ES2208610T3 - Procedimiento para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables de (ss-rs)-s-adenosil-l-metionina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables de (ss-rs)-s-adenosil-l-metionina.

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS, RS)-SAMe, en las que el diastereoisómero (RS)-(+)-SAMe salificado está presente en cantidades más bajas que o iguales al 3% con respecto al diastereoisómero (SS)-(+)-SAMe salificado, que, a una temperatura de 0 12ºC, comprende: - la purificación de (SS, RS)-S-adenosil-L-metionina a partir de levadura enriquecida, que contendrá por lo menos 6 g/l de la misma, que comprende: (a) el ajuste del valor de pH a 1, 2 3, 5; (b) la preparación de un lisado acuoso de (SS, RS)-SAMe a partir de la levadura enriquecida; (c) la microfiltración del lisado resultante; (d) la absorción del microfiltrado resultante sobre una resina ácida débil, eluyendo con una solución de ácido inorgánico de 0, 1 2 N; (e) la decoloración del eluato resultante; - la concentración del eluato decolorado, por ósmosis inversa, del 30 al 70% en volumen; - la adición de cantidades estequiométricas de por lo menos un ácido farmacéuticamente aceptable al eluato concentrado, para obtener la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de (SS, RS)-SAMe.

Description

Procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS-RS)-S-adenosil-L-metionina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina (en adelante referida como (SS,RS)-SAMe).
En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-SAMe, en las que el diastereoisómero (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina salificado (en adelante referido como (RS)-(+)-SAMe) se produce en cantidades más bajas que o iguales al 3% con respecto al diastereoisómero (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina salificado (en adelante referido como (SS)-(+)-SAMe).
Como se sabe, la (SS,RS)-SAMe es un donador de metilo fisiológico implicado en reacciones enzimáticas de transmetilación, que está presente en todos los organismos vivos y tiene efectos terapéuticos en enfermedades hepáticas crónicas, adiposis, lipemia, aterosclerosis y es deseable, por lo tanto, producirlo en altas cantidades.
También se sabe, (J. W. Cornforth, J.A.C.S., 1977, 99, 7292-7300; Stolowitz et al., J.A.C.S., 1981, 103, 6015-6019) que los productos que contienen (SS,RS)-SAMe consisten en una mezcla de dos diastereoisómeros: (RS)-(+)-SAMe y (SS)-(+)-SAMe, que tienen las fórmulas estructurales siguientes:
1
Por otra parte, se demostró (De La Haba et al., J.A.C.S., 1959, 81, 3975-3980) que solamente uno de los dos diastereoisómeros, es decir (SS)-(+)-SAMe, es enzimáticamente activo para la transmetilación y racemiza espontáneamente, dando lugar de ese modo a la formación del diastereoisómero inactivo (RS)-(+)-SAMe en un porcentaje igual a aproximadamente 20% (Wu et al., Biochemistry 1983, 22, 2828-2832).
El solicitante, de hecho, ha observado que en todos los productos comercialmente disponibles basados en (SS,RS)-SAMe, el diastereoisómero inactivo (RS)-(+)-SAMe está presente en porcentajes iguales a por lo menos el 20%; también se observó que dichos porcentajes aumentan con el tiempo incluso hasta el 40% y más.
Esta observación confirma claramente que la mezcla de diasteroisómeros es inestable con el tiempo, lo que, por otra parte, ya se había observado en relación con el producto en solución (G. L. Creason et al., Phytochemistry, vol. 24, N. 6, 1151-1155, 1985; H. C. Uzar, Liebigs Ann. Chem. 1989, 607-610).
Se siente particularmente en el campo, la demanda de derivados de (SS,RS)-SAMe en los que el porcentaje del diastereoisómero activo (SS)-(+)-SAMe sea claramente más alto con respecto al isómero inactivo (RS)-(+)-SAMe y en los que dicho porcentaje resulte ser estable con el tiempo.
