ES2209428T3 - Un solvato 1:1 de metanosulfonato de pparoxetina con acetonitrilo. - Google Patents
Un solvato 1:1 de metanosulfonato de pparoxetina con acetonitrilo.Info
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Abstract
Un solvato 1:1 de metanosulfonato de paroxetina con acetonitrilo.
Description
Un solvato 1:1 de metanosulfato de paroxetina con
acetonitrilo.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto y a procedimientos para prepararlo.
Los productos farmacéuticos con propiedades
antidepresivas y anti-Parkinson se describen en los
documentos US-A- 3.912.743 y
US-A-4.007.196. Un compuesto
especialmente importante entre esos es la paroxetina, el isómero
(-)trans de
4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilendioxi-fenoximetil)-piperidina.
Este compuesto es usado en terapia como la sal de hidrocloruro para
el tratamiento y profilaxis de, entre otros, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD) y pánico.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente una
nueva sal de paroxetina que puede ser usada como una alternativa al
hidrocloruro actualmente comercializado, o como un intermedio en la
preparación del hidrocloruro.
Según la presente invención, se proporciona un
solvato 1:1 de metanosulfonato de paroxetina con acetonitrilo, como
un compuesto nuevo.
La sal de metanosulfonato de paroxetina puede ser
obtenida mediante precipitación a partir de una solución de un
metanosulfonato de paroxetina, secado por aspersión o liofilización
de una solución de metanosulfonato de paroxetina, evaporación de
una solución de metanosulfonato de paroxetina hasta dar una materia
vítrea, o secado a vacío de aceites de metanosulfonato de
paroxetina, o solidificación de materias fundidas de metanosulfonato
de paroxetina.
Preferentemente, este procedimiento proporciona
metanosulfonato de paroxetina cristalino mediante cristalización o
recristalización a partir de una solución de metanosulfonato de
paroxetina y, especialmente, a una escala comercial y de una forma
reproducible.
El metanosulfonato de paroxetina puede ser
preparado mediante la modificación química de una sal precursora de
metanosulfonato. Los precursores adecuados son los que pueden ser
convertidos en la sal de metanosulfonato por hidrogenación. Por
ejemplo, el derivado de N-bencilo de metanosulfonato
de paroxetina en un disolvente adecuado (como un alcanol
(C_{1-4}) puede ser hidrogenado usando un
catalizador como paladio sobre carbono para generar una solución de
metanosulfonato de paroxetina.
Alternativamente, el metanosulfonato de
paroxetina puede ser preparado tratando la base libre de paroxetina
o un derivado lábil del mismo con ácido metanosulfónico o un
derivado lábil del mismo. Por ejemplo, el metanosulfonato de
paroxetina puede ser preparado poniendo en contacto cantidades
estequiométricas del ácido y la base de paroxetina y
alternativamente puede ser usado un exceso del ácido.
Preferentemente, la base está en solución y el ácido
metanosulfónico es usado en forma de un sólido, líquido o en forma
de una solución, por ejemplo, en agua, éteres, alcoholes inferiores
como metanol, etanol y propan-2-ol
o una mezcla de disolventes. No hay necesidad de usar una forma
pura de base de paroxetina como material de partida en la
preparación de la sal de metanosulfonato.
La expresión "derivado lábil del mismo"
usada en la presente memoria descriptiva con referencia a la
paroxetina se refiere a derivados de paroxetina que, bajo las
condiciones de la reacción con el ácido metanosulfónico o un
derivado lábil del mismo, forman la sal de metanosulfonato de
paroxetina. Estos derivados lábiles incluyen, sin limitación, una
sal de paroxetina con un ácido orgánico, particularmente con ácidos
más débiles que el ácido metanosulfónico, o formas lábiles
protegidas en N de paroxetina, por ejemplo,
N-trimetil-sililo o
N-terc-butoxicarbonilo. Ejemplos de
estas sales de paroxetina, particularmente con ácidos más débiles,
son las sales de paroxetina con ácidos carboxílicos orgánicos, que
pueden ser ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos
C_{1-10} saturados o insaturados, o estos ácidos
carboxílicos sustituidos con hidroxi como ácido tartárico y
especialmente ácido acético o maleico. Pueden ser usadas formas
polimórficas de estas sales, por ejemplo, la forma A o B de maleato
de paroxetina. El uso de otra sal de paroxetina como material de
partida es adecuado para la preparación de la sal cristalina o, si
se usa un ácido volátil como ácido acético, las sales no
cristalinas mediante métodos que incluyen evaporación (como
liofilización y secado por aspersión).
Con referencia al ácido metanosulfónico en la
expresión "derivado lábil del mismo", se refiere a derivados
de ácido metanosulfónico que, bajo las condiciones de la reacción
con paroxetina o un derivado lábil de la misma, forman la sal de
metanosulfonato de paroxetina. Estos derivados lábiles incluyen,
sin limitación, sus sales, especialmente una sal soluble, por
ejemplo, una sal de amonio o amina del mismo (por ejemplo, etilamina
o dietilamina) o sales de aminas inmovilizadas, por ejemplo, una
resina.
La sal de paroxetina puede ser proporcionada o
preparada según los procedimientos generalmente indicados en la
patente de EE.UU. 4.007.196 y
EP-B-0.223.403, cuyos contenidos se
incluyen como referencia a la presente memoria descriptiva. Una
ventaja de la presente invención es que las soluciones de
paroxetina preparadas mediante una amplia diversidad de vías
sintéticas pueden ser incorporadas en un procedimiento de
elaboración eficaz para metanosulfonato de paroxetina.
La base de paroxetina puede ser proporcionada
in situ a partir de una etapa de reacción anterior en la que
la base de paroxetina, o derivado lábil de la misma, ha sido
formada, por ejemplo, presente en el medio disolvente en el que ha
sido así formada. Las etapas de la reacción anteriores que conducen
a la formación de una solución de paroxetina o un derivado lábil de
la misma son generalmente reacciones de desprotección, parte de una
secuencia de desprotección o una reacción de acoplamiento en
ausencia de un grupo protector. Ejemplos de grupos protectores
adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e
incluyen, sin limitación:
alquilo C_{1-5} y alquil
C_{1-5}-arilo, alilo, fenacilo,
amonio cuaternario; carbamatos como carbamato de metilo, carbamato
de diisopropilmetilo, carbamato de
2,2,2-tricloroetilo, carbamato de bencilo
(opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo
C_{1-5}, nitro, alquiloxi
C_{1-5}, halógeno o ciano), carbamato de vinilo,
carbamato de alilo, derivados de N-bencilo
(opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con alquilo
C_{1-5}, nitro, alquiloxi
C_{1-5}, halógeno o ciano); amidas, como las de
formilo, acetilo, acetoacetilo o benzoilo (opcionalmente
sustituidas, por ejemplo, con alquilo C_{1-5},
nitro, alquiloxi C_{1-5}, halógeno o ciano);
derivados de acetal, como los de metoximetilo o pivaloiloximetilo;
derivados de nitroso; sililos como trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo; grupos
derivados de ácidos de azufre como bencenosulfenilo,
bencenosulfonilo (opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo
C_{1-5}, nitro, alquiloxi
C_{1-5}, halógeno o ciano).
Un ejemplo de esta etapa anterior incluye la
hidrólisis de un precursor de carbamato (por ejemplo, el derivado
de N-fenoxicarbonilo de paroxetina) en un
disolvente adecuado (como tolueno) usando una base como un hidróxido
de metal alcalino, y proporciona la base de paroxetina en solución,
por ejemplo, en tolueno. Alternativamente, las etapas de
desprotección y conversión de la sal pueden ser combinadas en un
procedimiento de una etapa, por ejemplo, haciendo reaccionar
directamente un precursor de paroxetina lábil en ácidos (por
ejemplo, un carbamato lábil en ácidos como el derivado de
n-terc-butiloxicarbonilo de
paroxetina) con ácido metanosulfónico en un disolvente adecuado
(como propan-2-ol, diclorometano,
dioxano o sus mezclas). Otro ejemplo es el descrito en el documento
WO 98/01424, cuyo contenido se incluye en la presente memoria
descriptiva como referencia, especialmente en lo que se refiere a la
desprotección, en la que se usa una hidrogenación en presencia de
un catalizador como platino o paladio, por ejemplo, depositado
sobre carbono, para suprimir un grupo bencilo o bencilo sustituido,
por ejemplo, con alquilo C_{1-5} o alcoxi
C_{1-5}. Esta reacción puede tener lugar, por
ejemplo, en agua, particularmente bajo condiciones ácidas, o en un
disolvente orgánico como un alcohol, por ejemplo, un alcanol
C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo, etanol o 2-propanol, o un
medio que contenga este alcohol, y proporcione así la paroxetina o
un derivado lábil de la misma en solución.
La base de paroxetina o derivado lábil de la
misma se puede formar por evaporación de un disolvente o mezcla de
disolventes en la que esté solubilizada la base o derivado lábil.
Este disolvente o mezcla de disolventes puede ser, por ejemplo, un
disolvente o un medio de mezcla de disolventes en el que la
paroxetina se ha formado in situ, por ejemplo, en una etapa
de reacción anterior en el medio. La base de paroxetina puede ser
producida en un disolvente orgánico o mezcla como los que se
exponen en la presente memoria descriptiva, como tolueno o un medio
que contenga tolueno, que seguidamente es evaporado para dejar un
residuo, por ejemplo, un aceite, residuo aceitoso, sólido o
semisólido. El residuo de paroxetina sin purificar puede ser usado
en la preparación de metanosulfonato de paroxetina.
Alternativamente, el residuo puede volver a ser solubilizado en un
disolvente adecuado como un medio que comprenda un alcohol, por
ejemplo, como se describió anteriormente, adecuadamente
propan-2-ol. El disolvente puede ser
calentado y opcionalmente agitado con el fin de efectuar la
disolución completa del residuo.
