ES2210023T3 - Uso de antagonistas de adrenoceptores neta para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina. - Google Patents
Uso de antagonistas de adrenoceptores neta para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina.Info
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Abstract
El uso de un antagonista de adrenoceptores para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de la retina externa.
Description
Uso de antagonistas de adrenoceptores beta para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
de la retina externa.
Esta invención se refiere al uso de antagonistas
de adrenoceptores \beta, tales como betaxolol, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina
externa.
Hasta la fecha se han mapeado o clonado más de
100 genes que pueden asociarse con la degeneración de la retina. La
patogénesis de enfermedades degenerativas de la retina tales como la
degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y la retinitis
pigmentosa (RP) tiene múltiples facetas y puede inducirse por
factores ambientales en las personas que están predispuestas
genéticamente. Uno de tales factores ambientales, la exposición a la
luz, se ha identificado como un factor contribuyente a la progresión
de trastornos degenerativos de la retina tales como la ARMD (Young,
Survey of Ophthalmology, 1988, Vol.
32:252-269). Se ha demostrado que el estrés
foto-oxidativo que produce lesiones en las células
de la retina por la acción de la luz es un modelo útil para estudiar
enfermedades degenerativas de la retina por las siguientes razones:
las lesiones se producen principalmente en los fotorreceptores y en
el epitelio pigmentario de la retina (RPE) de la retina externa
(Noell, et al., Investigative Ophtalmology & Visual
Science, 1966, Vol. 5:450-472; Bressler, et al.,
Survey of Ophtalmology, 1988, Vol.
32:375-413; Curcio, et al., Investigative
Ophtalmology & Visual Science, 1996, Vol.
37:1236-1249); comparten un mecanismo común de
muerte celular, la apoptosis (Ge-Zhi, et al.,
Transactions of the American Ophtalmology Society, 1996, Vol.
94:411-430; Abler, et al., Research
Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 1996,
Vol. 92:177-189); la luz se ha implicado como un
factor de riesgo ambiental para la progresión de la ARMD y la RP
(Taylor, et al., Archives of Ophthalmology, 1992, Vol.
110:99-104; Naash, et al., Investigative
Ophthalmology & Visual Science, 1996, Vol.
37:775-782); y se ha demostrado que ciertas
intervenciones terapéuticas que inhiben las lesiones
foto-oxidativas también son eficaces en modelos
animales de enfermedad retiniana heredodegenerativa (LaVail, et al.,
Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol.
89:11249-11253; Fakforovich et al., Nature,
1990, Vol. 347:83-86).
Se ha notificado que varias clases diferentes de
compuestos minimizan las lesiones fóticas de la retina en diversos
modelos animales, incluyendo: antioxidantes tales como ascorbato
(Organisciak, et al., Investigative Ophthalmology & Visual
Science, 1985, Vol. 26:1580-1588),
dimetiltiourea (Organisciak, et al., Investigative Ophthalmology
& Visual Science, 1992, Vol. 33:1599-1609;
Lam, et al., Archives of Ophthalmology, 1990, Vol.
108:1751-1757), \alpha-tocoferol
(Kozaki, et al., Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 1994, Vol.
98:948-954) y \beta-caroteno
(Rapp, et al., Current eye Research, 1996, Vol.
15:219-223); antagonistas de calcio tales como
flunarizina (Li, et al., Experimental Eye Research, 1993,
Vol. 56:71-78; Edward, et al., Archives of
Ophthalmology, 1992, Vol. 109:554-622); factores
del crecimiento tales como el factor de crecimiento de fibroblastos
básico (bFGF), el factor nervioso derivado del cerebro (BDNF), el
factor neurotrófico ciliar (CNTF) y la
interleuquina-1-\beta (LaVail, et
al., Proceedings of the National Academy of Science, 1992,
Vol. 89: 11249-11253); glucocorticoides tales como
metilprednisolona (Lam, et al., Graefes Archives of Clinical
& Experimental Ophthalmology, 1993, Vol.
231:729-736), dexametasona (Fu, J., et al.,
Experimental Eye Research, 1992, Vol.
54:583-594); antagonistas de NMDA tales como
eliprodil y MK-801 (Collier, et al.,
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, Vol.