También se encontró que hay un obstáculo para el uso de (SS,RS)-SAMe y de sus sales farmacéuticamente aceptables a nivel industrial debido a su inestabilidad térmica, incluso a temperatura ambiente, y a la complejidad de sus procedimientos de preparación y purificación.
Se conocen varios procedimientos para la purificación de (SS,RS)-SAMe y para la producción de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Sin embargo, los procedimientos de purificación conocidos, además de proporcionar el uso de resinas ácidas fuertes (JP 13680/1971) o resinas de tipo quelato (JP 20998/1978) o reactantes particulares y caros, tales como ácido pícrico o picolínico (US 3707536 y US 3954726), producen de todos modos la racemización parcial del centro quiral de azufre de (SS,RS)-SAMe y, por lo tanto, conducen a productos finales que contienen el diastereoisómero inactivo en cantidades mayores que 20%.
También se conocen procedimientos de purificación que utilizan resinas ácidas débiles (JP 14299/1981, FR-A-2531714, EP-A-0141914, ES-A-462105), que permiten, sin embargo, obtener sólo una separación parcial de (SS,RS)-SAMe y, por lo tanto, un grado de pureza insuficiente para propósitos farmacéuticos.
Incluso si la realización de algunos de los procedimientos anteriormente identificados permite obtener una pureza más elevada, la racemización parcial implica, en cualquier caso, que debe estar presente por lo menos el 20% del diastereoisómero inactivo; en algunos casos además (FR-2531714), para extraer el producto de las células, se proporciona el uso de bicarbonato de potasio, con precipitación subsecuente de perclorato de potasio, que causa problemas en primer lugar en la separación y después en la dispensación del producto. En el documento EP-A-0141914, se lleva a cabo la lisis de las células de la levadura que contienen (SS,RS)-SAMe en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, acetona, etc.) utilizando, además, columnas cromatográficas basadas en resinas de 100-200 mallas, con altos costes de inversión y mantenimiento. La utilización de disolventes para la extracción de (SS,RS)-SAMe implica necesariamente el empleo de plantas antideflagrantes y de una recuperación, sistemas de destilación y recuperación de disolventes, además del secado necesario del micelio agotado, para evitar que sea descargado con el disolvente residual, todos estos factores causan claramente costes de inversión y operación adicionales.
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-SAMe, en las que el diastereoisómero (RS)-(+)-SAMe salificado está presente en cantidades más bajas que o iguales al 3% con respecto al diastereoisómero (SS)-(+)-SAMe salificado, que, a una temperatura de 0 - 12ºC, comprende:
- la purificación de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina a partir de levadura enriquecida, que contendrá por lo menos 6 g/l de la misma, que comprende:
(a)
- el ajuste del valor de pH a 1,2 - 3,5;
(b)
- la preparación de un lisado acuoso de (SS,RS)-SAMe a partir de la levadura enriquecida;
(c)
- la microfiltración del lisado resultante;
(d)
- la absorción del microfiltrado resultante sobre una resina ácida débil, eluyendo con una solución de ácido inorgánico de 0,1 - 2 N;
(e)
- la decoloración del eluato resultante;
- la concentración del eluato decolorado, por ósmosis inversa, del 30 al 70% en volumen;
- la adición de cantidades estequiométricas de por lo menos una sal de ácido farmacéuticamente aceptable al eluato concentrado, para obtener la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de (SS,RS)-SAMe.
Según un aspecto preferido, la sal farmacéuticamente aceptable de (SS,RS)-SAMe así obtenida se puede someter a liofilización.
Según otro aspecto preferido, el procedimiento de la invención se lleva a cabo a una temperatura de 2 - 5ºC.
Según un aspecto preferido adicional, el valor de pH en la etapa (a) es 1 - 2, mientras que la preparación del lisado en la etapa (b) puede tener lugar pasando la levadura a través de un equipo de romper células, procediendo después con la microfiltración de la levadura así obtenida, por ejemplo sobre una membrana cerámica.
