ES2209515T3 - Sistema conservante para composiciones farmaceuticas de administracion topica. - Google Patents

Sistema conservante para composiciones farmaceuticas de administracion topica.

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ES2209515T3
ES2209515T3 ES99951565T ES99951565T ES2209515T3 ES 2209515 T3 ES2209515 T3 ES 2209515T3 ES 99951565 T ES99951565 T ES 99951565T ES 99951565 T ES99951565 T ES 99951565T ES 2209515 T3 ES2209515 T3 ES 2209515T3
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Steven Howard Gerson
Wesley Wehsin Han
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Abstract

Una composición farmacéutica conservada, administrable por vía tópica, que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un sistema conservante, en la que el sistema conservante consiste esencialmente en al menos un tensioactivo aniónico seleccionado del grupo que consiste en: **fórmula** en donde R = hidrocarburo C8-C24 saturado o insaturado; X = H, o CH3; Y = H, (CH2)4NH2 o (CH2)3NHC(NH2)=N+H2; y M+ = H o una sal farmacéuticamente aceptable; y en donde: R1 = hidrocarburo C8-C24 saturado o insaturado; y M+ es como se definió anteriormente. i) uno o más ácidos antimicóticos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende ácido bórico, ácido salicílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ii) uno ó más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende ácido etilendiamintetraacético; ácido etilenglicol-bis-(b- aminoetiléter)-N, N, N¿, N¿-tetraácetico; ácido 1, 2-bis(2- aminofenoxi)etano-N, N, N¿, N¿-tetraacético; etilen-N, N¿- diglicina; ácido 2, 2¿-(etilendiimino)-dibutírico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la composición no contiene ningún conservante de amonio cuaternario.

Description

Sistema conservante para composiciones farmacéuticas de administración tópica.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere en general a la conservación de composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere al uso de ciertos tensioactivos aniónicos en combinación con un ácido antimicótico y un agente quelante como un sistema conservante para composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía tópica.
Productos farmacéuticos de dosis múltiples, particularmente los destinados a administración tópica en los ojos, nariz u oídos, a menudo contienen o se requiere que contengan un conservante. Dichos productos se esterilizan durante la fabricación, pero contienen conservantes para prevenir o inhibir el crecimiento microbiano en caso de contaminación durante su uso. Los conservantes más comunes para productos por vía tópica oftalmológicos en dosis múltiples son conservantes de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio y poliquaternio-1. Otros conservantes conocidos para productos por vía tópica oftalmológicos en dosis múltiples son clorobutanol; clorhexidina; parabenes; y timerosal (aunque timerosal no es ahora tan corriente como era, debido a preocupaciones medioambientales y reglamentarias relacionadas con el hecho de que contiene mercurio).
En algunos casos, los conservantes por sí solos son insuficientes para satisfacer las normas reglamentarias en cuanto a su eficacia como conservantes. En tales casos se usan agentes auxiliares o coadyuvantes de los conservantes. Ejemplos de aditivos para mejorar los conservantes incluyen el agente quelante EDTA (edetato disódico) y el agente antimicótico ácido bórico. Ejemplos adicionales de aditivos que mejoran los conservantes incluyen ciertos sarcosinatos y lactilatos tensioactivos.
El documento de patente de Estados Unidos Núm. 5.520.920 (Castillo, et al.) describe el uso de ciertos sarcosinatos y lactilatos modificados para mejorar la efectividad antimicrobiana de composiciones oftálmicas, particularmente en el caso en que los conservantes catiónicos se unan de otro modo a polielectrolitos aniónicos. Sarcosinatos modificados representativos incluyen los que se venden bajo el nombre registrado de Hamposyl®, tal como lauroilsarcosina (Hamposyl® L), oleoilsarcosina (Hamposyl® O), miristoilsarcosina (Hamposyl® M), cocoilsarcosina (Hamposyl® C), estearoilsarcosina (Hamposyl® S) y pelargodoilsarcosina (Hamposyl® P). Lactilatos representativos incluyen caprillactilato sódico (Pationic® 122A).