Además de los disolventes anteriormente
mencionados, los disolventes más comúnmente usados son adecuados
para movilizar, por ejemplo, disolver o poner en suspensión la base
de paroxetina, por ejemplo, disolventes de tipo hidrocarburo
aromático como alquilbencenos, por ejemplo, tolueno, xileno;
alcoholes como alcanoles C_{1-8} que pueden ser
de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metanol, etanol,
propan-2-ol; ésteres como ésteres de
alcanoatos C_{1-5} como acetato de etilo;
cetonas, por ejemplo, dialquil
C_{1-5}-cetonas como acetona y
butanona; amidas como acetamidas sustituidas con alquilo
C_{1-5}, por ejemplo,
dimetil-acetamida; aminas heterocíclicas, por
ejemplo, piridina; hidrocarburos halogenados como fluoro- y/o
cloro-alcanos C_{1-10}, por
ejemplo, diclrometano; nitrilos como alquil
C_{1-10}-nitrilos, por ejemplo,
acetonitrilo y éteres, por ejemplo, di-alquil
C_{1-5}-éteres y éteres cíclicos como
tetrahidrofurano y dietil-éter.
En particular, los siguientes disolventes son
adecuados para movilizar la base libre de paroxetina: tolueno,
alcoholes como metanol, etanol,
propan-2-ol, éteres como acetato de
etilo, cetonas como acetona y butanona, hidrocarburos halogenados
como diclorometano, nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo y éteres
como tetrahidrofurano y dietil-éter.
Se pueden usar también adecuadamente mezclas de
disolventes, por ejemplo, mezclas de los disolventes anteriormente
mencionados. La base de paroxetina puede ser proporcionada en
solución en un disolvente y seguidamente la solución puede ser
diluida con otro disolvente, miscible con el primer disolvente. El
segundo disolvente puede ser añadido a una solución de la base de
paroxetina o, alternativamente, la solución de la base de
paroxetina en un primer disolvente puede ser añadida al segundo
disolvente, en ambos casos opcionalmente con agitación en el primer
disolvente. La mezcla de la solución de paroxetina y un segundo
disolvente se puede producir a cualquier temperatura de trabajo
conveniente, por ejemplo, entre -20ºC y el punto de ebullición del
disolvente, preferentemente entre 15 y 80ºC bajo una atmósfera
inerte como nitrógeno.
El ácido metanosulfónico está disponible en el
comercio. Puede ser usado como un líquido puro o en forma de una
solución, por ejemplo, en agua, éteres o alcoholes inferiores como
metanol, etanol y propan-2-ol, o una
mezcla de disolventes. Más generalmente, puede ser añadido en forma
de un líquido puro o preferentemente en solución, por ejemplo, en
agua o un alcohol inferior como alcanol C_{1-5},
por ejemplo, metanol, etanol o
propan-2-ol; ésteres como ésteres
de alcanoatos C_{1-5} como acetato de etilo,
disolventes de hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, un alquil
C_{1-5}-benceno como tolueno;
di-alquil
C_{1-5}-cetona como acetona,
butanona, isometilbutil-cetona o una mezcla de
estos disolventes. El ácido metanosulfónico puede ser añadido
también en la forma de derivados lábiles como se expuso con
anterioridad, como una sal soluble, por ejemplo, metanosulfonato de
amonio, o la sal de ácido metanosulfónico de una amina, por
ejemplo, una alquil C_{1-5}-amina
como etilamina o dietilamina.
La concentración de base de paroxetina o derivado
lábil de la misma en la materia de alimentación de paroxetina está
preferentemente en el intervalo de 5 a 80% peso/volumen, por
ejemplo, 5 a 50% peso/volumen, más preferentemente en el intervalo
de 10 a 50%, particularmente 10 a 30%. La concentración de ácido
metanosulfónico o derivado lábil del mismo en la materia de
alimentación de ácido, cuando es añadida en solución, está
preferentemente en el intervalo de 0,1 a 7 molar, por ejemplo, 0,1
a 3 molar o 0,5 a 1,5 molar, pero más preferentemente entre 1 y 5
molar. Una concentración elevadao baja del ácido puede ser añadida
a una concentración baja o elevada, respectivamente, de la base,
preferentemente una solución concentrada del ácido es añadida a una
solución diluida de la base. Adecuadamente, dependiendo del o de los
disolvente(s) usado(s), la concentración de
metanosulfonato de paroxetina formado puede estar en el intervalo
de 2 a 50% peso/volumen, normalmente 5 a 30%. Los intervalos de
concentración de los reactantes como se definen en la presente
memoria descriptiva se encontró que facilitaban la formación en
solución y la posterior precipitación de la sal de paroxetina y
ácido metanosulfónico en forma cristalizada.
La reacción del ácido metanosulfónico con la base
de paroxetina es exotérmica y da lugar a una elevación de la
temperatura; normalmente entre 10 y 25ºC, dependiendo de la
concentración de la solución, a menos que se controle por
enfriamiento. Adecuadamente, la adición, en cualquier orden, se
lleva a cabo por encima de las condiciones ambientales, por
ejemplo, por encima de 25ºC, como entre 30 y 80ºC, preferentemente
por encima de 30ºC como entre 40 y 60ºC y, preferentemente, bajo
una atmósfera inerte de nitrógeno, preferentemente con agitación,
por ejemplo, usando un dispositivo agitador. Aunque se usan
temperaturas por encima de la ambiente, con el fin de controlar el
posterior procedimiento de cristalización y producir cristales que
tengan propiedades reproducibles, por ejemplo, una distribución del
tamaño de partículas y una constitución uniformes, las temperaturas
por encima de 90ºC preferentemente son evitadas ya que se produce
una degradación que da lugar a la decoloración y la formación de
aceites. Opcionalmente se pueden añadir gérmenes cristalinos a la
solución de paroxetina antes de la adición del componente ácido.
La sal puede ser aislada en forma sólida por
medios convencionales a partir de una solución de la misma
anteriormente obtenida. Por ejemplo, puede ser preparada una sal no
cristalina a partir de una solución, secado por aspersión y
liofilización de las soluciones, evaporación de un disolvente para
dar una materia vítrea o secado a vacío de aceites, o solidificación
de materias fundidas obtenidas a partir de la reacción de la base
libre y el ácido.
Antes del aislamiento de la sal de
metanosulfonato de paroxetina, puede ser separada agua por
destilación azeotrópica para evitar la formación de hidratos o para
obtener el producto en forma anhidra. En ese caso, los disolventes
adecuados para la solución de la sal son los que forman un azeótropo
con el agua como tolueno y
propan-2-ol. Debe apreciarse que se
pueden usar también mezclas de disolventes para ayudar a la
separación azeotrópica del agua.
Una sal cristalina puede ser preparada por
diversos métodos como cristalizando directamente el material a
partir de un disolvente en el que el producto tiene una solubilidad
limitada o triturando, por ejemplo, con éteres como dietil-éter o
cristalizando de algún otro modo una sal no cristalina.
Se puede usar un cierto número de disolventes
para el procedimiento de cristalización que incluyen los que son
útiles a escala industrial; por ejemplo, el metanosulfonato de
paroxetina puede ser cristalizado en una materia de alimentación
relativamente en bruto como se produce comúnmente durante la etapa
final de la síntesis química de paroxetina. En particular, se pueden
usar también sistemas de disolventes que sean adecuados para la
preparación de metanosulfonatos de paroxetinas para una
recristalización (que incluye la cristalización), por ejemplo,
tolueno o alcoholes inferiores, seguido de precipitación con éter o
hexano. Alternativamente, el metanosulfonato de paroxetina puede ser
cristalizado o recristalizado enfriando y opcionalmente haciendo
germinar una solución caliente en un disolvente adecuado como
propan-2- ol. Se obtiene un rendimiento mejorado de
la sal mediante la evaporación de parte o la totalidad del
disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de
enfriamiento controlado, preferentemente por etapas. Se puede usar
un control cuidadoso de la temperatura de precipitación y la
germinación para mejorar el carácter reproducible del procedimiento
de producción y la distribución del tamaño de partículas y la forma
del producto.
Un método para preparar sal de metanosulfonato de
paroxetina cristalina a partir de una solución comprende formar una
solución supersaturada de la sal en un disolvente y permitir que la
sal cristalina precipite de la solución, por ejemplo, manteniendo
la solución en condiciones relativamente tranquilas, por ejemplo,
bajo agitación suave o dejando la solución en reposo. La germinación
de la solución es opcional. Mediante la selección de un medio
disolvente y una concentración adecuados como se obtiene un
procedimiento en el que el metanosulfonato de paroxetina cristalino
precipita a temperaturas por encima de -20ºC, por ejemplo, por
encima de 0ºC, por ejemplo, a condiciones aproximadamente
ambientales de 10 a 25ºC. Los medios disolventes adecuados para este
método comprenden alquil
C_{1-5}-bencenos como tolueno,
alcoholes, por ejemplo, alcanoles C_{1-5} como
2-propanol, di-alquil
C_{1-5}-cetonas como acetona,
éteres como éteres cíclicos C_{4-6} como
tetrahidrofurano o sus mezclas y, en particular, mezclas de estos
alquil-bencenos con estos alcanoles o cetonas, por
ejemplo, mezclas de tolueno y 2-propanol o
tolueno-acetona.
