ES2208775T3 - Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones. - Google Patents
Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA NUEVA FORMA DE DOSIFICACION EFERVESCENTE DE MULTIPLES UNIDADES EN COMPRIMIDOS, QUE CONTIENE UN ACIDO SUSCEPTIBLE DE SER UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES EN FORMA DEL RACEMATO, UNA SAL ALCALINA DEL MISMO, O UNO DE SUS ENANTIOMEROS POR SI SOLO O UNA SAL ALCALINA DEL MISMO, Y CONSTITUYENTES DE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES. EL INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES ES PREFERIBLEMENTE OMEPRAZOL O UNA SAL ALCALINA DEL MISMO, O S-OMEPRAZOL O UNA SAL ALCALINA DEL MISMO. ADEMAS LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE ESTE FORMULADO, Y DEL USO DE ESTE FORMULADO EN MEDICINA.
Description
Formas de dosificación efervescentes de múltiples
unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones.
La presente invención se refiere a nuevas
preparaciones farmacéuticas en forma de una forma de dosificación
efervescente de múltiples unidades en comprimidos que comprende una
sustancia activa en forma de un inhibidor de la bomba de protones
susceptible a ácidos, es decir, inhibidores de H^{+}K^{+}ATPasa
lábiles a ácidos. La nueva forma de dosificación en comprimidos
está destinada al uso oral. Además, la presente invención se
refiere a un método para la fabricación de tales preparaciones, y al
uso de tales preparaciones en medicina.
Los inhibidores de H^{+}K^{+}ATPasa lábiles a
ácidos, también denominados como inhibidores de la bomba de
protones, son, por ejemplo, compuestos conocidos con los nombres
genéricos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol,
leminoprazol y otros.
Estas sustancias activas son útiles inhibiendo la
secreción de ácido gástrico en mamíferos, y especialmente en el
hombre. En un sentido más general, se pueden usar para la
prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido
gástrico, en mamíferos, y especialmente en el hombre, incluyendo,
por ejemplo, esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera
gástrica y úlcera duodenal. Además, se pueden usar para el
tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es
deseable en efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo en
pacientes en terapia con NSAID, en pacientes con dispepsia no
ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico
sintomática, y en pacientes con gastrinomas. También se pueden usar
en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con
hemorragia gastrointestinal superior aguda, de forma pre- y
postoperativamente para evitar la aspiración de ácido gástrico, y
para prevenir y tratar la úlcera por estrés. Además, pueden ser
útiles en el tratamiento de psoriasis, así como en el tratamiento
de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con
éstas.
Sin embargo, los compuestos activos son
susceptibles a la degradación/transformación en medios reaccionantes
ácidos y neutros. La degradación está catalizada por compuestos
reaccionantes ácidos. Los compuestos activos se estabilizan con
compuestos reaccionantes alcalinos. De este modo, la sustancia
activa que es un inhibidor de la bomba de protones se protege mejor
mediante una capa de revestimiento entérico. Hay diferentes
preparaciones en capas de revestimiento entérico de omeprazol, así
como de otros inhibidores de la bomba de protones descritos en la
técnica anterior; véase, por ejemplo, el documento
US-A-4.786.505 (AB Hässle).
Ha habido una demanda de una formulación con una
rápida disolución y un rápido comienzo de acción, y además una
formulación que sea agradable de tomar por el paciente y también
que sea adecuada para pacientes con dificultades para tragar
(disfagia). Existe un número de formas de dosificación muy
prometedoras para administrar inhibidores de la bomba de protones.
Sin embargo, ha sido difícil encontrar un vehículo que pueda
satisfacer todas las numerosas, y en ocasiones conflictivas,
necesidades y deseos para tal forma de dosificación.
Un posible vehículo para la administración de
estos agentes activos son los comprimidos efervescentes. La
efervescencia proporciona generalmente cierta medida de
enmascaramiento del sabor. Antes de ser tomada por el paciente, la
composición efervescente se disuelve y/o dispersa, por ejemplo, en
un medio acuoso, tal como agua de beber. La disolución y/o
dispersión tiene lugar rápidamente, con efervescencia, para dar una
presentación agradable del fármaco, particularmente para pacientes a
los que no les gustan los comprimidos o tienen dificultades para
tragar los comprimidos.
Las composiciones efervescentes contienen
habitualmente, además del ingrediente activo, una fuente de dióxido
de carbono (tal como un carbonato o bicarbonato alcalino) y un
ácido (tal como, por ejemplo, ácido cítrico). El uso de un ácido en
composiciones efervescentes en las que el ingrediente activo es una
sustancia lábil a los ácidos, tal como un inhibidor de la bomba de
protones susceptible a ácidos, presenta un problema debido a la
inestabilidad del inhibidor de la bomba de protones en presencia del
ácido.
La sustitución del ácido cítrico por citrato
monosódico sigue sin dar un nivel satisfactorio de estabilidad de un
antagonista de H_{2} histamínico lábil a ácidos, mientras que la
sustitución del ácido cítrico por citrato disódico da como resultado
una efervescencia insuficiente y un tiempo de disolución
prolongado. El documento EP 233853 propone una mezcla de citrato
monosódico y citrato disódico como solución al problema. El
documento GB 2.219.940 A propone la sustitución de ácido cítrico, o
la mezcla de citratos propuesta en el documento EP 233853, por un
citrato de monometal alcalino (citrato monosódico).
