ES2208948T3

ES2208948T3 - 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas y 2-aminociclohepta(b)benzofuranos.

Info

Publication number: ES2208948T3
Application number: ES97938585T
Authority: ES
Inventors: Michael E. Flaugh; Junior Anton D. Kiefer
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-25
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2017-08-25
Also published as: EP0929299B1; DE69725459T2; AU4088097A; HUP9902901A2; NO990849L; TR199900430T2; YU10499A; PL331882A1; UA48245C2; EA001912B1; IL128500A0; DE69725459D1; DK0929299T3; EA199900241A1; EP0929299A4; BR9711273A; CZ64499A3; NO990849D0; AU741324B2; NZ334031A

Abstract

EL OBJETO DE ESTA INVENCION ES 2-AMINO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-2-DIBENZOFURANOS SUSTITUIDOS Y 2-AMINOCICLO-HEPTA B BENZOFURANOS, UTILIZADOS COMO AGONISTAS DE 5-HT 1F .

Description

1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas y 2-aminociclohepta[b]benzofuranos.

Las teorías referentes a la patofisiología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-63 (1938). Propusieron que la causa del dolor de cabeza por migrañas era la vasodilatación de los vasos extracraneales. Este punto de vista estaba apoyado por el conocimiento de que los alcaloides del cornezuelo y el sumatriptan, un agonista hidrófilo de 5-HT_{1} que no cruza la barrera hematoencefálica, contrae el músculo liso vascular cefálico, y son eficaces en el tratamiento de la migraña, (Humhprey y colaboradores, Ann., NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Un reciente trabajo de Moskowitz he demostrado, sin embargo, que la existencia de dolores de cabeza por migrañas es independiente de los cambios en el diámetro de los vasos (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)).

Moskowitz ha propuesto que activadores, actualmente desconocidos, para estimular el dolor de los ganglios del trigémino que inerva la vasculatura dentro del tejido cefálico, originan la liberación de neuropéptidos desde los axones sobre la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan luego una serie de sucesos, una de cuyas consecuencias es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por el sumatriptan y por los alcaloides del cornezuelo mediante mecanismos que involucran a los receptores 5-HT, y se cree que están íntimamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado en las fibras trigeminovasculares (Neurology, 43, (suplemento 3), S16-S20 (1993)).

La serotonina (5-HT) exhibe diversa actividad fisiológica mediatizada por al menos cuatro clases de receptores, el más heterogéneo de los cuales parece que va a ser el 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa un quinto subtipo de 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)). Este receptor 5-HT_{1F} exhibe un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico hasta ahora descrito. La alta afinidad del sumatriptan en este subtipo, K_{i} = 23 nM, sugiere un papel del receptor 5-HT_{1F} es las migrañas.

Esta invención proporciona nuevos agonistas del 5-HT_{1F} que inhiban la extravasación debida a la estimulación de los ganglios del trigémino y sean, por lo tanto, útiles para el tratamiento y prevención de las migrañas y trastornos asociados.

La presente invención proporciona nuevas 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas 8-sustituidas y 2-aminociclohepta[b]benzofuranos 9-sustituidos, de fórmula I:

1

en la que:

R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, o \alpha-metil-4-nitrobencilo;

X es nitro, halo, -OH, -NH_{2}, -CN, -NHC(O)R^{3}, -C(O)R^{6}, -NHSO_{2}R^{7}, o -SO_{2}NHR^{10};

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenil(alquileno C_{1}C_{4}), trienilmetilo, o un heterociclo;

R^{6} es hidroxilo, amino, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo, o -NHR^{8};

R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{4};

R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, o un heterociclo; y

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{4};

m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La activación del receptor 5-HT_{1F} proporciona el tratamiento de una diversidad de trastornos que se han ligado a la neurotransmisión disminuida de serotonina en los mamíferos. Entre estos trastornos se incluyen la depresión, dolor por migrañas, prevención de las migrañas, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de la fase luteal tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastornos de pánico, ansiedad, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos del control de los impulsos, trastornos de personalidad límite, trastornos compulsivos obsesivos, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad de erección, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas del resfriado, dolor, o tricotilomanía. Cualquiera de estos procedimientos emplea un compuesto de fórmula I.

Además, esta invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz para la activación del receptor 5-HTF1 de un compuesto de fórmula I, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de las migrañas, que contiene un compuesto de Fórmula I. Además, esta invención incluye el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal suya farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de las migrañas.

Los términos químicos generales utilizados en las anteriores fórmulas tienen sus usuales significados. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, y similares. El término "alcoxilo" incluye metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, hexiloxilo, y similares. El término "alquiltio" incluye metilito, etiltio, isopropiltio, butiltio, terc-butiltio, hexiltio, y similares. El término "alquenilo" incluye alilo, 1-buten-4-ilo, 2-metil-1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 4-metil-2-penten-5-ilo, 2-penten-5-ilo, 3-penten-5-ilo, 1-hexen-6-ilo, 2-hexen-6-ilo, 3-hexen-6-ilo, 4-hexen-6-ilo, y similares. El término "acilo" incluye formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, y 2-metilpropanoilo. El término "cicloalquilo" incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "fenil(alquileno C_{1}-C_{4})" incluye grupos tales como bencilo, fenetilo, 1-fenil-2-metilpropilo, fenpropilo, y fenbutilo. El término "(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo" incluye metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo y similares. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "fenilo sustituido" se toma para indicar un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, fenilo, acilo C_{1}-C_{4}, benzoilo o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, o dos a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxilo C_{1}-C_{4}.

El término "heterociclo" se toma para indicar opcionalmente furilo, tienilo, piridinilo, piridinil-N-óxido, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o 1H-indolilo sustituido mediante cualquier átomo de carbono disponible del anillo. La sustitución opcional de estos heterociclos con 1-3 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxilo C_{1}-C_{4}, puede tener lugar en cualquiera de los átomos de carbono disponibles del anillo.

El término "\alpha-metil-4-nitrobencilo" se toma para indicar la forma racémica así como los enantiómeros individuales R-(+)- y S-(-)-.

El término "alcoxicarbonilo" se toma para indicar un resto éster cuyo átomo de oxígeno soporta un alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.

El término "ariloxicarbonilo" se toma para indicar un resto éster cuyo átomo de oxígeno soporta un grupo fenilo, bencilo, naftilo, fenilo sustituido, o heterocíclico.

Los compuestos de la presente invención poseen un carbono asimétrico etiquetado con un asterisco en la siguiente fórmula:

2

Como tal, cada uno de los compuestos de la presente invención existe no sólo como el racemato sino también como enantiómeros individuales d- y l-:

3

Los compuestos de la presente invención incluyen no sólo los di-racematos, sino también sus respectivos d- y l-enantiómeros ópticamente activos. Los productos intermedios quirales particularmente útiles en la preparación de los compuestos de esta invención son aquellos compuestos en los que X es bromo, o -NH_{2}.

Mientras que todos los compuestos de esta invención son útiles como agonistas del 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases.

Los siguientes párrafos describen estas clases preferidas.

aa): R^{1} es hidrógeno;

ab): R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6};

ac): R^{1} es etilo;

ad): R^{1} es metilo;

ae): R^{2} es hidrógeno;

af): R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};

ag): R^{2} es etilo;

ah): R^{2} es metilo;

ai): X es -OH;

aj): X es -NHC(O)R^{3};

ak): X es -C(O)R^{6};

al): X es -NHSO_{2}R^{7};

am): X es -SO_{2}NHR^{10}

an): R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};

ao): R^{3} es alquenilo C_{2}-C_{6};

ap): R^{3} es cicloalcoxilo C_{3}-C_{6};

aq): R^{3} es ciclobutilo;

ar): R^{3} es ciclopropilo;

as): R^{3} es fenilo;

at): R^{3} es fenilo monosustituido con halo;

au): R^{3} es fenilo monosustituido con fluoro;

av): R^{3} es fenilo monosustituido con cloro;

aw): R^{3} es 4-fluorofenilo;

ax): R^{3} es 2-clorofenilo;

ay): R^{3} es fenilo monosustituido con alcoxilo C_{1}-C_{4}

az): R^{3} es fenilo monosustituido con alquilo C_{1}-C_{4};

ba): R^{3} es fenilo monosustituido con metilo;

bb): R^{3} es 2-metilfenilo;

bc): R^{3} es fenilo disustituido con halo;

bd): R^{3} es 2-cloro-4-fluorofenilo;

be): R^{3} es un heterociclo:

bf): R^{3} es furilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, o halo;

bg): R^{3} es 2-urilo;

bh): R^{3} es 3-furilo;

bi): R^{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxilo C_{1}-C_{4};

bj): R^{3} es 2-tienilo

bk): R^{3} es 3-tienilo;

bl): R^{3} es piridinilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxilo C_{1}-C_{4};

bm): R^{3} es 3-piridinilo;

bn): R^{3} es 4-piridinilo;

bo): R^{3} es 6-halo-3-piridinilo;

bp): R^{6} es hidroxilo;

bq): R^{6} es alcoxilo C_{1}-C_{6};

br): R^{6} es benciloxilo;

bs): R^{6} es fenoxilo;

bt): R^{6} es -NHR^{8};

bu): R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6};

bv): R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es fenilo;

bw): R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es fenilo sustituido;

bx): R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es un heterociclo;

by): R^{7} es dimetilamino;

bz): R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6};

ca): R^{7} es fenilo;

cb): R^{7} es fenilo sustituido;

cc): m es 1;

cd): m es 2;

ce): El compuesto es un racemato;

cf): El compuesto es el l-enantiómero;

cg): El compuesto es el d-enantiómero;

ch): El compuesto es una base libre;

ci): El compuesto es una sal;

cj): El compuesto es la sal de hidrocloruro;

ck): El compuesto es la sal de fumarato:

cl): El compuesto es sal de oxalato.

Se comprenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases adicionales preferidas.

Los compuestos de esta invención son útiles en un método para aumentar la activación del receptor para tratar una diversidad de trastornos que se han ligado a la neurotransmisión reducida de serotonina en los mamíferos. Se prefiere que el mamífero que se va a tratar mediante la administración de compuestos de esta invención sea un ser humano.

Ya que los compuestos de esta invención son aminas, son básicas por naturaleza y, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un grupo de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ya que alguna de las aminas libres de los compuestos de esta invención son, típicamente, aceites, a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para su fácil manipulación y administración, ya que los últimos son corrientemente sólidos a temperatura ambiente. Los ácidos empleados comúnmente para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácido clorhídrico, ácido oxálico, o ácido fumárico.

