JPH11512101A

JPH11512101A - 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法

Info

Publication number: JPH11512101A
Application number: JP9510800A
Authority: JP
Inventors: ランカウハンス−ヨアヒム; メンツァーマンフレート; ウンフェアフェルトクラウス; ゲヴァルトカール; シェーファーハリー
Original assignee: アルツナイミッテルヴェルクドレスデンゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-09-05
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 1999-10-19
Anticipated expiration: 2016-07-26
Also published as: DE59610827D1; AU700602B2; SK21698A3; PL188287B1; CZ66198A3; DE19532668A1; CZ291839B6; EA199800271A1; LT4482B; IL123333A0; UA46790C2; CN1200728A; GEP20022652B; HK1015776A1; HUP9802941A3; IL123333A; PT863880E; LU92263I2; EP0863880A1; EA000535B1

Abstract

(57)【要約】一般式１［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、およびＲ¹またはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル］の抗痙攣作用を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法本発明は、４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オン、その製法および中枢神経系の疾患、特に種々のタイプの癲癇の治療のための薬剤としての使用に関する。非置換アミン基またはメチルアミン基を４位に有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンはアリール（アラルキル）−アミノアセトアミドと臭化シアンとの反応により、公知技術により製造される。このようにして製造された４−アミノ−１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンをＮ −アルキル化することにより、３−アルキル−または１−イミノアルキル−３− アルキル−１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンが得られ、この際４位のアミノ基は互変異性化し、イミノ基となる。従って、Ｎ−アルキル化を更に実施し、一般式Ｉの化合物にすることは不可能であり、本発明による化合物はこの方法により製造することができない［ＵＳＰ４０４４０２１；ＤＥ２２５１３５４］。従来、４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンは記載されていない。多数の抗痙攣に有効な化合物は公知である。しかしながら、今日まで全ての癲癇疾患に対して満足のゆく処置を行うことはできていない。従って、本発明の課題は優れた薬理学的特性を有する、例えば抗癲癇作用を有する薬剤として使用することのできる、新規化合物を提供することである。本発明の目的にかなうのは、一般式１［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｒ¹もしくはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ここでアルキル基はそれぞれ炭素原子５〜７個を有するか、またはＲ¹およびＲ²は一緒になって炭素原子２〜６個を有するアルキレン基を表し、このアルキレン基中で−ＣＨ₂−基は酸素、窒素または硫黄で置換されていてよい］の新規化合物、１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンである。ＣＨ₂−基の数は０（０の場合は１−アリール−イミダゾリン−２−オン）または１（１の場合は１−アラルキル−イミダゾリン−２ −オン）である。一般式Ｉの化合物の例としては次の化合物を挙げることができる：１−フェニル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−メトキシ）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−ブロモフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−イミダゾリン−２− オン、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−イミダゾリン− ２−オン、１−（４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシル −メチルアミノ）−イミダゾリン−２−オン、１−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン。本発明の目的にかなう一般式１の化合物は、一般式２：［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ ^-アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンを表す］の化合物を第二アミンと反応させる新規方法により製造することができる。式１の化合物の製造は、溶剤中でまたは過剰の第二アミン中で５０〜１６０℃ の温度で実施することができる。溶剤としては、有利に芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンを挙げることができる。水結合性物質、たとえばゼオライトまたは硫酸ナトリウムの存在で実施するのが有利である。この反応は一般に常用の縮合触媒、例えば４−トルエンスルホン酸の添加により促進することができる。本発明による化合物は医薬組成物の製造のために好適である。この医薬組成物は本発明による化合物を１種または複数種含有することができる。この医薬組成物を製造するために常用の医薬担体物質および助剤を使用することができる。この薬剤は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）または経口的に使用することができる。