ES2208812T3 - Derivados de azetidina y de pirrolidina. - Google Patents
Derivados de azetidina y de pirrolidina.Info
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Abstract
LA INVENCION ES UN COMPUESTO CUYA FORMULA SE REPRESENTA EN I, DONDE A ES UN ANILLO DE 5 O 6 LADOS OPCIONALMENTE INSATURADO, QUE PUEDE CONTENER UN HETEROATOMO SELECCIONADO DE N, O Y S Y QUE PUEDE SER SUSTITUIDO POR OXO O (1-6C)ALQUILO; R 1 , R 2 Y R 3 SON INDEPENDIENTEMENTE H, (1-6C)ALQUILO, (1-6C)ALCOXI, (1-6C)ALCOXI - (1.6C)ALQUILO, CARBO(1-6)ALCOXI O HALOGENO; X ES O O S Y N ES 1 O 2, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, CON LA EXCEPCION DE 3 - (NAFTO - 1 - IL - OXI) - PIRROLIDINA Y 3 (5,6,7,8 - TETRAHIDRO - NAFTO - 1 - IL - OXI) PIRROLIDINA. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION TIENEN ACTIVIDAD ANTIDEPRESIVA Y PUEDEN UTILIZARSE PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA SEROTONINA.
Description
Derivados de azetidina y de pirrolidina.
La presente invención se refiere a derivados de
azetidina y pirrolidina, a composiciones farmacéuticas que los
contienen, a un proceso para su preparación, así como al uso de
dichos derivados de azetidina y pirrolidina para la preparación de
un medicamento que actúa sobre el sistema nervioso central.
En los últimos años, la contribución de la
actividad serotoninérgica al modo de acción de fármacos
antidepresivos ha sido profusamente documentada y se han
desarrollado compuestos que mejoran la actividad del sistema de
serotonina, introduciéndose con éxito como antidepresivos. Los
inhibidores de la reabsorción de serotonina (SRI) funcionan
aumentando la cantidad de serotonina disponible en la sinapsis. Si
bien los SRI presentan perfiles de efectos secundarios más
favorables que las generaciones anteriores, no están desprovistos de
efectos secundarios y siguen adoleciendo de un inicio lento de la
acción [Andrews and Nemeroff, "Contemporary management of
depression"
- American Journal of Medicine 97(6A): 24S-32S (1994); Leonard, "The comparative pharmacology of new antidepressants" Journal of Clinical Psychiatry 54(Suppl):3-15 (1993)]. Por otra parte, el mecanismo de acción de los SRI, aunque específico para la serotonina, no es selectivo ya que producen la actividad en diversos subtipos de receptor de serotonina diferentes. Este amplio espectro de actividad puede conducir a muchos de los efectos secundarios asociados con los SRI, v.g., nausea derivada de la activación de 5-HT3, dolor de cabeza como consecuencia de la activación de 5-HT2B. Por lo tanto, los SRI pueden alterar la función de diversos subtipos de receptor 5-HT2, si bien la eficacia de estos fármacos se puede correlacionar más potentemente con sus efectos sobre el sistema 5-HT2C [(Broekkamp and Berendsen "The importance of 5-HT1C receptors for antidepressant effects" - Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy 44(suppl): 20 (1992); Cesana y cols., "Mesulergine antagonism towards the fluoxetine anti-immobility effect in the forced swimming test in mice" - Journal of Pharmacy and Pharmacology 45: 473-475 (1993); Berendsen and Broekkamp "Comparison of stimulus properties of fluoxetine and 5-HT receptor antagonist in a conditioned taste aversion procedure" - European Journal of Pharmacology 253: 83-89 (1994)]. Estos datos sugieren que los compuestos que activan selectivamente el receptor 5-HT2C serán efectivos para el tratamiento de trastornos afectivos y estados patológicos relacionados.
- American Journal of Medicine 97(6A): 24S-32S (1994); Leonard, "The comparative pharmacology of new antidepressants" Journal of Clinical Psychiatry 54(Suppl):3-15 (1993)]. Por otra parte, el mecanismo de acción de los SRI, aunque específico para la serotonina, no es selectivo ya que producen la actividad en diversos subtipos de receptor de serotonina diferentes. Este amplio espectro de actividad puede conducir a muchos de los efectos secundarios asociados con los SRI, v.g., nausea derivada de la activación de 5-HT3, dolor de cabeza como consecuencia de la activación de 5-HT2B. Por lo tanto, los SRI pueden alterar la función de diversos subtipos de receptor 5-HT2, si bien la eficacia de estos fármacos se puede correlacionar más potentemente con sus efectos sobre el sistema 5-HT2C [(Broekkamp and Berendsen "The importance of 5-HT1C receptors for antidepressant effects" - Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy 44(suppl): 20 (1992); Cesana y cols., "Mesulergine antagonism towards the fluoxetine anti-immobility effect in the forced swimming test in mice" - Journal of Pharmacy and Pharmacology 45: 473-475 (1993); Berendsen and Broekkamp "Comparison of stimulus properties of fluoxetine and 5-HT receptor antagonist in a conditioned taste aversion procedure" - European Journal of Pharmacology 253: 83-89 (1994)]. Estos datos sugieren que los compuestos que activan selectivamente el receptor 5-HT2C serán efectivos para el tratamiento de trastornos afectivos y estados patológicos relacionados.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la fórmula I:
en la que A es un anillo de 5 ó 6 eslabones
opcionalmente insaturado que puede incluir un heteroátomo
seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido con oxo o
alquilo de C_{1-6}; R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente H, alquilo de C_{1-6}, alcoxi
de C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}
alquilo de C_{1-6} o halógeno; X es O o S; n es 1
ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la
excepción de
3-(naft-1-il-oxi)-pirrolidina,
3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il-oxi)-pirrolidina
y
3-[(1-metil-indol-4-il)oxi]-pirrolidina.
Los compuestos presentan un efecto selectivo sobre receptores
5-HT2C en el sistema nervioso
central.