Los comprimidos efervescentes que contienen
agentes sensibles a ácidos se han fabricado revistiendo las
partículas ácidas, en el par ácido-base, con un
revestimiento de una base para separar la sustancia
farmacéuticamente activa, es decir el agente sensible a los ácidos,
del ácido de la efervescencia; véase, por ejemplo, el documento WO
94 21.239. La solución propuesta da como resultado que el fármaco
activo entra en contacto con el tampón resultante cuando se
disuelve el comprimido. De este modo, el fármaco activo debe ser
estable en ese tampón al pH dado. Además, si el fármaco activo tiene
un mal sabor, habrá problemas para enmascararlo (por ejemplo, el
omeprazol es un compuesto tal que tiene un sabor fuertemente
amargo).
Se ha propuesto otra manera de obtener
comprimidos efervescentes que contienen fármacos lábiles a ácidos,
tales como eritromicina, como se describe en el documento US
4.289.751. La sustancia activa se incorpora en el comprimido
efervescente, en contacto íntimo con el par
ácido-base efervescente. El comprimido efervescente
se reviste entonces con un polímero de revestimiento entérico. El
objetivo de la preparación es que el comprimido se protegerá del
medio fuertemente ácido en el estómago mediante la capa de
revestimiento entérico durante el paso a través del mismo. En el
intestino delgado, la capa de revestimiento entérico se disuelve y
tiene lugar el efecto efervescente en los intestinos. Un
inconveniente con tal forma de dosificación es que los pacientes
pueden experimentar problemas debidos al dióxido de carbono
liberado dentro del canal gastrointestinal. Otro inconveniente es
el tiempo variable de residencia en el estómago antes de que el
comprimido pueda llegar a un medio en el que la sustancia activa se
pueda disolver, absorber y pueda ejercer su efecto.
La solicitud de patente coreana nº
93-17902 propone otra composición que comprende un
comprimido revestido entéricamente con una capa de mezcla
efervescente dentro del revestimiento entérico. También la solicitud
de patente coreana nº 94-3190 describe una
formulación de omeprazol con una mezcla efervescente dentro del
revestimiento entérico.
Una manera de burlar los problemas asociados con
la composición propuesta en el documento US 4.289.751, es decir con
el dióxido de carbono creado en el interior del canal
gastrointestinal, etc., y evitar el contacto directo entre la
sustancia farmacéuticamente activa, es decir el compuesto lábil a
ácidos, y las sustancias ácidas de la efervescencia, y evitar
además el contacto directo de la sustancia activa con una disolución
tamponada a un pH inadecuado, sería el uso de la sustancia activa
en forma de unidades pequeñas con capas de revestimiento entérico
que comprenden la sustancia farmacéuticamente activa. Tales
unidades tienen una capa de revestimiento con una capa polímera que
no se disuelve en la disolución formada cuando se disuelve el
comprimido efervescente. Estas pequeñas unidades con capas de
revestimiento están enmascaradas al sabor puesto que mantienen la
capa de revestimiento intacta durante y después de la ingesta de la
dispersión efervescente y durante el paso del estómago. La capa de
revestimiento comienza a disolverse al llegar al sitio apropiado en
el canal gastrointestinal, es decir en el intestino delgado
(duodeno). La presente invención proporciona ahora sorprendentemente
tales unidades con capas de revestimiento entérico adecuadas para
una formulación efervescente.
La preparación de una forma de dosificación en
comprimidos de múltiples unidades hace surgir problemas específicos
cuando los peletes con capas de revestimiento entérico, que
contienen inhibidores de la bomba de protones susceptibles a ácidos
como sustancias activas, se comprimen en comprimidos. Si la capa de
revestimiento entérico no soporta la compresión de los peletes en
un comprimido, la sustancia activa susceptible se destruirá tanto
por la disolución/dispersión ácida formada con la efervescencia o al
penetrar en los jugos gástricos ácidos después de la
administración, es decir, que la resistencia a los ácidos de la
capa de revestimiento entérico de los peletes no será suficiente en
el comprimido tras la compresión.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que los
comprimidos efervescentes según la presente invención, que
comprenden unidades revestidas entéricamente de un inhibidor de la
bomba de protones susceptible a ácidos, se pueden fabricar
comprimiendo dichas unidades en comprimidos sin afectar
significativamente a las propiedades del revestimiento entérico.
Como se explica anteriormente, si el revestimiento entérico se daña
durante la compresión de las unidades revestidas entéricamente, la
resistencia a ácidos de dicho revestimiento entérico en los
comprimidos fabricados no será suficiente y los comprimidos
fabricados no cumplirán los requisitos estándares con respecto a los
artículos revestidos entéricamente, tales como se definen en la
Farmacopea de los Estados Unidos de América USP. Adicionalmente, la
sustancia activa se puede destruir por la disolución/dispersión
ácida obtenida por la efervescencia, si no se satisfacen tales
requisitos.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación efervescente de múltiples
unidades en comprimidos, que comprende un inhibidor de la bomba de
protones susceptible a ácidos, o una sal alcalina del mismo o uno de
sus enantiómeros individuales o una sal alcalina de los mismos, en
la que la sustancia activa está en forma de unidades en capas de
revestimiento entérico comprimida junto con excipientes para
comprimidos efervescentes en tal comprimido efervescente. La capa o
capas de revestimiento entérico que cubren a las unidades
individuales de la sustancia activa comprenden un material de
revestimiento entérico plastificado, y la cantidad de plastificante
es 15-50% en peso del polímero o polímeros de la
capa de revestimiento entérico. Se evita que la sustancia activa se
degrade y se disuelva en medios ácidos, y la forma de dosificación
tiene una buena estabilidad durante el almacenamiento a largo
plazo. El revestimiento entérico que cubre a las unidades
individuales se desintegra/disuelve rápidamente en medios casi
neutros o alcalinos.