Otro método para preparar una sal de
metanosulfonato de paroxetina cristalino comprende formar una
solución de la sal, por ejemplo, como se define en la presente
memoria descriptiva y posteriormente supersaturar la solución, por
ejemplo, por evaporación del disolvente y/o la adición de un
anti-disolvente para precipitar la sal cristalina
de la solución. Un "anti-disolvente", como se
hace referencia en la presente memoria descriptiva, es un medio como
un líquido orgánico, que es miscible con un disolvente para la sal
de metanosulfonato de paroxetina pero en el que la sal de
metanosulfonato de paroxetina es menos soluble que en el
disolvente. Preferentemente, la solubilidad de la sal de
metanosulfonato de paroxetina en el anti-disolvente
es menor que 1 mg/ml, preferentemente menor que 0,2 mg/ml,
especialmente menor que 0,1 mg/ml. Ejemplos de
anti-disolventes incluyen éteres, por ejemplo,
dialquil C_{1-5}-éteres y alcanos como alcanos
C_{5-10} que pueden ser de cadena lineal, de
cadena ramificada o cíclicos como hexano. Los sistemas disolventes
que son adecuados para la preparación de metanosulfonato de
paroxetina, por ejemplo, los anteriormente expuestos, por ejemplo,
haciendo referencia a los sistemas disolventes usados para las
reacciones de desprotección anteriormente expuestas, pueden ser
usados también para la recristalización por precipitación con un
anti-disolvente.
Un método preferido para preparar la sal de
metanosulfonato de paroxetina cristalino comprende enfriar y
opcionalmente hacer germinar una solución en un disolvente adecuado
en el que la sal de metanosulfonato de paroxetina tiene una
solubilidad mayor a temperaturas más elevadas que a temperaturas
inferiores, de forma que a medida que se enfría la solución, la
solubilidad a temperaturas inferiores será sobrepasada y la sal de
metanosulfonato de paroxetina se separa por cristalización.
Adecuadamente la solubilidad de metanosulfonato
de paroxetina en el punto de ebullición o inmediatamente por debajo
del mismo en el disolvente es 5x o más, preferentemente 10x o más
que a temperaturas ambientes (por ejemplo, aproximadamente 20ºC) o
inferiores. Los sistemas disolventes adecuados incluyen
alquilbencenos, por ejemplo, alquil
C_{1-3}-bencenos como tolueno,
alcoholes como alcanoles C_{1-5} como metanol,
etanol, 2-propanol y
butan-1-ol, cetonas como
alquil-cetonas C_{1-5} como
acetona, metil-etil-cetona,
metil-isobutil-cetona, ésteres como
alcanoatos C_{1-5} de alquilo
C_{1-5} como acetato de metilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo y
éteres como metil-t-butil-éter y
éteres cíclicos C_{4-6} como tetrahidrofurano. Se
pueden usar sistemas disolventes únicos o mixtos como el disolvente
o co-disolvente de elección.
La temperatura de partida de la solución que
contiene la sal de metanosulfonato de paroxetina que va a ser
cristalizada puede variar dependiendo de la solubilidad de los
reactantes en el sistema disolvente. Las temperaturas adecuadas
están entre menos 20ºC y (+)80ºC, aunque son preferidas temperaturas
entre (+)10ºC y (+)70ºC y las más preferidas son temperaturas por
encima de (+)30ºC, por ejemplo, entre (+)40º y (+)60ºC. La solución
es enfriada a una temperatura dentro de la zona metaestable para
iniciar la cristalización. Una vez que la cristalización está en
curso, la temperatura de la mezcla puede ser reducida uniformemente
o por etapas con el fin de mantener un grado moderado de
supersaturación y una cristalización controlada con un rendimiento
elevado. La velocidad de enfriamiento está preferentemente en el
intervalo de 0,1 a 5ºC/minuto e incluso más preferente está entre
0,1 y 2ºC por minuto. La temperatura final a la terminación del
procedimiento de cristalización es preferentemente de
aproximadamente temperatura ambiente o por debajo, por ejemplo, 5 a
25ºC, incluso más preferentemente 10 a 20ºC. Ventajosamente los
métodos proporcionados por la presente invención no requieren
temperaturas bajas, es decir, menores que 0ºC, con el fin de hacer
posible el procedimiento de cristalización. Se pueden obtener un
rendimiento y una calidad mejorados de la sal de metanosulfonato de
paroxetina combinando dos o más de los métodos de cristalización
anteriormente mencionados. Por ejemplo, evaporando parte o la
totalidad del disolvente y/o cristalizando a temperatura elevada
seguido de enfriamiento controlado, preferentemente por etapas.
Se pueden usar germinaciones para iniciar,
favorecer o facilitar la cristalización. Las germinaciones pueden
comprender la sal de metanosulfonato, por ejemplo, en una forma en
bruto como la obtenida por evaporación de una solución de otra sal
que es sustancialmente isomorfa con los cristales de
metanosulfonato de paroxetina formados. Preferentemente, las
germinaciones son producidas a partir de un experimento de
elaboración estándar y, normalmente, tienen una pureza en el
intervalo de 96 a 99% o mayor.
Se puede producir una germinación inadvertida a
partir del entorno circundante, dando lugar a una cristalización
escasamente controlada. Preferentemente, la cristalización es
controlada mediante una germinación deliberada a una temperatura
por encima de la ambiente y, preferentemente, a partir de una
solución que no esté excesivamente supersaturada. Las germinaciones
pueden ser añadidas en cualquier momento antes de la
cristalización, pero de forma preferente inmediatamente antes de la
supersaturación de la sal de metanosulfonato de paroxetina. Se
pueden usar un control cuidadoso de la precipitación, temperatura y
germinación para mejorar el carácter reproducible del procedimiento
de producción y la distribución del tamaño de partículas y la forma
del producto.
Se pueden usar también técnicas como la
sonicación de la sal de metanosulfonato de paroxetina cristalino.
La sonicación y/o agitación vigorosa pueden ser usadas para iniciar
la nucleación, por ejemplo, además del uso de
anti-disolvente(s), enfriamiento, evaporación
y/o germinación. La agitación vigorosa es particularmente útil
cuando el recipiente de cristalización usado ha sido previamente
utilizado en la elaboración de la sal de metanosulfonato.
Los métodos proporcionados por la presente
invención proporcionan metanosulfonato de paroxetina cristalino en
un estado suficientemente puro para su uso como un producto
farmacéutico per se o como un intermedio químico en la preparación
de otras formas de paroxetina. Sin embargo, se proporciona también
un método para la purificación óptica adicional de metanosulfonato
de paroxetina por recristalización. Este método puede ser usado
también para proporcionar una forma en estado sólido que tenga una
constitución y una distribución del tamaño de partículas
particulares deseados.
Los mismos disolventes y métodos para la
recristalización descritos en la presente memoria descriptiva
pueden ser usados para la recristalización. Los disolventes más
comúnmente usados para la recristalización son hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo, tolueno; alcoholes como alcanoles
C_{1-8} que pueden ser de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo, metanol, etanol y
propan-2-ol; ésteres como ésteres
de alcanoato C_{1-5} como acetato de etilo;
hidrocarburos halogenados como fluoro- y/o
cloro-alcanos C_{1-10}, por
ejemplo, diclorometano y cetonas, por ejemplo, acetona y butanona.
Pueden ser usadas también mezclas de disolventes, por ejemplo,
mezclas que contengan agua. Un disolvente particularmente útil,
tanto en lo que respecta a su afectabilidad farmacéutica como a la
calidad del metanosulfonato de paroxetina resultante es
propan-2-ol. El uso de ciertos
disolventes y/o mezclas de disolventes, por ejemplo, los que
contienen propan-2-ol, evita los
problemas del carácter aceitoso, por ejemplo, la formación de un
producto pegajoso suave. Además, se evitan las dificultades de
agitación y adhesión del producto a las paredes del recipiente así
como los problemas asociados con el secado del producto.
Normalmente se pueden usar entre 2 y 10 l/kg para la
recristalización a una escala industrial, preferentemente entre 3 y
10 l/kg.
Los procedimientos anteriormente mencionados para
preparar la sal de metanosulfonato de paroxetina se pueden llevar a
cabo en diversos tipos de recipientes de reacción. La
cristalización de la sal de metanosulfonato de paroxetina adecuada
para ser usada como un producto farmacéutico se puede llevar a cabo
en un recipiente como un reactor de depósito agitado, que puede ser
construido a partir de vidrio revestido o acero inoxidable, equipado
con separadores y uno o más encamisados para controlar el perfil de
temperatura durante la cristalización. Alternativamente, la
cristalización se puede llevar acabo en un cristalizador
discontinuo especialmente diseñado, en el que se puede mantener un
control fino de las condiciones de cristalización. Los
cristalizadores discontinuos adecuados incluyen cristalizadores con
separadores y tubos de aspiración (DTB), cristalizadores de doble
agitación con paletas (DP) y cristalizadores de lecho fluidizado
(cristalizadores con refrigeración Oslo). Se pueden emplear también
diversos cristalizadores continuos, como cristalizadores de
refrigeración con tubos de aspiración, refrigeración por contacto
directo, de superficie raspada y de turbulencia.
Adecuadamente la cristalización se lleva a cabo
en un recipiente provisto con uno o más brazales ultrasónicos de
intensidad elevada, por ejemplo, con brazales resonantes de
aleación de titanio que hacen posible que la energía acústica se
acople al medio de cristalización a una frecuencia de 20 kHz y una
amplitud de 12 micrómetros o más, y con un dispositivo que modifique
la producción de potencia según los parámetros acústicos de la
carga. La sonicación puede ser intermitente, limitada a una parte
del aparato o interrumpida una vez que se han generado suficientes
núcleos.
La torta húmeda de disolvente, que comprende
metanosulfonato de paroxetina, recuperada de los procedimientos de
cristalización y recristalización descritos en la presente memoria
descriptiva, puede ser secada con el fin de proporcionar el
contenido de humedad deseado para la forma de sal. El secado puede
ser efectuado usando uno o más secadores, por ejemplo, una estufa
secadora convencional, un secador de filtro o un secador de bandejas
agitadas. Adecuadamente, la temperatura de secado puede variar
desde por debajo de temperatura ambiente hasta 80ºC y un ciclo de
secado normal puede durar 12-24 horas. Pueden ser
usados también métodos de secado alternativos, por ejemplo, usando
un horno microondas. Ventajosamente, este método hace posible un
control más exacto de la temperatura y los tiempos de secado pueden
ser reducidos considerablemente, por ejemplo, un ciclo de secado
normal puede durar 2-6 horas, dependiendo de la
cantidad de material que va a ser secado y de la potencia de
microondas usada.