En la patente EE.UU. 4.452.809 [registrada el 22
de abril, 1983], se describe
3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas,
en las que se ha observado que 3-naftil- o
3-indeniloxi-4-hidroxipirrolidinas
presentan una actividad antiarrítmica, al mismo tiempo que
3-fenoxi-4-hidroxipirrolidinas
presentan actividad antidepresiva. Algunos años antes, en DT
2.738.477 [fecha de prioridad 1 de septiembre de 1977] también se
describen
3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas,
siendo los compuestos con actividad antidepresiva preferibles
también los derivados de 3-fenoxi. En EP 0.338.331
[fecha de prioridad 19 de abril de 1988], se describen otras
3-ariloxipirrolidinas en las que el grupo
pirrolidina de todos los compuestos está sustituido en N, que tienen
efectos sobre el receptor de serotonina.
Sorprendentemente, tras muchos años de
investigación, se ha observado que los compuestos de fórmula I,
pirrolidinas sustituidas con ariloxi bicíclicas y azetidinas
sustituidas con ariloxi bicíclicas, en las que el heterociclo de 5 ó
4 eslabones no está sustituido en ninguna posición del anillo,
presentan un efecto selectivo sobre receptores
5-HT2C en el sistema nervioso central. Asimismo, se
ha observado que los compuestos
3-(naft-1-il-oxi)-pirrolidina,
3-(5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi)-pirrolidina
y
3-[(1-metil-1-indol-4-il)oxi]-pirrolidina,
conocidos como intermediarios, pero no reivindicados en EP
0.338.331 presentan este efecto. Por lo tanto, se busca protección
para el uso de estos compuestos y las composiciones farmacéuticas
que los contienen.
El uso de un agonista de 5-HT2C
selectivo asegura que se produce la actividad farmacológica
inmediatamente y preferencialmente en los receptores
5-HT2C lo que permite un inicio mucho más rápido de
la actividad farmacológica selectiva que el observado con los SRI.
Por otra parte, la selectividad del compuesto reduce los posibles
efectos negativos mediados por otros receptores de serotonina,
v.g., náuseas, dolores de cabeza, efectos que pueden impedir la
tolerancia e interferir por consiguiente con su eficacia.
Los compuestos de la presente invención actúan
sobre el sistema nervioso central, en particular, como
antidepresivos, así como contra trastornos compulsivos obsesivos,
trastornos de ansiedad incluyendo ansiedad generalizada, ataques de
pánico, agorafobia, trastornos en la alimentación como obesidad,
incontinencia urinaria, impotencia, agresividad y abuso de drogas
como alcohol o adicción a narcóticos.
Los compuestos preferibles según la invención
presentan la fórmula I en la que el heteroátomo en A, si está
presente, es N o S; R^{1} es H, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} alquilo de
C_{1-6}; R^{2} es H, alcoxi de
C_{1-6} o halógeno, y R^{3} es H, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o
halógeno.
Son sobre todo preferibles los compuestos de
fórmula (Ia):
en la que A es un anillo de 5 eslabones sin
sustituir u opcionalmente un anillo de 6 eslabones aromático, que
puede incluir un átomo de nitrógeno adyacente en la posición
indicada con el asterisco; R^{1} es H o alcoxi de
C_{1-6}; R^{2} es H, alcoxi de
C_{1-6}; R^{3} es H o halógeno; y n es 1 ó 2. Se
prefieren en particular los compuestos de fórmula (Ia) en los que A
es un anillo de 5 eslabones saturado sin sustituir u opcionalmente
un anillo de 6 eslabones aromático; R^{1} es alcoxi de
C_{1-6} y R^{2} y R^{3} son H. Es sobre todo
preferible que A en la fórmula (Ia) sea un anillo de 5 eslabones y
R^{1} sea metoxi, en particular cuando n es
2.
El término alquilo de C_{1-6}
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, como metilo, etilo, t-butilo,
isopentilo y similares. El grupo alquilo que se prefiere sobre todo
es metilo. El término alcoxi de C_{1-6} significa
un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuya
fracción alquilo tiene el mismo significado que se acaba de
definir. El grupo alcoxi que se prefiere sobre todo es metoxi. El
término halógeno significa flúor, cloro o bromo.
Los compuestos con arreglo a la fórmula I se
pueden preparar según el modo convencional para dichos compuestos.
Para tal fin, se desprotegen los compuestos de fórmula general II,
en los que A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han
definido antes y P es un grupo N-protector, estable
en condiciones alcalinas [en T.W. Green y P.G.M. Wuts: Protective
Groups in Organic Synthesis, segunda edición (Wiley, NY, 1991) se
pueden encontrar grupos N-protectores adecuados],
aplicando las condiciones apropiadas, tales como hidrogenación
catalítica o formación de carbamato intermedio, seguido de la
reacción con alcoholes. Opcionalmente, al mismo tiempo, se puede
formar una sal.
Los compuestos con arreglo a la fórmula general
II se pueden preparar por formación de un éter arílico de
3-hidroxi-azetidinas o
-pirrolidinas N-protegidas adecuadas, siendo el
grupo protector como se ha definido antes, con compuestos
aromáticos o heteroaromáticos apropiadamente sustituidos que llevan
un grupo saliente adecuado. Alternativamente, se pueden hacer
reaccionar las azetidinas o pirrolidinas
N-protegidas que llevan un grupo saliente adecuado
en la posición 3, como halógeno, triflato, tosilato o mesilato, con
compuestos aromáticos o heteroaromáticos apropiadamente sustituidos
que llevan un grupo hidroxi o mercapto.