40, pág. S159) y quelantes de hierro tales como desferrioxamina (Li,
et al., Current Eye Research, 1991, Vol.
2:133-144).
Los antagonistas
\beta-adrenérgicos oftálmicos, también denominados
antagonistas de adrenoceptores \beta o bloqueantes \beta son
agentes reductores de IOP bien documentados para la terapia del
glaucoma. Actualmente están aprobados varios bloqueantes \beta
oftálmicos para uso en todo el mundo. La mayoría de éstos son
bloqueantes \beta no selectivos; el betaxolol es un bloqueante
\beta cardioselectivo comercializado como Betoptic® o Betoptic®S
(Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas).
Como tratamiento potencial para el glaucoma y
otras patologías de la retina interna, Osborne, et al. (Brain
Research, 1997, Vol. 751:113-123) han demostrado que
el betaxolol es neuroprotector en un modelo de lesión de
isquemia/reperfusión de rata. La isquemia/reperfusión produce una
reducción de la amplitud de la onda b del electrorretinograma (ERG),
una medida de la función de la retina interna, no de la función de
los fotorreceptores o del RPE. Se observaba una protección de este
déficit en la onda b del ERG por medio del tratamiento con
betaxolol. Fue coherente con la protección de la retina interna la
conservación de la colina acetiltransferasa y la inmunorreactividad
de la calretinina en la capa plexiforme interna y en los cuerpos
celulares de la capa de células ganglionares y de la capa nuclear
interna por medio del tratamiento con betaxolol. En ciertos estudios
in vitro realizados por Osborne et al. también se ha
demostrado que el betaxolol puede prevenir la elevación del calcio
intracelular inducida por kainato en células retinianas de pollo,
que inhibe parcialmente cambios en la inmunorreactividad de GABA en
la retina interna de conejo después de la deprivación de
glucosa-oxígeno, y que previene parcialmente la
liberación de lactato deshidrogenasa inducida por glutamato en
cultivos corticales. También se ha demostrado que los antagonistas
de los adrenoceptores \beta relajan la contracción de la arteria
ciliar porcina inducida por KCl (Hester, et al., Survey of
Ophthalmology, Vol. 38:S125-S134, 1994). Además,
se ha demostrado que ciertos bloqueantes \beta producen una
vasorrelajación no relacionada con su acción bloqueante
\beta-adrenérgica (Yu, et al., Vascular Risk
Factors and Neuroprotection in Glaucoma, pág.
123-134, (Drance, S. ed.) Actualización, 1996;
Hoste, et al., Current Eye Research, Vol.
13:483-487, 1994; y Bessho, et al., Japanese
Journal of Pharmacology, Vol. 55:351-358, 1991).
Existen indicios experimentales de que esto se debe a la capacidad
de ciertos bloqueantes \beta de actuar como bloqueantes de los
canales de calcio y reducir la entrada de iones de calcio en las
células del músculo liso vascular donde participan en la respuesta
de contracción y reducen el diámetro de la luz del vaso sanguíneo
reduciendo el flujo sanguíneo.
La figura 1 muestra la prevención de la
retinopatía fótica por medio de la administración sistémica de los
bloqueantes \beta_{1} selectivos betaxolol y sus isómeros.
La figura 2 muestra la prevención de la
retinopatía fótica por medio de la administración sistémica del
bloqueante \beta no selectivo timolol.
La figura 3 compara la protección de la retina
de una retinopatía afótica por betaxolol y levobetaxolol después de
la administración ocular tópica.
La figura 4 muestra la conservación de la función
de la retina en ratas transgénicas con rodopsina mutante P23H.
La figura 5 muestra la regulación positiva de los
niveles de ARNm del factor neurotrófico retiniano endógeno después
de una sola administración de levobetaxolol en comparación con otros
agentes.