Se conocen agentes tensioactivos basados en aminoácidos aniónicos diferentes al Hamposyl®, que incluyen, por ejemplo, los tensioactivos que se venden con los nombres comerciales Amilite® y Amisoft® (Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japón). De acuerdo con la literatura de su producto, uno de dichos tensioactivos, Amilite® GCK-12 se usa como detergente, agente espumante, emulsionante, soubilizante y agente dispersante. Ejemplos de aplicaciones de Amilite® GCK-12 incluyen cosméticos y artículos de tocador (champú del cabello y gel de baño), lavado facial (espuma, crema y líquido de lavado facial y desmaquillante), jabón facial, pasta de dientes, jabón de baño, limpiadores de lentillas y limpiadores domésticos. Los tensioactivos Amisoft® se describen como limpiadores suaves para la piel y el pelo. Aplicaciones importantes del tensioactivo Amisoft® incluyen limpiadores faciales y corporales, champús del cabello, barras de pegar, cuidado del cuerpo y productos dermatológicos.
Es deseable encontrar sistemas conservantes alternativos para composiciones farmacéuticas por vía tópica especialmente en los casos en que los conservantes convencionales tales como el cloruro de benzalconio son incompatibles con otros ingredientes de la composición.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un sistema conservante para composiciones farmacéuticas administrables por vía tópica. El sistema conservante consta esencialmente de i) al menos un tensioactivo aniónico de la fórmula I o fórmula II como se indica a continuación, ii) uno o más ácidos antimicóticos farmacéuticamente aceptables y iii) uno o más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables.
1
en la que: R = un hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado
X = H o CH_{3}
Y = H; (CH_{2})_{4}NH_{2} ó (CH_{2})_{3}NHC(NH_{2})=N^{+}H_{2}: y
M^{+} = H o una sal farmacéuticamente aceptable:
2
en la que: R_{1} = un hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado
M^{+}es como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía tópica se conservan sin necesidad de un ingrediente conservante convencional. Así, las composiciones de la presente invención no contienen ningún conservante seleccionado del grupo que consiste en conservantes de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, y policuaternio-1; clorhexidina; clorobutanol; cloruro de cetilpiridinio; parabenes; y timerosal.
La presente invención también se refiere a un método para conservar una composición farmacéutica que puede administrarse por vía tópica, en el que el método consiste en añadir el sistema conservante descrito anteriormente a tal composición.
Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que las composiciones farmacéuticas administradas por vía tópica pueden conservarse utilizando un sistema conservante que consiste en uno o más tensioactivos aniónicos de la fórmula I o II, uno o más ácidos antimicóticos farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables, sin necesidad de un ingrediente conservante convencional.
Descripción detallada de la invención
A no ser que se indique lo contrario, todas las cantidades de los ingredientes de la composición que se expresan en porcentajes se expresan como peso/peso.
Los tensioactivos aniónicos de la presente invención pueden fabricarse por métodos conocidos y en algunos casos pueden obtenerse comercialmente. Por ejemplo, Amilite® GCK-12 se obtiene comercialmente de Ajinomoto Co., Inc. (Tokyo, Japon). Amilite® GCK-12 puede describirse con la fórmula anterior I en la que R es cocoilo (derivado del aceite de coco); X es H; Y es H; y M^{+} es K^{+} (o sea cocoilglicinato potásico). Lauroilsarcosina puede obtenerse de W.R. Grace (Lexington, MA) como Hamposyl® L. Lauroilsarcosina puede describirse con la fórmula anterior I en la que R se selecciona para ser lauroilo; X es CH_{3}; Y es H; y M^{+} es H^{+}. El Pationic® 122A puede obtenerse de RITA, Corp. (Woodstock, IL). El Pationic® 122A puede describirse con la fórmula anterior II en la que R^{1} es un hidrocarburo saturado C_{9} y M^{+} es Na^{+}.