Los compuestos de la invención, que pueden
presentarse en forma de una base libre, se pueden aislar de la
mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener también
por tratamiento de la base libre de fórmula I con un ácido orgánico
o inorgánico, como por ejemplo cloruro de hidrógeno, bromuro de
hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico,
ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
ascórbico y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer uno o más átomos de carbono quirales y, por lo tanto, se
pueden obtener como un enantiómero puro, o como una mezcla de
enantiómeros, o como una mezcla que contiene diastereómeros. Los
métodos para la obtención de enantiómeros puros son muy conocidos
dentro de la especialidad, v.g., cristalización de sales que se
obtienen a partir de ácidos ópticamente activos y la mezcla
racémica, o porcromatografía utilizando columnas quirales.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía entérica o parenteral y, en el caso de seres
humanos, preferiblemente en una dosis comprendida entre 0,001 y 100
mg por kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,01 y 10 mg por
kg de peso corporal. Mezclados con auxiliares farmacéuticamente
adecuados, v.g., tal como se describe en el documento de referencia
convencional Gennaro y cols., Remington's Pharmaceutical Sciences
(18ª ed. Mack Publishing Company, 1990, consultar especialmente:
Parte 8 Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), los
compuestos pueden comprimirse en dosis unitarias sólidas, tales
como píldoras, pastillas o se pueden tratar para formar cápsulas o
supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados, los
compuestos también se pueden aplicar en forma de una solución,
suspensión, emulsión, v.g., para su uso como una preparación para
inyección, o como un pulverizador, v.g., para su uso como
pulverizador nasal.
Para la obtención de dosis unitarias, v.g.,
pastillas, se contempla el uso de aditivos convencionales como
cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En
general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente
aceptable que no interfiera con la función de los compuestos
activos. Entre dichos vehículos adecuados con los que se pueden
administrar las composiciones se incluyen lactosa, almidón,
derivados de celulosa y similares, o mezclas de ellos, utilizados
en cantidades apropiadas.
La invención quedará mejor ilustrada con los
ejemplos que se exponen a continuación.
Una primera etapa de proceso general
consiste en la preparación de
3-hidroxi-azetidina y -pirrolidina
N-protegidas adecuadas y la formación posterior del
éter arílico.
Puede servir cualquier grupo protector, estable
en las condiciones de copulación alcalinas. Esto se aplica también
para la serie de pirrolidinas, en las que se considera que un grupo
bencilo es el grupo protector más conveniente y mejor accesible. En
cuanto a las azetidinas, se puede utilizar un grupo de volumen como
trifenilmetilo, difenilmetilo 4,4'-disustituido,
\alpha-metilbencilo y, opcionalmente,
difenilmetilo, para promover la facilidad de formación del anillo
de azetidina durante la síntesis. Estos compuestos se pueden
preparar haciendo reaccionar las aminas primarias correspondientes
con epiclorohidrina en un disolvente polar como metanol o
dimetilformamida a una temperatura elevada comprendida entre la
temperatura de reflujo, normalmente durante un período de varios
días.
Las
3-hidroxi-azetidinas y -pirrolidinas
N-protegidas se pueden utilizar como tales en una
reacción de condensación con una amplia gama de compuestos que
llevan un grupo saliente adecuado sobre la fracción aromática para
conseguir la formación de éter. Cuando el grupo saliente es por
ejemplo halógeno, se puede llevar a cabo la reacción en un
disolvente polar como por ejemplo dimetilformamida y una base
adecuada, como por ejemplo carbonato potásico en presencia de un
catalizador como por ejemplo cobre activado, a temperaturas
elevadas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo.
En una segunda etapa de proceso general
preferible, se convierte el grupo hidroxi de las
3-hidroxi-azetidinas y -pirrolidinas
N-protegidas, a través de métodos conocidos entre
los especialistas en este campo, en un grupo saliente reactivo
como, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato y, opcionalmente,
mesilato, seguido de una reacción de condensación con una amplia
gama de compuestos que llevan un grupo hidroxi(o mercapto)
aromático para obtener una amplia gama de éteres arílicos, así como
tioéteres arílicos. Los mesilatos se preparan convenientemente por
adición de cloruro de metanosulfonilo a los compuestos
3-hidroxi en un disolvente apolar como tolueno, en
presencia de una base orgánica, como trietilamina, a una
temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de reflujo,
normalmente a temperatura reducida.
Si bien se pueden aplicar todas las reacciones de
formación de éter aril-alquílico comunes conocidas
dentro de la bibliografía, la mayoría de los compuestos fueron
preparados con arreglo a tres procedimientos principales.
(i) Una primera preparación aplicable general
consiste en una reacción en dos fases heterogénea entre el mesilato
y el nucleófilo apropiado, preferiblemente un compuesto bicíclico
que contiene un grupo mecapto o hidroxi aromático. El sistema en
dos fases consiste en una solución acuosa de una base inorgánica
como, por ejemplo, hidróxido sódico y una capa orgánica,
preferiblemente
4-metil-2-pentanona.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
25ºC y la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura
elevada.
(ii) Una segunda preparación consiste en una
reacción de condensación de ambos sustratos, mesilato y nucleófilo,
en un disolvente orgánico polar como, por ejemplo,
terc-butanol o sulfóxido de dimetilo o mezclas de
ellos, en una base adecuada como, por ejemplo,
terc-butóxido potásico, generalmente a temperaturas
elevadas comprendidas entre 25ºC y 100ºC.
(iii) Una tercera preparación cosiste en la
formación de anión a través de una base como hidruro sódico y la
posterior reacción con mesilato en un disolvente polar como, por
ejemplo, dimetilformamida, normalmente a una temperatura elevada
comprendida entre 25ºC y la temperatura de reflujo.
Una tercera etapa de proceso general se
refiere a todos los tipos de métodos de desprotección que tienen
como resultado aminas secundarias (cíclicas). Deben considerarse
todos los métodos convencionales en lo que se refiere al grupo
protector seleccionado, conocidos por las personas especializadas
en este campo. En lo que se refiere a los grupos aralquilo
comúnmente utilizados en la invención, se prefieren dos tipos de
métodos de desprotección. El primer método consiste en la
eliminación del grupo protector por hidrogenación catalítica a una
presión comprendida entre la atmosférica y 24821,12 Kpa (60 psi) en
un disolvente polar como, por ejemplo, etanol o metanol, en
presencia de un catalizador comúnmente utilizado, como paladio sobre
carbono activo o hidróxido de paladio sobre carbono, a una
temperatura de 25 a 60ºC. Un segundo método consiste en el
reemplazamiento del grupo protector original por una función
carbamato intermedia que, a su vez, se elimina posteriormente.
Entre los reactivos adecuados se incluyen por ejemplo cloroformiato
de 1-cloroetilo o cloroformiato de vinilo en un
disolvente aprótico como 1,2-dicloroetano, a una
temperatura de -15ºC hasta la temperatura de reflujo y la posterior
reacción con un alcohol como metanol o etanol a una temperatura de
-15ºC hasta la temperatura de reflujo.
