ES2208758T3 - Nuevas 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas con efecto anticonvulsivo, que contienen un resto amino disustituido en posicion 4 y procedimieto para su preparacion. - Google Patents
Nuevas 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas con efecto anticonvulsivo, que contienen un resto amino disustituido en posicion 4 y procedimieto para su preparacion.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE EFECTO ANTICONVULSIVO DE FORMULA GENERAL (I), EN DONDE X = HIDROGENO, ALQUILO DE C 1 C 4 , ALCOXI DE C 1 C 4 , TRIFLUOROMETILO, HALOGENO, R 1 O R2 = ALQUILO DE C 1 C 4 , CICLOALQUILO, HETEROAL QUILO.
Description
Nuevas
1-ar(alqui)il-imidazolin-2-onas
con efecto anticonvulsivo, que contienen un resto amino
disustituido en posición 4 y procedimiento para su preparación.
La invención trata de
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas,
que contienen un resto amino disustituido en la posición 4,
procedimiento para su preparación y su uso como producto
farmacéutico para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central, en especial de distintas formas de epilepsia.
Las
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
con un resto amino o metilamino no sustituido en la posición 4 se
preparan según el estado de la técnica mediante reacción de
ar(alqu)ilaminoacetamidas con bromociano. Mediante la
N-alquilación de las
4-amino-1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
preparadas de este modo se obtienen 3-alquil o
1-iminoalquil-3-alquil-1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas,
tautomerizándose el grupo amino en la posición 4 a un grupo imino.
Por eso, no es posible otra N-alquilación para
compuestos de fórmula general 1, de manera que los compuestos según
la invención no pueden prepararse según este procedimiento
(documentos USP 4044021, DE 2251354).
Las
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
con un resto amino disustituido en posición 4 no han sido descritas
hasta ahora.
Se conoce un gran número de compuestos con efecto
anticonvulsivo. Sin embargo, hoy aún no pueden tratarse
satisfactoriamente todos los trastornos epilépticos.
Por tanto, la invención se basa en el objetivo de
proporcionar nuevos compuestos con propiedades farmacológicas
favorables, que puedan emplearse, por ejemplo, como medicamentos de
efecto antiepiléptico.
Conforme a la presente invención, estos nuevos
compuestos
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
son de la fórmula general 1
en la
que
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
R^{1} o R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, un grupo alquilo que
comprende uno o varios heteroátomos, o
R^{1} y R^{2} juntos representan un grupo
alquileno con 2-6 átomos de carbono, en el que un
grupo -CH_{2}- puede ser sustituido por oxígeno, nitrógeno o
azufre o un grupo 4-metilpiperazino.
El número de grupos CH_{2} asciende a 0
(1-aril-imidazolin-2-onas)
o bien a 1
(1-aralquil-imidazolin-2-onas).
Se citan como ejemplos de compuestos de fórmula
general 1:
1-fenil-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-metoxi)-4-piperidino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-piperidino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-imidazolin-2-ona
1-(4-bromofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(3-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-hexametilenimino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilpiperazino)-imidazolin-2-ona
1-(4-metilfenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-(ciclohexil-metilamino)-imidazolin-2-ona
1-(4-fluorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-bencil-4-morfolino-imidazolin-2-ona
Conforme a la presente invención, los compuestos
de fórmula general 1 pueden prepararse mediante un nuevo
procedimiento por reacción con una amina secundaria de los
compuestos de la fórmula general 2
en la que
representan
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno.
La preparación de los compuestos de fórmula
general 1 puede tener lugar, facultativamente, en un disolvente o en
exceso de amina secundaria a temperaturas entre 50ºC y 160ºC. Como
disolvente se consideran preferiblemente hidrocarburos aromáticos,
por ejemplo, benceno, tolueno, clorobenceno o diclorobenceno.
Preferiblemente se trabaja en presencia de sustancias absorbentes
de humedad, como zeolitas o sulfato sódico. La reacción puede
acelerarse mediante la adición de catalizadores de condensación
generalmente usuales, como ácido
4-toluensulfónico.
Los compuestos según la invención son adecuados
para la preparación de composiciones farmacéuticas. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener uno o varios de los
compuestos según la invención. Para la preparación de las
preparaciones farmacéuticas pueden usarse los excipientes y
coadyuvantes farmacéuticos usuales.
Los medicamentos pueden aplicarse de forma
parenteral (por ejemplo, de forma intravenosa, intramuscular,
subcutánea) u oral. Las formas de aplicación pueden prepararse
según los procedimientos usuales y generalmente conocidos en la
práctica farmacéutica.
Los compuestos según la invención presentan
fuertes efectos anticonvulsivos. Se ensayó su efecto anticonvulsivo
in vivo según la aplicación i.p en ratones o ratas
(aplicación p.o) según el estándar internacional usual (Pharmac.