Tensioactivos aniónicos de ácidos grasos/aminoácidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R es un hidrocarburo saturado o insaturado C_{12}-C_{18} y M^{+} se selecciona del grupo que comprende H^{+}; Na^{+}; K^{+}; y trietanolamina.
Los tensioactivos aniónicos preferidos de fórmula II incluyen aquellos en los que R^{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado C_{12}-C_{18} y M^{+} se selecciona del grupo que comprende H^{+}; Na^{+}; K^{+}; y trietanolamina.
En general, la cantidad de aminoácido aniónico/ácido graso tensioactivo de fórmula I en las composiciones de la presente invención es de alrededor de 0,001 a alrededor de 1%, preferiblemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,2%. La cantidad de tensioactivo aniónico de fórmula II en las composiciones de la presente invención es de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,5%, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 1%, y más preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,5%. Para preparaciones tópicas oftálmicas, la concentración de tensioactivo aniónico (fórmula I o II), no debería ser tan alta que cause mucha molestia.
Los sistemas conservantes de la presente invención contienen también uno o más ácidos antimicóticos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en el ácido bórico; benzoico; salicílico; sórbico; láctico; acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. El ácido bórico es el ácido antimicótico más preferido. En general, la cantidad de ácido antimicótico presente en las composiciones de la presente invención es de alrededor de 0,01 a alrededor de 1%, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,6%, y más preferiblemente de alrededor de 0,3 a alrededor de 0,4%. El componente de ácido antimicótico puede añadirse a composiciones farmacéuticas en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Además de los tensioactivos aniónicos y ácidos antimicóticos, el sistema conservante contiene uno o más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables. Tales agentes quelantes se seleccionan del grupo que consiste en el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); El ácido etilenglicol-bis-(b-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA); el ácido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético (BAPTA); etilen-N,N'-diglicina (EDDA); el ácido 2,2'-(etilendiimino)-dibutírico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. El agente quelante mas preferido es EDTA. Los agentes quelantes pueden añadirse a las composiciones farmacéuticas como una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, EDTA puede añadirse como edetato disódico. En general, la cantidad de agente quelante presente en las composiciones de la presente invención es de alrededor de 0,001 a alrededor de 1%, preferiblemente alrededor de 0,01 a alrededor de 0,2%, y más preferiblemente alrededor de 0,01 a alrededor de 0,1%.
El sistema conservante de la presente invención puede usarse en todos los tipos de composiciones farmacéuticas administrables por vía tópica (por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles), pero es preferible usarlo para composiciones oftálmicas, óticas, nasales o dérmicas administradas por vía tópica. Las más preferidas son las composiciones oftálmicas u óticas administradas por vía tópica.
Las composiciones farmacéuticas administrables por vía tópica de la presente invención opcionalmente comprenden, en adición al sistema conservante descrito anteriormente, ingredientes normales, siempre que las composiciones no contengan un conservante convencional. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más ingredientes activos (aunque en algunos casos, tales como en el caso de productos oftálmicos secos, no habrá un fármaco presente). Otros ingredientes opcionales incluyen, pero no están limitados a, tampones farmacéuticamente aceptables, agentes tonificantes, vehículos para fármacos, agentes de liberación controlada, agentes modificantes de la viscosidad, agentes que mejoran el bienestar, ayudas a la solubilización, agentes de ajuste del pH, antioxidantes y otros agentes estabilizantes.