La sal de metanosulfonato de paroxetina puede
estar en una forma cristalina que tenga un modelo de difracción de
polvos por rayos X igual o sustancialmente igual a la citada en el
Ejemplo 2 o Ejemplo 3 posteriores. Adecuadamente el metanosulfonato
de paroxetina cristalino tiene, entre otros, uno o más de los picos
característicos XRD siguientes: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2,
19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6,
30,0, 30,2 y 31,6 \pm 0,2 grados 2 teta.
La sal de metanosulfonato de paroxetina puede
estar en una forma cristalina que tenga un espectro infrarrojos
igual o sustancialmente igual al citado en el Ejemplo 2 o Ejemplos
3 posteriores. Adecuadamente, el metanosulfonato de paroxetina
cristalino tiene, entre otros, uno o más de los picos IR
característicos siguientes: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776,
601, 554, y 539 \pm 4 cm^{-1}.
Los cristales de estas sales pueden tener una
gama de tamaños de partículas. Normalmente el tamaño de partículas
está distribuido dentro de un intervalo. Adecuadamente más de 90%
de las partículas tienen un tamaño de 1000 micrómetros y,
preferentemente, están dentro del intervalo de 50 a 300
micrómetros, medidos por medio de un dispositivo de dispersión de
luz láser de ángulo bajo (LALLS) usando un instrumento Sympatec
Helos/Rodos.
Normalmente las sales de metanosulfonato tienen
un punto de fusión mayor que 143ºC, por ejemplo, tienen un punto de
fusión de 143 a 146ºC, referentemente en el intervalo de 144 a
148ºC, más preferentemente mayor que 144ºC, por ejemplo, 145 a
146ºC, 147 a 148ºC o 146 a 148ºC.
La sal de metanosulfonato de paroxetina puede ser
obtenida en forma de un solvato, cuando durante el aislamiento de
la solución resulta asociada con el disolvente en el que está
disuelta. La cristalización del metanosulfonato de paroxetina del
acetonitrilo da lugar a la formación de un solvato 1:1 que es el
revindicado por la invención la presente memoria descriptiva.
Los solvatos pueden hacerse volver a la sal de
metanosulfonato de paroxetina sin solvatar calentando, por ejemplo,
por medio de un secador de estufa, o mediante tratamiento con un
disolvente de desplazamiento que no forme un solvato.
Las formas polimorfas individuales son
preferentemente cristalizadas directamente a partir de una solución
de la sal de metanosulfonato de paroxetina, aunque se puede llevar
a acabo también una recristalización de una solución de una forma
polimorfa usando germinaciones de otra forma polimorfa.
Las sales de metanosulfonato pueden ser usadas
para tratar y prevenir los siguientes trastornos:
| Alcoholismo | Ansiedad |
| Depresión | Trastorno obsesivo-compulsivo |
| Trastorno de pánico | Dolor crónico |
| Obesidad | Demencia senil |
| Migraña | Bulimia |
| Anorexia | Fobia social |
| Síndrome pre-menstrual (PMS) | Depresión de adolescentes |
| Tricotilomanía | Distimia |
| Abuso de sustancias |
El metanosulfonato de paroxetina puede ser usado
como un intermedio en la preparación del hidrocloruro en un
procedimiento que comprende convertir metanosulfonato de paroxetina
en hidroclorouro de paroxetina.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Todos los puntos de fusión indicados se determinaron
usando un aparato convencional para puntos de fusión como un
aparato de Bushi, y fueron contabilizados a partir de un
instrumento calibrado.
Una solución de base de paroxetina en tolueno
(2,1 mg en 5 ml) se mezcló con una solución de ácido
metanosulfónico (0,61 g) en tolueno (15 ml) y se agitó a 50ºC
durante 20 minutos. El disolvente se separó a vacío y el residuo se
trituró con dietil-éter (50 ml) para producir un sólido cristalino
que se filtró, se lavó con dietil-éter (15 ml) y se secó en un
desecador a vacío.
Rendimiento 2,62 g.
Una solución de la base de paroxetina en tolueno
(42 g en 100 ml) se añadió a una solución de ácido metanosulfónico
(12 g) en tolueno (300 ml). La solución se agitó durante 30 minutos
a 50ºC, seguidamente el disolvente se separó por evaporación a
presión reducida. El residuo se trituró con dietil-éter (30 ml) y
se agitó a aproximadamente 20ºC para producir un sólido cristalino
blanco que se filtró, se lavó con dietil-éter (2 x 100 ml) y se secó
en un desecador a vacío.
Rendimiento 54,55 g, p.f.
143-146ºC.
Pasta IR de nujol:
Bandas entre otras a 1603, 1513, 1462, 1377 1194,
1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm^{-1}.
Las mismas bandas características de IR se
encontraron cuando se usaron discos de KBr, excepto las bandas de
1462 y 1377, que son características del nujol.
Picos principales del difractograma de polvos de
rayos X (CuK_{2a}):
| Ángulo (º2\theta) | Int. rel. [%] |
| 8,3 | 38,5 |
| 10,5 | 11,3 |
| 15,6 | 10,9 |
| 16,3 | 13,8 |
(Continuación)
| Ángulo (º2\theta) | Int. rel. [%] |
| 17,7 | 43,6 |
| 18,2 | 92,8 |
| 19,8 | 11,4 |
| 20,4 | 23,4 |
| 21,5 | 50,2 |
| 22,0 | 70,4 |
| 22,4 | 10,7 |
| 23,8 | 22,4 |
| 24,4 | 100,0 |
| 25,0 | 27,8 |
| 25,3 | 17,1 |
| 25,8 | 25,2 |
| 26,6 | 22,5 |
| 30,0 | 11,1 |
| 30,2 | 13,6 |
| 31,6 | 10,7 |
Una mezcla de ácido metanosulfónico (13,7 g)
disuelto en tolueno (400 ml) y una solución de base de paroxetina
(47,0 g) en tolueno (100 ml), obtenida directamente a partir de la
hidrólisis básica del intermedio de
N-fenoxicarbonilo, se evaporó a presión reducida a
18ºC. El sólido blanco no cristalino resultante se trituró con
dietil-éter para proporcionar metanosulfonato de paroxetina en
forma de un sólido cristalino blanco. El producto se recogió por
filtración y se secó durante una noche en un desecador a vacío
sobre óxido fosfórico. Rendimiento = 56,8 g. La espectroscopia de
resonancia magnética nuclear protónica mostró que la relación
principal de paroxetina a ácido metanosulfónico
\hbox{era
1:1:}
IR (pasta de nujol): bandas, entre otras, a 1638,
1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145,
1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830,
822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514
cm^{-1}.
IR (reflexión total atenuada): bandas, entre
otras, a 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254,
1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870,
845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554
cm^{-1}.
Picos principales del difractograma de rayos X
(CuK_{2a}):
| Ángulo [º2\theta] | Int. rel. [%] |
| 6,7 | 8,5 |
| 8,2 | 46,5 |
| 10,4 | 9,9 |
| 10,9 | 5,5 |
(Continuación)
| Ángulo [º2\theta] | Int. rel. [%] |
| 13,9 | 8,6 |
| 14,7 | 7,1 |
| 15,6 | 8,2 |
| 16,3 | 15,8 |
| 17,7 | 39,6 |
| 18,2 | 93,9 |
| 19,8 | 9,0 |
| 20,5 | 23,0 |
| 21,5 | 50,2 |
| 21,9 | 83,7 |
| 22,4 | 11,8 |
| 23,8 | 23,0 |
| 24,3 | 100,0 |
| 24,9 | 29,4 |
| 25,3 | 17,5 |
| 25,7 | 26,0 |
| 26,5 | 21,9 |
| 27,3 | 5,3 |
| 27,8 | 11,1 |
| 28,3 | 5,9 |
| 28,6 | 7,6 |
| 29,0 | 8,0 |
| 29,6 | 8,6 |
| 30,0 | 12,5 |
| 30,2 | 14,4 |
| 30,6 | 10,2 |
| 31,5 | 13,7 |
| 32,4 | 7,5 |
| 33,1 | 10,8 |
| 34,5 | 7,1 |
| 34,4 | 6,5 |
En un matraz de fondo redondo se introdujo una
solución de base de paroxetina (23,5 g) en tolueno (50 ml) obtenido
directamente a partir de la hidrólisis básica del intermedio de
N-fenoxicarbonilo, y el tolueno se separó por
evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en
propan-2-ol (150 ml) con
calentamiento suave y la solución se enfrió a 18ºC. Se añadió ácido
metanosulfónico (6,86 g) y la solución se agitó a 18ºC. Se añadieron
semillas del metanosulfonato de paroxetina cristalino y la mezcla
se sometió a ultrasonidos. Después de aproximadamente 1 minuto se
formó un precipitado cristalino denso, que se dejó en reposo durante
20 minutos. El producto, metanosulfonato de paroxetina, se recogió
por filtración y se secó sobre óxido fosfórico en un desecador a
vacío.
Rendimiento 29,8 g. Punto de fusión =
145-146ºC.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
IR (disco de KBr): bandas, entre otras, a 3006,
1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278,
1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870,
830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514
cm^{-1}.
Una solución de base de paroxetina (4,7 g) en
tolueno (40 ml), obtenida directamente a partir de la hidrólisis
básica del intermedio de N-fenoxicarbonilo, se agitó
a 18ºC y se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,93 ml). Se
añadieron semillas de metanosulfonato de paroxetina cristalino y la
mezcla se trató con ultrasonidos. Después de un período de tiempo
corto, precipitó metanosulfonato de paroxetina cristalino de la
solución y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. El
producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío.
