ES2210025T3 - Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos. - Google Patents

Abstract

Utilización de l-treo-metilfenidato para la preparación de un medicamento para la terapia de un estado convulsivo, un trastorno bipolar o la narcolepsia.

Description

Agente farmacéutico para el tratamiento de estados convulsivos.

Campo de la invención

La invención se refiere al tratamiento de la epilepsia y de otros estados convulsivos, el trastorno bipolar y la narcolepsia.

Antecedentes de la invención

Las terapias existentes para la epilepsia presentan una diversidad de problemas asociados. Por ejemplo, el Epilim® (valproato de sodio) está asociado con una disfunción del hígado, que incluye insuficiencia hepática que ha dado como resultado muerte, y se ha encontrado que interacciona con otros fármacos, tales como los inhibidores de monoamina-oxidasa. La somnolencia y la sedación se encuentran entre los efectos secundarios sobre el SNC que se han observado para el Epanutin® (fenitoína) y la benzodiazepina Valium® (diazepam). Se ha encontrado que fármacos con la capacidad de inhibir enzimas hepáticas, tales como cimetidina y omeprazol, reducen el aclaramiento de benzodiazepinas y pueden potenciar su acción.

Una cuestión adicional con los tratamientos antiepilépticos existentes consiste en la aceptación del paciente. La mayoría de los tratamientos orales requieren dosificaciones repetidas en un mismo día y no es infrecuente que se omitan dosis por error o inadvertencia por razones logísticas.

Estudios recientes en seres humanos han mostrado que los fármacos anticonvulsivos presentan alguna eficacia en el trastorno bipolar (escrito nº 2484, 22 de octubre de 1999). El tratamiento existente principal, con litio, presenta inconvenientes. Por ejemplo, resulta eficaz únicamente en el 50% de los pacientes, se necesita el control de los niveles en sangre, y su utilización causa efectos secundarios que conducen a una baja aceptación.

El d,l-treo-metilfenidato (d,l-MPH) está disponible con el nombre de Ritalin®. El ABPI Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics (1999-2000) describe que la "Ritalina se deberá utilizar con precaución en pacientes con epilepsia ya que la evidencia clínica ha mostrado que puede causar un aumento de la frecuencia de los ataques en un pequeño número de dichos pacientes". Véase asimismo la publicación US Physicians' Desk Reference.

Patrick et al., en J. Pharm. Exp. Ther. 24:152-158 (1987), indican que la acción farmacológica del d,l-MPH en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y falta de atención (ADHD) consiste en la propiedad del enantiómero
d (d-MPH), ya que no se ha detectado ninguna acción en la parte del enantiómero l (l-MPH); véase asimismo Srinivas et al., Clin. Pharm. Ther. 52:561-8 (1992). Se ha encontrado asimismo que, después de una dosificación oral, el enantiómero l se metaboliza preferentemente, de tal modo que se encuentra que los niveles en plasma del enantiómero d son superiores a los del enantiómero l. (Aoyama et al., Eur. J. Clin. Pharm. 44:79-84 (1993); Hubbard et al., J. Pharm. Sci. 78:944-7 (1989)), y que muy poca cantidad de l-MPH entra en la circulación o permanece disponible para el cerebro.

Una administración intravenosa de d,l-MPH ha mostrado niveles en plasma similares de los dos enantiómeros durante aproximadamente 1,5 horas después de una dosificación, después de lo cual los niveles divergen (Srinivas, Pharm. Res. 10:14-21 (1993)). Ding et al., en Psychopharmacology 131:71-78 (1997), han mostrado que el l-MPH se detecta en el cerebro después de una dosificación intravenosa.

El documento WO-A-99/30694 da a conocer la aplicación tópica de d,l-MPH, utilizando una cinética sustancialmente de orden cero. Un ejemplo de composición tópica comprende el fármaco en una base adhesiva.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el l-MPH se puede utilizar como anticonvulsivo, p.ej. para tratar pacientes que padecen de epilepsia, o para tratar el trastorno bipolar o la narcolepsia, especialmente si se administra mediante una vía distinta de la oral. Según un segundo aspecto de la invención, una composición tópica comprende l-MPH y un excipiente adecuado.