La presente invención se refiere al uso de
antagonistas de adrenoceptores \beta para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina externa,
particularmente: ARMD; RP y otras formas de enfermedad retiniana
heredodegenerativa; desprendimiento y desgarro de retina; pucker
macular (membrana epirretiniana); isquemia que afecta a la retina
externa; lesiones asociadas con la terapia con láser (con rejilla,
focal y panretiniana) incluyendo la terapia fotodinámica (PDT);
traumatismos; retinopatía iatrogénica quirúrgica (translocación de
retina, cirugía subretiniana o vitrectomía) o inducida por la luz; y
conservación de trasplantes de retina. Como se usa en este
documento, la retina externa incluye el epitelio pigmentario
retiniano (RPE), fotorreceptores, células de Muller (en la medida en
que sus procesos se extienden dentro de la retina externa) y la capa
plexiforme externa. Los compuestos se formulan para la
administración sistémica u ocular local.
Los factores neurotróficos pueden ser potentes
agentes neuroprotectores, pero al igual que los péptidos, son
difíciles de administrar en la retina o en el sistema nervioso
central. Hemos demostrado que el betaxolol regula positivamente la
expresión retiniana del ARNm de CNTF y bFGF y esto puede prevenir la
muerte celular apoptótica inducida por la luz en la retina externa.
Hemos descubierto que el tratamiento con betaxolol puede prevenir
completamente la retinopatía foto-oxidativa inducida
y reducir significativamente la pérdida de función de la retina. Las
ventajas de seguridad del compuesto hacen que sea particularmente
deseable tanto para terapias agudas como para terapias crónicas.
Dicho agente tendría utilidad en el tratamiento de diversas
enfermedades degenerativas de la retina externa.
En nuestros paradigmas de lesiones producidas por
la luz, los antioxidantes fueron ineficaces
(alfa-tocoferol) o marginalmente eficaces a altas
dosis (ascorbato, análogos de vitamina E). De forma similar, algunos
antagonistas de calcio (flunarizina, nicardipina) fueron
moderadamente eficaces mientras que otros (nifedipina, nimodipina,
verapamil) no tuvieron ningún efecto en la prevención de los cambios
funcionales o morfológicos inducidos por la luz. Sin embargo, se ha
descubierto que ciertos antagonistas de adrenoceptores \beta son
eficaces en estos paradigmas de lesiones producidas por la luz y,
por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos de la
retina externa.
Los trastornos de la retina externa incluyen
estados degenerativos crónicos inducidos por condiciones ambientales
(traumatismo, isquemia, estrés foto-oxidativo) de
los fotorreceptores y de las células del RPE en individuos normales
o predispuestos genéticamente. Esto incluiría, pero sin limitación,
ARMD, RP y otras formas de enfermedades retinianas
heredodegenerativas, desprendimiento de retina, desgarro, pucker
macular, isquemia que afecta a la retina externa, lesiones asociadas
con la terapia con láser (rejilla, focal y panretiniana) incluyendo
la terapia fotodinámica (PDT), térmica o crioterapia, traumatismos,
retinopatía iatrogénica quirúrgica (translocación de la retina,
cirugía subretiniana o vitrectomía) o inducida por la luz, y
conservación de trasplantes de retina.
La invención contempla el uso de cualquier
antagonista de adrenoceptores \beta, incluyendo sus isómeros y
sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos de la retina externa. Los
antagonistas de adrenoceptores \beta preferidos también presentan
actividad neurotrófica y pueden tener actividad antagonista de
calcio.
Los antagonistas de adrenoceptores \beta
representativos útiles de acuerdo con la presente invención
incluyen, pero sin limitación: betaxolol (R o S o racémico),
timolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, befunolol,
propranolol, metoprolol, atenolol, pendolol y pinbutolol.
El antagonista de adrenoceptores \beta
preferido es betaxolol, y/o su isómero R o S. El isómero S también
se denomina levobetaxolol.
En general, para las enfermedades degenerativas,
los bloqueantes \beta de esta invención se administran por vía
oral variando la dosificación diaria de estos compuestos entre 0,001
y 500 miligramos. La dosis diaria total preferida varía entre 1 y
100 miligramos. La administración no oral, tal como intravítrea,
tópica ocular, por parches transdérmicos, subdérmica, parenteral,
intraocular, subconjuntival o por inyección retrobulbar,
iontoforesis o liberación lenta de polímeros biodegradables o
liposomas, puede requerir un ajuste de la dosis diaria total
necesaria para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto. Los bloqueantes \beta también pueden suministrarse en
soluciones de irrigación ocular usadas durante la cirugía, véase,
por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.443.432. Esta patente
se incorpora en este documento como referencia. Las concentraciones
deben variar de 0,001 \muM a 100 \muM, preferiblemente de 0,01
\muM a 5 \muM.