Una cuarta etapa de proceso general se
refiere a la preparación o separación de estereoisómeros incluyendo
diastereómeros y enantiómeros, como consecuencia de la presencia de
uno o más centros de quiralidad.
Las preparaciones enantio selectivas se pueden
realizar partiendo de los sustratos (R) y (S) enantio puros, como
por ejemplo (R)- o
(S)-1-bencil-3-pirrolidinol.
Los enantiómeros individuales también se pueden
obtener a partir de una mezcla de estereoisómeros aplicando
cualquiera de los métodos conocidos en la especialidad para separar
dichos isómeros en sus enantiómeros constituyentes. Por ejemplo,
aplicando los métodos descritos en Stereochemistry of organic
compounds, E.L. Eliel y S.H. Wilen, capítulo 7, 1994. En particular,
a través de métodos, como por ejemplo la formación de sal con
ácidos ópticamente activos seguido de la cristalización fraccionada
o a través de absorción diferencial empleando columnas cargadas con
material quiral, por ejemplo, líquido quiral o cromatografía de
gases.
Una quinta etapa de proceso general
incluye la conversión de las aminas secundaria y terciara
preparadas durante la síntesis en una sal o forma solvato,
preferiblemente sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, tales
como sales hidrocloruro, en concreto preparadas por adición del
ácido seleccionado a la base libre en un disolvente como etanol y
aislamiento como un sólido.
Procedimiento sencillo adecuado para producción a
gran escala tanto de
1-(difenilmetil)-3-azetidinol como
su metanosulfonato (modificación de la patente EE.UU. 4.183.923
E.H. Gold y cols. enero, 1980).
Se añadió difenilmetilamina (34,5 ml) bajo
nitrógeno a una solución de epiclorohidrina (34,7 ml) en 1 L de
dimetilformamida anhidra. Se calentó la reacción a 95ºC durante 64
horas. A continuación, se enfrió a 5ºC y se añadió una mezcla de 20
ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y 20 ml de agua, gota a
gota. Tras la evaporación al vacío, se agitó el residuo con éter
dietílico y se filtró. Se lavó el sólido con éter dietílico y
después se repartió entre éter dietílico y una solución acuosa 2N
de hidróxido sódico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró al vacío. Se cristalizó el residuo en una
mezcla de tolueno y éter de petróleo para dar 36,3 g de
1-(difenilmetil)-3-azetidinol, p.f.
107ºC.
Bajo nitrógeno, se añadió gota a gota lentamente
cloruro de metanosulfonilo (7,8 ml) a una suspensión de
1-(difenilmetil)-3-azetidinol (29,3
g) y trietilamina (14 ml) en 220 ml de tolueno seco a una
temperatura de 15ºC. Se dejó subir la temperatura a la temperatura
ambiente lentamente y se agitó la mezcla de reacción durante 17
horas. A continuación, se añadieron 220 ml de éter dietílico seco y
después se filtró el hidrocloruro de trietilamina precipitado y se
lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (4:1). Se lavó
la capa orgánica con 100 ml de una solución 1,1M de bicarbonato
sódico y después con salmuera. Se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó al vacío para dar 29,4 g de
1-(difenilmetil)-3-metanosulfoniloxi-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 318 [M+H]^{+}.
Se añadió cloruro de
3-cloropropionilo (14 ml) a
2-clorofenol (18,18 g) y se agitó la mezcla y se
calentó a 60ºC durante 1 hora, a 75ºC durante 1 hora y se dejó en
reposo durante una semana a temperatura ambiente. Se purificó el
compuesto por destilación al vacío para dar 19,7 g (p.e.
91-94ºC 0,08 mm Hg) de éster
2-clorofenílico de ácido
3-cloro-propanoico.
Se añadió éster 2-clorofenílico
de 3-cloro-propanoico (19,6 g) 1
equivalente de cloruro de aluminio (11,93 g) y se agitó la mezcla
bajo nitrógeno durante 2,5 horas a 100ºC, se enfrió, se añadió una
segunda porción de cloruro de aluminio (14 g) y se calentó a 170ºC
durante 2 horas.
Se enfrió la mezcla de reacción a
70-80ºC y se añadió agua cuidadosamente. A
continuación, se añadió acetato de etilo al mismo tiempo que se
agitaba y se separaron las capas. Se lavó la solución de acetato de
etilo con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró al vacío. Se separó un sólido que fue eliminado por
filtración y se evaporó el filtrato restante a sequedad. Se
cromatografió el residuo sobre sílice utilizando tolueno como
eluyente para dar 3,2 g de
6-cloro-2,3-dihidro-7-hidroxi-1H-inden-1-ona,
E.M. (C.I.) (M/Z): 183 [M+H]^{+}.
Se agitaron y se calentaron 3,2 g de
6-cloro-7-hidroxi-1H-inden-1-ona
en 16,8 ml de agua y 67,2 ml de ácido clorhídrico acuoso
concentrado con amalgama de zinc recién preparada (de 26,88 g de
fibra de zinc) en un baño de aceite a 120ºC durante 16 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción, se decantó y se trató con acetato de
etilo y diclorometano. Se evaporó la capa orgánica al vacío. Se
purificó el residuo por separación de ácido/base para producir 2,08
g de
5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-ol,
E.M. (C.I.) (M/Z): 169 [M+H]^{+}.
De manera análoga, se preparó
2,3-dihidro-5-metil-1H-inden-4-ol,
E.M. (C.I.) (M/Z): 149 [M+H]^{+} partiendo de éster
2-metilfenílico de ácido
3-cloro-propanoico.
Se pasó nitrógeno a través de una suspensión en
agitación de ácido
(Z)-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-propenoico
(14,67 g) en 400 ml de metanol durante 15 minutos. A continuación,
se añadieron 1,4 g de paladio sobre carbono activo al 10%y se pasó
una corriente de hidrógeno a través de la mezcla de reacción
durante 16 horas. Después de separar el catalizador de paladio por
filtración, se evaporó el filtrado para producir 14,2 g de ácido
3-(2,3-dimetoxifenil)-propanoico,
E.M. (C.I.) (M/Z): 211 [M+H]^{+}.