El siguiente grupo es ilustrativo de los compuestos contemplados dentro del alcance de esta invención:

N,N-dimetil-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

Hidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

N,N-dietil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

Sulfato de N-etil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

N-metil-N-bencil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

Hidrobromuro de N,N-dipropil-8-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)acetamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)propanamida

Fosfato de (-)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)hexanamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)acrilamida

Acetato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)ciclobutanamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)ciclohexanamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzamida

Decanoato de N-(N-metil-N-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)naft-1-ilamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)naft-2-ilamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)fenilacetamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-3-metoxitien-2-ilacetamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirrol-2-carboxamida

Acrilato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-metiloxazol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)oxazol-4-carboxamida

Formiato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoxazol-3-carboxamida

N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)pirazol-4-carboxamida

Malonato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)imidazol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)imidazol-4-carboxamida

Fumarato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-1,2,3-triazol-4-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-cloropirimidina-2-carboxamida

Butino-1,4-dioato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirimidino-4-carboxamida

Benzoato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirazino-2-carboxamida

N-(N-hexil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)piridazino-3-carboxamida

4-clorbenzoato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)piridazino-4-carboxamida

Ftalato de N-(N-metil-N-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-2-carboxamida

p-Toluenosulfonato de N-(N-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-4-carboxamida

Metanosulfonato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-5-carboxamida

Dicloroacetato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoquinolina-1-carboxamida

Trifluoroacetato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoquinolina-3-carboxamida

Citrato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-2-carboxamida

Tartrato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-3-carboxamida

(+)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-4-carboxamida

N-(N-metil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-bromobenzo[b]tien-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-3-carboxamida

Hipurato de (-)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-3-carboxamida

Naftaleno-1-sulfonato de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-6-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-6-etoxiindol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-7-fluoroindol-3-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)indol-carboxamida

N'-metil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-isobutil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-hexil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-propenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-ciclopropil-N-metil-N-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

(+)-N'-ciclohexil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-fenil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(4-fluorofenil)-N-butil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(naft-1-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(fur-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(tien-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(piridin-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(6-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(pirrol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(oxazol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(isoxazol-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(pirazol-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(imidazol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(triazol-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(pirazin-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(piridazin-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(quinolin-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(benzofur-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(benzo[b]tien-6-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N'-(indol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)metanosulfonamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)etanosulfonamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)bencenosulfonamida

N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-3-clorobencenosulfonamida

N,N-dimetil-9-hidroxi-2-aminociclohepta[b]benzofurano

Hidrocloruro de N,N-dimetil-9-hidroxi-2-aminociclohepta[b]benzofurano

N,N-dietil-9-fluoro-2-aminociclohepta[b]benzofurano

N-etil-9-cloro-2-aminociclohepta[b]benzofurano

Sulfato de N-etil-9-cloro-2-aminociclohepta[b]benzofurano

N-metil-N-bencil-9-bromo-2-aminociclohepta[b]benzofurano

Hidrobromuro de N,N-dipropil-9-yodo-2-aminociclohepta[b]benzofurano

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)acetamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)propanamida

Fosfato de (-)-N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)hexanamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)acrilamida

Acetato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)ciclobutanamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)ciclohexanamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzamida

N-(N-metil-N-isopropil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)naft-2-ilamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)fenilacetamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)tien-2-ilacetamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirrol-2-carboxamida

Acrilato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)oxazol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)2-propiloxazol-4-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoxazol-3-carboxamida

Formiato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazol-3-carboxamida

N-(2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazol-4-carboxamida

Malonato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)imidazol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)imidazol-4-carboxamida

Fumarato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-1,2,4-triazol-3-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirimidina-2-carboxamida

Butino-1,4-dioato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirimidina-4-carboxamida

Benzoato de N-(N-isopropil-N-bencil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazin-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)piridazina-3-carboxamida

4-clorobenzoato de N-(2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirizazin-4-carboxamida

Ftalato de N-(N-metil-N-fenetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)quinolin-2-carboxamida

p-Toluenosulfonato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)quinolin-4-carboxamida

Metanosulfonato de N-(N,N-dibutil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)metilquinolin-2-carboxamida

Trifluorometanosulfonato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-1-carboxamida

Trifluoroacetato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-3-carboxamida

Citrato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-6-carboxamida

Mandelato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]furan-2-carboxamida

Tartrato de N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)5-fluorobenzo[b]furan-3-carboxamida

(+)-N-(N,N-dibenzil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]furan-4-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-3-carboxamida

Hipurato de (-)-N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-4-carboxamida

N-(N-isopropil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-4-metoxiindol-2-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)indol-3-carboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)indol-7-carboxamida

N'-metil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-etil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-isopropil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-propenil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-ciclopropil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

(+)-N'-ciclohexil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-fenil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(naft-1-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(fur-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(tien-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(piridin-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(6-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(pirrol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(oxazol-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(isoxazol-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(pirazol-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(imidazol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(triazol-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(pirazin-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(piridazin-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(quinolin-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(benzofur-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-{benzo[b]tien-6-il}-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N'-(indol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)metanosulfonamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)etanosulfonamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)bencenosulfonamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-3-clorobencenosulfonamida

N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-4-metilbencenosulfonamida.

Los compuestos de la presente invención, en los que X es nitro, ciano, C(O)R^{6}, o -SO_{2}NHR^{10}, se preparan por el nuevo procedimiento descrito en el Esquema sintético I. X' es nitro, ciano, C(O)R^{6}, o -SO_{2}NR^{9}R^{10}, R^{1\text{*}} y R^{2\text{*}} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo ftalimido; R^{6} es hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, o fenoxilo; R^{9} es un grupo protector del nitrógeno; y R^{10} y m son como previamente se definieron. Los grupos protectores del nitrógeno útiles para estas reacciones son bien conocidos para los expertos (Greene, Potective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición, Wiley Intersciance, Nueva York (1991). Los grupos protectores preferidos son el bencilo y el 4-metoxibencilo.

Esquema sintético I

4

Se combinan una 4-aminocetona y un hidrocloruro de hidroxilamina apropiados en u disolvente apropiado, típicamente un alcanol inferior tal como metanol o etanol. La mezcla resultante se trata con una base adecuada, típicamente piridina o trietilamina, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que toda la aminocetona de partida haya reaccionado. La oxima resultante se puede utilizar luego directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. La oxima resultante y el fluorobenceno sustituido se combinan en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida o N-metil-pirrolidona. Esta mezcla se trata luego con una base adecuada, tal como hidruro de sodio o de potasio, y se calentó la mezcla de reacción en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC hasta que se consumió la oxima. Se prefiere el uso de hidruro de potasio en tetrahidrofurano. Preferiblemente, esta etapa se lleva a cabo en presencia de un éter corona, típicamente 18-corona-6. La oxima (II) O-sustituida resultante se aísla mediante un tratamiento extractivo normal y se puede purificar, si es necesario o se desea, por cristalización o cromatografía. La oxima O-sustituida se trata con un ácido, preferiblemente ácido fórmico, o una mezcla ácida, para proporcionar los compuestos de fórmula I. La reacción se lleva a cabo desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El compuesto resultante se aísla mediante un tratamiento extractivo normal y se puede purificar por cristalización o cromatografía. Los compuestos de fórmula I en los que X' es -SO_{2}NR^{9}R^{10} y R^{9} es un grupo protector del nitrógeno, se desprotegen bajo condiciones estándar para proporcionar las sulfonamidas secundarias de la presente invención.

Las oximas O-sustituidas de fórmula II son nuevas y comprenden una realización más de la presente invención.

El procedimiento descrito anteriormente para preparar las oximas O-sustituidas es nuevo y es una realización de la presente invención. El procedimiento para preparar las oximas O-sustituidas de fórmula III:

5

en la que:

G^{1} y G^{2} son, independientemente, alquilo, bencilo, \alpha-metil-4-nitrobencilo, o -CH_{2}CH_{2}-arilo, en el que el arilo es fenil, fenilo monosustituido con halo, o 1-(alquilo C_{1}-C_{6})pirazol-4-ilo;

m es 1 ó 2

W es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de nitro, ciano, C(O)R^{6\text{*}}, o

-SO_{2}NHR^{9\text{*}}R^{10}, o trifluorometilo;

R^{6\text{*}} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, fenilo monosustituido con halo, o alcoxilo C_{1}-C_{4}, o un heterociclo;

R^{9\text{*}} es alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector del nitrógeno; y

comprende:

a) tratar una oxima con una base adecuada, opcionalmente en presencia de un éter corona, para preparar el correspondiente anión; y

b) tratar el anión con un haluro de arilo de fórmula IV:

6

en la que halo es fluoro, cloro, bromo y yodo y W es como se definió previamente.

Los grupos protectores del nitrógeno útiles para estas reacciones son bien conocidos para los expertos (Greene, Potective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición, Wiley Intersciance, Nueva York (1991)).

La oxima y la base se combinan en un disolvente aprótico adecuado. La oxima no necesita ser totalmente soluble en el disolvente, pero debe tener suficiente solubilidad para permitir que la reacción trascurra a una velocidad aceptable. Los disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, tetrahidropirano, y dietil-éter. El disolvente de reacción preferido es el tetrahidrofurano. Las bases útiles para el procedimiento deben ser capaces de desprotonar la oxima y, además, los ácidos conjugados resultantes no deben interferir con la reacción. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio e hidruro de potasio, prefiriéndose el último.

Cuando se añade un éter corona, preferiblemente 18-corona-6, a la mezcla de reacción, se prefiere que se empleen de 0,01 a 0,1 equivalentes. La etapa de desprotonación se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Se prefiere que la etapa de desprotonación se lleve a cabo desde aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente. Se prefiere especialmente que la etapa de desprotonación se lleve a cabo aproximadamente a 0ºC. La etapa de desprotonación se completa normalmente dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, pero se completa típicamente entre 15 minutos y 1 hora. Se prefiere especialmente que esta etapa se lleve a cabo en presencia de un éter corona.

Los expertos apreciarán que la oxima se puede añadir a una solución o suspensión de la base en el disolvente de la reacción, la base se puede añadir a una solución o suspensión de la oxima en el disolvente de la reacción, o la oxima y la base se pueden añadir simultáneamente al disolvente de la reacción. Cualquiera de estas variaciones está contemplada por la presente invención.

El haluro de arilo se puede añadir luego a la mezcla de reacción que contiene el anión de la oxima o, si resulta conveniente o se desea, la mezcla aniónica de puede añadir al haluro de arilo. La mezcla resultante se hace reaccionar luego a desde aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente de la reacción hasta que se consumen los sustratos. La reacción requiere desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 días pero, típicamente, se completa entre aproximadamente 1 y 2 horas. La oxima sustituida se aísla mediante un tratamiento extractivo normal y se puede purificar por cromatografía o cristalización.

El sustituyente halógeno en el haluro de arilo (IV) puede ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se refiere que el sustituyente halógeno sea fluoro o cloro, y especialmente se prefiere que sea fluoro. El sustituyente "W" representa de uno a tres sustituyentes captadores de electrones. El experto es bien consciente de aquellos sustituyentes que son captadores de electrones. Las típicas clases de sustituyentes captadores de electrones incluyen nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y trifluorometilo. Los sustituyentes captadores de electrones preferidos incluyen nitro y ciano.

Cuando resulta conveniente o se desea, todas las sustancias reaccionantes se pueden combinar en la misma mezcla de reacción para proporcionar las oxima O-sustituidas objeto. Los expertos apreciarán, no obstante, que la capacidad para llevar a cabo el proceso de esta manera está limitada por la naturaleza de los sustituyentes captadores de electrones en el haluro de arilo.