Se disolvió base de paroxetina sin purificar (4,7
g) en tetrahidrofurano (10 ml) con calentamiento suave. Se añadió
gota a gota ácido metanosulfónico (1,37 g) a la solución agitada y
la mezcla transparente se enfrió a 18ºC. Después de cinco minutos
se añadieron semillas de metanosulfonato de paroxetina cristalino y
la mezcla se sonicó. Precipitó metanosulfonato de paroxetina
cristalino de la solución y la mezcla se dejó en reposo durante una
noche. El producto se recogió por filtración y se secó bajo
vacío.
Se disolvió base de paroxetina sin purificar (4,7
g) en butanona (50 ml) y se añadió gota a gota ácido
metanosulfónico (1,37 g). Se añadieron semillas de metanosulfonato
de paroxetina cristalino a la solución agitada, y la mezcla
transparente fue sometida a ultrasonidos. Después de un período de
tiempo corto, precipitó metanosulfonato de paroxetina cristalino de
la solución y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. El
producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío.
Se añadió
propan-2-ol (40 ml) a 10ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de base de paroxetina
(8,0 g) en tolueno (20 ml), obtenida directamente a partir de la
hidrólisis básica del intermedio de
N-fenoxicarbonilo. Se añadió ácido metanosulfónico
(2,45 g ) a la solución y se continuó la agitación durante una
hora. Se formó un sólido cristalino blanco y se recogió por
filtración, se lavó con propan-2-ol
(15 ml) y se agitó a 40ºC bajo vacío durante una hora para producir
metanosulfonato de paroxetina cristalino, 8,7 g (85%).
IR (pasta de nujol): bandas, entre otras, a 1638,
1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786,
776, 722, 601, 554, 540 cm^{-1}.
Se añadió acetona (40 ml) a 19ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de base de paroxetina
(8,0 g) en tolueno (20 ml), obtenida directamente a partir de la
hidrólisis básica del intermedio de
N-fenoxicarbonilo. Se añadió ácido metanosulfónico
(2,45 g) a la solución y se continuó la agitación durante una hora.
El sólido cristalino blanco que se separó de la solución se recogió
por filtración, se lavó con acetona (15 ml) y se secó a 40ºC bajo
vacío durante una hora para producir metanosulfonato de paroxetina
cristalino, 9,7 g (94%).
IR (pasta de nujol): bandas, entre otras, a 1638,
1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786,
776, 722, 601, 554, 540 cm^{-1}.
Se añadió ácido metanosulfónico (2,45 g) a 19ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de base de paroxetina
(8,0 g) en tolueno (50 ml), obtenida directamente a partir de la
hidrólisis básica del intermedio de N- fenoxicarbonilo, y la mezcla
se agitó durante una hora. Se separó un sólido cristalino blanco de
la solución y se recogió por filtración, se lavó con tolueno (10
ml) y se secó a 40ºC bajo vacío durante una hora para producir
metanosulfonato de paroxetina, 9,6 g (93%).
IR (pasta de nujol): bandas, entre otras, 1638,
1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786,
776, 722, 601, 554, 540 cm^{-1}.
Una mezcla agitada de
N-fenoxicarbonil-paroxetina (19,4
g), hidróxido de potasio (17,5 g) y tolueno (300 ml) se calentó a
reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (200 ml) y la
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró hasta un volumen total de aproximadamente 80 ml. Se
añadió ácido metanosulfónico (4,35 g) a la solución y la mezcla se
agitó durante una hora. El sólido cristalino blanco que cristalizó
durante este tiempo se recogió por filtración, se lavó con tolueno
(20 ml) y se secó a 40ºC bajo vacío durante una hora para producir
metanosulfonato de paroxetina, 16,7 g (91%).
IR (pasta de nujol): bandas, entre otras, a 1638,
1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786,
776, 722, 601, 554, 540 cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondeado se introdujo una
solución de base de paroxetina (23,5 g) en tolueno (50 ml),
obtenida directamente a partir de la hidrólisis básica del
intermedio de N-fenoxicarbonilo. El tolueno se
separó a vacío para producir un residuo aceitoso. A este residuo se
añadió propan-2-ol (50 ml) y la
mezcla se calentó para asegurar una disolución total de la
paroxetina. La temperatura de la solución se disminuyó hasta 18ºC y
se añadió ácido metanosulfónico (6,86 g), seguidamente los
disolventes se separaron a presión reducida y se sustituyeron con
propan-2-ol de nueva aportación (110
ml). La solución se calentó a la temperatura de reflujo, se enfrió a
18ºC y se germinó con metanosulfonato de paroxetina cristalino. La
cristalización se indujo con agitación vigorosa y sonicación, y el
producto se recogió por filtración y se secó sobre pentóxido de
fósforo en un desecador a vacío para producir metanosulfonato de
paroxetina en forma de un sólido cristalino blanco.
Punto de fusión = 145-146ºC.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (0,7 g) a
etanol (2 ml), se agitó y se calentó a la temperatura de reflujo
para disolverlo. La solución resultante se enfrió a 18ºC y se
germinó con cristales de metanosulfonato de paroxetina. Se formó un
precipitado blanco de cristales en agujas, que se recogió por
filtración, se lavó con etanol y se secó a vacío sobre pentóxido de
fósforo para producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 0.52 g. Punto de fusión:
146-147ºC.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (0,95 g)
a acetona (10 ml) y la solución se calentó a la temperatura de
reflujo mientras se agitaba. La solución se enfrió a 18ºC y se
sembró con cristales de metanosulfonato de paroxetina. Se formó un
precipitado blanco de cristales en agujas y se recogió por
filtración, se lavó con acetona y se secó a vacío sobre pentóxido
de fósforo para producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 0,71 g.
Punto de fusión: 146-148ºC.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (1,06 g)
a acetato de etilo (70 ml) y la solución se calentó a la
temperatura de reflujo mientras se agitaba. La solución se enfrió a
18ºC y se germinó con cristales de metanosulfonato de paroxetina.
Se formó un precipitado blanco de cristales en agujas grandes
(0,4-1 mm de longitud) y se recogió por filtración,
se lavó con acetato de etilo y se secó en un desecador a vacío
sobre pentóxido de fósforo para producir metanosulfonato de
paroxetina cristalino. Rendimiento = 0,92 g.
Punto de fusión: 146-147ºC.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (1,11 g)
a tolueno (4 ml) y la solución se calentó a la temperatura de
reflujo mientras se agitaba. La solución resultante se enfrió a
18ºC y se sembró con cristales de metanosulfonato de paroxetina. Se
formó un precipitado blanco de cristales en agujas, que se recogió
por filtración, se lavó con tolueno y se secó en un desecador a
vacío sobre pentóxido de fósforo para producir metanosulfonato de
paroxetina cristalino.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Una solución en tolueno (1,0 l) que contenía base
de paroxetina sin purificar (aproximadamente 225 g) fue introducido
en un reactor purgado con nitrógeno y se agitó a 20ºC. El
recipiente se germinó con metanosulfonato de paroxetina,
seguidamente se añadió lentamente una solución de ácido
metanosulfónico (70 g) en
propan-2-ol (0,4 l) durante un
período de 50 minutos. El recipiente se germinó con metanosulfonato
de paroxetina, seguidamente se añadió lentamente una solución de
ácido metanosulfónico (70 g) en
propan-2-ol (0,4 l) durante un
período de 50 minutos. El metanosulfonato de paroxetina precipitó
en forma de un sólido cristalino blanco durante la adición y la
temperatura al final de la adición fue de 29,6ºC. La suspensión se
agitó durante 1 hora adicional, tiempo durante el cual la
temperatura se redujo a 22ºC. El producto se recogió por
filtración, se lavó sobre el filtro con
propan-2-ol (2 x 0,4 l) y se secó
en una estufa a vacío a 40ºC durante 24 horas. Rendimiento 230
g.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (0,81 g)
a metil-etil-cetona (10 ml) y la
mezcla se calentó a la temperatura de reflujo mientras se agitaba
para disolverla y seguidamente se enfrió a 18ºC. Se formó un
precipitado blanco de cristales en agujas, que se recogió por
filtración, se lavó con
metil-etil-cetona y se secó en un
desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir
metanosulfonato de paroxetina cristalino.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (1,06 g)
a butan-1-ol (2 ml) y la mezcla se
calentó a la temperatura de reflujo mientras se agitaba para
disolverla y seguidamente se enfrió a 18ºC. Se formó un precipitado
blanco de cristales en agujas, que se recogió por filtración, se
lavó con acetona y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para
producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (1,05 g)
a tetrahidrofurano (9 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura
de reflujo mientras se agitaba para disolverla y seguidamente se
enfrió a 18ºC. Se formó un precipitado blanco de cristales en
agujas, que se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano
y se secó en un desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para
producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
El espectro infrarrojos y el difractograma de
polvos por rayos X fueron iguales que en el Ejemplo 3.
Una mezcla de metanosulfonato de paroxetina (5,0
g) y propan-2-ol (30 ml) se agitó y
se calentó a 70ºC para producir una solución transparente. La
solución se enfrió seguidamente a una velocidad de 2ºC por minuto
hasta 55ºC y seguidamente se germinó con cristales de
metanosulfonato de paroxetina. La mezcla se mantuvo a esa
temperatura durante 10 minutos y seguidamente se enfrió a 20ºC
durante un período de 35 minutos. El sólido cristalino se recogió
por filtración, se lavó con
propan-2-ol (10 ml) y se secó a 40ºC
bajo vacío durante 2 horas para producir metanosulfonato de
paroxetina, 4,5 g.