Bajo nitrógeno, se calentó una solución de ácido
3-(2,3-dimetoxifenil)-propanoico (2
g) en 50 ml de ácido metanosulfónico a 60ºC y se mantuvo durante 2
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
vertió en hielo/agua. Tras la extracción con acetato de etilo, se
lavó la capa orgánica con una solución acuosa 1 N de hidróxido
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
al vacío para producir 1,2 g de
2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-1H-inden-1-ona,
E.M. (C.I.) (M/Z): 193 [M+H]^{+}.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió
2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-1H-inden-1-ona
(31,7 g) en 600 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y
se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de aluminio (44 g) en porciones y
se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 17 horas, se enfrió
a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua. Tras la
extracción con diclorometano, se secó la capa orgánica y se evaporó.
Se cristalizó el residuo con acetato de etilo para dar 20,5 g de
2,3-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1H-inden-1-ona,
E.M. (C.I.)(M/Z):179 [M+H]^{+}.
Se suspendieron 20,5 g de
2,3-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1H-inden-1-ona
en una mezcla de 310 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y
53 ml de agua. Se añadió amalgama de zinc recién preparada (a
partir de 87 g de fibra de zinc) y se agitó la mezcla durante 3
horas a temperatura ambiente. Tras la decantación, se lavó la
amalgama de zinc restante tres veces con éter dietílico y se extrajo
la solución de agua ácida con éter dietílico. Se lavaron las
soluciones de éter combinadas con solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó al vacío para dar 15,0 g de
2,3-dihidro-5-
metoxi-1H-inden-4-ol,
E.M. (C.I.) (M/Z): 165 [M+H]^{+}.
Se añadió cloruro de
4-clorobutirilo (35,3 g) a
3-fluorofenol (25 g). Se agitó esta mezcla durante
48 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se
purificó el producto por destilación al vacío. Rendimiento: 35,3 g
(p.e. 106ºC 3 mmHg) de éster 3-fluorofenílico de
ácido 4-cloro-butanoico como un
aceite blanco.
Después de calentar el éster
3-fluorofenílico de ácido
4-cloro-butanoico obtenido (35,33
g) a 80ºC, se añadió cloruro de aluminio (24,0 g). La mezcla de
reacción empezó a formar espuma. Después de reducir la espuma, se
agitó la mezcla durante 2 horas a 100ºC. Después de enfriar el
agua, se añadió acetato de etilo y se calentó la mezcla sobre un
baño de vapor. Después de disolver todo el aceite, se separó la
capa orgánica y se lavó con agua y salmuera. Se eliminó el
disolvente y se cristalizó el residuo en 2-propanol
para dar 21,2 g de
5-fluoro-2,3-dihidro-7-hidroxi-3-metil-1H-inden-1-ona,
E.M. (C.I.) (M/Z): 181 [M+H]^{+}.
Se calentaron 5 g de
5-fluoro-2,3-dihidro-7-hidroxi-3-metil-1H-inden-1-ona
a 80ºC hasta que se fundió el sólido. Después de añadir cloruro de
aluminio (9,3 g) a este fundido, se calentó la mezcla de reacción a
170ºC durante 17 horas. Después de enfriarla, se añadieron agua y
acetato de etilo y se calentó la mezcla sobre un baño de vapor
hasta que se disolvió todo. Se separó la capa orgánica y se lavó
con agua y salmuera. Después de eliminar el disolvente, se purificó
el compuesto por cromatografía añadiendo heptano/acetato de etilo
(9:1), con el resultado de 2,2 g de
6-fluoro-2,3-dihidro-1-metil-1H-inden-4-ol
como un semisólido, E.M. (C.I.) (M/Z): 167 [M+H]^{+}.
a) Se agitaron 2 g de
5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-ol
en 75 ml de una solución 2N de hidróxido sódico durante 1 hora. Se
añadieron a la solución transparente 75 ml de
4-metil-2-pentanona
y 3,76 g de
1-(difenilmetil)-3-metanosulfoniloxi-azetidina
y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 120ºC durante 3,5
horas. A continuación, se añadieron 2 g más de mesilato y se
continuó agitando durante 64 horas. Se separó la capa superior y se
lavó con agua. La evaporación al vacío y la cromatografía con
tolueno/acetato de etilo (95:5) dio 4,22 g de
3-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina
como un aceite transparente que se solidificó espontáneamente. E.M.
(C.I.) (M/Z): 391 [M+H]^{+}.
De manera similar se prepararon:
b)
3-[2,4-dicloro-1-naftalenil)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 435 [M+H]^{+}, partiendo de
2,4-dicloro-1-naftol,
c)
1-(difenilmetil)-3-[(4-metil-1naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 380 [M+H]^{+}, partiendo de
4-metil-1-naftol,
d)
1-(difenilmetil)-3-[(2-metoxi-1-naftalen)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 396 [M+H]^{+}, partiendo de
2-metoxi-1-naftol,
e)
1-(difenilmetil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 370 [M+H]^{+}, partiendo de
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol,
f)
1-(difenilmetil)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 386 [M+H]^{+}, partiendo de
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-ol,
g)
3-[(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 435 [M+H]^{+}, partiendo de
7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-ol,
h)
1-(difenilmetil)-3-[(6-fluoro-2,3-dihidro-1-metil-1H-inden-4-il)
oxi]-azetidina, E.M. (C.I.) (M/Z): 388
\hbox{[M+H] ^{+} ,} partiendo de
6-fluoro-2,3-dihidro-1-metil-1H-inden-4-ol,
i)
3-[(2,3-dihidro-5-metil-1H-inden-4-il)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 370 [M+H]^{+}, partiendo de
2,3-dihidro-5-metil-1H-inden-4-ol,
j)
1-(difenilmetil)-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 356 [M+H]^{+}, partiendo de
2,3-dihidro-1H-inden-4-ol,
k)
3-[(benzo(b)tien-4-il)-1-(difenilmetil)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 372 [M+H]^{+}, partiendo de
benzo(b)tiofen-4-ol,
l)
5-(3-azetidiniloxi)-1-(difenilmetil)-isoquinoleína,
E.M. (C.I.) (M/Z): 367 [M+H]^{+}, partiendo de
5-hidroxiisoquinoleína,
m)
8-(3-azetidiniloxi)-1-(difenilmetil)-quinoleina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 371 [M+H]^{+}, partiendo de
8-hidroxiquinoleína.
a) Bajo nitrógeno, se añadieron 1,44 g de
1-naftol a una solución de 3,37 g de
terc-butóxido potásico en 71 ml de
terc-butanol. Después de agitar durante media hora,
se añadieron 4,33 g de
1-(difenilmetil)-3-metanosulfoniloxi-azetidina.