Los bloqueantes \beta pueden incorporarse en
diversos tipos de formulaciones oftálmicas para el suministró tópico
en el ojo. Pueden combinarse con conservantes, tensioactivos,
potenciadores de la viscosidad, agentes gelificantes, potenciadores
de la penetración, tampones, cloruro sódico y agua, siendo todos
dichos agentes oftalmológicamente aceptables, para formar
suspensiones o soluciones oftálmicas estériles acuosas, geles
preformados o geles formados in situ. Pueden prepararse
formulaciones oftálmicas en solución disolviendo el compuesto en un
tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la
solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente
aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Las soluciones
oftálmicas pueden contener un potenciador de la viscosidad tal como
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o similares, para mejorar la
retención de la formulación en el saco conjuntival. Para preparar
formulaciones de pomadas oftálmicas estériles, el ingrediente activo
se combina con un conservante en un vehículo apropiado, tal como
aceite mineral, lanolina líquida o vaselina blanca. Pueden
prepararse formulaciones de gel oftálmico estériles suspendiendo el
ingrediente activo en una base hidrófila preparada por la
combinación de, por ejemplo, carbopol 940 o similares, de acuerdo
con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas
análogas; pueden incorporarse conservantes y agentes de
tonicidad.
Si se administran tópicamente, los bloqueantes
\beta preferiblemente se formulan como suspensiones o soluciones
oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 4 a 8. Los
bloqueantes \beta normalmente estarán contenidos en estas
formulaciones en una cantidad del 0,001% al l5% en peso, pero
preferiblemente en una cantidad del 0,01% al 2% en peso. De esta
manera, para la presentación tópica, se suministraría de 1 a 2 gotas
de estas formulaciones en la superficie del ojo de 1 a 4 veces al
día de acuerdo con la discreción de un médico especialista.
El bloqueante \beta preferido, betaxolol (o su
isómero R o S), está disponible por vía oral, demuestra una baja
incidencia de efectos adversos tras la administración y atraviesa
eficazmente la barrera hematoencefálica indicando que se esperan
concentraciones eficaces en el tejido diana, la retina. El betaxolol
se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.252.984 y
4.311.708, cuyos contenidos se incorporan en este documento como
referencia.
Los antagonistas de los adrenoceptores \beta se
evaluaron en nuestro paradigma de retinopatía
foto-oxidativa inducida, un modelo de enfermedades
degenerativas de la retina que puede tener utilidad para identificar
agentes para el tratamiento de la RP y la ARMD. Inesperadamente, el
betaxolol y sus enantiómeros demostraron una notable potencia y
eficacia como agente neuroprotector. Tanto los fotorreceptores como
las células del RPE se protegieron completamente de los cambios
funcionales inducidos por la luz y las lesiones morfológicas. El
timolol también fue neuroprotector, pero fue significativamente
menos potente. Una evaluación adicional del levobetaxolol en un
modelo de rata transgénica que tiene una mutación en la rodopsina,
que es similar a un defecto observado en algunos pacientes humanos
con una enfermedad heredodegenerativa, proporcionó una protección
significativa de la función de la retina.
La retinopatía fótica se debe a una excitación
excesiva del RPE y la neurorretina por absorción de radiación
visible o casi ultravioleta. La gravedad de la lesión depende de la
longitud de onda, la irradiación, la duración de la exposición, la
especie, la pigmentación ocular y la edad. Los daños pueden deberse
a una peroxidación de las membranas celulares, inactivación de
enzimas mitocondriales tales como la citocromo oxidasa, y/o el
aumento del calcio intracelular. Las lesiones celulares debidas al
estrés foto-oxidativo producen muerte celular por
apoptosis (Shahinfar, et al., 1991, Current Eye Research,
Vol. 10:47-59; Abler, et al., 1994,
Investigative Ophthalmology & Visual Science. Vol.