La forma de dosificación efervescente de
múltiples unidades en comprimidos es especialmente adecuada para
pacientes con trastornos al tragar y en pediatría.
La nueva forma de dosificación efervescente de
múltiples unidades en comprimidos, que comprende una sustancia
activa en forma de un inhibidor de la bomba de protones susceptible
a ácidos, o una sal alcalina del mismo o uno de sus enantiómeros
individuales, o una sal alcalina de los mismos, se caracteriza de la
siguiente forma.
Se comprime un comprimido efervescente a partir
de una mezcla de peletes en capas revestidos entéricamente que
comprenden la sustancia activa y constituyentes del comprimido
efervescente, y opcionalmente otros excipientes del comprimido. La
disolución del comprimido en agua da un valor de pH tal que la capa
de revestimiento entérico de los peletes no se disolverá, es decir
un valor de pH normalmente menor que 5,5, pero que depende del
material de revestimiento entérico específico usado. Además, la
formulación se caracteriza porque el comprimido per se se
disuelve rápidamente, y porque puede contener agentes que mejoren
el sabor, colorantes, aditivos técnicos tales como agentes
lubricantes, disgregantes y agentes humectantes, y otros excipientes
de comprimidos.
Las unidades en capas de revestimiento entérico
que contienen la sustancia activa, y opcionalmente sustancias
reaccionantes alcalinas, se mezclan con los constituyentes del
comprimido efervescente y opcionalmente con otros excipientes. La
mezcla se comprime en una forma de dosificación efervescente de
múltiples unidades en comprimidos. Con la expresión "unidades"
se quiere decir pequeñas perlas, partículas, gránulos o peletes, en
lo sucesivo referidas como peletes. Todos o partes de los
constituyentes efervescentes se pueden granular antes de la
compresión, o se pueden comprimir directamente junto con las
unidades en capas de revestimiento entérico.
El proceso de compactación (compresión) para
formular la forma de dosificación efervescente de múltiples unidades
en comprimidos no debe afectar significativamente a la resistencia
a ácidos de los peletes en capas de revestimiento entérico. En
otras palabras, las propiedades mecánicas, tales como la
flexibilidad y la dureza, así como el grosor, de la capa o capas
del revestimiento entérico deben asegurar que se logran los
requisitos con respecto a artículos revestidos entéricamente en la
Farmacopea de los Estados Unidos de América USP, y que la
resistencia a los ácidos no disminuya más de un 10% durante la
compresión de los peletes en comprimidos. La capa de revestimiento
entérica de las unidades individuales comprende un material de
revestimiento entérico plastificado, y la cantidad de plastificante
es 15-50% en peso del polímero o polímeros de la
capa de revestimiento entérico.
La resistencia a ácidos se define como la
cantidad de sustancia activa en comprimidos o peletes tras ser
expuesta a fluido gástrico simulado, USP, o a HCl 0,1 M (ac.) con
relación a la de los comprimidos o peletes sin exponer,
respectivamente. El ensayo se logra de la siguiente forma. Los
comprimidos o peletes se exponen a fluido gástrico simulado, a una
temperatura de 37ºC. Los comprimidos se desintegran, y liberan al
medio los peletes revestidos entéricamente. Tras 2 horas, los
peletes revestidos entéricamente se retiran y analizan para
determinar el contenido de sustancia activa, usando cromatografía
de líquidos de altas prestaciones (HPLC).
Los inhibidores de la bomba de protones son, por
ejemplo, compuestos de la fórmula general I
IHet_{1}---X---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Het_{2}
en la
que:
Het_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{2} es:
X =
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R'_{6} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo,
trifluoroalquilo, o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo; y los
grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos pueden ser
cadenas ramificadas o lineales de C_{1}-C_{9}, o
comprenden grupos alquilo cíclicos, por ejemplo
cicloalquilalquilo.
Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones
según la fórmula I son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la bomba de protones usados en
las formas de dosificación de la invención se pueden usar en forma
neutra o en forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las
sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, K^{+} o Li^{+},
preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Además, cuando sea
aplicable, los compuestos enumerados anteriormente se pueden usar en
forma racémica o en forma de un enantiómero sustancialmente puro de
los mismos, o sales alcalinas de los enantiómeros individuales.
Los inhibidores adecuados de la bomba de protones
se describen, por ejemplo, en los documentos
EP-A1-0005129,
EP-A1-174.726,
EP-A1-166.287, GB 2.163.747 y
WO90/06925, WO91/19711, WO91/197, y compuestos adicionales
especialmente adecuados se describen en los documentos WO95/01977 y
WO94/27988.
Los constituyentes del comprimido efervescente
usados en la forma de dosificación en comprimidos según la presente
invención no deben interferir de manera desventajosa con la
sustancia activa en el comprimido preparado. De este modo, los
componentes tamponantes en el sistema efervescente deben, disueltos
en agua, dar como resultado una disolución con un valor de pH que
esté por debajo del pKa del polímero de revestimiento entérico
usado en las unidades individualmente estratificadas del
revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de la bomba de
protones susceptible a los ácidos. En la mayoría de los casos, el
valor del pH de la disolución/dispersión obtenida formada con la
efervescencia debe estar por debajo de 5,5, pero depende del
polímero de revestimiento entérico específico usado. El pH es
importante para asegurar que la capa de revestimiento entérico de
las unidades permanezca intacta durante la administración, para
proteger al inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos
durante el paso del estómago, y después se desintegre/disuelva en
el intestino delgado en el que se desea la disolución de la
sustancia activa.