Una mezcla de metanosulfonato de paroxetina (5,0
g), tolueno (55 ml) y acetona (30 ml) se agitó y se calentó a 75ºC
para producir una solución transparente. La solución se enfrió
seguidamente a 45ºC durante un período de 15 minutos, momento en el
cual se añadieron cristales germinadores de metanosulfonato de
paroxetina. La mezcla agitada se mantuvo a 45ºC durante 10 minutos
y seguidamente se enfrió a 20ºC durante un período de 25 minutos. El
sólido cristalino se recogió por filtración, se lavó con acetona
(20ml) y se secó a 40ºC bajo vacío durante 2 horas para producir
metanosulfonato de paroxetina, 4,2 g.
Una mezcla de metanosulfonato de paroxetina (5,0
g) y tolueno (30 ml) se agitó y se calentó a 90ºC para producir una
solución transparente. La solución se enfrió seguidamente a 45ºC
durante un período de 25 minutos. En este momento la solución se
volvió turbia y la cristalización tubo lugar rápidamente para
producir una suspensión espesa. El sólido cristalino color crema se
recogió por filtración, se lavó con tolueno (100 ml) y se secó a
40ºC bajo vacío durante 2 horas para producir metanosulfonato de
paroxetina, 4,7 g.
Una mezcla de metanosulfonato de paroxetina (5,0
g), propan-2-ol (30 ml) y agua (1
ml) se agitó y se calentó a reflujo para producir una solución
transparente. La mezcla se enfrió a 40ºC y se germinó con cristales
de metanosulfonato de paroxetina. La mezcla agitada se enfrió
seguidamente a 21ºC durante un período de 40 minutos para producir
una suspensión espesa. El producto se recogió por filtración, se
lavó con propan-2-ol (10 ml) y se
secó a 40ºC bajo vacío durante 2 horas para producir
metanosulfonato de paroxetina (3,8 g) en forma de un sólido
cristalino blanco.
Se preparó una solución de base libre de
paroxetina (81,0 g) en tolueno (500 ml) tratando una solución de
N-fenoxicarbonil-paroxetina en
tolueno con hidróxido de potasio, seguido de lavado con agua,
separación, secado sobre sulfato de magnesio y concentración de la
capa orgánica. Se añadió ácido metanosulfónico (25,0 g) a la
solución agitada, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una
temperatura inicial de 21ºC, y se dejó que la temperatura de la
mezcla se elevara hasta 45ºC. La mezcla se enfrió a 21ºC durante un
período de 30 minutos y la agitación se continuó durante 30 minutos
adicionales. El sólido cristalino color crema se recogió por
filtración, se lavó con tolueno y se secó a 40ºC bajo vacío durante
1 hora para producir metanosulfonato de paroxetina, 104,5 g.
Una parte de 90 g de este material se
recristalizó en propan-2-ol usando
un sistema de reactor automatizado controlado por ordenador según el
siguiente procedimiento:
Se introdujeron metanosulfonato de paroxetina (90
g ) y propan-2-ol (500 ml) en un
reactor de 1 litro controlado por ordenador equipado con un
encamisado termostático, una sonda de temperatura interna y un
agitador elevado accionado por motor. El reactor se programó para
usar el encamisado termostático externo para hacer posible el
control específico de la temperatura interna de la reacción durante
un período de tiempo dado. La mezcla se agitó a una velocidad de
100 rpm y se calentó a 70ºC durante un período de 50 minutos y se
mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos para producir una
solución transparente. La solución se agitó seguidamente y se
enfrió a una velocidad de 1ºC por minuto durante 25 minutos,
momento en el cual se añadieron cristales germinadores. La mezcla
agitada se enfrió seguidamente a una velocidad de 1ºC por minuto
durante 25 minutos adicionales. La suspensión resultante se purgó
del reactor y el sólido se aisló por filtración a vacío. La torta
de filtración se lavó con
propan-2-ol (100 ml) y el producto
se secó a 40ºC bajo vacío durante 2 horas para producir
metanosulfonato de paroxetina en forma de un sólido cristalino
blanco, 82,8 g.
Se disolvió metanosulfonato de paroxetina (2,47
g) en acetonitrilo (10 ml) y la solución se llevó a la temperatura
de reflujo con agitación vigorosa. La solución se enfrió
posteriormente a -78ºC. Después de un período corto se produjo la
cristalización en el fondo del matraz. Después de media hora
adicional, el producto se recogió por filtración y se secó en un
desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo. Los datos siguientes
indicaron que el producto formado era solvato en acetonitrilo de
metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 2,58 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Contenido de acetonitrilo (estimado por RMN) 8,5%
peso/peso.
IR (reflectancia total atenuada):
Bandas entre otras a 2550, 1624, 1606, 1512,
1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098,
1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719,
670, 613, 579 cm^{-1}.
IR (pasta de nujol):
Bandas entre otras a 2549, 2247, 1623, 1514,
1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042,
1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580,
552, 537, 524 cm^{-1}.
Picos principales del difractograma de polvos por
rayos X (Cu K_{2a}):
| Ángulo [º2\theta] | Int. rel. [%] |
| 6,4 | 5,0 |
| 7,8 | 0,6 |
| 9,6 | 9,2 |
| 12,1 | 1,2 |
| 13,0 | 45,8 |
| 14,5 | 5,1 |
| 14,8 | 10,7 |
| 15,9 | 8,9 |
| 17,4 | 5,3 |
| 18,1 | 3,6 |
| 19,6 | 81,1 |
| 20,2 | 13,0 |
| 20,9 | 100,0 |
| 21,9 | 11,3 |
| 23,2 | 19,3 |
| 24,0 | 28,9 |
| 24,4 | 5,5 |
| 25,2 | 12,5 |
| 26,2 | 13,6 |
| 27,0 | 15,2 |
| 27,2 | 16,9 |
| 28,1 | 3,5 |
| 29,4 | 3,2 |
| 30,0 | 8,9 |
| 30,5 | 30,8 |
| 31,7 | 9,4 |
| 32,2 | 4,7 |
| 32,9 | 15,1 |
| 33,8 | 3,2 |
| 34,2 | 4,8 |
Se disolvió metanosulfonato de paroxetina (6,37
g) en acetonitrilo (70 ml) y la solución se llevó a la temperatura
de reflujo con agitación vigorosa. La solución se enfrió
posteriormente a 45ºC. Después de 1 hora la solución transparente
se germinó con semillas de metanosulfonato de paroxetina obtenidas
en el Ejemplo 26, y se trató con ultrasonidos. Durante el
tratamiento con ultrasonidos tuvo lugar una cristalización rápida.
El precipitado resultante se diluyó adicionalmente con acetonitrilo
(100 ml) y después de media hora adicional de reposo a 45ºC el
solvato en acetonitrilo de metanosulfonato de paroxetina se recogió
por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecador
a vacío sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento = 7,3 g.
Modelos de IR y de difracción de polvos por rayos
X análogos a los obtenidos en el Ejemplo 26.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Contenido de acetonitrilo (estimado por RMN) 7,9%
p/p.
Una muestra pequeña se colocó en un desecador a
vacío durante un período de 24 horas. El análisis por RMN del
producto resultante indicó la presencia de 6,4% de
acetonitrilo.
DSC (platillo abierto): velocidad de
calentamiento 10,0ºC/minuto, solvato en acetonitrilo y
metanosulfonato de paroxetina 2,036 mg.
Pico endotérmico máximo a 77,8ºC.
Pico exotérmico máximo a 85,0ºC.
Pico endotérmico máximo a 92,8ºC.
Pico endotérmico máximo a 148,5ºC.
DSC (platillo cerrado): velocidad de
calentamiento 10,0ºC/minuto, solvato de metanosulfonato de
paroxetina y acetonitrilo 2,036 mg.
Máximo de pico endotérmico a 77,8ºC.
Máximo de pico exotérmico a 85,0ºC.
Máximo de pico endotérmico a 92,8ºC.
Máximo de pico endotérmico a 148,5ºC.
DSC (platillo cerrado): velocidad de
calentamiento 10,0ºC/minuto, solvato de metanosulfonato de
paroxetina y acetonitrilo 2,315 mg.
Máximo de pico endotérmico a 68,0ºC.
Máximo de pico exotérmico a 85ºC.
Máximo de pico endotérmico a 92,1ºC.
Máximo de pico endotérmico a 134,7ºC.
Máximo de pico endotérmico a 148,8ºC.
Se disolvió metanosulfonato de paroxetina (2,22
g) en acetonitrilo (25 ml) y la solución se llevó a la temperatura
de reflujo con agitación. La solución se enfrió posteriormente a
45ºC y se germinó con semillas de metanosulfonato de paroxetina
obtenidas en el Ejemplo 26. Después de 2 horas de la solución se
enfrió a 180ºC y después de un período corto adicional la solución
transparente comenzó a cristalizar. El solvato de metanosulfonato
de paroxetina y acetonitrilo se recogió por filtración en una
atmósfera inerte, se lavó con acetonitrilo y se secó en un
desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento = 2,6 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Contenido de acetonitrilo (estimado por RMN) 7,4%
peso/peso.
Modelos de IR y difracción de polvos por rayos X
análogos a los obtenidos en el Ejemplo 26.
En un matraz de fondo redondeado se introdujo
una solución de base de paroxetina (10,37 g) en tolueno (24 ml). El
tolueno se separó a presión reducida para producir un residuo
aceitoso. El residuo se diluyó con acetonitrilo (150 ml) y la
solución se calentó a la temperatura de reflujo. Se añadieron
cristales germinadores de solvato de metanosulfonato de paroxetina
y acetonitrilo, seguido de la adición gota a gota de ácido
metanosulfónico (2,1 ml). La temperatura de la solución se enfrió a
45ºC y las mezclas se sometieron a ultrasonidos durante 5 minutos.