35(Suppl): 1517). La apoptosis inducida por el estrés
oxidativo se ha implicado como causa de muchas patologías oculares,
incluyendo retinopatía iatrogénica, degeneración macular, RP y otras
formas de enfermedad heredodegenerativa, retinopatía isquémica,
desgarro de retina, desprendimiento de retina, glaucoma y
neovascularización de la retina (Chang, et al., 1995, Archives of
Ophthalmology, Vol. 113:880-886;
Portera-Cailliau, et al., 1994, Proceedings of
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of Ophthalmology, Vol. 112:520-27). En el ser
humano, la exposición crónica a una radiación ambiental también se
ha implicado como factor de riesgo para ARMD (Young, R.W., 1988,
Survey of Ophthalmology, Vol. 32:252-269;
Taylor, et al., 1992, Archives of Ophthalmology, Vol.
110:99-104; Cruickshank et al., 1993, Archives of
Ophthalmology, Vol. 111:514-518).
El objetivo del experimento 1 fue determinar si
los antagonistas selectivos de los adrenoceptores \beta, en
particular el betaxolol (racémico), el levobetaxolol (isómero S) y
el betaxolol (isómero R) son neuroprotectores y pueden salvar a las
células retinianas de una retinopatía foto-oxidativa
inducida. El objetivo del experimento 2 fue determinar la eficacia
dependiente de la dosis de timolol, un potente bloqueante
\beta_{1} y \beta_{2} no selectivo, en este modelo de estrés
foto-oxidativo. Se asignaron aleatoriamente ratas
Sprague Dawley macho a grupos experimentales de fármaco o de
vehículo. Las ratas recibieron tres inyecciones intraperitoneales
(IP) de vehículo o fármaco 48, 24 y 0 horas antes de la exposición
durante 6 horas a luz azul filtrada espectralmente (\sim220 fc).
Las ratas de control se encerraron en sus jaulas con exposición a
una luz cíclica normal. Las ratas de control no recibieron ni
vehículo ni fármaco. El ERG es una medida clínica no invasiva de la
respuesta eléctrica del ojo a un destello de luz. La onda a y la
onda b son dos componentes del ERG que tienen función de diagnóstico
de la retina. La onda a refleja la función de la retina externa y se
genera por interacciones entre fotorreceptores y RPE, mientras que
la onda b refleja la función de la retina interna, particularmente
en células bipolares. Aunque la retina interna no se daña
significativamente por esta exposición a la luz, la onda b se reduce
debido a la falta de entrada de fotorreceptores. Los cambios en la
latencia o amplitud de la onda a diagnostican una patología en la
retina externa. El ERG se registró después de un período de
recuperación de cinco días en ratas anestesiadas adaptadas a la
oscuridad (ketamina-HCl, 75 mg/kg; xilazina, 6
mg/kg). La respuesta eléctrica del ojo a un destello de luz se
indujo visualizando un ganzfeld. Se digitalizaron los ERG frente una
serie de destellos de luz que aumentaban de intensidad para analizar
las características temporales de la forma de la onda y la relación
de voltaje de respuesta-logaritmo de intensidad.
Experimento
1
Ratas que recibieron vehículo. La
exposición a la luz azul durante 6 horas produjo una disminución
significativa de la amplitud de la respuesta del ERG (ANOVA, p <
0,001) en comparación con los controles cuando se midió después de
un período de recuperación de 5 días (figura 1). Las amplitudes
máximas de la onda a y la onda b se redujeron aproximadamente un 66%
en las ratas que recibieron vehículo en comparación con los
controles. Además, las respuestas umbral fueron menores y se
evocaron a intensidades de destello más brillantes.
Betaxolol (racémico). La administración
sistémica (IP) de betaxolol (racémico) proporcionó una protección
dependiente de la dosis de la función de la retina externa e interna
frente a esta degeneración retiniana inducida por la luz en ratas
después de un período de recuperación de 5 días (figura 1). Las
amplitudes máximas de respuesta de onda a en las ratas que
recibieron betaxolol con 20 y 40 mg/kg fueron 1,9 y 2,1 veces
mayores, respectivamente, que las observadas en las ratas que
recibieron el vehículo.