Para aumentar la solubilidad, se añadieron 71 ml de sulfóxido de
dimetilo. Se calentó la mezcla en un baño de aceite a 80ºC durante
40 horas. Se eliminó por destilación t-butanol al
vacío y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se
lavaron los extractos de acetato de etilo con agua, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío.
Se cromatografió el residuo con tolueno para dar 2,7 g del producto
deseado. Se trató el producto resultante con una solución de ácido
clorhídrico en metanol, se evaporó al vacío y se cristalizó en
etanol absoluto, para producir 2,09 g de hidrocloruro de
1-(difenilmetil)-3-(1-nafteniloxi)-azetidina,
p.f. 182ºC.
De manera similar se prepararon:
b)
1-(difenilmetil)-3-[(2-metil-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 380 [M+H]^{+}, partiendo de
2-metil-1-naftol,
c)
1-(difenilmetil)-3-[(4-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 396 [M+H]^{+}, partiendo de
4-metoxi-1-naftol,
d)
1-(difenilmetil)-3-(1-naftaleniltio)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 382 [M+H]^{+}, partiendo de
1-naftalentiol,
e)
1-(difenilmetil)-3-(2-naftaleniloxi)-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 366 [M+H]^{+}, partiendo de
2-naftol.
a) Se calentó una mezcla en agitación de 6,89 g
de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol,
25 ml de dimetil formamida anhidra, 10,37 g de carbonato potásico,
5,93 g de
1-bromo-2-metoxinaftalen
y 200 mg de cobre activo durante 40 horas en un baño de aceite de
170ºC. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y tolueno. Se
cromatografió la mezcla del producto bruto a partir de los
extractos orgánicos con tolueno y tolueno/acetato de etilo (95:5).
Se disolvió el producto deseado en éter dietílico y se lo hizo
precipitar a través de la adición de una solución de ácido
clorhídrico en metanol. Rendimiento: 1,96 g de hidrocloruro de
1-(difenilmetil)-3-[(2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 400 [M+H]^{+}.
De manera similar se preparó:
b) Hidrocloruro de
1-(difenilmetil)-3-[(2-(metoximetil)-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 410
[M+H]^{+}, partiendo de 1-bromo-2-metoximetil)-naftaleno.
[M+H]^{+}, partiendo de 1-bromo-2-metoximetil)-naftaleno.
a) Se añadieron a una suspensión de 3 g de
hidrocloruro de
3-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina
en 250 ml de etanol 600 mg de hidróxido de paladio sobre carbono en
el polvo y se hidrogenó la mezcla en un aparato de Parr a 24821,12
KPa (60 psi) durante 16 horas. Después de eliminar el catalizador y
evaporar el disolvente al vacío, se lavó el residuo varias veces
con éter dietílico y se decantó para eliminar el difenilmetano
formado. Se cristalizó el sólido restante en etanol/éter dietílico,
para producir 1,27 g de hidrocloruro de
3-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 65ºC.
De manera similar se prepararon:
b) Hidrocloruro de
3-[(2-metil-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 171ºC partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(2-metil-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
\newpage
c) Hidrocloruro de
3-(1-naftaleniloxi)-azetidina, p.f.
292ºC partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(1-naftalenil)oxi]-azetidina,
d) Hidrocloruro de
3-[(4-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(4-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
e) Hidrocloruro de
3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 187ºC partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)
oxi]-azetidina,
f) Hidrocloruro de
3-[(5,6,7,8-tetrahidro-2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 164ºC, partiendo de 1-(difenil-
metil)-3-[(2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
metil)-3-[(2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
g) Hidrocloruro de
3-(2-naftaleniloxi)-azetidina, p.f.
168ºC partiendo de
1-(difenilmetil)-3-(2-naftaleniloxi)-azetidina,
h) Hidrocloruro de
8-(3-azetidiniloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína,
p.f. >250ºC, partiendo de
8-(3-azetidiniloxi)-1-(difenilmetil)-quinoleína.
a) Se disolvieron 4,22 g de
3-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-1-((difenilmetil))-azetidina
en 71 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadieron 1,58 g
de cloroformiato de 1-cloroetilo. Se sometió a
reflujo la mezcla en un baño de aceite a 120ºC durante 2,5 horas.
Tras la evaporación al vacío, se sometió a reflujo el residuo en 71
ml de metanol anhidro durante 2 horas. La evaporación al vacío dio
un semi sólido que se sometió a agitación con éter dietílico y se
filtró. Se recristalizó el sólido en etanol/éter dietílico, para
producir 1,57 g de hidrocloruro de
3-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 188ºC.