La levadura enriquecida en la cual se purifica la (SS,RS)-SAMe contiene preferentemente por lo menos 8 - 10 g/l de (SS,RS)-SAMe; el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona, preferentemente, de ácido sulfúrico y ácido paratoluensulfónico.
Se puede observar que el procedimiento de la invención permite el uso de proporciones resina/producto iguales a, por ejemplo, 10 - 20 litros de resina por kg de producto absorbido, que son ventajosas respecto a lo que se ha divulgado en el documento JP 20998/1978.
El procedimiento de la invención permite producir sales de (SS,RS)-SAMe en las que, incluso a temperatura ambiente, es posible detectar un porcentaje del diastereoisómero (SS)-(+)-SAMe igual a por lo menos 97 con respecto al diastereoisómero (RS)-(+)-SAMe que está presente, por consiguiente, en porcentajes menores que o iguales a 3.
El procedimiento de la invención permite además excluir el uso de disolventes orgánicos en la preparación del lisado, con ventajas notables con respecto a las etapas de purificación de las sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-SAMe, así como ventajas ecológicas y ambientales.
Es además posible obtener un rendimiento y una pureza más altos de las sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-SAMe con respecto a los obtenidos por procedimientos conocidos; se obtienen, de hecho, una pureza igual a por lo menos 98% en (SS,RS)-SAMe y un rendimiento igual a por lo menos 90, con respecto al producto fermentado.
Gracias a sus particulares condiciones, el procedimiento de la invención permite evitar la degradación de (SS,RS)-SAMe durante la preparación del lisado y permite obtener una lisis con un rendimiento más alto que el 98% y con un contenido de subproductos, de los cuales el producto principal es 5-desacil-5-metiltioadenosina, más bajo que el 1%.
Se puede producir (SS,RS)-SAMe, convenientemente salificado según se describe más arriba, por ejemplo, fermentando un microorganismo adecuado, tal como Saccharomyces pastorianus (ex Saccharomyces carlsbergensis CBS 1513), Saccharomyces cerevisiae (IFO 2044), Torulopsis utilis y Candida utilis.
La levadura que contiene (SS,RS)-SAMe se puede enriquecer por procedimientos conocidos en el campo, tales como por ejemplo, el método de Schlenk descrito en "Journal of Biological Chemistry", vol. 29, página 1037, (1987), que se modificó solamente en la optimización del uso de DL-metionina y que se realizó a una temperatura máxima de 27,5ºC durante aproximadamente 20 horas.
La levadura enriquecida con (SS,RS)-SAMe (que, para ser empleada ventajosamente en la realización de la presente invención, indicativamente contiene por lo menos 6 g/l de (SS,RS)-SAMe, experimenta, tras el ajuste del valor de pH a 1,2 - 3,5, un proceso de lisis celular, pasando la levadura, preferentemente, a través de un equipo de romper células.
El lisado resultante, después de ser sometido a microfiltración, por ejemplo sobre una membrana cerámica tal como Kerasep® K09A, se absorbe sobre una resina de ácido carboxílico débil, preferentemente del tipo catiónico, tal como Rohm and Haas® IRC86, preferentemente hasta saturación (aproximadamente 150 g/l), y eluido con una solución 0,1 - 2 N de un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, etc.
Después tiene lugar la decoloración del eluato resultante, por ejemplo por medio de una resina de copolímero con una unidad estireno-divinilbenceno, tal como Resindiol® 825L.
El eluato resultante que contiene (SS,RS)-SAMe se concentra, por ósmosis inversa, desde 30 a 70%, preferentemente de 40 a 50% en volumen. El concentrado así obtenido se añade con cantidades estequiométricamente equivalentes de un ácido o una mezcla de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como los indicados más arriba. Los productos así obtenidos se pueden utilizar para posibles preparaciones en solución o se pueden someter a liofilización, cuando uno desea utilizarlos en la forma sólida.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla.