Los componentes tamponantes de los constituyentes
efervescentes se pueden dividir generalmente en dos categorías: una
fuente de dióxido de carbono y un componente ácido. Este último
reacciona con la fuente de dióxido de carbono dando como resultado
la producción de gas de dióxido de carbono. Los constituyentes
efervescentes también pueden incluir otros excipientes para la
formación de comprimidos, tales como por ejemplo agentes
aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes disgregantes,
tensioactivos, agentes mejoradores del sabor, colorantes o
similares.
Como fuente de dióxido de carbono se puede usar,
por ejemplo, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos,
carbonatos o bicarbonatos de metales
alcalino-térreos, u otras sales inorgánicas que
contienen iones carbonato o bicarbonato.
Los componentes ácidos adecuados para su
incorporación en un comprimido efervescente son compuestos ácidos
preferiblemente sólidos, e incluyen por ejemplo dihidrogenofosfato
monosódico, o ácido tartárico, ácido cítrico u otros ácidos
orgánicos débiles.
A continuación se describen con más detalle
componentes adicionales usados en la preparación según la presente
invención.
El material central para los peletes revestidos
individualmente de forma entérica puede estar constituido según
diferentes principios. Como el material central se pueden usar
gérmenes cristalinos inertes estratificados con sustancia activa,
opcionalmente mezclada con compuestos reaccionantes alcalinos, para
el procesamiento posterior.
Los gérmenes cristalinos que se van a
estratificar con el inhibidor de la bomba de protones susceptible a
ácidos pueden ser gérmenes insolubles en agua que comprenden óxidos
diferentes, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos
o en mezclas, o gérmenes solubles en agua que comprenden diferentes
sales inorgánicas, azúcares, azúcares de fantasía y otros
materiales, solos o en mezclas. Además, los gérmenes pueden
comprender el inhibidor de la bomba de protones en forma de
cristales, de aglomerados, de materiales compactos, etc.
El tamaño de los gérmenes no es esencial para la
presente invención, sino que puede variar entre aproximadamente 0,1
y 2 mm. Los gérmenes estratificados con el inhibidor de la bomba de
protones se producen estratificando en polvo o en
disolución/suspensión usando, por ejemplo, un equipo de
estratificación de revestimiento por granulación o por
pulverización.
Antes de que los gérmenes se estratifiquen, la
sustancia activa se puede mezclar con componentes adicionales.
Tales componentes pueden ser aglutinantes, tensioactivos, cargas,
agentes disgregantes, aditivos reaccionantes alcalinos u otros
ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. Los
aglutinantes son, por ejemplo, polímeros tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcares,
almidones u otras sustancias farmacéuticamente aceptables con
propiedades cohesivas. Los tensioactivos adecuados se encuentran en
los grupos de tensioactivos no iónicos o iónicos farmacéuticamente
aceptables tales como, por ejemplo, laurilsulfato de sodio.
Como alternativa, el material central se puede
preparar como núcleos sustancialmente homogéneos que contienen
omeprazol, o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina
de omeprazol o uno de sus enantiómeros individuales, mezclado con
constituyentes adecuados, opcionalmente mezclado con compuestos
reaccionantes alcalinos. Dichos materiales centrales se pueden
producir por extrusión/esferonización, formación de bolas o
compresión utilizando diferentes equipos de procesamiento. El
tamaño del material central homogéneo formulado está
aproximadamente entre 0,1 y 4 mm, y preferiblemente entre 0,1 y 2
mm. Los materiales centrales homogéneos fabricados se pueden
estratificar adicionalmente con ingredientes adicionales que
comprenden sustancia activa y/o que se usan para un procesamiento
posterior.
La sustancia activa se mezcla con constituyentes
farmacéuticos para obtener unas propiedades preferidas de
manipulación y procesamiento, y una concentración adecuada de
sustancia activa en la mezcla final. Se pueden usar constituyentes
farmacéuticos tales como cargas, aglutinantes lubricantes, agentes
disgregantes, tensioactivos y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables.
La sustancia activa también se puede mezclar con
una sustancia (o sustancias) farmacéuticamente aceptable,
reaccionante alcalina. Tales sustancias se pueden elegir entre,
pero no se restringen a, sustancias tales como las sales de sodio,
potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido
carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos
débiles; coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de
sodio; sustancias normalmente usadas en preparaciones de
antiácidos, tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio;
óxido de magnesio, o sustancias en forma de material compuesto, tal
como Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}.nH_{2}O, o compuestos similares;
sustancias orgánicas tamponantes del pH, tales como
trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales, u
otras sustancias similares, farmacéuticamente aceptables,
tamponantes del pH.
Como alternativa, el material central
anteriormente mencionado se puede preparar usando técnica de secado
por pulverización o congelación por pulverización.
La sustancia activa está en forma de un inhibidor
de H^{+}K^{+}ATPasa lábil a ácidos según la fórmula I o una sal
alcalina del mismo o uno de sus enantiómeros individuales. Estos
compuestos tienen un centro asimétrico en el átomo de azufre, es
decir, existen como dos isómeros ópticos (enantiómeros). Tanto los
enantiómeros puros como las mezclas racémicas (50% de cada
enantiómero), y mezclas desiguales de los dos enantiómeros, son
adecuados para la formulación farmacéutica según la presente
invención.
Antes de aplicar la capa o capas de revestimiento
entérico sobre el material central en forma de peletes
individuales, dichos peletes se pueden cubrir opcionalmente con una
o más capas separadoras que comprende excipientes farmacéuticos que
incluyen opcionalmente compuestos alcalinos, tamponantes del pH.