Levobetaxolol (isómero S). La
administración sistémica de levobetaxolol proporcionó una protección
dependiente de la dosis de la función de la retina externa cuando
los ERG se midieron 5 días después de la inducción de esta
retinopatía grave foto-oxidativa inducida. La
dosificación sistémica de 20 mg/kg y 40 mg/kg de levobetaxolol
produjo una protección significativa de la función de la retina
frente a esta agresión oxidativa (figura 1). Las amplitudes del ERG
en las ratas que recibieron 20 mg/kg fueron un 69% de la amplitud
normal y dos veces la amplitud de las ratas que recibieron
vehículo. Se midió una protección completa de la respuesta de la
retina a un destello de luz después de un período de recuperación de
5 días en ratas que recibieron levobetaxolol (40 mg/kg). Esta
protección persistió después de un período de recuperación de 4
semanas.
Betaxolol (isómero R). Se midió una
protección parcial pero significativa de la función de la retina
externa e interna frente a la degeneración retiniana inducida por la
luz en las ratas que recibieron 20 y 40 mg/kg (figura 1). Los ERG
fueron aproximadamente un 64% de los normales en las ratas que
recibieron (20 ó 40 mg/kg) el isómero R de betaxolol. Esta
protección persistió después de un período de recuperación de 4
semanas.
Experimento
2
Cinco días después de la exposición a la luz
azul, la función de la retina externa en ratas que recibieron
vehículo se redujo en un 54% y la función de la retina interna se
redujo en un 52% (figura 2). La administración sistémica (IP) de
timolol a 10, 20 y 40 mg/kg no produjo ninguna protección
significativa de la función de la retina frente a esta agresión
foto-oxidativa (figura 2). Los ERG registrados de
las ratas que recibieron 80 mg/kg fueron significativamente mejores
que las respuestas medidas en las ratas que recibieron vehículo.
La administración sistémica de los antagonistas
de adrenoceptores \beta betaxolol y sus enantiómeros, proporcionó
una neuroprotección dependiente de la dosis de la función de la
retina externa e interna cuando se midió 5 días o 4 semanas después
de la inducción de una retinopatía grave
foto-oxidativa inducida. Se midió una protección
significativa de la retina en ratas que recibieron estos
antagonistas de adrenoceptores \beta a 20 y 40 mg/kg. Esta
retinopatía fótica inducida se previno en las ratas que recibieron
levobetaxolol. El timolol, un bloqueante \beta no selectivo,
también fue eficaz para reducir la gravedad de la lesión oxidativa
en la retina como resultado de esta exposición a la luz.
El objetivo de este experimento fue determinar el
grado de protección de la retina que podía medirse en ratas después
de una dosificación ocular tópica. Se evaluaron levobetaxolol
(0,5%), betaxolol (racémico) (0,5%) y vehículo en el modelo de
retinopatía fótica. La inducción de las lesiones fotoquímicas y la
evaluación de la función de la retina con el ERG se realizaron como
se describe en el paradigma de retinopatía
foto-oxidativa inducida usado en el
ejemplo 1.
ejemplo 1.
Se asignaron aleatoriamente ratas Sprague Dawley
macho a un grupo de administración de vehículo (N=10), un grupo de
administración de betaxolol (racémico) (0,5%) (N=10) o un grupo de
administración de levobetaxolol (0,5%) (N=10). A las ratas se les
administraron por vía tópica ocular (b.i.d.) dos gotas por ojo. Las
ratas se habían pretratado durante los 17 días previos a la
exposición a la luz y recibieron un tratamiento adicional durante
los dos días posteriores a la exposición a la luz. Las ratas de
control (N=4) se encerraron en su jaulas con una exposición a luz
cíclica normal.
La exposición a la luz azul en las ratas que
recibieron vehículo produjo una reducción significativa de la
función de la retina (ANOVA p<0,004), medida por el
electrorretinograma (ERG), cuando se midió cinco días después de la
exposición a la luz (figura 3). Las amplitudes máximas de la
respuesta de onda a se redujeron en un 58% y la función de la retina
interna se redujo un 56%.
La administración tópica ocular de levobetaxolol
(b.i.d.) proporcionó una protección significativa en comparación con
las ratas que recibieron el vehículo (figura 3). Además, el
levobetaxolol mejoró completamente esta retinopatía fótica inducida,
ya que no se detectó ninguna diferencia significativa en la función
de la retina entre las ratas de control y las ratas que recibieron
levobetaxolol.