El ingrediente o los ingredientes activos que puede incluirse en las composiciones de la presente invención incluyen todos los agentes oftálmicos, dermatológicos, óticos o nasales que puedan ser aplicados por vía tópica. Por ejemplo, tales agentes oftálmicos incluyen (pero no están limitados a): agentes anti-glaucoma, tales como los beta-bloqueantes(por ejemplo betaxolol y timolol), muscarínicos (por ejemplo, pilocarpina), prostaglandinas, inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo acetazolamida, metazolamida y etoxzolamida), agonistas y antagonistas dopaminérgicos, y agonistas del receptor alfa adrenérgico, tales como para-amino clonidina (también conocida como apraclonidina) y brimonidina; antimicrobianos tales como ciprofloxacino; antiinflamatorios no esteroidicos y esteroidicos, tales como suprofeno, kerotolaco, dexametasona, rimexolona y tetrahidrocortisol; proteínas, factores de crecimiento, tales como EGF (factor de crecimiento de la epidermis); y agentes anti-alérgicos, tales como cromolin sódico, emedastina y olopatadina. Las composiciones de la presente invención pueden también incluir combinaciones de ingredientes activos.
Agentes de liberación controlada incluyen polielectrolitos aniónicos, tales como polímeros mucomiméticos de peso molecular alto (por ejemplo de 50.000-6.000.000), (por ejemplo polímeros carboxivinilicos tales como Carbopol®, y goma de xantano), polímeros del poliestireno del ácido sulfónico, resinas de intercambio catiónico (por ejemplo, Amberlite® o Dowex®), y similares.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente varios aspectos de la presente invención, pero no se intenta que limiten de ninguna forma el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Ingrediente Concentración (%)
Betaxolol HCl 0,28
Amberlite IRP-69 0,25
Carbopol 974P 0,45
Cocoilglicinato potásico* 0,03
Acido bórico 0,4
Manitol 4,15
Edetato disódico 0,01
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s hasta 100
\bullet Amilite GCK-12
\bullet
Preparación
Se agitaron 0,28 g de hidrocloruro de betaxolol y 0,250 g de amberlite IRP 69 en alrededor de 25 ml de agua durante alrededor de 15 minutos. Se añadieron a esta suspensión 22,5 g de solución madre de carbomer 974P al 2%, 0,40 g de ácido bórico, 4,15 g de manitol y 0,01 g de EDTA disódico. Se ajustó el pH de la mezcla a alrededor de 6,0 mediante la adición de 11 ml de solución de trometamina al 10% seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió a continuación 0,15 g de Amilite GCK-12 (cocoilglicinato potásico al 30%). Finalmente se reajustó el pH a 6,5 con trometamina al 10% y se completó el volumen hasta 100 g mediante la adición de agua purificada.
Ejemplo 2
Ingrediente Concentración (%)
Levobetaxolol* HCl 0,56
Acido poliestirensulfónico (130kD) 1,5
Sarcosinato de N-Lauroilo ** 0,03
Acido bórico 0,35
Manitol 3,07
Edetato disódico 0,01
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s hasta 100
\bullet * (S)-Betaxolol
\bullet ** Hamposyl-L
Ejemplo 3
Ingrediente Concentración (%)
Levobetaxolol* HCl 0,56
Acido poliestirensulfónico 1,5
Acido bórico 0,35
Manitol 3,07
Cocoilglicinato potásico* 0,03
Edetato disódico 0,01
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s hasta 100
*Amilite GCK-12
Ejemplo 4
Ingrediente Concentración (%)
Betaxolol HCl 0,28
Lauroilsarcosinato sódico* 0,03
Carbopol 974P 0,45
Amberlite IRP-69 0,25
Acido Bórico 0,4
Manitol 4,15
Edetato disódico 0,01