De manera similar se prepararon:
b) Hidrocloruro de
3-[(2,4-dicloro-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 87ºC, partiendo de
3-[(2,4-dicloro-21-naftalenil)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina,
c) Hidrocloruro de
3-[(4-metil-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 180ºC, partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(4-metil-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
d) Hidrocloruro de
3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 166ºC, partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
e) Hidrocloruro de
3-[(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 203ºC partiendo de
3-[(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-1-(difenilmetil)-azetidina,
f) Hidrocloruro de
3-[(6-fluoro-2,3-dihidro-1-metil-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 170ºC partiendo de 1-(difenil-
metil)-3-[(6-fluoro,
2,3-dihidro-1-metil-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
g) Hidrocloruro de
3-[(2,3-dihidro-5-metil-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 184ºC, partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(2,3-dihidro-5-metil-1H-inden-4-il)oxi]-azetidina,
h) Hidrocloruro de
3-[(benzo[b]tien-4-il)oxi]-azetidina,
p.f. 203ºC, partiendo de
3-[(benzo[b]tien-4-il)oxi]-1-(dife-
nilmetil)-azetidina,
nilmetil)-azetidina,
i) Dihidrocloruro de
5-(3-azetidiniloxi)-isoquinoleína,
p.f. 198ºC partiendo de
5-(3-azetidiniloxi)-1-(difenilmetil)-isoquinoleína.
a) Se añadió a una solución de 2,07 g de
1-(difenilmetil)-3-[(2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina
como base libre en 20 ml de 1,2-dicloroetano a
-15ºC, gota a gota, una solución de 0,58 ml de cloruro de viniloxi
carbonilo en 20 ml de 1,2-dicloroetano durante 15
minutos y se mantuvo la reacción a esta temperatura durante media
hora más. Al cabo de 16 horas a temperatura ambiente, se añadió
etanol a partir de un embudo de vertido. Se evaporó la mezcla de
reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía
utilizando tolueno/acetato de etilo (95:5) para dar 1,55 g de un
sólido que fue disuelto en 25 ml de solución 2M de ácido
clorhídrico/metanol. Después de reposar a temperatura ambiente
durante 16 horas, se evaporó la solución al vacío y se cristalizó
el producto en etanol/éter dietílico. Se aislaron 1,02 g de
hidrocloruro de
3-[(2-metoxi-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 187ºC.
De manera similar se prepararon:
b) Hidrocloruro de
3-(1naftaleniltio)-azetidina, p.f. 159ºC partiendo
de
1-(difenilmetil)-3-(1-naftaleniltio)-azetidina,
c) Hidrocloruro de
3-[(2-metoximetil)-1-naftalenil)oxi]-azetidina,
p.f. 127ºC partiendo de
1-(difenilmetil)-3-[(2-(metoximetil)-1-naftalenil)oxi]-azetidina.
a) Se disolvieron 10 g de
(R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinol
en 160 ml de tolueno anhidro. Se agitó la solución bajo una
corriente de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo/etanol y se
añadieron 8,7 ml de trietilamina. A una temperatura de -5ºC, se
añadieron 4,9 ml de una solución de cloruro de metanosulfonilo en
110 ml de tolueno anhidro, gota a gota, durante 1,5 horas y se
agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC. Se filtró el
sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con
agua, se secó y se evaporó al vacío para dar 13,9 g de
(R)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina
como un aceite prácticamente incoloro. E.M. (C.I.) (M/Z): 256
[M+H]^{+}.
De manera similar se prepararon:
b)
(S)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 256 [M+H]^{+}, partiendo de
(S)-1-(fenilme-
til)-3-pirrolidinol,
c)
(rac)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 256 [M+H]^{+}, partiendo de
(rac)-1-(fenil-
metil)-3-pirrolidinol.
a) Se disolvieron en 540 ml de dimetilformamida
anhidra 5 g de
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-ol.
Se agitó la solución, se colocó bajo una corriente de nitrógeno y
se añadieron 1,5 g de una dispersión al 60% de hidruro sódico en
aceite. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante media hora. Se elevó la temperatura a 100ºC y se añadieron
7,78 g de
(R)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina
en 78 ml de dimetilformamida anhidra, gota a gota, durante 1 hora.
Se añadieron otros 3,0 g de mesilato en 30 ml de dimetilformamida
anhidra, gota a gota durante 0,5 horas y se continuó la reacción
otras 1,5 horas a 100ºC. La evaporación al vacío dio un semisólido
que se repartió entre agua y acetato de etilo. Se secó el extracto
de acetato de etilo y se evaporó al vacío. Se aisló el producto
derivado por cromatografía sobre sílice utilizando tolueno/-etanol
como eluyente para dar 9,45 g de
(S)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina
como un aceite. E.M. (C.I.) (M/Z): 324
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
De manera similar se prepararon:
b)
(R)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 324 [M+H]^{+}, partiendo de
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-ol
y
(S)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
c)
(rac)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 324 [M+H]^{+}, partiendo de
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-ol
y
(rac)-3-metanosulfoniloxi-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
d)
3-(1-naftaleniloxi)-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 304 [M+H]^{+}, partiendo de
1-naftol,
e)
3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
E.M. (C.I.) (M/Z): 308 [M+H]^{+}, partiendo de
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol.
a) Se disolvieron 9,4 g de
(S)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina
en 300 ml de metanol anhidro y se añadieron 2,0 g de hidróxido de
paladio sobre carbono. Se hidrogenó la mezcla en un aparato de Parr
durante 16 horas a 50 psi. Se filtró el catalizador sobre dicalita y
se lavó con metanol. Se concentró el filtrado hasta su volumen
original y se añadió 1 g de hidróxido de paladio sobre carbono
nuevo. Se continuó la hidrogenación durante 3 horas. Se separó el
catalizador de nuevo y se trató el filtrado con un exceso de una
solución 1M de ácido clorhídrico/éter dietílico. La evaporación y
la cristalización en metanol/acetato de etilo/éter dietílico dio
cristales de color que fueron lavados con acetona y éter dietílico
para dar 3,95 g de hidrocloruro de
(S)-(+)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-pirrolidina,
p.f. 176ºC.
De manera similar se preparó:
b) Hidrocloruro de
3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-pirrolidina,
p.f. 207ºC, partiendo de
3-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina
a) Se disolvieron 800 mg de
(R)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina
en 150 ml de metanol anhidro y se añadieron 1,5 partes equivalentes
de ácido clorhídrico disuelto en acetato de etilo. Se añadieron
aproximadamente 80 mg de paladio sobre carbono al 10% y se pasó una
corriente de hidrógeno a través de la mezcla en agitación. Al cabo
de 24 horas, se añadió un nuevo catalizador y se continuó la
hidrogenación durante 17 horas. Se separó el catalizador por
filtración, se evaporó el filtrado al vacío y se cristalizó el
producto en etanol/acetato de etilo/éter dietílico para producir
360 mg de hidrocloruro de
(R)-(-)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-pirrolidina,
p.f. 174ºC.