Esta/estas capa/capas separa/separan el material central de la capa
o capas externas, siendo una capa o capas de revestimiento
entérico. La capa o capas separadoras que protegen el material
central de un inhibidor de la bomba de protones deben ser solubles
en agua o se deben desintegrar rápidamente en agua.
La capa o capas separadoras se pueden aplicar
sobre el material central mediante procedimientos de revestimiento o
de estratificación en equipos adecuados, tales como en una bandeja
de revestimiento, una granuladora de revestimiento o en un aparato
de lecho fluidizado, usando agua y/o disolventes orgánicos para el
procedimiento de revestimiento. Como una alternativa, la capa o
capas separadoras se pueden aplicar al material central usando una
técnica de revestimiento. Los materiales para las capas separadoras
se escogen entre los compuestos farmacéuticamente aceptables tales
como, por ejemplo, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo),
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros,
usados solos o en mezclas. También se pueden incluir, en la capa o
capas separadoras, aditivos tales como plastificantes, colorantes,
pigmentos, cargas, agentes contra la pegajosidad y antiestáticos,
tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio,
talco y otros aditivos.
Cuando la capa o capas separadoras opcionales se
aplican al material central, pueden constituir un grosor variable.
El grosor máximo de la capa o capas separadoras opcionales está
normalmente limitado sólo por las condiciones de procesamiento. La
capa o capas separadoras pueden servir como una barrera de difusión,
y pueden actuar como una zona tamponante del pH. Las propiedades
tamponantes del pH de la capa o capas separadoras se pueden reforzar
adicionalmente introduciendo en la capa o capas sustancias
escogidas de un grupo de compuestos usados habitualmente en
formulaciones de antiácidos, tales como, por ejemplo, óxido,
hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido, carbonato o silicato
de aluminio o de calcio; compuestos de aluminio/magnesio en forma
de materiales compuestos, tales como, por ejemplo,
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}. nH_{2}O, coprecipitado de
hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, o compuestos similares;
u otros compuestos tamponantes del pH, farmacéuticamente
aceptables, tales como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio,
calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico,
ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos débiles
adecuados; o bases orgánicas adecuadas, que incluyen aminoácidos
básicos y sales de los mismos. Se puede añadir talco u otros
compuestos, para aumentar el grosor de la capa o capas, y de ese
modo reforzar la barrera de difusión. La capa o capas separadoras
opcionalmente aplicadas no son esenciales para la invención. Sin
embargo, la capa o capas separadoras pueden mejorar las propiedades
físicas y químicas de la nueva forma de dosificación en comprimidos
de múltiples unidades.
Como alternativa, la capa separadora se puede
formar in situ por reacción entre una capa de polímero de
revestimiento entérico, aplicada sobre el material central, y un
compuesto reaccionante alcalino en el material central. De este
modo, la capa separadora formada comprende una sal soluble en agua
formada entre el polímero o polímeros de la capa de revestimiento
entérico y un compuesto reaccionante alcalino que está en la
posición para formar una sal.
Se aplica una o más capas de revestimiento
entérico sobre el material central, o sobre el material cubierto con
la capa o capas separadoras, usando una técnica de revestimiento
adecuada. El material de la capa de revestimiento entérico se puede
dispersar o disolver en agua o en disolventes orgánicos adecuados.
Como los polímeros de la capa de revestimiento entérico, se pueden
usar uno o más de los siguientes, de forma separada o en
combinación: por ejemplo, disoluciones o dispersiones de copolímeros
de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo),
acetato-trimelitato de celulosa,
carboximetilcelulosa, goma laca u otro polímero o polímeros
adecuados de la capa de revestimiento entérico.
Las capas de revestimiento entérico contienen
plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las
propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de
las capas de revestimiento entérico. Tales plastificantes son, por
ejemplo, pero no se restringen a, cetanol, triacetina, ésteres de
ácido cítrico, ésteres de ácidos ftálicos, sebacato de dibutilo,
polietilenglicol, polisorbatos u otros plastificantes.
La cantidad de plastificante se optimiza para
cada fórmula de la capa de revestimiento entérico, en relación con
el polímero o polímeros seleccionados de la capa de revestimiento
entérico, con el plastificante o plastificantes seleccionados, y
con la cantidad aplicada de dicho polímero o polímeros, de tal
manera que las propiedades mecánicas, es decir, flexibilidad y
dureza de la capa o capas de revestimiento entérico, por ejemplo
según se ejemplifica por la dureza Vickers, se ajusten de forma que
la resistencia a ácidos, de los peletes cubiertos con la capa o
capas de revestimiento entérico, no disminuya significativamente
durante la compresión de los peletes en comprimidos. La cantidad de
plastificante está en el intervalo de 15-50% en peso
del polímero o polímeros de la capa de revestimiento entérico.
También se pueden incluir, en la capa o capas de revestimiento
entérico, aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos,
polímeros, por ejemplo poli(acrilato de etilo, metacrilato de
metilo), agentes contra la pegajosidad y antiespumantes. Se pueden
añadir otros compuestos para aumentar el grosor de la película, y
para disminuir la difusión de jugos de ácido gástrico en el material
susceptible a ácidos.
Para proteger a un inhibidor de la bomba de
protones susceptible a ácidos, y para obtener una resistencia a
ácidos aceptable de la forma de dosificación en comprimidos de
múltiples unidades, según la invención, la capa o capas de
revestimiento entérico constituye un grosor de aproximadamente al
menos 10 \mum, preferiblemente más de 20 \mum. El grosor máximo
de la capa o capas de revestimiento entérico aplicadas normalmente
está limitado por las condiciones de procesamiento, y por el perfil
deseado de disolución.