Los compuestos de fórmula I en los que X es nitro, también son productos intermedios útiles para la preparación de otros compuestos de la invención como se ilustra en el Esquema sintético II. R^{1\text{*}}, R^{2\text{*}}, m, R^{3}, y R^{7} son como se definieron anteriormente.

Esquema sintético II

7

Los compuestos de Fórmula I en los que X es nitro se hidrogenan sobre un catalizador de metal precioso, preferiblemente platino sobre carbono, y se hidrogena a aproximadamente a temperatura ambiente con una presión inicial de 276 kPa, durante aproximadamente 1 a 24 horas en un disolvente adecuado, tal como un alcanol inferior o tetrahidrofurano, ara dar los correspondientes amino-derivados de Fórmula V. Los compuestos de Fórmula V son nuevos y son realizaciones adicionales de la presente invención:

Los compuestos en los que X es R^{3}C(O)NH- o R^{7}SO_{2}NH- se preparan haciendo reaccionar la anilina con un ácido carboxílico apropiado o cloruro, bromuro o anhídrido de sulfonilo, opcionalmente en presencia de un catalizador de acilación tal como dimetilaminopiridina, en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen aminas, típicamente utilizadas como eliminadoras del ácido, tal como piridina o trietilamina, o bases unidas a polímeros que se pueden conseguir comercialmente, tal como polivinilpiridina.

Como alternativa, los compuestos en los que X es R^{3}C(O)NH- se preparan haciendo reaccionar con un ácido carboxílico apropiado en presencia de típicos reactivos acopladores de los péptidos tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC). Se ha descrito una forma de EDC en soporte polimérico (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) y es muy útil para la preparación de los compuestos de la presente invención. El producto de estas reacciones se aísla y se purifica como se describió anteriormente.

Los compuestos de Fórmula V también son útiles para la preparación de compuestos de la invención en los que X es Hidroxilo, ciano, y halo, como se describe en el Esquema sintético III. R^{1\text{*}}, R^{2\text{*}} y m, son como se describieron previamente.

Esquema sintético III

8

La amina primaria de Fórmula V se añade a una cantidad mínima de un ácido mineral acuoso frío, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Mientras que es crítico para los restos amina estar completamente protonados por el ácido, no es necesario para la totalidad de las sales correspondientes disolverse en el ácido, mientras sean suficientemente solubles, en un momento dado, para que permita que tenga lugar la reacción. A esta mezcla se le añade luego una solución de nitrito de sodio. La formación de la sal de diazonio es rápida. Para preparar compuestos en los que X^{\text{*}} es cloro o bromo, la mezcla de la sal de diazonio se añade a una solución concentrada del correspondiente cloruro o bromuro cuproso en ácido clorhídrico o bromhídrico, respectivamente. Como alternativa, la sal de diazonio recientemente preparada se añade a la mezcla de cobre metálico en ácido clorhídrico o bromhídrico. Los compuestos en los que X^{\text{*}} es yodo se pueden preparar añadiéndola sal de diazonio directamente a una solución de yoduro de sodio o de potasio. Los compuestos en los que X^{\text{*}} es Hidroxilo, se preparan añadiendo la sal de diazonio directamente a la solución hirviendo de ácido sulfúrico diluido. Los productos deseados procedentes de estas transformaciones se pueden recuperar mediante tratamiento extractivo normal, se pueden purificar luego, si es necesario o se desea, por cristalización o cromatografía en un disolvente adecuado.

Los compuestos en los que X^{\text{*}} es ciano, se pueden preparar tratando primero la mezcla de sal de diazonio con una solución acuosa fría de carbonato de sodio o de potasio. La solución resultante se trata luego con cianuro cuproso y el producto deseado se aísla como se describió previamente.

Los compuestos en los que X^{\text{*}} es fluoro se preparan tratando primero la mezcla de sal de diazonio con ácido fluorobórico o, preferiblemente, con tetrafluoroborato de sodio. La sal de fluoroborato resultante precipita a partir de la mezcla de reacción. Esta sal se filtra luego, se lava con agua y se seca. Las sales de tetrafluoroborato de los compuestos en los que X^{\text{*}} es diazo son nuevas y son una realización adicional de la presente invención. La sal de fluoroborato seca se calienta luego para proporcionar el correspondiente compuesto fluoro-sustituido. Estas sales de fluoroborato se pueden hacer reaccionar también con dimetilsulfóxido e hidrolizarse luego para proporcionar compuestos de la invención en los que X es hidroxilo.

Las ciclohexanonas 4-sustituidas requeridas para la preparación de compuestos de la invención, en los que m es 1, se pueden conseguir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, como se ilustra en el Esquema sintético IV.

Esquema sintético IV

9

El monoacetal de la 1,4-ciclohexanodiona se amina reductoramente con una amina apropiada bajo condiciones estándar para dar el correspondiente acetal de la 4-aminociclohexanona. El acetal se desprotege luego bajo condiciones ácidas acuosas o, preferiblemente, con ácido fórmico para preparar la correspondiente 4-aminocilohexanona.

Los compuestos de la invención en los que R^{1} = R^{2} = H se preparan a partir de la 4-(1-ftalimidil)ciclohexanona que se puede conseguir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo King y colaboradores, (Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993)). Brevemente, el 4-aminociclohexanol se hace reaccionar primero con N-carbetoxiftalimida, el 4-(1-ftalimidil)ciclohexanol resultante se trata con clorocromato de piridinio para dar la cetona deseada. La 4-(1-ftalimidil)ciclohexanona resultante se hace reaccionar como se describe en el Esquema sintético I para proporcionar los correspondientes 1,2,3,4-tetrahidro-2-(-ftalimidil)dibenzofuranos 8-sustituidos de Fórmula I. La ftalimida se separa luego por reacción con hidracina un algún punto conveniente del proceso sintético para proporcionar compuestos de la invención en los que R^{1} = R^{2} = H.

Los compuestos de la invención en los que m = 2, son 2-amino-ciclohepta[b]benzofuranos. Estos compuestos se preparan sustancialmente como se describe anteriormente. Las 4-minocicloheptanonas requeridas para la síntesis de compuestos de la presente invención, en los que m = 2 se pueden preparar como se describe en el esquema sintético V. R^{1\text{*}} y R^{2\text{*}} como se definieron previamente.

Esquema sintético V

10

La 4-aminociclohexanona apropiada en un disolvente apropiado, por ejemplo dietil-éter, se trata con un ácido de Lewis apropiado tal como trifluoruro de boro durante aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente una hora a temperatura ambiente. A esta solución se le añade luego diazoacetato de etilo y la mezcla resultante se agita durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. La 2-etoxicarbonil-5-aminocicloheptanona resultante se aísla diluyendo la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso y extrayendo con un disolvente inmiscible con el agua tal como dietil-éter. El producto de reacción se diluye luego directamente en dimetilsulfóxido que contiene cloruro de sodio y agua. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 170ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas para efectuar la descarboxilación. La 4-aminocicloheptanona deseada se recupera diluyendo la mezcla de reacción con agua y extrayendo con un disolvente apropiado tal como dietil-éter. El producto de reacción se puede purificar mediante cromatografía en columna, si se desea, antes de una reacción adicional.

Después del tratamiento con hidroxilamina, la oxima de la 4-aminocicloheptanona resultante se somete al mismo esquema de reacción que el descrito en el esquema sintético I. La asimetría de la cicloheptanona, sin embargo, conduce a la producción de los dos isómeros siguientes:

11

Los isómeros A y B se pueden separar mediante cristalización o cromatografía en algún punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención en los que X es bromo son productos intermedios útiles para la introducción de una diversidad de sustituyentes en la posición 8 del núcleo de la 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y la correspondiente posición 9 del núcleo del 2-aminociclohepta[b]benzofurano. Por ejemplo, se puede utilizar el sustrato sustituido con bromo para proporcionar compuestos de la invención en los que X es -COOH como se describe en el Esquema sintético VI. R^{1\text{**}} y R^{2\text{**}} son alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo.

Esquema sintético VI

12

Una solución del compuesto de bromo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter, se trata con un alquil-litio, tal como n-butil- o terc-butil-litio, a una temperatura de aproximadamente -70ºC durante aproximadamente una hora para efectuar un cambio halógeno-metal. La solución se satura luego con dióxido de carbono para preparar el correspondiente ácido carboxílico.

Los compuestos de la invención en los que R^{6} es NHR^{8} se preparan haciendo reaccionar los correspondientes ácidos carboxílicos con un compuesto de fórmula R^{8}-NH_{2} bajo las condiciones de acoplamiento de la amida previamente descritas. Los compuestos de Fórmula I en los que X es -C(O)OH son nuevos y son también realizaciones de la presente invención.

Los expertos apreciarán que los ácidos carboxílicos y las carboxamidas se pueden preparar también a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula I en los que X es ciano. Los ácidos carboxílicos se preparan calentando el compuesto ciano en un ácido acuoso. Las carboxamidas se preparan calentando el compuesto ciano en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo o xileno, en presencia de poli(ácido fosfórico).

Los compuestos de la invención en los que X es R^{6}C(O)- y R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno se pueden conseguir sometiendo los correspondientes compuestos 2-dibecilamino a condiciones de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de metal precioso, tal como paladio sobre carbono, o sobre níquel Raney. Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en un alcohol inferior o en tetrahidrofurano a temperatura ambiente hasta aproximadamente 60ºC, durante aproximadamente 1 hora a 24 horas, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 414 kPa.

Los compuestos en los que cada uno o ambos R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se pueden funcionalizar además para preparar otros compuestos de la invención mediante alquilación reductora. Bajo estas condiciones, se hace reaccionar la amina primaria o secundaria un aldehído o cetona apropiados para preparar la correspondiente imina o enamina. La imina o la enamina se reduce luego al compuesto deseado mediante hidrogenación catalítica o mediante reducción con un agente reductor de hidruro apropiado en presencia de un ácido.

Preferiblemente, la transformación se lleva acabo por alquilación directa. La amina primaria o secundaria de partida y una base se combinan en el disolvente de reacción seguido de la adición del agente alquilante. El disolvente de reacción puede ser cualquier disolvente no reactivo utilizado típicamente para alquilaciones de este tipo tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidona, limitado por la solubilidad de los sustratos. La base debe ser lo suficientemente básica para neutralizar el ácido generado durante el progreso de la reacción, pero no tan básica como para desprotonar otros sitios del sustrato dando lugar a otros productos. Además, la base no debe competir en gran medida con el sustrato del agente alquilante. Las bases típicamente utilizadas para estas reacciones son carbonato de sodio o carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita típicamente desde temperatura ambiente hasta 80ºC, durante aproximadamente 8 horas a 3 días. Los productos alquilados se aíslan por concentración de la mezcla de reacción a presión reducida seguido del reparto del residuo resultante entre agua y un disolvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo, dietil-éter, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo o tetracloruro de carbono. El producto aislado se puede purificar por cromatografía, cristalización en un disolvente adecuado, formación de sal o una combinación de estas técnicas.