投与剤形は調剤の実地において一般的に公知であり、かつ通常の方法で製造することができる。本発明による化合物は強力な抗痙攣作用を示す。これはインビボにおいてマウスまたはラット（経口投与）に腹腔内投与し、かつ国際的に常用の標準（Pharma c.Weekblad,Sc.Ed.14,132(1992)およびAntiepileptic Drugs,Third.Ed.,Raven P ress,New York 1989）により、その抗痙攣作用に関してテストした（表１）。例えば、ラットにおける化合物２（１−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン）に関して、最大電気ショックに関するＥＤ₅₀（経口）は２１ｍｇ／ｋｇ、皮下ペンテトラゾール−テストにおけるＥＤ₅₀は１６ｍｇ／ｋｇ、かつ神経毒性に関してはＮＴ₅₀＞４００ｍｇ／ｋｇが測定された。これに比較して、公知抗癲癇剤は最大電気ショックモデルにおいても、またはペンテトラゾール−テストにおいても効果を有しないか、またはＰＴＺ−テストにおいてより強力に作用する場合には、強く神経毒性である。表１の脚注：１）化合物の番号は実施例参照、２）オクタノール／水の分配係数、３）マウス腹腔内：ＭＥＳ＝最大電気ショック、ＰＴＺ＝皮下ペンテトラゾール、４）単位：ｍｇ／ｋｇ、５）保護された動物（％）一般式１の新規化合物の製造は実施例につきより詳細に説明する。実施例表１、実施例１〜１１に記載の一般式１の化合物を製造するための一般的方法方法Ａ一般式２の１−アリール−イミダゾリン−２,４−ジオン（ｎ＝０）０.０５モルおよび４−トルエンスルホン酸２００ｍｇを相応する第二アミン１００ｍｌに添加する。引き続き、ソックスレー抽出器で還流下に加熱し、この際抽出スリーブを予め水結合性固体物質約２５ｇで充填する（好適であるのは、焼成硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ゼオライトである）。反応時間、８〜３０時間の後、この溶液を熱時濾過し、かつ回転蒸発器で約半分の容量に濃縮する。透明な溶液を氷浴中で冷却し、沈殿した結晶泥上物をアミンから分離する。粗生成物中に含有される出発物質を熱アセトン５０ｍｌで抽出する。この生成物をｎ−プロパノールから再結晶させる。分離したアミンから未反応の１− アリール−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０２モルを回収することができる。方法Ｂ一般式２（ｎ＝１）の１−アラルキル−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０５モルを第二アミンと共にＡに記載されているように反応させる。反応時間、８〜３０時間の後、この溶液を熱時濾過し、引き続き回転蒸発器で蒸発乾固する。残分に塩化メチレン５０ｍｌおよび２ＮＨＣｌ５０ｍｌを添加する。有機相を分離し、かつ水相を塩化メチレンで更に２回抽出する。単離した水相を１０％ＮａＯＨ５０ｍｌでアルカリ性にし、かつ１−４−アミノ−１−アラルキル−イミダゾリン−２−オンを塩化メチレン１００ｍｌで抽出する。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する。塩化メチレンを留去した後、粗生成物をエタノールまたはアセトンから再結晶する。方法Ｃ一般式２の１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０５モルをジメチルアンモニウム−ジメチルカルバメート１００ｍｌと共に、ＡおよびＢに記載されているように反応させる。反応時間、４０時間の後に、方法ＡまたはＢにより後処理する。１）回収された出発物質は収率計算の際に考慮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＬＴ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ (72)発明者クラウスウンフェアフェルトドイツ連邦共和国ドレスデンゲロクシュトラーセ 30 (72)発明者カールゲヴァルトドイツ連邦共和国ドレスデンハインリヒ−グライフ−シュトラーセ 33 (72)発明者ハリーシェーファードイツ連邦共和国ドレスデンヴィントベルクシュトラーセ 28

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式１［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｒ¹もしくはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ここでアルキル基はそれぞれ炭素原子５〜７個を有するか、またはＲ¹およびＲ²は一緒になって炭素原子２〜６個を有するアルキレン基を表し、このアルキレン基中で−ＣＨ₂−基は酸素、窒素または硫黄で置換されていてよい］の新規化合物。２．１−フェニル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−メトキシ）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−ブロモフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−イミダゾリン−２ −オン、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−イミダゾリン −２−オン、１−（４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−イミダゾリン−２−オン、１−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オンである請求項１記載の化合物。３．一般式１の化合物を製造する方法において、一般式２：［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンを表す］の化合物を第二アミン、ＨＮＲ¹Ｒ²[式中、Ｒ¹およびＲ²は前記のものを表す]と温度５０〜１６０℃で反応させることを特徴とする、一般式１の化合物の製法。４．活性物質として少なくとも１種の一般式１の化合物および場合により医薬担体および助剤を含有することを特徴とする医薬組成物。５．活性物質として少なくとも１種の請求項２記載の化合物を含有する請求項４記載の医薬組成物。６．癲癇疾患を治療するための薬剤を製造するための一般式１の化合物の使用。７．癲癇疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項２記載の化合物の使用。