Los peletes cubiertos con la capa o capas de
revestimiento entérico se pueden cubrir adicionalmente con una o
más capas de sobrerrevestimiento. Esta capa o capas de
sobrerrevestimiento debe ser soluble en agua o se debe desintegrar
rápidamente en agua. La capa o capas de sobrerrevestimiento se
pueden aplicar al material central mediante procedimientos de
revestimiento o de estratificación en equipos adecuados, tales como
en una bandeja de revestimiento, una granuladora de revestimiento o
en un aparato de lecho fluidizado, usando agua y/o disolventes
orgánicos para el procedimiento de revestimiento. Los materiales
para las capas de sobrerrevestimiento se escogen entre los
compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol
vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropilcelulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros, usados solos o en mezclas.
También se pueden incluir, en la capa o capas de
sobrerrevestimiento, aditivos tales como plastificantes, colorantes,
pigmentos, cargas, agentes contra la pegajosidad y antiestáticos,
tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio,
talco y otros aditivos. Dicho sobrerrevestimiento puede evitar
además la aglomeración potencial de los peletes revestidos, puede
proteger al revestimiento entérico contra el agrietamiento durante
el procedimiento de compactación, y puede potenciar la
compresibilidad durante la formación del comprimido. El grosor
máximo de la capa o capas de sobrerrevestimiento aplicadas
normalmente está limitado por las condiciones de procesamiento, y
por el perfil deseado de disolución. La capa de sobrerrevestimiento
anteriormente descrita también se puede usar como una capa de
revestimiento del comprimido, para obtener comprimidos de aspecto
agradable.
Los constituyentes efervescentes se pueden
mezclar en seco, granular en húmedo, compactar, granular en estado
fundido o se pueden preparar según cualquier técnica de granulación
conocida. Cuando se granula en húmedo, el componente ácido se puede
granular separadamente o en combinación con la fuente de dióxido de
carbono. Si se granula en combinación, es ventajoso usar un líquido
de granulación que contenga tan poco agua como sea posible, por
ejemplo etanol al 99%.
Los peletes en capas de revestimiento entérico,
que comprenden un inhibidor de la bomba de protones susceptible a
ácidos, se mezclan con constituyentes efervescentes, y
opcionalmente con excipientes de comprimidos tales como cargas,
aglutinantes, disgregantes, lubricantes y otros aditivos
farmacéuticamente aceptables, y se comprimen en una forma de
dosificación en comprimidos de múltiples unidades según la presente
invención. El inhibidor de la bomba de protones, así como los
constituyentes efervescentes, se definen anteriormente.
Escogiendo pequeños peletes revestidos
entéricamente en la formulación según la presente invención, la
fracción de peletes en cada comprimido se puede mantener elevada, y
los peletes se pueden distribuir por igual en el comprimido y se
pueden dispersar fácilmente con la efervescencia.
De este modo, la formulación según la invención
consta de un material central que contiene una sustancia activa,
opcionalmente mezclada con un compuesto o compuestos reaccionantes
alcalinos, y excipientes para comprimidos. La adición de un
material reaccionante alcalino puede no ser necesaria, pero tal
sustancia puede potenciar adicionalmente la estabilidad de la
sustancia activa. El material central se reviste con una o más
capas separadoras, que contienen opcionalmente una sustancia o
sustancias tamponantes del pH. Los peletes, opcionalmente cubiertos
con una capa o capas separadoras, entonces se cubren con uno o más
revestimientos entéricos, en los que la capa de revestimiento
entérico de las unidades individuales comprende un material de
revestimiento entérico plastificado, y la cantidad de plastificante
es 15-50% en peso del polímero o polímeros de la
capa de revestimiento entérico, haciendo que el pelete sea
insoluble en medios ácidos, pero que se disgregue/disuelva en medios
casi neutros a alcalinos, tal como, por ejemplo, los líquidos
presentes en la parte proximal del intestino delgado, en la que se
desea la disolución. Los peletes en capas de revestimiento entérico
se pueden cubrir adicionalmente con un sobrerrevestimiento antes de
ser formulados con los constituyentes efervescentes en la forma de
dosificación efervescente de múltiples unidades en comprimidos,
según se menciona anteriormente.
Procedimiento
El procedimiento para la fabricación de la forma
de dosificación representa un aspecto adicional de la invención. Los
procedimientos farmacéuticos preferiblemente se pueden basar
completamente en agua, y en los ejemplos que se acompañan a
continuación se describen diferentes maneras de practicar la
invención.
La preparación según la invención es
especialmente ventajosa reduciendo la secreción de jugos gástricos.
Se administra una a varias veces al día, preferiblemente una o dos
veces al día. La dosis diaria típica de la sustancia activa varía, y
dependerá de diversos factores tales como los requisitos
individuales de los pacientes, el modo de administración y la
enfermedad. En general, la dosis diaria estará en el intervalo de
1-1000 mg de sustancia activa. Las dosis preferidas
son 10-100 mg de inhibidor de la bomba de
protones.
La presente invención se describe con más detalle
mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
| Material central | |
| Núcleos de azúcar de fantasía | 400 g |
| Lansoprazol | 400 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 80 g |
| Laurilsulfato de sodio | 3 g |
| Agua purificada | 1360 g |
| Capa divisora | |
| Material central (según lo anterior) | 100 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 9 g |
| Polietilenglicol 6000 | 1 g |
| Talco | 18 g |
| Etanol 95% | 250 g |
| Agua purificada | 250 g |
| Capa de revestimiento entérico | |
| Peletes subrevestidos (según lo anterior) | 100 g |
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa | 40 g |
| Citrato acetiltributílico | 8 g |
| Cetanol | 2 g |
| Etanol 95% | 162 g |
| Acetona | 378 g |
La estratificación de la suspensión se realizó en
un aparato de lecho fluidizado equipado Wurster. Se pulverizó
lansoprazol sobre núcleos de azúcar de fantasía inertes a partir de
una suspensión acuosa que contiene lansoprazol, el aglutinante
disuelto y el agente humectante.