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c..s hasta 100
*Hamposyl-L
Ejemplo 5
Ingrediente concentración (%)
Cocoilglicinato potásico* 0,03
Acido bórico 0,4
Manitol 4,9
Trometamina 0,726
Edetato disódico 0,01
Agua purificada c.s hasta 100
*Amilite GCK-12
Ejemplo 6
Ingrediente concentración (%)
Lauroilsarcosinato sódico* 0,03
Acido bórico 0,4
Manitol 4,9
Trometamina 0,726
Edetato disódico 0,01
Agua purificada c.s hasta 100
*Hamposyl-L
Ejemplo 7
Ingrediente concentración (%)
Cocoilglicinato potásico* 0,03
Manitol 5
Agua purificada c.s hasta 100
*Amilite GCK-12
Ejemplo 8
Ingrediente concentración (%)
Lauroilsarcosinato sódico * 0,03
Manitol 5
Agua purificada c.s hasta 100
*Hamposyl-L
Ejemplo 9
Ingrediente concentración (%)
Levobetaxolol* HCl 0,56
Brinzolamida 1
Acido poliestirensulfónico (500 kD) 1
Carbopol 974P 0,35
Manitol 3,1
Acido bórico 0,3
Edetato disódico 0,1
(Continuación)
Ingrediente concentración (%)
Lauroilsarcosinato sódico* 0,04
Tyloxapol 0,025
Trometamina ajústese pH = 6,5
Acido clorhídrico ajústese pH = 6,5
Agua purificada c.s hasta 100
*Hamposyl-L
Ejemplo 10
Ingrediente Concentración (%)
Levobetaxolol HCl 0,56
Brinzolamida 1
Amberlite IRP-69 0,75
Carbopol 974P 0,3
Manitol 4,0
Ácido bórico 0,4
Edetato disódico 0,01
Lauroilsarcosinato sódico* 0,03
Tiloxapol 0,025
Trometamina ajústese pH=6,5
Ácido clorhídrico ajústese pH=6,5
Agua purificada c.s. hasta 100
*Hamposil-L
Ejemplo 11
Ingrediente Concentración (%)
Betaxolol HCl 0,28
Carbopol 974P 0,45
Cocoilglicinato potásico* 0,03
Amberlite IRP-69 0,25
Manitol 4,15
Edetato disódico 0,01
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s. hasta 100
*Amilite GCK-12
Ejemplo 12
Ingrediente Concentración (%)
Levobetaxolol*HCl 0,28
Carbopol 974P 0,2
Amberlite IRP 69 0,65
Glicerina 2
Edetato disódico 0,01
Ácido bórico 0,3
(Continuación)
Ingrediente Concentración (%)
Trometamina/N-Lauroilsarcosina** 0,04
Trometamina c.s. hasta pH 6,5
Acido clorhídrico c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s.hasta 100
1*(S)-Betaxolol
**Hamposil-L (ácido libre)
Ejemplo de comparación 1
Ingredientes Concentración (%)
Betaxolol HCl 0,28
Amberlite IRP-69 0,25
Carbopol 974P 0,45
Ácido bórico 0,4
Manitol 4,5
Edetato disódico 0,01
Cloruro de benzalconio 0,01
NaOH y/o HCl c.s. hasta pH 6,5
Agua purificada c.s. hasta 100
Ejemplo de comparación 2
Ingredientes Concentración (%)
Cloruro de benzalconio 0,01
Manitol 5
Agua purificada c.s hasta 100
Ejemplo de comparación 3
Ingredientes Concentración (%)
Cloruro de benzalconio 0,01
Ácido bórico 0,4
Manitol 4,9
Trometamina 0,726
Edetato sódico 0,01
Agua purificada c.s hasta 100
Ejemplo 13
La efectividad antimicrobiana conservante fue determinada usando un ensayo de provocación con organismos según los métodos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (Ph.Eur.). Las muestras fueron inoculadas con concentraciones conocidas de uno o más de los siguientes: bacterias vegetativas gram-positivas (Stafylococcus aureus ATCC 6538) y gram negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus níger ATCC 16404). Se tomaron después muestras a intervalos especificados para determinar si el sistema conservante antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de los organismos introducidos a propósito en la formulación. La velocidad o el nivel de actividad antimicrobiana se determina de acuerdo con los normas de eficacia conservante de la USP y/o Ph.Eur. para preparaciones oftálmicas.