Ejemplo 1
1.000 Kg de levadura obtenida por fermentación de Saccharomyces carlsbergensis se enriquecieron con (SS,RS)-SAMe según el método de Schlenk, modificado como sigue. Se añadió la levadura con 100 kg de crema de levadura (que, tras dilución con 100 l de agua desionizada tiene un título de 2,2 g/l), 2 kg de DL metionina, 12 kg de glucosa hidratada y 1,5 kg de ácido cítrico, manteniéndola en agitación a 27ºC \pm 0,5ºC durante 22 horas, aireando a través de la emisión de aire filtrado estéril a un flujo de 0,6 l/l/m, obteniendo de este modo 9 g/l de (SS,RS)-SAMe. Después de ajustar el pH a 1,2 por medio de H_{2}SO_{4}, se llevó a cabo la lisis, a una temperatura de 12ºC, mediante el "Sistema de Disrupción Celular Constante" producido por Constant System Ltd., un sistema de romper células de tipo por presión con un sistema de enfriamiento. Después la solución se enfrió utilizando primero agua fría y después salmuera, hasta que se llevó la solución a una temperatura de aproximadamente 2ºC.
Después la mezcla obtenida se transportó a una planta de microfiltración, dotada de cartuchos del tipo Verind A-10 HFM 180 SM, para separar el sólido agotado del líquido enriquecido. El panel se lavó con 2.000 l de agua desmineralizada a 2ºC. El rendimiento de la filtración fue 98%.
La solución enriquecida se pasó a través de resina IRC 86 (Rohm and Haas®), una resina carboxílica y se eluyó con ácido sulfúrico 1 N, manteniendo todavía la temperatura a aproximadamente 2ºC.
El eluato recogido se decoloró utilizando una resina Reindion® 825L. La solución enriquecida se concentró por ósmosis inversa hasta que se obtuvo una concentración del 40% de (SS,RS)-SAMe. Después se añadieron cantidades estequiométricas correspondientes de ácido sulfúrico y ácido paratoluensulfónico para dar el disulfato paratoluensulfonato de (SS,RS)-SAMe. El rendimiento final de disulfato paratoluensulfonato de (SS,RS)-SAMe fue 90%.
El contenido de disulfato paratoluensulfonato de (RS)-(+)-SAMe en la mezcla de diastereoisómeros del disulfato paratoluensulfonato de (SS,RS)-SAMe, analizado por HPLC, resultó ser el 1%. Los datos relevantes se comunican a continuación, en la tabla referente a la muestra Nº4.
Ejemplo 2
1.000 kg de levadura, obtenidos por fermentación de Saccharomyces carlsbergensis enriquecido con (SS,RS)-SAMe según el método descrito en el ejemplo 1, con una actividad igual a 8,2 g/kg, se lisaron mediante un sistema de romper células a una temperatura de 12ºC y a un pH de 2. Después de añadir 500 l de agua a la solución resultante, se llevan a cabo la microfiltración y las etapas subsecuentes, análogamente a lo descrito en el ejemplo 1, lavando con 2.000 l de agua desmineralizada fría (aproximadamente 5ºC). Se obtuvieron 7,5 kA de (SS,RS)-SAMe que, después de ser concentrado por ósmosis inversa, se salificaron obteniéndose un rendimiento del 91,4% de disulfato paratoluensulfonato de (SS,RS)-SAMe (rendimiento de lisis: 99%; rendimiento de purificación: 98%). El tiempo que transcurrió desde el final de la fermentación hasta la concentración por ósmosis inversa fue 32 horas. Los datos relevantes se comunican a continuación, en la tabla referente a la muestra Nº5.
Ejemplo 3
Se eluyó con ácido sulfúrico 1 N la mezcla obtenida por el procedimiento del ejemplo 1, después de la absorción sobre resina IRC 86 (Rohm and Haas®).