El material central preparado se dispuso en capas
de revestimiento con una capa separadora en el mismo equipo,
pulverizando una suspensión de talco en una disolución de HPMC/PEG.
Se añadió PEG para que actuara como un plastificante para la
HPMC.
La capa de revestimiento entérico se aplicó en el
mismo equipo pulverizando la disolución de polímero de revestimiento
entérico (incluyendo aditivos según lo anterior) sobre los peletes
(estratificados con una capa separadora). Los peletes en capas de
revestimiento entérico obtenidos se mezclaron con los gránulos
preparados y otros componentes como se describe en el ejemplo 1, y
se comprimieron en comprimidos efervescentes.
| Material central | |
| Omeprazol magnésico | 600 g |
| Manitol | 1000 g |
| Celulosa microcristalina | 300 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 100 g |
| Laurilsulfato de sodio | 6 g |
| Agua purificada | 802 g |
| Capa divisora | |
| Material central (según lo anterior) | 400 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 48 g |
| Agua purificada | 960 g |
| Capa de revestimiento entérico | |
| Peletes cubiertos con capa separadora (según lo anterior) | 200 g |
| Copolímero de ácido metacrílico | 100 g |
| Citrato de trietilo | 30 g |
| Mono- y diglicéridos (NF) | 5 g |
| Polisorbato 80 | 0,5 g |
| Agua purificada | 309 g |
Se disolvió laurilsulfato de sodio en agua
purificada para formar el líquido de granulación. Se mezcló en seco
omeprazol magnésico, manitol, celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa. Se añadió el líquido de granulación a la
mezcla en polvo, y la masa se mezcló en húmedo.
La masa húmeda se hizo pasar a través de una
extrusora equipada con tamices de 0,5 mm de tamaño. Al extrusado se
le da forma de esferas en una plancha de fricción, en un aparato
para producir esferas. El material central se seca en una secadora
de lecho fluidizado, y se clasifica. El material central preparado
se cubre mediante una capa separadora, en un aparato de lecho
fluidizado, con una disolución de
hidroxipropilmetilcelulosa/agua.
La capa de revestimiento entérico se aplica a los
peletes cubiertos con la capa separadora, a partir de una dispersión
acuosa de copolímero de ácido metacrílico plastificado con citrato
de trietilo, a la que se ha añadido una dispersión de mono- y
diglicéridos/polisorbato. Los peletes se secan en un aparato de
lecho fluidizado.
| Material central | |
| Omeprazol magnésico | 1500 g |
| Gérmenes cristalinos de esferas de azúcar | 1500 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 420 g |
| Aerosil® | 8 g |
| Agua purificada | 4230 g |
| Capa separadora | |
| Material central (según lo anterior) | 500 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 40 g |
| Talco | 67 g |
| Estearato de magnesio | 6 g |
| Agua purificada | 800 g |
| Capa de revestimiento entérico | |
| Peletes cubiertos con capa separadora (según lo anterior) | 500 g |
| Copolímero de ácido metacrílico | 200 g |
| Citrato de trietilo | 60 g |
| Agua purificada | 392 g |
Se mezcló en seco omeprazol magnésico, parte de
la hidroxipropilmetilcelulosa y Aerosil®, formando un polvo. Se
estratificaron con el polvo gérmenes cristalinos de esferas de
azúcar (0,25-0,40 mm), en una granuladora de
revestimiento fluidizado centrífuga, mientras se pulverizaba una
disolución de hidroxipropilmetilcelulosa (6% p/p).
El material central preparado se secó y se cubrió
mediante una capa separadora en una granuladora de revestimiento
fluidizado centrífuga. Se usó un aparato de lecho fluidizado para
la formación de capas del revestimiento entérico.
| Capa de revestimiento entérico | |
| Peletes cubiertos con capa de separación (la fabricación y composición | 500 g |
| es como en el ejemplo 1) | |
| Copolímero de ácido metacrílico | 250 g |
| Polietilenglicol 6000 | 75 g |
| Mono- y diglicéridos (NF) | 12,5 g |
| Polisorbato 80 | 1,2 g |
| Agua purificada | 490 g |
| Material central | |
| Omeprazol | 225 g |
| Manitol | 1425 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 60 g |
| Celulosa microcristalina | 40 g |
| Lactosa anhidra | 80 g |
| Laurilsulfato de sodio | 5 g |
| Hidrogenofosfato disódico dihidratado | 8 g |
| Agua purificada | 350 g |
| Capa separadora | |
| Material central (según lo anterior) | 300 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 30 g |
| Talco | 51 g |
| Estearato de magnesio | 4 g |
| Capa de revestimiento entérico | |
| Peletes cubiertos con capa separadora (según lo anterior) | 300 g |
| Copolímero de ácido metacrílico | 140 g |
| Citrato de trietilo | 42 g |
| Mono- y diglicéridos (NF) | 7 g |
| Poolisorbato 80 | 0,7 g |
Se mezclan bien, en una mezcladora, los
ingredientes secos para producir el material central. Se añade
líquido de granulación, y la mezcla se amasa y granula hasta una
consistencia apropiada. La masa húmeda se somete a presión a través
de un tamiz extrusor, y los gránulos se convierten en una forma
esférica en un aparato para producir esferas. El material central
se seca en un aparato de lecho fluidizado, y se clasifica en un
intervalo adecuado de tamaños de partículas, por ejemplo
0,5-1,0 mm. El material central preparado se
reviste con una capa separadora, y se estratifica para revestimiento
entérico como se describe en los ejemplos previos.