De manera similar se prepararon:
b) Hidrocloruro de
(rac)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]pirrolidina,
p.f. 154ºC, partiendo de
(rac)-3-[(2,3-dihidro-5-metoxi-1H-inden-4-il)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina,
c) Hidrocloruro de
(rac)-3-[(1-naftalenil)oxi]pirrolidina,
p.f. 222ºC, partiendo de
(rac)-3-[(1-naftalenil)oxi]-1-(fenilmetil)-pirrolidina.
Se separó
3-[(1-naftenil)oxi]-pirrolidina
(80 mg) por HPLC quiral preparativa en los enantiómeros por
separado. Se llevó a cabo la separación a temperatura ambiente
sobre una columna OD Chiracel de 240 x 4,6 mm con hexano/etanol
(80:20) y dietilamina al 0,15%, flujo de 1 ml/minuto.
Se recogió
(+)-3-[(1-naftalenil)oxi]-pirrolidina
a t_{R} 7,4 minutos.
Se recogió
(-)-3-[(1-naftalenil)oxi]-pirrolidina
a t_{R} a 9,8 minutos.
Se evaporaron inmediatamente las soluciones al
vacío y se convirtieron a sus sales de hidrocloruro para dar 10 mg
de cada una. La enantio pureza estimada para estos dos enantiómeros
fue >99,5%.
Se identificó la actividad de los compuestos de
la invención sobre el sistema nervioso central aplicando los
ensayos farmacológicos que se indican a continuación; en estos
ensayos se demuestra la actividad serotoninérgica y los efectos de
tipo antidepresivo de la invención.
Se llevaron a cabo los ensayos utilizando
receptores humanos clonados expresados en células 3T3 con arreglo a
los protocolos descritos en Stam y cols. "Genomic organization,
coding sequence and functional expression of human
5-HT2 and 5-HT1A receptor genes"
European Journal of Pharmacology - Molecular Pharmacology Section
227: 153-162 (1993) y Stam y cols. "Genomic
organisation and functional expression of the gene encoding the
human serotonin 5-HT2C receptor"- European
Journal of Pharmacology - Molecular Pharmacology Section 269:
339-348 (1994). Se determinó la afinidad de los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C según la
capacidad de los compuestos para desplazar
[3H]-cetanserina y [3H]-mesulergina
del receptor apropiado.
Este ensayo que se llevó a cabo con arreglo al
protocolo de Berendsen y cols. ["Involvement of
5-HT1C receptors in drug-induced
penile erections in rats" - Phychopharmacology 101:
57-61(1990)] permite valorar la actividad
in vivo potencial en receptores 5HT2c.
\newpage
Este ensayo, que se llevó a cabo con arreglo al
protocolo de Andrews y cols. ["Effects of imipramine and
mirtazapine on operant performance in rats" - Drugs Development
Research 32: 58-66 (1994)], da una indicación de la
actividad de tipo antidepresivo potencial.
| Compuesto | pKi de unión | Erección del pene | Aumento en pellets ganado en | |
| 5HT2A | 5HT2C | (MED, mg.kg-1) | DRL-72 (MED,mg.Kg-1) | |
| 5d | 6,4 | 7,5 | 1 | 10 |
| 10b | 6,3 | 7,6 | 1 | 10 |
| 9a | 6,8 | 8 | 0,46 | 3 |
Los resultados demuestran que los compuestos de
la presente invención tienen una mayor afinidad para los receptores
5-HT2C humano que para los receptores
5-HT2A humanos, y que esta afinidad se corresponde
con la actividad agonista in vivo así como la actividad de
tipo antidepresivo en el modelo animal para eficacia como
antidepresivo.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente
insaturado que puede incluir un heteroátomo seleccionado entre N,O
y S y que puede estar sustituido con oxo o alquilo de
C_{1-6};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
H, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
de C_{1-6}, o halógeno;
X es O o S;
n es 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
con la excepción de
3-(naft-1-il-oxi)-pirrolidina,
3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il-oxi)-pirrolidina
y
3-[(1-metil-indol-4-il)oxi]-pirrolidina.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en la
que el heteroátomo en A, si está presente es N o S; R^{1} es H,
alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
de C_{1-6}; R^{2} es H, alcoxi de
C_{1-6} o halógeno y R^{3} es H, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o
halógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 2,
teniendo dicho compuesto la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un anillo de 5 eslabones saturado
sin sustituir o un anillo de 6 eslabones opcionalmente aromático
que puede incluir un átomo de nitrógeno adyacente a la posición
indicada con un asterisco; R^{1} es H o alcoxi de
C_{1-6}; R^{2} es H, alcoxi de
C_{1-6} o halógeno; R^{3} es H o halógeno; y n
es 1 ó
2.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
A es un anillo de 5 eslabones saturado sin sustituir o un anillo de
6 eslabones opcionalmente aromático; R^{1} es alcoxi de
C_{1-6} y R^{2} y R^{3} son H.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
A es un anillo de 5 eslabones y R^{1} es metoxi.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
n es 2.
7. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente
insaturado, que puede incluir un heteroátomo seleccionado entre N,
O y S y que puede estar sustituido con oxo o alquilo de
C_{1-6};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
H, alquilo de C_{1-6}; alcoxi de
C_{1-6}; alcoxi C_{1-6} alquilo
de C_{1-6} o halógeno;
X es O o S;
y n es 1 ó 2; y auxiliares farmacéuticamente
aceptables.
8. El compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente
insaturado que puede incluir un heteroátomo seleccionado entre N, O
y S y que puede estar sustituido con oxo o alquilo de
C_{1-6};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
H, alquilo de C_{1-6}; alcoxi de
C_{1-6}; alcoxi C_{1-6} alquilo
de C_{1-6} o halógeno;
X es O o S;
y n es 1 ó 2; para su uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente
insaturado, que puede incluir un heteroátomo seleccionado entre N, O
y S y que puede estar sustituido con oxo o alquilo de
C_{1-6};
\newpage
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
H, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
de C_{1-6} o halógeno;
X es O o S;
y n es 1 ó 2; para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades
relacionadas con la serotonina.
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