Las normas de los conservantes resumidos para las preparaciones oftálmicas se presentan a continuación.
Para bacterias
3
Para hongos
4
NR = Ningún organismo recuperado
NI = Ningún aumento en ésta o siguientes incubaciones
- = Ningún requerimiento para este tiempo de incubación
Los resultados de los ensayos de prueba del microorganismo se muestran en las tablas 1 y 2 a continuación.
TABLA 1
5
* Resultados proyectados basados en datos de S. aureas, P. aeruginosa y A. níger
TABLA 2
6
La invención en sus más amplios aspectos no está limitada a los detalles específicos mostrados y descritos anteriormente. Pueden hacerse variaciones de tales detalles dentro del alcance de las reivindicaciones que acompañan sin desviarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas.

Claims (19)

1. Una composición farmacéutica conservada, administrable por vía tópica, que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un sistema conservante, en la que el sistema conservante consiste esencialmente en i) al menos un tensioactivo aniónico seleccionado del grupo que consiste en:
7
en donde: R = hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado;
X = H, o CH_{3};
Y = H, (CH_{2})_{4}NH_{2} o (CH_{2})_{3}NHC(NH_{2})=N^{+}H_{2}; y
M^{+} = H o una sal farmacéuticamente aceptable; y
8
en donde: R_{1} = hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado; y M^{+} es como se definió anteriormente.
ii) uno o más ácidos antimicóticos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende ácido bórico, ácido salicílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
iii) uno o más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende ácido etilendiamintetraacético; ácido etilenglicol-bis-(b-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraácetico; ácido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético; etilen-N,N'-diglicina; ácido 2,2'-(etilendiimino)-dibutírico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la composición no contiene ningún conservante de amonio cuaternario.
2. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde el tensioactivo aniónico (i) es
9
en donde: R = hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado
X = H o CH_{3};
Y = H, (CH_{2})_{4}NH_{2} o (CH_{2})_{3}NHC(NH_{2})=N^{+}H_{2}; y
M^{+} = H o una sal farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 2, en donde R es un hidrocarburo C_{12}-C_{18} saturado o insaturado y M^{+} se selecciona del grupo que comprende H^{+}; Na^{+}; K^{+}; y trietanolamina.
4. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde el tensioactivo aniónico (i) es
10
en donde: R_{1} = hidrocarburo C_{8}-C_{24} saturado o insaturado; y
M^{+} es como se definió anteriormente.
5. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 4, en donde R_{1} es un hidrocarburo C_{12}-C_{18} saturado o insaturado y M^{+} se selecciona del grupo que comprende H^{+}; Na^{+}; K^{+}; y trietanolamina.
6. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 2, en donde la cantidad de tensioactivo aniónico es de alrededor de 0,001 a alrededor del 1%.
7. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 6, en donde la cantidad de tensioactivo aniónico es de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,2%.
8. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 4, en donde la cantidad de tensioactivo aniónico es de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,5%.
9. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 8, en donde la cantidad de tensioactivo aniónico es de alrededor de 0,1 a alrededor del 1%.
10. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 9, en donde la cantidad de tensioactivo aniónico es de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,5%.
11. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde el ácido antimicótico es ácido bórico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde la cantidad del ácido antimicótico es de alrededor de 0,01 a alrededor del 1%.
13. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 12, en donde la cantidad del ácido antimicótico es de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,6%.
14. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 13, en donde la cantidad del ácido antimicótico es desde 0,3 a alrededor de 0,4%.
15. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde el agente quelante es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde la cantidad del agente quelante es de alrededor de 0,001 a alrededor del 1%.
17. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 16, en donde la cantidad del agente quelante es de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,2%.
18. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 17, en donde la cantidad del agente quelante es de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,1%.
19. La composición farmacéutica conservada administrable por vía tópica de la reivindicación 1, en donde la composición se selecciona del grupo que comprende composiciones oftálmicas y óticas.
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