realizó también el test t de varianzas combinadas sobre los datos del experimento repetido (Tabla 4). La diferencia de eficacia entre el paclitaxel más oxaliplatino frente al paclitaxel solo, demostró una significancia estadística en el límite (p=0,076). Por contraste, la diferencia entre el grupo de tratamiento con la combinación de paclitaxel-tirapazamina frente al grupo de paclitaxel solo, fue altamente significativa (p=0,005). Los resultados de la combinación triple comparados con el efecto causado por la combinación de paclitaxel-oxaliplatino fueron extremadamente significativos (p=0,001). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los resultados alcanzados con la combinación triple en comparación con la combinación de paclitaxel-tirapazamina (p=0,401).
Como ocurrió con el primer experimento de este estudio, todos grupos del experimento repetido toleraron muy bien todas las pautas posológicas. No aparecieron muertes tóxicas en este experimento, y la pérdida de peso corporal fue generalmente mínima (Tabla 4).
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(Tabla pasa a página siguiente)
7
TABLA 4 Análisis estadístico - brazo de oxaliplatino
Comparación Valor p
Oxaliplatino vs Testigo 0,643
Paclitaxel vs Testigo 0,113
Paclitaxel + Tirapazamina vs Paclitaxel 0,005
Paclitaxel + Oxaliplatino vs Paclitaxel 0,076
Paclitaxel + Tirapazamina + Oxaliplatino vs Paclitaxel + Tirapazamina 0,401
Paclitaxel + Tirapazamina + Oxaliplatino vs Paclitaxel + Oxaliplatino 0,001

Claims (9)

1. El uso de
a) 1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina;
b) paclitaxel; y
c) un complejo de platino,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor sólido.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho complejo de platino es cisplatino.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho complejo de platino es carboplatino.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho complejo de platino es oxaliplatino.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que los componentes (a), (b) y (c) de dicho medicamento están indicados para administración secuencial o simultánea.
6. Un kit que comprende 1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina, paclitaxel y un complejo de platino, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para tratamiento de un tumor en los mamíferos.
7. Un kit según la reivindicación 6, en el que dicho complejo de platino es cisplatino.
8. Un kit según la reivindicación 6, en el que dicho complejo de platino es carboplatino.
9. Un kit según la reivindicación 6, en el que dicho complejo de platino es oxaliplatino.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1014990B1 (en) * 1997-03-07 2006-09-06 Sanofi-Aventis U.S. LLC Antitumor combination of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide/paclitaxel/platinum
US6866857B1 (en) 1998-10-14 2005-03-15 Debiopharm S.A. Oxalipatinum preparation packaging
DE19925211B4 (de) * 1999-06-01 2006-01-12 PBS Pharmaceutical Bulk Substances SA Kit zur Herstellung einer Formulierung von Paclitaxel
US7070796B1 (en) 1999-08-30 2006-07-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
RU2252022C2 (ru) * 1999-08-30 2005-05-20 Дебиофарм С.А. Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения
WO2002047725A2 (fr) 2000-12-12 2002-06-20 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003239511A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-13 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US20060275331A1 (en) * 2004-08-31 2006-12-07 Borek Zaludek Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
CA2624707A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Method for selectively depleting hypoxic cells
US20070212360A1 (en) * 2006-01-17 2007-09-13 Denko Nicholas C Modulation of mitochondrial oxygen consumption for therapeutic purposes
US8026017B2 (en) 2007-03-16 2011-09-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army High voltage methanol fuel cell assembly using proton exchange membranes and base/acid electrolytes
CN104043125B (zh) 2008-04-10 2018-01-12 弗吉尼亚州立邦联大学 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症
WO2014062856A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
EP4201403A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-28 Som Innovation Biotech, S.L. Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5484612A (en) * 1993-09-22 1996-01-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin
EP1014990B1 (en) * 1997-03-07 2006-09-06 Sanofi-Aventis U.S. LLC Antitumor combination of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide/paclitaxel/platinum

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NO324974B1 (no) 2008-01-14
AU6178198A (en) 1998-09-22

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