Se ha encontrado sorprendentemente que el enantiómero l presenta una actividad farmacológica ampliamente similar a la del enantiómero d y a la del racemato. Los dos enantiómeros y el racemato indujeron efectos estimulantes similares en el Ensayo de Observación de Irwin, que incluye principalmente una excitación con signos de hipersensibilidad a una estimulación externa, estereotipias con pisadas de la pata delantera, midriasis e hipertermia. Quizás incluso más sorprendentemente para un estimulante, se encontró que el enantiómero l presenta una actividad anticonvulsiva en un modelo animal, el Ensayo de Ataque con Pentilentetrazol (PTZ), una propiedad que no se mostró con el enantiómero d.

En el perfil de Irwin, no se observó sedación con las dosis de l-MPH utilizadas en el ensayo de PTZ. Se observaron ligeros signos de estimulación con dosis que presentaban efectos anticonvulsivos, pero fueron sólo ligeramente más marcados que los observados con dosis equivalentes a la dosis terapéutica del racemato sobre una base de mg/kg. Se encontró asimismo que el l-MPH antagoniza el sueño inducido por barbital.

Además, se ha encontrado que, en el ratón, se encontró que el l-MPH no estaba relacionado con un daño al hígado tal como se determina por un nivel en plasma aumentado de alanina-aminotransferasa y un examen microscópico para determinar una necrosis hepática, y asimismo que el l-MPH presentaba poco o ningún efecto sobre las actividades de citocromo P_{450} subtipos 1A2, 2E1 y 3A4. Con dosis muy altas, se encontró alguna inhibición de citocromo P_{450} subtipos C8/9, 2C18/19 y 2D6, pero las concentraciones necesarias para inhibir las actividades de enzimas (100 \muM) fueron mucho mayores que las máximas concentraciones que se encuentran probablemente in vivo y por tanto no es probable que sean clínicamente relevantes.

Estos descubrimientos indican una baja posibilidad de que el l-MPH esté asociado con efectos secundarios sobre el hígado, la sedación o interacciones importantes con fármacos. Además, la adopción de una dosificación tópica, con la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación y para continuar la terapia durante las horas de sueño, puede resolver el problema de la aceptación del paciente, asociado con los tratamientos antiepilépticos existentes.

Descripción de la invención

Como se ha indicado anteriormente, el modelo de PTZ ha mostrado que el l-MPH administrado por vía subcutánea presenta un potencial anticonvulsivo. Para superar el metabolismo presistémico del l-MPH que tiene lugar con una administración oral y para contrarrestar posibles problemas con la aceptación, el l-MPH puede administrarse en una presentación tópica.

La aplicación tópica de fármacos proporciona muchas ventajas sobre una administración oral convencional. Las ventajas incluyen comodidad, terapia ininterrumpida, mejora de la aceptación del paciente, facilidad de discontinuación, eliminación del metabolismo presistémico, un alto grado de control sobre la concentración en sangre del fármaco y una mejora de la terapia global.

El l-MPH se puede administrar por los mismos medios que se conocen para el d,l-MPH, p.ej., tal como se describe en el documento WO-A-99/30694. De este modo, se puede conseguir una cinética sustancialmente de orden cero, para la administración a la piel o a la mucosa, durante un periodo de tiempo de por lo menos 10 horas.

El l-MPH se puede administrar mediante cualquier otro procedimiento de aplicación tópica convencional a cualquier sitio anatómico. Pueden adoptarse parámetros de dosificación convencionales, es decir, los que son conocidos o están adaptados a la práctica de los expertos en la materia.