El agente alquilante específico empleado se determina por su disponibilidad comercial o una síntesis conveniente a partir de productos de partida que se pueden conseguir comercialmente. Los agente alquilantes preferidos para la síntesis de compuestos de esta invención se seleccionan de cloruros, bromuros, yoduros o metanosulfonatos apropiados. Los agentes alquilantes en los que el grupo lábil es cloro se preparan a partir del correspondiente alcohol mediante procedimientos estándar, preferiblemente tratando el alcohol con cloruro de tionilo puro a temperatura ambiente. Los agentes alquilantes en los que el grupo lábil es metanosulfoniloxilo se preparan tratando una solución de un alcohol apropiado en un disolvente anhidro adecuado tal como tetrahidrofurano, dietil-éter, p-dioxano o acetonitrilo, que contiene una base. La base debe ser lo suficientemente básica para neutralizar el ácido generado durante el progreso de la reacción, pero no tan básica como para desprotonar otros sitios el sustrato dando lugar a otros productos. Además, la base no debe competir en gran medida con el sustrato del reactivo sulfonante y debe tener suficiente solubilidad en el disolvente de la reacción. Las bases típicamente utilizadas en estas reacciones son aminas terciarias tales como piridina, trietilamina, o N-metilmorfolina. A la mezcla de reacción se le añade luego el agente sulfonante con enfriamiento. El agente sulfonante puede ser un haluro de metanosulfonilo, tal como cloruro o el anhídrido metanosulfónico. Se deja que la mezcla de reacción reaccione de 1 hora a 24 horas a temperatura ambiente. El producto se aísla concentrando la mezcla de reacción a presión reducida seguido del reparto del residuo entre agua y un disolvente orgánico apropiado tal como diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo o tetracloruro de carbono. El producto aislado se usa directamente en la etapa de alquilación.

Los compuestos de la presente invención poseen un centro quiral, y como tal existen mezclas racémicas o enantiómeros individuales. Como se estableció anteriormente, los racematos y los enantiómeros individuales son todos parte de la presente invención. Los enantiómeros individuales se pueden volver a disolver mediante cristalización fraccionada de las sales de las bases racémicas y los ácido enantioméricamente puros, por ejemplo ácido ditoluoiltartárico. Como alternativa, los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante el uso de un auxiliar quiral durante la preparación del compuesto, como se describe en el siguiente esquema sintético VII.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema sintético VII

13

Se amina reductoramente el monoacetal del 2,2-dimetilpropano-1,3-diol y la 1,4-ciclohexanodiona bajo condiciones estándar con un enantiómero de la \alpha-metil-(4-nitrofenil)-etilamina (el Esquema sintético VII ilustra el uso del R-(+)-enantiómero. El acetal se separa como se describió previamente y la aminociclohexanona resultante se somete a las condiciones de reacción descritas para el Esquema sintético I, para dar una mezcla diastomérica. Los diastómeros se separan luego por cromatografía o cristalización fraccionada. La amina se puede tratar luego, si se desea, con una agente alquilante apropiado, por ejemplo un haluro de alquilo apropiado, para preparar la correspondiente sal cuaternaria antes de escindirse del resto \alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo. El experto apreciará que mientras que el Esquema sintético IX ilustra el uso de una ciclohexanona para preparar compuestos de Fórmula I en los que m = 1, la metodología sintética es también aplicable para la preparación de aquellos compuestos de Fórmula I en los que m = 2.

La escisión del resto \alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo se consigue por reducción del grupo 4-nitro seguido de una hidrólisis, en el disolvente, catalizada con ácido, del resto \alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo resultante. La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo mediante una amplia gama de agentes reductores que incluyen, por ejemplo, tetracloruro de titanio, hidruro de aluminio y litio, o cinc/ácido acético, o mediante hidrogenación catalítica. La escisión por acción del disolvente tiene lugar cuando el monohidrocloruro (u otra sal monobásica) del producto de reacción se trata con un alcohol a temperatura ambiente o, en algunos casos, a temperaturas elevadas. Una condición particularmente conveniente para separar el resto \alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo es la hidrogenación del monohidrocloruro de amina en metanol sobre catalizador de platino.

El experto apreciará también que el orden en el que se llevan a cabo las etapas para preparar los compuestos de la presente invención en muchos casos no son importantes. Las siguientes preparaciones y ejemplos servirán para ilustrar algunas de las variaciones posibles dentro de los procedimientos sintéticos descritos.

Preparación 1

4-dimetilaminociclohexanona Acetal del 2,2-dimetilpropano-1,3-diol y la 4-dimetilaminociclohexanona

A una solución de 25 g (0,55 moles) de dimetilamina en 500 ml de metanol, se añadieron 50,0 g (0,25 moles) de monoacetal del 2,2-dimetilpropano-1,3-diol y la 4-dimetilaminociclohexanona y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió luego, gradualmente, 31,69 g (0,50 moles) de cianoborohidruro de sodio. Una vez que se hubo completado esta adición, se añadió ácido acético para ajustar la mezcla a un pH de aproximadamente 6. El pH se controló periódicamente y continuaron las adiciones de ácido acético para mantener el pH a aproximadamente 6. Cuando la adición de ácido acético no da ya como resultado desprendimiento de gas, se deja agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 100 ml, y luego se repartió entre hidróxido de sodio 1N y diclorometano. La fase acuosa restante se trató con cloruro de sodio acuoso saturado y de nuevo se extrajo con diclorometano. Se combinaron estas fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 40,15 g (70%) del compuesto deseado como un aceite amarillo.

EM(m/e). 228(M+1).

Separación del acetal

Se calentó a reflujo durante 3 horas, una solución de 18,4 g (81 milimoles) del acetal del 2,2-dimetilpropano-1,3-diol y la 4-dimetilaminociclohexanona en 250 ml de ácido fórmico al 90%. La mezcla de reacción se agitó luego durante 3 días a temperatura ambiente. Se diluyó luego la mezcla de reacción con 250 ml de agua y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 250 ml en un evaporador rotatorio. La secuencia disolución/concentración se repitió luego dos veces más. El residuo se concentró más hasta un volumen de aproximadamente 50 ml, se basificó con hidruro de sodio 5N y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 11,8 g (100%) del compuesto deseado, como un aceite amarillo.

EM(m/e): 141(M^{+}).

RMN(CDCl_{3}): \delta 2,50(m, 2H), 2,28(m, 2H), 2,28(m, 6H), 2,01(m, 2H), 1,80(m, 2H).

Preparación II

4-(1-ftalimidil)cicloheptanona

A una solución agitada de 5,00 g (20,6 milimoles) de 4-(1-ftalimidil)ciclohexanona en 30 ml de dietil-éter, se añadieron 3,79 ml (30,8 milimoles) de eterato de trifluoruro de boro. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadieron, gota a gota, 3,24 ml (30,8 milimoles) de diazoacetato de etilo. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con carbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con dietil-éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 15 ml de dimetilsulfóxido. A esta solución se le añadió 1,3 ml de agua 1,5 g de cloruro de sodio. La mezcla resultante se calentó a 170ºC durante 7 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción, se vertió en 150 ml de agua y se extrajo con dietil-éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:4). Las fracciones que mostraron que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida paradar 4,17 f (79%) del compuesto del título.

EM(m/e): 257(M^{+})

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Preparación III

Oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona

Una mezcla de 1,78 g (10 milimoles) de hidrocloruro de 4-dimetilaminociclohexanona y 0,70 g (10 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 25 ml de etanol, se trató con 3 ml de piridina y luego se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se almacenó a 4ºC durante 18 horas. El sólido cristalino resultante se recogió y se lavó con etanol frío. El sólido se disolvió luego en agua, y la solución acuosa se basificó mediante la adición de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo luego con diclorometano que contenía una pequeña cantidad de isopropanol. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido cristalino. Este sólido se recristalizó en etanol para proporcionar 1,05 g (67%) de la oxima deseada.

p.f. = 96-97ºC

EM(m/e): 156(M^{+})

Calculado para C_{8}H_{16}N_{2}O: Teoría: C, 61,51; H, 10,32; N, 17,93. Hallado: C, 61,23; H, 10,44; N, 17,81.

Ejemplo 1 Dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuramina semihidratada Oxima de la O-(4-fluoronitrofenil)-4-dimetilaminociclohexanona

A una suspensión de 1,5 g (13,1 milimoles) de hidruro de potasio (al 35% en aceite mineral)en 80 ml de tetrahidrofurano, se le añadieron 2,00 g (12,8 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona, en porciones, con enfriamiento. Después de agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 20 minutos, se añadió una solución de 2,00 g (14,2 milimoles) de 4-fluoronitrobenceno en tetrahidrofurano, seguido de 50 mg de éter 18-corona-6. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se calmó vertiéndola en agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuoso frío (0,1 M) seguido de cloruro de sodio acuoso saturado. La solución orgánica restantes se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,52 mg de producto crudo.

Una porción (3,52 g) de este material, se sometió a cromatografía con gel de sílice eluyendo con 5% de metanol (que contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,64 g del compuesto deseado.

p.f. = 74-75ºC

EM(m/): 277(M^{+})

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}: Teoría: C, 60,63; H, 6,91; N, 15,15. Hallado: C, 60,88; H, 6,99; N, 15,31.

N,N-dimetil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuramina

Se calentó lentamente a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 2,50 g (9,03 milimoles) de la oxima de la O-(4-fluoro-nitrofenil)-4-dimetilaminociclohexanona en 25 ml de ácido fórmico al 96%. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mayoría del ácido fórmico se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se basificó la fase acuosa mediante la adición de hidróxido de sodio 2N. La fase acuosa se extrajo luego con diclorometano que contenía una pequeña cantidad de isopropanol. Los extractos combinados se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,2 g de un sólido cristalino. Este sólido se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de cloroformo que contenía de 2-5% de metanol (que contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se recristalizó en hexano para proporcionar 0,91 g (39%) del compuesto deseado.

p.f. = 88-89ºC

EM(m/e): 260(M^{+})

Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{3}: Teoría: C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76. Hallado: C, 64,41; H, 6,36; N, 10,47.

Reducción del grupo nitro

Se hidrogenó sobre 200 mg de 55 de paladio sobre carbono, a 276 kPa, durante 2 horas a temperatura ambiente, una solución de 0,38 g (1,46 milimoles) de N,N-dimetil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina en 150 ml de etanol. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm) eluyendo con metanol al 10% (que contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró a presión reducida para proporcionar 265 mg de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuramina como un aceite viscoso. El aceite se disolvió en dietil-éter y esta solución se trató con cloruro de hidrógeno. La sal precipitada se filtró y se secó para proporcionar 337 mg (74%) del compuesto del título.

EM(m/e): 230(M^{+})

Calculado para C_{14}H_{18}N_{2}O\cdot2HCl: Teoría: C, 55,45; H, 6,65; N, 9,24. Hallado: C, 55,12; H, 6,58; N, 9,00.

Ejemplo 2 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)metanosulfonamida

Se calentó a 60ºC durante 45 minutos, una mezcla de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofuramina semihidratado y 29,0 mg (0,115 milimoles) de polivinilpiperidina en 1,o ml de diclorometano. A esta mezcla homogénea se añadió 1 mg (0,036 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron luego 58,0 mg (0,058 milimoles) de poliestireno aminometilado, y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró luego y los volátiles se evaporaron para proporcionar 5,7 mg (64%) del compuesto del título.