Se produjo una cristalización y el contenido del matraz se diluyó
adicionalmente con acetonitrilo (100 ml). El solvato de
metanosulfonato de paroxetina y acetonitrilo se recogió por
filtración bajo una atmósfera de argón, se lavó con acetonitrilo y
se secó en un desecador a vacío que contenía pentóxido de fósforo
para producir un sólido cristalino blanco.
Rendimiento 11,3 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Contenido de acetonitrilo (estimado por RMN)
10,2% peso/peso.
Una muestra pequeña se colocó en un desecador a
vacío durante un período de 24 horas.
El análisis por RMN del producto resultante
indicó la presencia de 8,0% de acetonitrilo.
Se disolvió metanosulfonato de paroxetina (3,61
g) en acetonitrilo (10 ml) y la solución se llevó a la temperatura
de reflujo con agitación vigorosa. La solución se enfrió
posteriormente a 0ºC. Después de un período de tiempo corto, la
solución transparente se germinó con semillas de metanosulfonato de
paroxetina obtenidas en el Ejemplo 26. Se formó rápidamente un
precipitado cristalino de solvato de metanosulfonato de paroxetina
y acetonitrilo, y se recogió por filtración en una atmósfera de
argón, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecador a vacío
sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento = 4,1 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Contenido de acetonitrilo (estimado por RMN) 9,4%
peso/peso.
Modelos de IR y difracción de polvos por rayos X
análogos a los obtenidos en el Ejemplo 26.
Una solución de base libre de paroxetina sin
purificar (162 g) en tolueno (1,0 litro) se introdujo en un reactor
purgado con nitrógeno, se agitó a 20,5ºC y la mezcla de color
pajizo pálido se germinó con cristales de metanosulfonato de
paroxetina. Se introdujo una solución de ácido metanosulfónico (50,0
g) en propan-2-ol (250 ml) en una
corriente fina con una buena agitación durante un período de 5
minutos, proporcionando una temperatura de reacción de 32,9ºC. La
mezcla se enfrió a 25ºC durante un período de 1,5 horas, durante el
cual la masa del producto cristalizó de una manera controlada. La
mezcla se enfrió adicionalmente a 21ºC y el producto cristalino
blanco denso se filtró y se lavó con
propan-2-ol (250 + 100 ml) y se secó
como se describe con posterioridad.
La torta húmeda de disolvente (262 g) se colocó
en un dispositivo de microondas
Pro-C-epT
Mini-Microwave Processor equipado con un condensador
y se purgó con nitrógeno. La temperatura de la cámara se ajustó a
25ºC, la torta se agitó a 25 rpm y se aplicó una radiación de
microondas a 100 watios y a 100 mbares de presión. La temperatura
del producto se elevó a 32ºC y el disolvente se recogió en el
receptor a una velocidad uniforme. Después de 30 minutos la
temperatura del producto se había elevado a 35ºC y la condensación
de disolvente había cesado, indicando que el secado estaba
completo. Esto se confirmó mediante la aplicación de un vacío
completo al sistema, que no dio lugar a ninguna caída de la
temperatura en el producto. Se recogió un total de 0,72 g de
disolvente.
Un análisis del producto cristalino blanco por
RMN mostró que el nivel de
propan-2-ol residual era menor que
0,1% peso/peso, y un análisis mediante difracción de polvos por
rayos X proporcionó un difractograma que era igual que el del
Ejemplo 3. Un análisis por HPLC mostró que el producto era muy puro
(99,45% PAR), con una mejora muy significativa del perfil de
impurezas sobre la base libre usada en la preparación de la sal de
metanosulfonato:
Perfil de impurezas por PAR (relación de áreas
picos).
\newpage
| Pico HPLC | Base libre | Metanosulfonato de paroxetina |
| pico 1 | 0,03% | 0,00% |
| pico 2 | 0,07 | 0,00 |
| pico 3 | 0,05 | 0,00 |
| pico 4 | 0,02 | 0,01 |
| pico 5 | 0,01 | 0,01 |
| pico 6 | 0,18 | 0,17 |
| pico 7 | 0,10 | 0,09 |
| pico 8 | 0,11 | 0,12 |
| pico 9 paroxetina | 93,48 | 99,45 |
| pico 10 | 0,07 | 0,04 |
| pico 11 | 0,01 | 0,00 |
| pico 12 | 0,04 | 0,01 |
| pico 13 | 0,04 | 0,04 |
| pico 14 | 0,06 | 0,00 |
| pico 15 | 0,12 | 0,00 |
| pico 16 | 0,03 | 0,01 |
| pico 17 | 0,01 | 0,00 |
| pico 18 | 0,11 | 0,01 |
| pico 19 | 0,03 | 0,02 |
| pico 20 | 0,02 | 0,00 |
| pico 21 | 0,01 | 0,00 |
| pico 22 | 5,32 | 0,01 |
| pico 23 | 0,02 | 0,00 |
| pico 24 | 0,02 | 0,00 |
| pico 25 | 0,01 | 0,00 |
| pico 26 | 0,01 | 0,00 |
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (4,72 g)
a agua (4 ml) con agitación y la mezcla se calentó a la temperatura
de reflujo. La solución resultante se enfrió a 18ºC y, después de
evaporar parte del disolvente, se cristalizó lentamente para
proporcionar un precipitado blanco apagado. Después de 8 días el
precipitado se recogió por filtración bajo una atmósfera de argón y
se secó en un desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para
producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 1,9 g.
Difractograma de polvos por rayos X congruente
con el Ejemplo 3.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (2,59 g)
a una mezcla de acetonitrilo (24 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se
calentó a la temperatura de relujo con agitación. Por enfriamiento
de la solución se formó un precipitado blanco, que se recogió por
filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecador
sobre pentóxido de fósforo para proporcionar solvato de
metanosulfonato de paroxetina cristalino y acetonitrilo.
Rendimiento = 1,5 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Reflexión total atenuada de IR:
Bandas a 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417,
1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027,
1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579
cm^{-1}.
Se añadió metanosulfonato de paroxetina (2,89 g),
con agitación, a acetonitrilo que contenía 1% de agua (25 ml) y la
mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. La solución
resultante se enfrió a temperatura ambiente (18ºC) tras lo cual
precipitó un sólido blanco. El precipitado se recogió por
filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecador sobre
pentóxido de fósforo para producir solvato de metanosulfonato de
paroxetina cristalino y acetonitrilo.
Rendimiento = 2,1 g.
Relación en moles de paroxetina a ácido
metanosulfónico = 1:1.
Reflexión total atenuada de IR: Bandas a 2548,
1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159,
1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774,
718, 670, 613 cm^{-1}.
Una base de paroxetina (11,74 g), que había sido
obtenido a partir de la hidrólisis del precursor de
fenil-carbamato, se agitó en acetato de etilo (50
ml) y la mezcla se calentó suavemente para asegurar una disolución
total. La solución caliente se enfrió a 35ºC y seguidamente se
añadió gota a gota ácido metanosulfónico (2,3 ml). La solución se
enfrió, se extrajo con agua (3 x 70 ml) y los extractos acuosos se
combinaron. La mayor parte del agua se separó por evaporación bajo
presión reducida, seguidamente se añadió tolueno y se repitió la
evaporación para separar el agua residual en forma de un azeótropo.
El residuo aceitoso se disolvió en
propan-2-ol (20 ml), se calentó a la
temperatura de reflujo para disolverlo y seguidamente se enfrió
para proporcionar un precipitado blanco. Este precipitado se
recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol y se secó en un
desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir
metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 10,3 g.
En un matraz de fondo redondeado se introdujo una
solución de base de paroxetina (8,6 g) en tolueno (100 ml) que
había sido obtenido a partir de la hidrólisis del precursor de
fenil-carbamato, y se añadió gota a gota ácido
metanosulfónico (1,86 ml). La solución transparente resultante se
colocó en un embudo separador y se extrajo con agua (3 x 100 ml).
Los extractos acuosos se combinaron y se evaporaron bajo presión
reducida, seguidamente se añadió tolueno y se repitió la
evaporación para separar el agua residual en forma de un azeótropo,
para producir un sólido crespo. El sólido se disolvió en tolueno
(60 ml) calentando a 70ºC y se mantuvo a esa temperatura. Después de
3 horas, el precipitado que se había formado se recogió por
filtración bajo una atmósfera de nitrógeno, se lavó con tolueno y
se secó en un desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para
producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 7,1 g.
Una mezcla del derivado de
N-bencilo de metanosulfonato de paroxetina (3,0 g),
10% de catalizador de paladio sobre carbono (150 mg) y
propan-2-ol (60 ml) se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno (presión 1 atm) a 60ºC durante 5,5
horas. La mezcla caliente se filtró a través de celite y la torta de
filtración se lavó con propan-2-ol
(30 ml).El volumen del filtrado se redujo a 20 ml mediante
evaporación bajo presión reducida y la solución se agitó a 21ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se formó un producto
cristalino blanco y se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol frío (2 x 5 ml) y se
secó a 40ºC bajo vacío durante 2 horas para proporcionar
metanosulfonato de paroxetina, 1,85 g (75%).
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (2,5
ml) en propan-2-ol (30 ml) a una
solución agitada de acetato de paroxetina (13,6 g) en
propan-2-ol (130 ml) a 50ºC. La
solución se enfrió a 40ºC, se germinó con metanosulfonato de
paroxetina cristalino, se sometió a ultrasonidos y se agitó durante
una hora mientras el producto cristalizaba. El sólido resultante se
recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (50 ml) y se secó sobre
pentóxido de fósforo en un desecador a vacío para proporcionar
metanosulfonato de paroxetina cristalino en forma de un sólido
blanco cristalino.
Rendimiento = 15,1 g.