No se midió ninguna protección significativa en
las ratas que recibieron betaxolol (racémico). En las ratas que
recibieron betaxolol, las amplitudes de la respuesta de ERG fueron
mayores pero no significativamente diferentes a las respuestas
medidas en las ratas que recibieron el vehículo.
La rata transgénica con rodopsina mutada P23H
tiene una mutación específica en la rodopsina que se ha identificado
en subseries de pacientes con RP. Esta degeneración se caracteriza
por una degeneración lenta de los fotorreceptores de la retina y una
notable reducción en el electrorretinograma. Como ocurre en las
lesiones inducidas por la luz, la pérdida de fotorreceptores
principalmente se debe a un proceso apoptótico.
En el momento del destete, se asignan ratas
aleatoriamente a un grupo de administración de fármaco o a un grupo
de administración de vehículo. Las ratas recibieron (por medio de
una sonda oral) vehículo o levobetaxolol (40 mg/kg) en días
alternos. Estas dosis se evaluó basándose en su capacidad de reducir
completamente una retinopatía fótica inducida. Los ERG se
registraron como se describe en el ejemplo 1.
La dosificación oral de levobetaxolol (40 mg/kg)
en días alternos atenuó significativamente la pérdida de la función
de la retina medida en ratas transgénicas con una mutación en la
rodopsina P23H de 3 y 6 meses de edad en comparación con las ratas
que recibieron el vehículo (figura 4). La función de la retina
externa en las ratas de 6 meses de edad fue un 32% mejor que las
respuestas medidas en las ratas que recibieron el vehículo.
LaVail y otros (Faktorovich, et al.,
Nature, Vol. 347:83-86, 1990; LeVail, et al.,
Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol.
89:11249-11253), han demostrado que la inyección
intravítrea de varios factores del crecimiento puede prevenir las
lesiones inducidas por la luz en la retina. Estos factores
neurotróficos son péptidos grandes y no atraviesan fácilmente la
barrera entre la sangre y la retina. En términos de una estrategia
terapéutica para el tratamiento de una enfermedad retiniana
degenerativa crónica, las inyecciones intravítreas repetidas pueden
presentar complicaciones, incluyendo hemorragia, desprendimiento de
retina e inflamación. Una estrategia alternativa es el uso de la
transferencia de genes mediada por adenovirus (bFGF in the RCS rat.
Cayouette, et al., Journal of Neuroscience, Vol.
18(22):9282-93, 1998 y CNTF in the rd mouse,
Cayouette, et al., Human Gene Therapy, Vol.
8(4):423-30, 1997), que ha tenido un éxito
limitado en la prevención de la pérdida de fotorreceptores debida a
la pérdida de expresión a lo largo del tiempo e infección no
homogénea de las células. Hemos demostrado que la colocación de
células modificadas por ingeniería genética que secretan CNTF en el
vítreo también es eficaz en la prevención de una retinopatía
oxidativa inducida. Una estrategia reciente ha sido identificar
agentes farmacológicos que regulen positivamente los factores del
crecimiento endógenos. Wen et al. (documento WO 98/10758, 19 de
marzo de 1998) han demostrado que ciertos agonistas de
adrenoceptores \alpha_{2} pueden regular positivamente el bFGF y
prevenir las lesiones fóticas. Para determinar si un antagonista
\beta adrenérgico puede inducir la producción endógena de factores
neurotróficos, se evaluó el levobetaxolol.
A ratas Sprague Dawley albinas macho se les
administró una sola inyección IP de un agonista de adrenoceptores
\alpha_{2} (brimonidina) (20 mg/kg), un antagonista \beta
adrenérgico (levobetaxolol) (20 mg/kg) o vehículo, y se mantuvieron
en la oscuridad durante 12 horas antes de recoger el tejido de la
retina. También se evaluaron ratas de control normales adaptadas a
la oscuridad. La regulación positiva del ARNm de factores del
crecimiento endógenos de la retina se determinó por análisis de
transferencia de Northern. Las retinas se congelaron inmediatamente
en nitrógeno líquido y se almacenaron hasta el aislamiento del ARN
total. Las muestras de ARN se procesaron en un gel de agarosa al
1,2%, se transfirieron a membranas de nylon, se prehibridaron, se
hibridaron con sondas de ADNc marcadas durante 16 horas, se lavaron
y se expusieron a un película de rayos X. Las manchas de
transferencia después se cortaron y se volvieron a sondar con un
oligo específico para el ARN 18 S. Las bandas específicas para bFGF,
CNTF y ARN 18 S se exploraron en un explorador de imágenes de gel y
se analizaron.