EM(m/e): 309(M+1)

Ejemplo 3 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-4-fluorobencenosulfonamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 7,0 mg (0,036 milimoles) de cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo, se recuperaron 5,61 mg (50%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 389(M+1)

Ejemplo 4 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)acetamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 2,8 mg (0,036 milimoles) de cloruro de acetilo, se recuperaron 6,05 mg (77%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 273(M+1)

Ejemplo 5 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)ciclopropanamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 4,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se recuperó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 299(M+1)

Ejemplo 6 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)ciclobutanamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 4,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo, se recuperaron 5,7 mg (74%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 313(M+1)

Ejemplo 7 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)benzamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 5,06 mg (0,036 milimoles) de cloruro de benzoilo, se recuperaron 7,02 mg (52%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 334(M+1)

Ejemplo 8 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)clorobenzamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 5,8 mg (0,036 milimoles) de cloruro de 2-clorobenzoilo, se recuperaron 6,6 mg (64%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/(e): 355(M+1)

Ejemplo 9 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)difluorobenzamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 6,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, se recuperaron 6,91 mg (64%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 371(M+1)

Ejemplo 10 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-2-trifluorometil-4-fluorobenzamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 8,1 mg (0,036 milimoles) de cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoilo, se recuperaron 10,5 mg (86%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 421(M+1)

Ejemplo 11 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)tiofenocarboxamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 5,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de 2-tiofencarbonilo, se recuperaron 8,0 mg (81%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

EM(m/e): 341(M+1)

Procedimiento general para el acoplamiento de los ácido carboxílicos con N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina

Se calentó a 60ºC durante 45 minutos una suspensión de 1 equivalente de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 4-5 equivalentes de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida unido a un polímero (Desai y colaboradores, Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) y 2-3 equivalentes del ácido carboxílico. La reacción se agita a 70ºC hasta que se completa la reacción. Se puede añadir una resina de isocianato para separar, si se requiere, el material de partida sin reaccionar. Las resinas se separan por filtración, y el producto de aísla por evaporación del disolvente. Este procedimiento se ilustra mediante los Ejemplos 12-16.

Ejemplo 12 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-3-tiofenocarboxamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 7,4 mg (0,058 milimoles) de ácido 3-tiofenocarboxílico, se recuperaron 1,3 mg (13%) del compuesto del título.

EM(m/e): 341(M+1)

Ejemplo 13 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-2-furanamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina semihidratado y 6,5 mg (0,036 milimoles) de ácido furoico, se produjeron 0,8 mg (8,5%) del compuesto del título.

EM(m/e): 325(M+1)

Ejemplo 14 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-3-furamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 6,5 mg (0,058 milimoles) de ácido 3-furoico, se produjeron 0,9 mg (9,6%) del compuesto del título.

EM(m/e): 325(M+1)

Ejemplo 15 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-5-cloro-2-furamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 8,5 mg (0,058 milimoles) de ácido 5-cloro-2-furoico, se produjeron 0,8 mg (7,7%) del compuesto del título.

EM(m/e): 359(M+1)

Ejemplo 16 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-2-metil-3-furamida

Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 7,3 mg (0,058 milimoles) de ácido 2-metil-3-furoico, se produjeron 1,5 mg (15%) del compuesto del título.

EM(m/e): 339(M+1)

Ejemplo 17 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-4-fluorobenzamida

A una solución de 0,132 g (0,57 milimoles) de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamida en 5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1,5 ml de trietilamina seguido de 0,10 ml (0,13 g, 0,85 milimoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, al cabo de cuyo tiempo se diluyó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio acuoso 0,1N. Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió en ácido tartárico acuoso diluido y luego se lavó con diclorometano. Estos extractos de diclorometano se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm), eluyendo con metanol al 5% (que contenía hidróxido de amonio) en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en tolueno/hexano para proporcionar 0,130 g (64%) del compuesto del título en dos cosechas.

p.f. = 167-168ºC

EM(m/e): 352(M^{+})

Calculado para C_{21}H_{21}N_{2}OF: Teoría: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95. Hallado: C, 71,84; H, 6,11; N, 7,95.

Ejemplo 18 N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-piridina-carboxamida

Partiendo de 0,132 mg (0,57 milimoles) de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 0,15 g (0,84 milimoles) de cloruro de isonicotinoilo, se obtuvieron 0,081 g (42%) del compuesto del título por el procedimiento descrito en el ejemplo 20.

p.f. = 146-147ºC

EM(m/e): 335(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{20}N_{3}O_{2}: Teoría: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,57. Hallado: C, 71,77; H, 6,48; N, 12,36.

Ejemplo 19 (2R)- y (2S)-N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina Alquilación reductora

A una solución de 20,0 g (101 milimoles) del monoacetal del (2,2-dimetil)propano-1,3-diol y la 1,4-ciclohexanodiona en 250 ml de metanol se le añadieron 35,0 g (173 milimoles) de hidrocloruro de R-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etilamina, 25,0 g (398 milimoles) de cianoborohidruro de sodio y 10 ml de ácido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió luego una carga adicional de 25,0 g (398 milimoles) de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató luego con ácido tartárico acuoso diluido, y se extrajo exhaustivamente la solución con diclorometano. La fase acuosa restante se basificó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Se combinaron estos extractos de diclorometano, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 33,7 g (96%) del acetal del 2,2-dimetilpropano-1,2-diol y la N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona como un aceite amarillo pardusco.

EM(m/e): 348(M^{+})

Separación del acetal

Se calentó a 40ºC durante 66 horas, una solución de 33,42 g (95,9 milimoles) del acetal del 2,2-dimetilpropano-1,2-diol y la N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona en 250 ml de ácido fórmico al 98%. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 50 ml y se basificó luego con carbonato de potasio acuoso. Esta mezcla se extrajo con diclorometano y el extracto orgánico se secó luego sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 22,36 g (89%) de N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona como un aceite marrón.

Preparación de la oxima

Se calentó a reflujo sobre un baño de vapor, durante 30 minutos, una mezcla de 5,24 g (20 milimoles) de N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona y 1,40 g (20 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 40 ml de etanol. Se enfrió la mezcla de reacción durante 18 horas a 4ºC, después de lo cual el hidrocloruro de la oxima de la N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona se aisló por filtración. Cuando se secó a presión reducida, se recuperaron 3,95 g (63%) del hidrocloruro de la oxima deseada.

p.f. = 238-239ºC (desc.)

EM(m/e): 277(M^{+})

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}\cdotHCl: Teoría: C, 53,59; H, 6,42; N, 13,39. Hallado: C, 53,63; H, 6,58; N, 13,07.

[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol): +61º

Alquilación de la oxima

Se preparó la oxima de la N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona repartiendo 3,80 mg (12,1 milimoles) de la sal de hidrocloruro correspondiente entre bicarbonato de sodio acuoso diluido y diclorometano. Después de que se separaron las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida para proporcionar la base libre deseada como un aceite viscoso.

Se disolvió la fase libre en 100 ml de tetrahidrofurano y a esta solución se añadieron 3,00 g (21,3 milimoles) de 4-fluoronitrobenceno y 0,30 g éter 18-corona-6. La solución resultante se mantuvo a aproximadamente 0ºC a medida que se añadían gota a gota, durante 20 minutos, 1,0 g (11,4 milimoles) de hidruro de potasio (35% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se calmó mediante la adición de agua fría seguido de extracción con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo cristalino. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con un sistema gradiente de cloroformo y 0-2% de metanol (que contenía hidróxido de amonio al 5%). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,30 g (95%) del compuesto deseado como cristales amarillos. Este material se recristalizó en tolueno/hexano para proporcionar 3,88 g (85%) de la 4-nitrofenil-oxima de la N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona.

p.f. = 238-239ºC (desc.)

EM(m/e): 277(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}: Teoría: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06. Hallado: C, 60,33; H, 5,68; N, 13,95.

[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol): +64º

Ciclación

Se agitó a reflujo durante 2 horas, una solución de 3,75 g (9,41 milimoles) de la 4-nitrofenil-oxima de N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua fría. La solución se basificó con cuidado hasta pH 10 mediante la adición gradual de aproximadamente 400 ml de hidróxido de sodio 2N frío, seguido de carbonato de sodio acuoso. Luego, la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo.

Primer diastómero de N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina que eluye.

El diastómero que eluye más rápidamente se recuperó como 0,82 g (23%) de un sólido cristalino después de la recristalización en tolueno/hexano.

p.f. = 170-171ºC

EM(m/e): 381(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}: Teoría: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02. Hallado: C, 62,99; H, 5,03; N, 10,78.

Último diastómero de N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina que eluye

El diastómero que eluye más lentamente se recuperó como 0,88 g (25%) de un sólido cristalino después de la recristalización en tolueno/hexano.

p.f. = 164,5-166ºC

EM(m/e): 381(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}: Teoría: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02. Hallado: C, 63,27; H, 5,22; N, 11,21.

Ejemplo 20 (+)-N,N-dimetil-8-(terc-butoxicarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina Cuaternización

A una solución de 0,85 g (2,13 milimoles) de diastómero de N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina que eluye más lentamente en 10 ml de acetonitrilo, se le añadieron 2,0 ml de yodometano seguido de 1,0 g de carbonato de potasio. La mezcla se agitó durante 18 horas a 60ºC y luego se añadió 1,0 ml más de yodometano y se continuó calentando durante otras 18 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se calentó brevemente en 30 ml de metanol y, después de enfriar, se recogió sobre un filtro. Los lavados con metanol se combinaron y se concentró a presión reducida. El lavado del residuo con agua dio una pequeña cantidad de producto adicional. Los sólidos se combinaron, se lavaron con agua fría y se secó para proporcionar 1,00 g (88%) de yoduro de (+)-N,N-dimetil-N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamonio.

Calculado para C_{22}H_{24}N_{3}O_{5}I: Teoría: C, 49,17; H, 4,50; N, 7,82; I, 23,62. Hallado: C, 48,89; H, 4,44; N, 7,65; I, 23,38.

Hidrogenolisis/hidrogenación

Una mezcla de 0,95 g (1,71 milimoles) de yoduro de (+)-N,N-dimetil-N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamonio y 0,25 g de 5% de platino sobre carbono, en 250 ml de metanol, se hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas a una presión inicial de hidrógeno de 276 kPa. La mezcla de reacción se filtró luego y se calentó ligeramente para efectuar la metanolisis. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin calor y el residuo se trituró con dietil-éter para dar aproximadamente 0,800 g de hidroyoduro de (+)-N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina como un sólido granular, finamente dividido.

Acilación

Se repartió el hidroyoduro de amina entre diclorometano e hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. A esta solución se le añadió luego 0,5 gramos de dicarbonato de di-terc-butilo, y la mezcla resultante se dejó reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. En este momento, se añadieron 0,2 g adicionales de dicarbonato de di-terc-butilo, y la mezcla de reacción continuó durante otras 18 horas. Se agitó luego la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso durante 2 días. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% (que contenía hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo. Se combinaron las fracciones que contenía el producto y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,224 g (40%) del compuesto del título.