Las formulaciones tópicas conocidas comprenden emulsiones, suspensiones, soluciones, cremas, pomadas y muchas otras, con o sin un vehículo tal como un implante subcutáneo, un supositorio, un parche o un aplicador. La formulación más apropiada y su administración serán evidentes, o se pueden determinar fácilmente por un experto en la materia. De manera similar, se puede determinar la dosificación apropiada, teniendo en cuenta factores convencionales, tales como el estado físico del paciente, la gravedad de la enfermedad, el número y el tipo de aplicaciones, etc. Una dosificación típica podría comprender de 10 a 200 mg de l-MPH, para ser aplicada 1 ó 2 veces al día.

El l-MPH se utilizará normalmente en la forma del enantiómero sustancialmente puro, p.ej., en una proporción de por lo menos el 90%, preferentemente por lo menos el 95%, y muy preferentemente por lo menos el 98% ee, con respecto al d-MPH. Son conocidos procedimientos para la preparación del componente activo utilizado en la presente invención.

Las siguientes Tablas indican los resultados de los ensayos de Irwin, PZT e interacción de barbital (inducción al sueño).

La descripción de estos ensayos se puede encontrar en las publicaciones Psychopharmacologica, 13:222-257 (1968), Krall et al., Epilepsia 19:409-428 (1978), y Simon et al, J. Pharmacol, Paris 13:241-252 (1982). Véase asimismo Roux et al, Phoenix International Pharmacology Reports nº D30.2061/2 y nº D99.021/2.

Más particularmente, la Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de Irwin en la rata (3 ratas por grupo), cuando se administra l-MPH por vía subcutánea. Con dosis superiores de 64, 128 y 256 mg/ml, todas las ratas presentaron características adicionales que incluyen sedación, pisadas de la pata delantera, estereotipias (movimientos de la cabeza) y disminución del tono muscular. En la Tabla 1, se aplica lo siguiente:

+ = ligero; ++ = moderado

(X/N) indica el número de ratas que muestran los síntomas.

Se realizaron observaciones a los 15, 30, 60, 120, 180 minutos y a las 24 horas después de la administración.

Se evaluaron la hipertermia y la midriasis por comparación de los valores medios obtenidos en animales tratados y animales testigo.

Las Tablas 2a y 2b muestran los efectos del l-MPH, Ro 15-4513 (testigo positivo, proconvulsivo) y diazepam (testigo positivo, anticonvulsivo) en el ensayo de PTZ, utilizando 10 ratas por grupo. La tabla 2a indica los resultados medios basados en animales que muestran los síntomas (mínimo = 3 animales). La tabla 2b indica los resultados observados durante 60 minutos. En estas tablas:

Ensayo t de Student: NS = No Significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001

Ensayo exacto de Fisher: Ninguna indicación = No significativo; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001;

La tabla 3 muestra los resultados del ensayo de inducción al sueño por interacción de barbital, utilizando de nuevo 10 ratas por grupo, para l-MPH y asimismo para d-MPH, d,l-MPH y cafeína. En la tabla 3, se aplica lo siguiente:

Ensayo t de Student: NS = No significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = < 0,001;

Ensayo exacto de Fisher: (número de ratas durmiendo)

Ninguna indicación = No significativo; + = p < 0,05; ++ = p < 0,01; +++ = p < 0,001

(#): máximo = 6 horas después de una inyección de barbital (tomado 50 minutos después de la inyección de barbital).

TABLA 1

1

2

3

TABLA 3

4

Claims (6)

1. Utilización de l-treo-metilfenidato para la preparación de un medicamento para la terapia de un estado convulsivo, un trastorno bipolar o la narcolepsia.

2. Utilización según la reivindicación 1, para la terapia de la epilepsia.

3. Utilización según la reivindicación 1, para la terapia del trastorno bipolar.

4. Utilización según la reivindicación 1, para la terapia de la narcolepsia.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está adaptado para una administración tópica.

6. Composición tópica que comprende el enantiómero l-treo-metilfenidato sustancialmente puro.