Se disolvió la forma B de maleato de paroxetina
(1,89 g) en propan-2-ol caliente
(50 ml) y se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0,29 ml)
en propan-2-ol (10 ml). La solución
se llevó a la temperatura de reflujo, se enfrió a 30ºC, se germinó
con metanosulfonato de paroxetina cristalino y se sometió a
ultrasonidos. Se produjo rápidamente la cristalización. La
suspensión espera se diluyó con
propan-2-ol (20 ml) y el precipitado
se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (30 ml) y se secó sobre
pentóxido de fósforo en un desecador a vacío para producir
metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 1,4 g.
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,4
ml) en propan-2-ol (10 ml) a una
solución agitada de la forma A de maleato de paroxetina (2,95 g) en
propan-2-ol (40 ml). La reacción se
llevó a la temperatura de reflujo, se enfrió a 30ºC, se germinó con
metanosulfonato de paroxetina cristalino y se sometió a
ultrasonidos. Se produjo rápidamente la cristalización. Los
cristales de metanosulfonato de paroxetina se recogieron por
filtración, se lavaron con
propan-2-ol (40 ml) y se secaron
sobre pentóxido de fósforo en un desecador a vacío.
Rendimiento = 2,1 g.
Se añadió L(+)-tartrato de
paroxetina (18,5 g) a propan-2-ol
(150 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se llevó a la temperatura de
reflujo con agitación para asegurar una disolución total. La
solución se enfrió a 50ºC y se añadió ácido metanosulfónico (28 ml)
en propan-2-ol (10 ml). Se añadió
propan-2-ol (60 ml) y el disolvente
(170 ml) se separó por destilación. La solución amarilla
transparente se germinó con metanosulfonato de paroxetina
cristalino, se sometió a ultrasonidos, se enfrió a
0-5ºC y se formó un precipitado blanco. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (40 ml) y se secó para
producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 4,4 g.
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,6
ml) en propan-2-ol (25 ml) a una
solución agitada de L(+)-tartrato de paroxetina
(4,99 g) en agua (25 ml) a 50ºC. Después de 1 hora los disolventes
se separaron a presión reducida para proporcionar un sólido crespo.
Se añadió propan-2-ol (25 ml) y la
mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se germinó con
metanosulfonato de paroxetina cristalino y se enfrió a
0-5ºC para proporcionar un precipitado blanco. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (30 ml) y se secó en
desecados a vacío para proporcionar metanosulfonato de paroxetina
cristalino.
Rendimiento = 1,9 g.
En un matraz de fondo redondeado se introdujo
base de paroxetina sin purificar (8,6 g) en tolueno (20 ml) que
había sido preparado mediante hidrólisis en hidróxido de potasio de
un derivado de fenil-carbamato y se añadió gota a
gota una solución de ácido metanosulfónico (1,9 ml) en tolueno (10
ml). La solución transparente resultante se colocó en un embudo
separador y se extrajo con agua (30 ml). La fase acuosa se separó,
el tolueno residual se separó por evaporación a presión reducida y
la solución transparente resultante (25 ml) se diluyó adicionalmente
con agua (40 ml). El agua se separó por liofilización para
proporcionar metanosulfonato de paroxetina amorfo.
Rendimiento = 9,1 g.
Infrarrojos (reflexión total atenuada)
Bandas a 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394,
1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653,
612, 593, 579, 569 cm^{-1}.
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (1,86
ml) en tolueno (15 ml) a una solución agitada de base de paroxetina
sin purificar (8,6 g) en tolueno (20 ml) que había sido preparada
mediante hidrólisis en hidróxido de potasio de un derivado de
fenilcarbamato. La solución transparente se colocó en un embudo
separador y se extrajo con agua (15 ml). La fase acuosa se separó y
el agua se suprimió por evaporación a presión reducida. Se añadió
propan-2-ol (50 ml) y el agua
residual se separó mediante evaporación a presión reducida en forma
de un azeótropo con propan-2-ol. La
solución restante (40 ml) se calentó a 40ºC y se agitó mientras
cristalizaba el producto. El metanosulfonato de paroxetina
resultante se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (20 ml) y se secó sobre
pentóxido de fósforo en un desecador a vacío.
Rendimiento = 9,1 g.
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (2,1
ml) en propan-2-ol (10 ml) a una
solución agitada de base de paroxetina (11,92 g) en
propan-2-ol (30 ml). La solución
transparente resultante se calentó a 50ºC y se añadió en volúmenes
pequeños hexano (200 ml) que contenía cristales germinadores de
metanosulfonato de paroxetina. La solución se agitó vigorosamente a
aproximadamente 50ºC durante 30 minutos para que cristalizara. El
sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con
hexano (50 ml) y se secó en un desecador a vacío sobre pentóxido de
fósforo para producir metanosulfonato de paroxetina cristalino.
Rendimiento = 13,02 g.
A una solución agitada de base de paroxetina
(20,9 g) en propan-2-ol (70 ml) se
añadió ácido metanosulfónico (3,7 ml) en
propan-2-ol (10 ml). La solución se
calentó a 50ºC y se añadió por partes a hexano (200 ml) también a
50ºC. La solución se agitó vigorosamente para formar un precipitado
que se agitó adicionalmente para asegurar la cristalización. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano (40 ml) y
se secó en desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para
proporcionar metanosulfonato de paroxetina en forma de un sólido
cristalino blanco.
Rendimiento = 23,1 g.
Se puso en suspensión Amberlite
"IRA"-93(OH) (78 g) en agua y se vertió en una columna
(10 cm x 4,5 cm). El disolvente eluyente se cambió gradualmente de
agua a metanol, y la columna se volvió a rellenar. La resina se
convirtió en la forma de metanosulfonato eluyendo con ácido
metanosulfónico (2,2 ml) en metanol (50 ml) y el ácido en exceso se
lavó fuera de la columna con metanol (300 ml). Se introdujo una
solución de hidrocloruro de paroxetina (6,9 g) en metanol (50 ml)
en la columna y se eluyó a través de la misma con metanol (350 ml)
durante 1 hora. El eluyente de metanol se evaporó a presión
reducida hasta dar un aceite. Se añadió
propan-2-ol (100 ml) y la mezcla se
calentó a 600ºC, se germinó con metanosulfonato de paroxetina
cristalino y se enfrió a temperatura ambiente (18ºC). El
precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (20 ml) y se secó en un
desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar
metanosulfonato de paroxetina en forma de un sólido cristalino
blanco.
Rendimiento = 6,6 g.
Se puso en suspensión en agua resina de Amberlite
IRA-93(OH) (forma básica) (146 g) y se
vertió en una columna (16,5 cm x 4,5 cm). El disolvente de elución
se cambió gradualmente de agua a agua/metanol (1:1) y la columna se
volvió a rellenar. La resina se convirtió en la forma de
metanosulfonato eluyendo con ácido metanosulfónico (10 ml) en
metanol/agua (1:1) (20 ml) y el ácido en exceso se lavó fuera de la
columna con metanol/agua (1:1) (350 ml). Se introdujo una solución
de hidrocloruro de paroxetina (12,86 g) en metanol/agua (1:1) (50
ml) en la columna y se eluyó con metanol:agua (1:1) (350 ml) durante
1 hora. El eluyente se evaporó a presión reducida para proporcionar
un sólido crespo. Se añadió
propan-2-ol (120 ml) y la mezcla se
calentó a la temperatura de reflujo y se enfrió a 40ºC. El
precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó
con propan-2-ol (50 ml) y se secó en
un desecador a vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar
metanosulfonato de paroxetina en forma de un sólido cristalino
blanco.
Rendimiento = 14,8 g.
Se añadió ácido metanosulfónico (1,00 ml) a una
solución de éster terc- butílico de ácido
(3S,4R)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-4-(4-fluoro-
fenil)piperidino-1-carboxílico
(3,30 g) en propan-2-ol. La mezcla
de reacción se agitó a 22ºC bajo nitrógeno durante 4 horas y
seguidamente la mezcla de reacción se concentró hasta
aproximadamente 20 ml, se añadieron germinaciones de
metanosulfonato de paroxetina (aproximadamente 20 mg) y la solución
se dejó cristalizar. Después de dejar en reposo durante 19 horas a
22-23ºC, se recogieron cristales en agujas de
metanosulfonato de paroxetina por filtración, se lavaron con
propan-2-ol y se secaron bajo vacío.
Se efectuó una segunda recolección de metanosulfonato de paroxetina
a partir del filtrado después de dejar en reposo a 23ºC durante 6
horas.
Una solución de éster
terc-butílico de ácido
(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-4-(4-fluorofenil)piperidino-1-carboxílico
(4,10 g) en diclorometano) se trató con una solución de ácido
metanosulfónico (0,97 g) en dioxano (20 ml) a 22ºC. La mezcla de
reacción se agitó a esta temperatura durante 48 horas y
seguidamente se añadió ácido metanosulfónico (1 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente (22ºC) y se dejó en reposo durante 22 horas,
seguidamente se evaporó hasta aproximadamente 10 ml bajo presión
reducida. Se añadió propan-2-ol (60
ml) y la solución se germinó con metanosulfonato de paroxetina (20
mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
metanosulfonato de paroxetina se aisló por filtración, se lavó con
propan-2-ol frío (5 ml) y se secó
bajo vacío. Rendimiento 2,38 g.
Claims (2)
1. Un solvato 1:1 de metanosulfonato de
paroxetina con acetonitrilo.
2. Un solvato según la reivindicación 1, que está
en forma cristalina que tiene, entre otros, los siguientes picos
característicos IR: 2550, 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377,
1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011,
987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579, \pm 4
cm^{-1}; y/o los siguientes picos característicos de XRD: 6,4,
7,8, 9,6, 12,1, 13,0, 14,5, 14,8, 15,9, 17,4, 18,1, 19,6, 20,2,
20,9, 21,9, 23,2, 24,0, 24,4, 25,2, 26,2, 27,0, 27,2, 28,1, 29,4,
30,0, 30,5, 31,7, 32,2, 32,9, 33,8, 34,2 \pm 0,2 grados 2
teta.
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