EM(m/e): 330(M^{+})

Calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3}: Teoría: C, 69,07; H, 7,93; N, 8,48. Hallado: C, 69,34; H, 7,86; N, 8,29.

[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol): +62º

Ejemplo 21 (+)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-4-fluorobenzamida

Una mezcla de 0,090 g (0,273 milimoles) de (+)-N,N-dimetil-8-(terc-butoxicarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 1 ml de ácido trifluoroacético, se agitó temperatura ambiente durante 20 minutos. El ácido trifluoroacético en exceso se separó luego a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y a esta solución se le añadió 1,5 ml de trietilamina seguido de 0,05 ml (0,42 milimoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo. Después de agitar durante 1 hora, se separaron los volátiles a presión reducida. El residuo se recogió en 5 ml de diclorometano y se agitó con carbonato de sodio acuoso diluido. Después de agitar durante 16 horas, la capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano nuevo. Se combinaron los extractos de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% (que contenía hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo. Se combinaron las fracciones que contenía el producto y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en tolueno/hexano para proporcionar 0,058 g (60%) del compuesto del título como un sólido cristalino en dos cosechas.

p.f. = 137-138ºC

Calculado para C_{21}H_{21}N_{2}O_{2}F: Teoría: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95; F, 5,39. Hallado: C, 71,36; H, 6,28; N, 12,51; F, 5,25.

[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol): +66º

Ejemplo 22 (+)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)piridina-4-carboxamida

Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de (+)-N,N-dimetil-8-(terc-butoxicarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 0,100 g (0,56 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de isonicotinoilo, se recuperaron 0,036 g (36%) del compuesto del título en dos cosechas a partir de tolueno/hexano por el procedimiento descrito en el ejemplo 24.

p.f. = 146-147ºC

Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}: Teoría: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53. Hallado: C, 71,37; H, 6,28; N, 12,51.

[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol): +70,7º

Ejemplo 23 N,N-dimetil-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina Oxima de la O-(4-cianofenil)-4-dimetilciclohexanona

Partiendo de 3,0 mg (19,2 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona y 2,77 g (22,9 milimoles) de 4-fluorobenzonitrilo, se recuperaron 3,51 g (71%) de la éter-oxima deseada como un sólido marrón oscuro, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ciclación

Partiendo de 11,69 milimoles de la éter-oxima y 100 ml de ácido fórmico, se recuperaron 1,03 g (37%) del compuesto del título como un sólido de color tostado, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 240(M^{+})

Ejemplo 24 N,N-dimetil-8-carboxamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina

Una mezcla de 0,20 g (0,83 milimoles) de N,N-dimetil-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina, 15 g de poli(ácido fosfórico) y suficiente cloroformo para facilitar la mezcla se agitaron vigorosamente conjuntamente a medida que la reacción aumentaba directamente hasta 90ºC. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 4 horas y luego se trató dos veces con hielo picado. Una vez fluida, la mezcla de reacción se vertió en una solución fría de hidróxido de sodio acuoso 5N. La mezcla resultante se extrajo con 3 \times 350 ml de cloroformo. Los extractos en cloroformo se combinaron, se secaron sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,144 g (67%) del compuesto del título.

Ejemplo 25 Hidrocloruro de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminobenzofur-8-il)piridina-N-óxido-4-carboxamida

Se añadió una solución de 0,117 g (0,51 milimoles) de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina en 5 ml a una mezcla de 0,117 g (0,61 milimoles) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,082 g (0,61 milimoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, y 0,085 g (0,61 milimoles) del ácido4-carboxílico de la piridina-N-óxido en 20 ml de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó la mezcla de reacción con carbonato de potasio acuoso y se agitó durante una hora más a temperatura ambiente.. Esta mezcla se extrajo bien con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió dos veces a cromatografía radial (2 mm, gel de sílice), eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 5%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo y a esta solución se le añadió hidrógeno-cloruro etanólico para proporcionar 0,107 g (50%) del compuesto del título.

EM(m/e): 351(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}-HCl: Teoría: C, 61,93; H, 5,72; N, 10,83. Hallado: C, 61,80; H, 5,75; N, 10,57.

Ejemplo 26 Preparación alternativa del hidrocloruro de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminobenzofur-8-il)furan-3-carboxamida

Partiendo de 0,105 g (0,35 milimoles) del dihidrocloruro de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-diaminobenzofuramina semihidratada y 0,069 g (0,53 milimoles) de cloruro de furo-3-ilo, se recuperaron 0,088 g (70%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 324(M^{+})

Calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}-HCl-0,67 H_{2}O: Teoría: C, 61,21; H, 5,99; N, 7,51. Hallado: C, 60,77; H, 5,61; N, 7,31.

Ejemplo 27 N,N-dimetil-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina

Una solución de 0,332 g (1,44 milimoles) de N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de agua, se enfrió a -10ºC. A esta solución se le añadió, gota a gota, una solución de 0,109 g (1,58 milimoles) de nitrito de sodio en 10 ml de agua. La solución resultante se agitó durante 1 hora y luego se añadió a 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la solución se basificó mediante la adición de carbonato de potasio acuoso. La solución se extrajo luego con cloroformo que contenía 10% de isopropanol. Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,121 g (36%) del compuesto del título como una espuma blancuzca.

EM(m/e): 231(M^{+})

Calculado para C_{14}H_{17}NO_{2}: Teoría: C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06. Hallado: C, 72,85; H, 7,27; N, 5,98.

Ejemplo 28 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina

Partiendo de 4-(ftalimid-1-il)ciclohexanona, se preparó la 8-nitro-2-(ftalimid-1-il)dibenzofuranamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Una mezcla de 5,50 g (15,2 milimoles) de 8-nitro-2-(ftalimid-1-il)dibenzofuranamina, 100 ml de hidrato de hidracina, 150 ml de etanol y 50 ml de agua, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trató con carbonato de potasio y luego se extrajo con cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,59 g (92%) del compuesto del título como un aceite amarillo.

Ejemplo 29 Dihidrocloruro de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano

Una mezcla de 0,88 g (3,79 milimoles) de 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina, 0,89 g (5,68 milimoles) de yodoetano 1,58 g (11,4 milimoles) de carbonato de potasio en 50 ml de acetona, se calentó a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo en agua. Esta mezcla se extrajo bien con cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,49 g (45%) de 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminodibenzofurano como un aceite amarillo.

Una mezcla de 0,48 g (1,66 milimoles) de 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminodibenzofurano y 0,20 g de 5% de platino sobre carbono en 250 ml de etanol, se hidrogenó a 776 kPa, a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió en diclorometano y la solución se trató con cloruro de hidrógeno. El precipitado que se formó se aisló y se secó para proporcionar 0,49 g (89%) del compuesto del título como un sólido incoloro.

Ejemplo 30 Hidrocloruro de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminodibenzofurano

Partiendo de 0,88 g (3,79 milimoles) de 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-diaminobenzofuramina y 1-yodopropano, se recuperaron 0,49 g (42%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.

Ejemplo 31 Hidrocloruro de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-4-flurorobenzamida

Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano y 0,052 g (0,33 milimoles) de cloruro de 4-fluorobanzoilo, se recuperaron 0,088 g (70%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 380(M^{+})

Calculado para C_{23}H_{25}N_{2}O_{2}F-HCl: Teoría: C, 66,26; H, 6,29; N, 6,72. Hallado: C, 66,14; H, 6,40; N, 6,79.

Ejemplo 32 Dihidrocloruro de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)isonicotinamida

Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano y 0,059 g (0,33 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de isonicotinoilo, se recuperaron 0,068 g (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 363(M^{+})

Calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}-HCl: Teoría: C, 60,25; H, 6,24; N, 9,63. Hallado: C, 60,69; H, 6,06; N, 6,59.

Ejemplo 33 Hidrocloruro de N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-3-furamida

Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano y 0,052 g (0,40 milimoles) de cloruro de furan-3-carbonilo, se recuperaron 0,081 g (69%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 352(M^{+})

Calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}-HCl: Teoría: C, 64,86; H, 6,48; N, 7,20. Hallado: C, 64,73; H, 6,22; N, 7,29.

Ejemplo 34 Hidrocloruro de N-(N,N-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-4-fluorobenzamida

Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano y 0,032 g (0,20 milimoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se recuperaron 0,078 g (87%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 408(M^{+})

Calculado para C_{25}H_{29}N_{2}O_{2}F-HCl: Teoría: C, 67,48; H, 6,80;

N, 6,30. Hallado: C, 67,26; H, 6,68; N, 6,05.

Ejemplo 35 Dihidrocloruro de N-(N,N-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)isonicotinamida

Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano y 0,054 g (0,30 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de isonicotinoilo, se recuperaron 0,075 g (81%) del compuesto del título como un sólido amarillo, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 391(M^{+})

Ejemplo 36 Hidrocloruro de N-(N,N-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)-3-furamida

Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano y 0,026 g (0,20 milimoles) de cloruro de furan-3-carbonilo, se recuperaron 0,064 g (84%) del compuesto del título como una espuma blanca, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.

EM(m/e): 380(M^{+})

Calculado para C_{23}H_{28}N_{2}O_{3}-HCl: Teoría: C, 66,26; H, 7,01;

N, 6,72. Hallado: C, 66,08; H, 6,97; N, 6,76.

Ejemplo 37 N-(N,N-dimetil-8-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina Oxima de la O-(4-etoxicarbonilfenil)-4-dimetilciclohexanona

Partiendo de 0,45 g (2,88 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,53 g (3,17 milimoles) de 4-fluorobenzoato de etilo, se recuperaron 0,72 g (82%) de la éter-oxima deseada como un sólido de color tostado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 304(M^{+})

Ciclación

Partiendo de 0,70 g (2,30 milimoles) de la éter-oxima y 50 ml de ácido fórmico, se recuperaron 0,48 g (73%) del compuesto del título, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 38 N,N-dimetil-8-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina

Se agitó a 35ºC durante 18 horas, una mezcla de 0,21 g (0,73 milimoles) de N-(N,N-dimetil)-8-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 25 ml de hidróxido de sodio 2N en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 7, se saturó con cloruro de sodio, y luego se extrajo bien con cloroformo que contenía 10% de isopropanol. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se extrajo en ácido clorhídrico. El precipitado cristalino incoloro que se formó, se filtró y se secó para proporcionar 0,098 g (55%) del compuesto del título.

EM(m/e): 259(M^{+})

Ejemplo 39 N-(piridin-3-il)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,17 g (0,57 milimoles) de N,N-dimetil-8-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina y 0,06 g (0,63 milimoles) de 3-aminopiridina, se recuperaron 0,083 g (44%) del compuesto del título como una espuma blancuzca, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 25.

EM(m/e): 336(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}: Teoría: C, 71,62; H, 6,31;

N, 12,53. Hallado: C, 71,88; H, 6,41; N, 12,79.