Weekblad. Sc. Ed. 14, 132 (1992) y Antiepileptic Drugs,
Third. Ed., Raven Press, Nueva York 1989) (Tabla 1). Por ejemplo,
para el compuesto 2
(1-(4-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona)
se determinó en rata un ED_{50} (p.o) de 21 mg/kg para el choque
eléctrico máximo, 16 mg/kg en el ensayo de pentetrazol s.c. y
NT_{50} > 400 mg/kg para la neurotoxicidad. En comparación con
esto, los antiepilépticos conocidos actúan de forma fuertemente
neurotóxica, o bien en el modelo del choque eléctrico máximo o en el
ensayo de pentetrazol o son de mayor efecto en el ensayo PTZ.
(Tabla pasa a página
siguiente)
- Notas de la tabla 1: 1) Numeración de los compuestos, véanse los ejemplos de realización. 2) Coeficiente de reparto octanol/ agua 3) Ratón i.p.: MES = choque eléctrico máximo, PTZ = s.c. Pentetrazol 4) en mg/kg 5) en % de animales protegidos
La preparación de nuevos compuestos de fórmula
general 1 se explica detalladamente a la vista de los ejemplos de
realización.
Reglas generales para la preparación de los
compuestos de fórmula 1 según la tabla 1, ejemplos
1-11.
Variante
A
Se añaden 0,05 moles de
1-aril-imidazolin-2,4-diona
de fórmula general 2 (n=0) y 200 mg de ácido
4-toluensulfónico a 100 ml de una amina secundaria
correspondiente. A continuación, se calienta a reflujo en un
extractor Soxhlet, llenándose antes el cartucho de extracción con
aproximadamente 25 g de un sólido absorbente de humedad (son
apropiados sulfato sódico, sulfato magnésico, NaOH, KOH, Zeolita).
Después de un tiempo de reacción de 8 a 30 horas, la disolución se
filtra en caliente y se destila aproximadamente hasta la mitad de
volumen en el evaporador giratorio. La solución clara se enfría en
un baño de hielo y la masa cristalina precipitada se separa de la
amina. El producto de partida contenido en el producto crudo se
extrae con 50 ml de acetona caliente. El producto se recristaliza de
n-propanol. A partir de la amina separada pueden
recuperarse aproximadamente 0,02 moles de
1-aril-imidazolin-2,4-diona
no reaccionado.
Variante
B
Se hacen reaccionar 0,05 moles de
1-aralquil-imidazolin-2,4-diona
de fórmula general 2 (n=1) con una amina secundaria como se
describe en A. Después de 8 a 30 horas de tiempo de reacción, la
disolución se filtra en caliente y a continuación se concentra por
evaporación hasta sequedad en el evaporador giratorio. Al residuo
se le añaden 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml HCl 2N. Se separa
la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces más con
cloruro de metileno. La fase acuosa aislada se basifica con 50 ml
NaOH al 10% y la
1-4-amino-1-aralquil-imidazolin-2-ona
se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos de éter
se secan sobre sulfato sódico. Tras la destilación del cloruro de
metileno el producto crudo se recristaliza de etanol o acetona.
Variante
C
Se hacen reaccionar 0,05 moles de
1-ar(alqu)il-imidazolin-2,4-diona
de fórmula general 2 (n=1) con 100 ml de
dimetilamonio-dimetilcarbamato, como se describe en
A y B. Después de un tiempo de reacción de 40 horas, se procesa
según la variante A o B.
(Tabla pasa a página
siguiente)
- 1) El producto de partida recuperado se tuvo en cuenta en el cálculo del rendimiento.
Claims (7)
1. Compuestos anticonvulsivos de fórmula general
1
en la
que
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
R^{1} o R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4}-, cicloalquilo, un grupo alquilo que
comprende uno o varios heteroátomos,
o
R^{1} y R^{2} juntos representan un grupo
alquileno con 2-6 átomos de carbono, en el que un
grupo -CH_{2}- puede ser sustituido por oxígeno, nitrógeno o
azufre, o un grupo 4-metilpiperazino.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
1-fenil-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-metoxi)-4-piperidino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-piperidino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-imidazolin-2-ona
1-(4-bromofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(3-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-hexametilenimino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilpiperazino)-imidazolin-2-ona
1-(4-metilfenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-(4-clorofenil)-4-(ciclohexil-metilamino)-imidazolin-2-ona
1-(4-fluorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
1-bencil-4-morfolino-imidazolin-2-ona.
3. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general 1, caracterizado porque un
compuesto de fórmula general 2
en la que
representan
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno
reacciona con una amina secundaria
HNR^{1}R^{2} a temperaturas entre 50ºC y 160ºC, teniendo
R^{1}y R^{2} el significado citado.
4. Preparaciones farmacéuticas
caracterizadas porque contienen como sustancia activa al
menos un compuesto de fórmula general 1 y dado el caso excipientes
y coadyuvantes farmacéuticos.
5. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 4, caracterizadas porque contienen como
sustancia activa al menos uno de los compuestos según la
reivindicación 2.
6. Uso de los compuestos de fórmula general 1
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
trastornos epilépticos.
7. Uso de compuestos según la reivindicación 2
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
trastornos epilépticos.
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