No se observó ninguna diferencia en la relación
bFGF/18S o CNTF/18S entre las ratas que recibieron vehículo y las
ratas de control (figura 5).
Una sola dosis de brimonidina (20 mg/kg) produjo
un aumento de 14 veces en la expresión del ARNm de bFGF (figura 5).
Sin embargo, en estas ratas no estaba regulada positivamente la
expresión del ARNm de CNTF.
De forma similar, el levobetaxolol, un
antagonista \beta adrenérgico, indujo un aumento de trece veces en
la expresión del ARNm de bFGF en las ratas que recibieron una sola
inyección IP (20 mg/kg) (figura 5). Además de la regulación positiva
de bFGF en estas retinas de roedores, la expresión del ARNm de CNTF
endógeno se reguló positivamente en un factor de 2,3 en comparación
con la expresión de fondo. Se ha demostrado que el tratamiento con
CNTF recombinante es eficaz en la prevención de la retinopatía
fótica y en los cambios heredodegenerativos de la retina.
Inesperadamente, descubrimos que el levobetaxolol
era un potente inductor del ARNm de bFGF endógeno. A diferencia de
los agonistas de los \alpha-adrenoceptores, el
levobetaxolol también produjo una notable elevación de la expresión
del ARNm de CNTF. Además, hemos demostrado que la administración de
levobetaxolol, betaxolol (racémico) o su isómero R proporcionaba una
proporción significativa de la retina cuando se sometía a agresiones
foto-oxidativas severas. La regulación positiva del
ARNm de CNTF es particularmente importante en el tratamiento de la
retinopatía. La eficacia de CNTF o su análogo en la prevención de la
degeneración de la retina externa se ha demostrado en el modelo de
fototoxicidad de rata y ratón, de rata distrófica RCS, de gato
Rdy que padece una distrofia de los conos rojos, en el modelo
canino de degeneración de la retina, de rata transgénica, (P23H y
Q344ter), de ratón transgénico (Q344ter), de ratón rd y de ratón
rds. Por otra parte, el bFGF sólo ha demostrado eficacia en el
modelo de fototoxicidad de rata y ratón y en la rata distrófica
RCS.
Basándose en estos nuevos hallazgos, concluimos
que los antagonistas de adrenoceptores \beta, en particular el
levobetaxolol y el betaxolol, son neuroprotectores en modelos de
rata transgénica y de estrés foto-oxidativo (figuras
1, 2, 3 y 4) y serían eficaces en el tratamiento de diversas
enfermedades degenerativas oftálmicas de la retina externa. La
neuroprotección puede producirse por regulación positiva de factores
neurotróficos endógenos incluyendo CNTF y bFGF (figura 5).
Claims (4)
1. El uso de un antagonista de adrenoceptores
\beta para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos
de la retina externa.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el trastorno se selecciona entre degeneración macular
relacionada con la edad (ARMD), retinitis pigmentaria (RP) y otras
formas de enfermedad retiniana heredodegenerativa; desprendimiento y
desgarro de retina; pucker macular; isquemia que afecta a la retina
externa; lesiones asociadas con la terapia con láser (rejilla, focal
y panretiniana) incluyendo la terapia fotodinámica; térmica o
crioterapia; traumatismo; retinopatía quirúrgica (translocación de
retina, cirugía subretiniana o vitrectomía) o retinopatía
iatrogénica inducida por la luz; y conservación de trasplantes de
retina.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
donde el antagonista de adrenoceptores \beta es betaxolol (R o S o
racémico), timolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, befunolol,
propranolol, metoprolol, atenolol, pendolol o pinbutolol.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
donde el antagonista de adrenoceptores \beta es betaxolol o su
isómero R o S.
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