Procedimiento general para el acoplamiento de aminas con el cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuran-8-carbonilo

Una mezcla de 8-carboxi-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrobenzofurano y cloruro de tionilo, se mezcla a temperatura ambiente hasta que es homogénea. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para proporcionar el correspondiente cloruro de ácido. Se agitan a temperatura ambiente, durante 18 horas, un equivalente de cloruro de ácido, 2 equivalentes de la amina apropiada, y 3 equivalentes de piperidinometilpoliestireno en cloroformo. Se añade resina como isocianato para separar la amina sin reaccionar y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se separa por filtración y el producto se aísla mediante evaporación del disolvente. Este procedimiento se ilustra mediante los Ejemplos 40-44.

Ejemplo 40 N-(metil)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo y 0,08 milimoles de metilamina, se recuperaron 0,0023 g (20%) del compuesto del título.

EM(m/e): 273(M+1)

Ejemplo 41 N-(etil)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo y 0,08 milimoles de etilamina, se recuperaron 0,0037 g (33%) del compuesto del título.

EM(m/e): 287(M+1)

Ejemplo 42 N-(ciclopropil)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo y 0,08 milimoles de ciclopropilamina, se recuperaron 0,004 g (32%) del compuesto del título.

EM(m/e): 299(M+1)

Ejemplo 43 N-(4-fluorofenil)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo y 0,08 milimoles de fluoroanilina, se recuperaron 0,001 g (7%) del compuesto del título.

EM(m/e): 353(M+1)

Ejemplo 44 N-(piridin-4-il)-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carboxamida

Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro de 2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo y 0,08 milimoles de 4-aminopiridina, se recuperaron 0,0052 g (37%) del compuesto del título.

EM(m/e): 236(M+1)

Ejemplo 45 Hidrocloruro de 2-dimetilamino-8-(N,N-dimetil)aminosulfonil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofurano Oxima de la O-(4-(N,N-dimetil)aminosulfonilfenil)-4-dimetilciclohexanona

Partiendo de 0,104 g (0,67 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,124 g (0,61 milimoles) de N,N-dimetil-4-fluorofenilsulfonamida, se recuperaron 0,135 g (65%) de la éter-oxima deseada como un sólido cristalino por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ciclación

Partiendo de 0,135 g (0,40 milimoles) de la éter-oxima y 10 ml de ácido fórmico, se recuperaron 0,088 g (61%) del compuesto del título, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 322(M^{+})

Calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3}: Teoría: C, 53,55; H, 6,46;

N, 7,81. Hallado: C, 53,48; H, 6,54; N, 7,61.

Ejemplo 46 Hidrocloruro de 2-dimetilamino-8-(N-metil)aminosulfonil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofurano Oxima de la O-(4-(N-metil-N-(4-metoxibencil))aminosulfonilfenil)-4-dimetilciclohexanona

Partiendo de 0,313 g (2,0 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,681 g (2,2 milimoles) de N-metil-N-(4-metoxi)bencil-4-fluorofenilsulfonamida, se recuperaron 0,781 g (90%) de la éter-oxima deseada como un sólido cristalino amarillo pálido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ciclación

Partiendo de 0,750 g (1,74 milimoles) de la éter-oxima y 120 ml de ácido fórmico, se recuperaron 0,135 g (25%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 308(M^{+})

Calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S-HCl: Teoría: C, 58,42; H, 6,54;

N, 9,08. Hallado: C, 58,57; H, 6,64; N, 8,93.

Ejemplo 47 2-dimetilamino-8-(N-(4-fluorofenil)aminosulfonil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofurano Oxima de la O-(4-(N-(4-fluorofenil)aminosulfonilfenil)-4-dimetilciclohexanona

Partiendo de 0,78 g (5,0 milimoles) de la oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona y 2,14 g (5,5 milimoles) de N-(4-fluoro)-fenil-N-(metoxi)bencil-4-fluorofenilsulfonamida, se recuperaron 1,13 g (43%) de la éter-oxima deseada como un sólido blancuzco por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 525(M^{+})

Ciclación

Partiendo de 1,13 g (2,15 milimoles) de la éter-oxima y 20 ml de ácido fórmico, se recuperaron 0,610 g (73%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EM(m/e): 388(M^{+})

Calculado para C_{20}H_{21}NO_{3}S: Teoría: C, 61,84; H, 5,45;

N, 7,21. Hallado: C, 62,01; H, 5,50; N, 7,09.

Para demostrar el uso de los compuestos de esta invención en el tratamiento de las migrañas, se determinó su capacidad para unirse al subtipo de receptores 5-HT_{1F}. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al subtipo de receptores 5-HT_{1F}, se medió esencialmente como se describe en N. Adham y colaboradores, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA). 90, 408-412 (1993).

Preparación de las membranas

Las membranas se prepararon a partir de células Ltk transfectadas que se hicieron crecer a un 100% de confluencia. Las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato, recogidas de las placas de cultivo en 50 ml de solución salina tamponada con fosfato helada, y se centrífugo a 200 \times g, durante 5 minutos, a 4ºC. Los glóbulos se volvieron a poner en suspensión en 2,5 ml de solución tampón Tris helada (Tris HCl 20 mM, pH = 7,4 a 23ºC, AEDT 5 mM) y se homogeneizó con una trituradora de tejidos Wheaton. El lisado se centrífugo a continuación a 200 \times g, durante 5 minutos a 4ºC hasta que los fragmentos más grandes de los glóbulos se descartaron. El sobrenadante se recogió y se centrifugó a 40.000 \times g, durante 20 minutos a 4ºC. El glóbulo resultante de esta centrifugación se lavó una vez en solución tampón Tris de lavado helada y se volvió a poner en suspensión en una solución tampón final que contenía Tris HCl 50 mM y AEDT 0,5 mM, pH = 7,4, a 23ºC. Las preparaciones de la membranas se mantuvieron sobre hielo y se utilizaron en las dos horas siguientes para los ensayos de unión con los radioligandos. Las concentraciones de proteína se determinaron por el procedimiento de Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).

Unión del radioligando

La unión (^{3}H-5-HT) se realizó utilizando ligeras modificaciones de las condiciones de ensayo de 5-HT_{1D}, publicado por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)) con la omisión de los ligandos enmascarantes. Los estudios de unión del radioligando se consiguieron a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de solución tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, AEDT 0,2 mM, pargilina 10 \muM, ascorbato al 0,1%, pH = 7,4 a 37ºC) en placas microvaloradoras de 96 pocillos. Los estudios de saturación se realizaron utilizando [^{3}H]5-HT a 12 concentraciones diferentes que oscilan de 0,5 nM a 100 nM. Los estudios de desplazamiento se realizaron utilizando [^{3}H]5-HT 4,5-5,5 nM. El perfil de unión de los fármacos en experimentos de competición se llevó a cabo utilizando 10-12 concentraciones del compuesto. Los tiempos de incubación fueron de 30 minutos tanto para los estudios de saturación como los de desplazamiento basados en investigaciones iniciales que determinaron las condiciones de unión en equilibrio. La unión no específica se definió en presencia de 5-HT 10 \muM. La unión se inició mediante la adición de 50 \mul de homogeneizados de membranas (10-20 \mug). La reacción se terminó mediante la filtración rápida a través de filtros pre-remojados (polietilenimina al 0,5%) utilizando un 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD). A continuación se lavaron los filtros durante 5 segundos con solución tampón (Tris HCL 50 mM, pH = 7,4, a 4ºC) helada, se secó y se puso en varios viales que contenían 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo de líquidos Beckman LS 5000TA. La eficacia del conteo de [^{3}H]5-HT promediado entre 45-50%. Los datos de unión se analizaron mediante análisis de regresión no lineal ayudado mediante ordenador (Accufit and Acucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores K_{i} utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Todos los compuestos de la invención puestos como ejemplo exhibieron un IC_{50} en el receptor 5-HT_{1F} de al menos 5 \mumoles.

Como informó R.L. Weinshank y colaboradores, WO93/14201, el receptor 5-HT_{1F} se acopló funcionalmente a una proteína G como se medió por la capacidad de la serotonina y de los fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por la forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La actividad de la adenilato ciclasa se determinó utilizando técnicas estándar. Se consigue un efecto máximo mediante la serotonina. Se determina una E_{máx} dividiendo la inhibición de un compuesto de prueba por el efecto máximo y determinando un tanto por ciento de inhibición. (N. Adham y colaboradores, supra; R.L: Weinshank y colaboradores, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)), y las referencias aquí citadas.

Medida de la formación de cAMP

Se incubaron células NIH3T3 transfectadas (E_{máx}, estimada a partir de estudios de competición puntual = 488 moles/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico) t pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. Se realizaron luego las curvas dosis de fármaco-efecto, añadiendo 6 concentraciones finales de fármaco diferentes, seguido inmediatamente de la adición de forskolina (10 \muM). A continuación, se incubaron las células durante un periodo adicional de 10 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. El medio se aspiró y se paró la reacción mediante la adición de HCl 100 mM. Para demostrar el antagonismo competitivo, se midió en paralelo una curva dosis-respuesta para 5-HT, utilizando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM). Se almacenaron las placas a 4ºC durante 15 minutos y luego se centrifugó durante 5 minutos a 500 \times g para globulizar los estos celulares, y el sobrenadante se repartió en partes alícuotas y se almacenaron a -20ºC antes de valorar la formación de cAMP mediante radioinmunoensayo (equipo de radioinmunoensayo cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se cuantificó la radioactividad utilizando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado software de reducción de datos.

El descubrimiento de que el dolor asociado con las migrañas y trastornos asociados se inhibe por los agonistas del receptor 5-HT_{1F} requirió el análisis de los datos procedentes de diversos ensayos de actividad farmacológica. Para establecer que el subtipo de receptor 5-HT_{1}F es responsable en la mediación de la extravasación neurogénica de las meninges que conduce a al dolor de las migrañas, se midió primero la afinidad de unión de un panel de compuestos a los receptores de la serotonina, utilizando procedimientos estándar. Por ejemplo, la capacidad de un compuesto para unirse al subtipo de receptores 5-HT_{1F} se realizó como se describió anteriormente. Con fines comparativos, las afinidades de unión de los compuestos a los subtipos de receptores 5-HT_{1D\alpha}, 5-HT_{1D\beta}, y 5-HT_{1E} y 5-HT_{1F} se determinó también como se describió anteriormente, excepto que se emplearon diferentes receptores clonados en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F} allí empleado. Se sometió a ensayo luego el mismo panel en el ensayo de cAMP para determinar su carácter agonista o antagonista. Finalmente, la capacidad de estos compuestos para inhibir la extravasación de las proteínas neuronales, se midió un ensayo funcional para el dolor de las migrañas.

El panel de compuestos utilizado en este estudio representa distintas clases estructurales de compuestos que se mostraron para exhibir un amplio campo de afinidades para los receptores de serotonina sometidos a ensayo. Además, se demostró que los compuestos del panel tenían un amplio margen de eficacia también en el ensayo de extravasación de proteínas neuronales. El panel de compuestos seleccionado para este estudio se describe a continuación.