El omeprazol magnésico usado en algunos de los
ejemplos se produce según el procedimiento descrito en el documento
WO95/01977, los enantiómeros individuales de las sales de omeprazol
se preparan como se describe en el documento WO94/27988, y el
omeprazol se produce según el procedimiento descrito en el documento
EP-A1-0005129.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica oral en forma de
un comprimido efervescente de múltiples unidades, que comprende,
como un primer componente, un material central que comprende un
inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos y, como un
segundo componente separado, al menos un constituyente de comprimido
efervescente, en la que el material central está en forma de
peletes revestidos con una capa de revestimiento entérico, en la
que la capa de revestimiento entérico de las unidades individuales
comprende un material de revestimiento entérico plastificado, y la
cantidad de plastificante es 15-50% en peso del
polímero o polímeros de la capa de revestimiento entérico.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de la bomba de protones es un compuesto de la
fórmula general I, una sal alcalina del compuesto, un enantiómero
individual del compuesto o una sal alcalina del enantiómero
individual
IHet_{1}---X---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Het_{2}en la
que
Het_{1} es:
Het_{2} es:
X =
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxxi,
dialquilamino, piperidino morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R'_{6} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo,
trifluoroalquilo, o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo; y los
grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos pueden ser
cadenas ramificadas o lineales de C_{1}-C_{9}, o
grupos alquilo cíclicos.
3. La composición según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de la bomba de protones es uno de los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, una sal
alcalina de omeprazol, S-omeprazol o una sal
alcalina de S-omeprazol.
5. La composición según la reivindicación 1, en
la que la resistencia a ácidos, definida como la cantidad de
sustancia activa en comprimidos o peletes tras ser expuesta a
fluido gástrico simulado o a HCl 0,1 M (ac.), durante 2 horas, con
relación a la de los comprimidos o peletes sin exponer, de los
peletes en capas de revestimiento entérico no disminuye más de 10%
al formar comprimidos de los peletes en forma de dosificación
efervescente de múltiples unidades en comprimidos.
6. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que la capa de
revestimiento entérico de las unidades individuales se ha preparado
a partir de sistemas polímeros a base de agua.
7. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que la capa de
revestimiento entérico de las unidades individuales tiene un grosor
de al menos 10 \mum.
8. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que cada una de las
unidades en capas de revestimiento entérico está revestida
adicionalmente con un sobrerrevestimiento que comprende agentes
formadores de películas y opcionalmente excipientes
farmacéuticamente aceptables.
9. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que los constituyentes
del comprimido efervescente son una fuente de dióxido de carbono y
un compuesto ácido sólido, y opcionalmente otros excipientes de
comprimidos.
10. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que los constituyentes
del comprimido efervescente son carbonato o bicarbonato de sodio,
ácido cítrico y opcionalmente otros excipientes de comprimidos.
11. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que se aplica
opcionalmente una capa separadora entre el material central y la
capa de revestimiento entérico, caracterizada porque la capa
o capas separadoras comprenden compuestos polímeros , formadores de
películas, o excipientes de comprimidos que son solubles, o
insolubles pero que se disgregan en agua, y opcionalmente
compuestos alcalinos, tamponantes del pH.
12. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la
bomba de protones se mezcla opcionalmente con excipientes y
material reaccionante alcalino, y se estratifica por pulverización
sobre gérmenes cristalinos inertes.
13. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 12, en la que los gérmenes
cristalinos inertes tienen un tamaño de 0,1-2
mm.
14. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 12, en la que los gérmenes
cristalinos inertes son gérmenes cristalinos de azúcar
solubles.
15. Una forma de dosificación efervescente en
comprimidos según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la
bomba de protones se mezcla con excipientes y opcionalmente con
material reaccionante alcalino.
16. Un procedimiento para la fabricación de una
forma de dosificación efervescente de múltiples unidades en
comprimidos, que comprende mezclar constituyentes de comprimidos
efervescentes y unidades en capas de revestimiento entérico de un
material central que comprende un inhibidor de la bomba de protones
susceptible a ácidos, opcionalmente mezclado con compuesto
reaccionantes alcalinos, y dicho material central está
opcionalmente cubierto con una o más capas separadoras y además está
cubierto con una o más capas de revestimiento entérico, en el que
la capa de revestimiento entérico de las unidades individuales
comprende un material de revestimiento entérico plastificado, y la
cantidad de plastificante es 15-50% en peso del
polímero o polímeros de la capa de revestimiento entérico, con lo
que después las unidades en capas de revestimiento entérico se
comprimen, junto con los constituyentes del comprimido efervescente,
en un comprimido.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16,
en el que las unidades en capas de revestimiento entérico se
revisten adicionalmente con un sobrerrevestimiento antes de la
compresión de las unidades, junto con los constituyentes del
comprimido efervescente, en forma de dosificación en
comprimidos.
18. Uso de una forma de dosificación efervescente
en comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones
1-15, para la fabricación de un medicamento para
inhibir la secreción de ácidos gástricos.
19. Uso de una forma de dosificación efervescente
en comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones
1-15, para la fabricación de un medicamento para
tratar enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600073 | 1996-01-08 | ||
| SE9600073A SE512835C2 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
Publications (1)
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