La solución obtenida se concentró hasta el 20% y entonces se añadió con ácido sulfúrico y ácido paratoluensulfónico en una cantidad estequiométrica, después de eso se concentró adicionalmente hasta que se obtuvo una solución del 40%. Se obtuvieron 14,09 kg de disulfato paratoluensulfonato de (SS,RS)-SAMe, con un rendimiento de transformación del 97,8%. Los datos relevantes se comunican a continuación, en la tabla referente a la muestra Nº6.
Ejemplo 4 (comparativo)
Se analizaron por HPLC 3 muestras de SAMIR® [(SS,RS)-SAMe], producido por Knoll Farmaceutici S.p.A.. Los valores medidos para cada muestra son como sigue:
Muestra 1 - 100 mg de SAMIR® (viales) lote 045-021; fecha de caducidad 06/2000.
2
El pico Nº5, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 58%, mientras que el pico Nº6, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 42%.
Muestra 2 - 200 mg de SAMIR® (pastillas); lote 121; fecha de caducidad 05/2002.
3
El pico Nº5, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 60%, mientras que el pico Nº6, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 40%.
\newpage
Muestra 3 - 400 mg de SAMIR® (pastillas); lote 040; fecha de caducidad 10/2002.
4
El pico Nº3, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 59%, mientras que el pico Nº4, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 41%.
Ejemplo 5
Los productos obtenidos según el procedimiento de la invención en los ejemplos 1 - 3, muestras 4 - 6 respectivamente, se analizaron, de forma semejante a la que se ha descrito en el ejemplo 4, después de cuatro meses desde la fecha de su fabricación.
Los valores medidos para cada muestra fueron como sigue:
Muestra 4 (ejemplo 1); lote 003/R
5
El pico Nº7, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 99%, mientras que el pico Nº8, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 1%.
\newpage
Muestra 5 (ejemplo 2); KF = 2,3%; título = 102,6%; lote 001/R.
6
El pico Nº7, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 98%, mientras que el pico Nº8, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 2%.
Muestra 6 (ejemplo 3); KF = 1,39%; título = 102,7; lote 004/R.
7
El pico Nº7, que corresponde a (SS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 98%, mientras que el pico Nº6, que corresponde a (RS)-(+)-SAMe, indica un porcentaje del 2%.

Claims (7)

1. Un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-SAMe, en las que el diastereoisómero (RS)-(+)-SAMe salificado está presente en cantidades más bajas que o iguales al 3% con respecto al diastereoisómero (SS)-(+)-SAMe salificado, que, a una temperatura de 0 - 12ºC, comprende:
- la purificación de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina a partir de levadura enriquecida, que contendrá por lo menos 6 g/l de la misma, que comprende:
(a) - el ajuste del valor de pH a 1,2 - 3,5;
(b) - la preparación de un lisado acuoso de (SS,RS)-SAMe a partir de la levadura enriquecida;
(c) - la microfiltración del lisado resultante;
(d) - la absorción del microfiltrado resultante sobre una resina ácida débil, eluyendo con una solución de ácido inorgánico de 0,1 - 2 N;
(e) - la decoloración del eluato resultante;
- la concentración del eluato decolorado, por ósmosis inversa, del 30 al 70% en volumen;
- la adición de cantidades estequiométricas de por lo menos un ácido farmacéuticamente aceptable al eluato concentrado, para obtener la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de (SS,RS)-SAMe.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que se somete a liofilización la sal farmacéuticamente aceptable de (SS,RS)-SAMe.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el valor de pH en la etapa (a) es 1 - 2.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la preparación del lisado en la etapa (b) tiene lugar pasando la levadura a través de un equipo de romper células.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura es 2 - 5ºC.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la levadura enriquecida contiene por lo menos 8 - 10 g/l de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona de ácido sulfúrico y ácido paratoluensulfónico.
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