Compuesto I

Butano-1,4-dioato de 3-(2-dimetilamino)etil-N-metil-1H-indol-5-metanosulfonamida (1:1) Succinato de sumatriptan

14

El succinato de sumatriptan se puede conseguir comercialmente como Imitrex™, o se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.037.845, expedida el 6 de agosto de 1991, que se incorpora aquí como referencia.

Compuesto II

Hidrocloruro de 5-fluoro-3-<1-<2-<1-metil-1H-pirazol-4-il>etil>-4-piperidinil>-1H-indol

15

\newpage

Compuesto III

Oxalato de 5-hidroxi-3-(4-piperidinil)-1H-indol

16

Compuesto IV

Hidrocloruro de 8-cloro-2-dietilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

17

Compuesto V

6-hidroxi-3-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

18

Los compuestos II-V se describen en la Patente de Estados Unidos 5.521.196, expedida el 28 de mayo de 1996, que se incorpora aquí, en su totalidad, como referencia.

Ensayos de unión

Las afinidades de unión de los compuestos para diversos receptores de la serotonina se determinaron esencialmente como se describió anteriormente excepto en que se emplearon diferentes receptores clonados en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F} allí empleado. Los resultados de estos experimentos de unión se resumen en la Tabla II.

TABLA II Unión a los subtipos de receptores (5-HT_{1}) de la serotonina (K_{i} nM)

Compuesto	5-HT_{1D\alpha}	5-HT_{1D\beta}	5-HT_{1E}	5-HT_{1F}
I	4,8	9,6	2520,0	25,7
II	21,7	53,6	50,3	2,5
III	163,2	196,5	3,9	22,0
IV	13,5	145,3	813,0	129,2
V	791,0	1683,0	73,6	10,3

Formación de cAMP

Todos los compuestos del panel se sometieron a prueba en el ensayo de formación de cAMP anteriormente descrito y se descubrió que todos serán agonistas del receptor 5-HT_{1F}

Extravasación de proteínas

Se anestesiaron ratas Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) o cobayas procedentes de los Laboratorios Charles River (225-325 g) con pentobarbital sódico intraperitonealmente (65 mg/kg o 45 mg/kg, respectivamente) y se pusieron en un marco estereotáxico (David Kopf Instruments) con la barra de incisión colocada a -3,5 mm para las ratas o -4,0 mm para las cobayas. A continuación de una incisión sagital en la línea media del cuero cabelludo, se taladraron dos pares de agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 m lateralmente en cobayas, todos coordinados referidos al bregma). Se bajaron pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable (Rodees Medical Systems, Inc.) a través de los agujeros en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm (cobayas) desde la dura.

Se expuso la vena femoral y se inyectó intravenosamente una dosis del compuesto del ensayo (1 ml/kg). Aproximadamente 7 minutos después, se inyectó también intravenosamente una dosis Evans Blue, un tinte fluorescente. El Evans Blue formó complejos con las proteínas de la sangre y funcionó como un marcador para la extravasación de las proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de prueba, se estimuló el ganglio trigémino izquierdo durante 3 minutos con una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, duración de 4 ms) con un potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G Princenton Applied Research).

Quince minutos después de la estimulación, se sacrificaron los animales y desangraron con 20 ml de solución salina. Se separó la parte superior del cráneo para facilitar la recogida de las membranas durales. Las muestras de membranas se separaron de ambos hemisferios, se enjuagaron con agua, y se extendieron aplanándolas sobre los portas del microscopio. Una vez secos, los tejidos se cubrieron con una solución de 70% glicerol/agua.

Se utilizó un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con un retículo monocromador y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue en cada muestra. Se utilizó una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio estaba equipado con una plataforma motorizada y también estaba conectada con un ordenador personal. Esto facilitaba el movimiento de la plataforma controlado por ordenador con medidas de fluorescencia en 25 puntos (pasos de 500 \mum) sobre cada muestra dural. Mediante el ordenador se determinó la media y la desviación estándar de las medidas.

La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigémino era un efecto ipsilateral (es decir, tenía lugar únicamente sobre el lado de la dura en el que el ganglio trigémino era estimulado). Esto permite que la otra mitad (sin estimular) de la dura que se va a utilizar como control. Se calculó la relación de la cantidad de extravasación en la dura desde el lado estimulado comparado con la dura del lado no estimulado. Los controles salinos produjeron una relación de aproximadamente 2,0 en las ratas y 1,8 en las cobayas. Como contraste, un compuesto que previniera eficazmente la extravasación en la dura desde el lado estimulado tendría una relación de aproximadamente 1,0. Se generó una curva dosis-respuesta y se aproximó la dosis que inhibía la extravasación al 50% (ID_{50}). Este dato se presenta en la Tabla III.

TABLA III Inhibición de la extravasación de las proteínas (ID_{50} milimoles/kg)

Compuesto	i.v. ID_{50} milimoles/kg
I	2,6 \times 10^{-8}
II	8,6 \times 10^{-10}
III	8,9 \times 10^{-9}
IV	1,2 \times 10^{-7}
V	8,7 \times 10^{-9}

Para determinar la relación de unión en varios receptores de serotonina respecto a la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales, se registró la afinidad de la unión de todos los compuestos de cada uno de los receptores 5-HT_{1D\alpha}, 5-HT_{1D\beta}, 5-HT_{1E} y 5-HT_{1F} frente a sus ID_{50} en el modelo de extravasación de proteínas. Se llevó a cabo un análisis de regresión lineal sobre cada grupo de datos y se calculó un factor de correlación, R^{2}. Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla IV.

TABLA IV Factor de correlación (R^{2}) para la afinidad de la unión específica del subtipo 5-HT_{1} frente a la inhibición de la extravasación de proteínas

Subtipo 5-HT_{1}	Factor de correlación (R^{2})
5-HT_{1D\alpha}	0,07
5-HT_{1D\beta}	\hskip1mm 0,001
5-HT_{1E}	0,31
5-HT_{1F}	0,94

Una relación idealmente lineal generaría un factor de correlación de 1,0, que indica una relación causa-efecto entre las dos variables. El factor de correlación determinado experimentalmente entre la inhibición de la extravasación de las proteínas neuronales y la afinidad de unión al 5-HT_{1F} es 0,94. Esta dependencia casi ideal del ID_{50} en el modelo de extravasación de las proteínas sobre la afinidad de unión al receptor E-HT_{1F}, demuestra claramente que el receptor 5-HT_{1F} media en la inhibición de la extravasación de las proteínas que resulta de la estimulación del ganglio trigémino.

El sumatriptan exhibe baja biodisponibilidad y una duración de acción relativamente corta. Su afinidad a diversos subtipos de receptores de la serotonina da lugar a efectos secundarios indeseables, en particular la vasoconstricción, que limita severamente su utilidad en el tratamiento de las migrañas. Los compuestos de esta invención, sin embargo, tienen biodisponibilidad muy alta a través de varias vías de administración que incluyen, pero no se limitan a, oral, bucal, intravenosa, subcutánea y rectal. Exhiben una rápida puesta en acción y una larga duración de acción, que requiere típicamente sólo una dosis por día para mantener los niveles terapéuticos. Ya que los compuestos de esta invención son potentes agonistas del receptor 5-HT_{1F}, se requieren dosis extremadamente bajas para mantener los niveles terapéuticos. Además, debido a la alta selectividad de los compuestos de esta invención para el receptor 5-HT_{1F}, se evitan las complicaciones debidas a la vasoconstricción. Los compuestos de esta invención inhiben también la extravasación de las proteínas si se administran antes o a continuación de la estimulación de los ganglios trigéminos. Como tales, se pueden administrar o bien profilácticamente para prevenir un ataque de migrañas o durante un ataque de migrañas para aliviar el dolor.

Aunque es posible administrar directamente un compuesto empleado en los procedimientos de esta invención, sin ninguna formulación, los compuestos se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar mediante una diversidad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces tanto como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES (16ª edición, 1980).

En la elaboración de las composiciones empleadas en la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente o se encierra dentro de un vehículo que pueda estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, y puede ser un material sólido, semisólido, líquido, que actúa como un vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Por eso, las composiciones pueden estar en forma de pastillas, píldoras, polvos, tabletas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.

Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarse con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele hasta un tamaño de partícula inferior a 200 de número de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente moliendo para proporcionar un suministro sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente número de malla 40.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil-celulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y favorecedores de la suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes que dan sabor. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una rápida, sostenida o retardada liberación del ingrediente activo después de su administración a un paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones se formulan preferiblemente en forma de dosificación unidad, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 100 mg, más normalmente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, de ingrediente activo. El término "forma de dosificación unidad" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.

Los compuestos activos son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día están normalmente dentro del intervalo de aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere especialmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en una única dosis o dividida. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado, se determinará por parte del médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen el estado que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o los compuestos reales administrados, la edad, peso, y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente y, por lo tanto, los anteriores intervalos de dosificaciones no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, puede resultar más que adecuado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía más grandes sin originar ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales dosificaciones más grandes se dividan primero en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo de todo el día.

Ejemplo 1 de formulación

Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del Ejemplo 24	30,0
Almidón	\hskip-2mm 305,0
Estearato de magnesio	\hskip1mm 5,0

Los ingredientes anteriores se mezclan y se cargan en cápsulas de gelatina dura, en cantidades de 340 mg.

Ejemplo 2 de formulación

Se prepara una fórmula de pastilla utilizando los ingredientes de abajo:

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del Ejemplo 25	25,0
Celulosa, microcristalina	\hskip-2mm 200,0
Dióxido de silicio coloidal	10,0
Ácido esteárico	\hskip1mm 5,0

Los componentes se mezclan y se comprimen para formar pastillas, pesando cada una 240 mg.

Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Se pueden emplear tales parches transdérmicos para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presenten invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo la Patente de EE.UU. 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como referencia. Tales parches se pueden construir el suministro continuo, pulsátil o según la demanda de los agentes farmacéuticas.

Frecuentemente, será deseable o necesario para introducir la composición farmacéutica en el cerebro, tanto directamente como indirectamente. Las técnicas directas implican normalmente la colocación de un catéter para el suministro del fármaco en es sistema ventricular del receptor para evitar la barrera hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable semejante, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, está descrito en la Patente de EE.UU. 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991, que se incorpora aquí como referencia.

Las técnicas indirectas, que se prefieren de forma general, normalmente implican formular las composiciones para mantener el estado latente del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles o profármacos. El estado latente se consigue generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato, y amina primaria presentes en el fármaco para hacer al fármaco más liposoluble y sensible al transporte a través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos se puede potenciar por infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.

El tipo de formulación empleado para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede venir dictada por los compuestos empleados en particular, el tipo de perfil farmacocinético deseado a partir de la vía de administración y el compuesto(s), y el estado del paciente.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

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en la que:

R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con halo o alquilo C_{1}- C_{4},

m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -NHC(O)R^{3}.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} se selecciona del grupo que constituido por fenilo, fenilo sustituido o un heterociclo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -C(O)R^{6}.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{6} es -NHR^{8}.

7. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula

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en la que:

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo

C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenil(alquileno C_{1}C_{4}), trienilmetilo, o un heterociclo;

R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con halo o alquilo C_{1}- C_{4},

m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente adecuado.

8. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la migraña.

9. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.