ES2210033T3

ES2210033T3 - Derivados de isoxazolcarboxamida.

Info

Publication number: ES2210033T3
Application number: ES00992436T
Authority: ES
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva; Elena Poggesi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2020-10-16
Also published as: MY120400A; WO2001029015A2; CN1379767A; NO20021803L; AU2834701A; BR0014851A; DE60007347D1; ITMI992173A1; IL148837A0; DK1226131T3; PL356990A1; RU2002113096A; NO20021803D0; ITMI992173A0; CN1139579C; HUP0203184A3; MXPA02003432A; NZ517884A; AU757614B2; ATE256670T1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I, en donde: R representa un grupo alquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi; cada uno de R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalcoxi o alcoxi; R3 representa uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y carboxamido; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y n es 0, 1 ó 2; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

Derivados de isoxazolcarboxamida.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a los derivados de isoxazolcarboxamida, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los usos para tales derivados y composiciones.

Antecedentes de la invención

La Patente Norteamericana No. 5403842 y sus continuaciones (Patente Norteamericana US 5474994 y US
5605896) reclaman los derivados heterobicíclicos que poseen fenilpiperazinas enlazadas al anillo heterocíclico mediante una variedad de grupos espaciadores. Entre los derivados, el Compuesto A (Ejemplo 11; Rec 15/2739) es de particular interés debido a su gran actividad y uroselectividad.

1

El Compuesto A es dotado con buena afinidad por el adrenorreceptor \alpha_{1A} y es capaz de inhibir selectivamente la contractilidad de la uretra prostática en un modelo de perro sin efectos sustanciales sobre la presión sanguínea (Leonardi A. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 281, 1272-1283 (1997).

Las N,\omega-aminoalquilamidas del ácido 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarboxílico son compuestos conocidos, pero las moléculas de la técnica anterior poseen bastantes estructuras moleculares diversas en comparación a aquellas reclamadas en esta patente y un mecanismo completamente diferente de acción. Por ejemplo, la Patente Europea EP 0573883 incluye, como un compuesto representativo la 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-[3-(2-clorofenilamino)-propil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida y otros derivados similares y su aplicación terapéutica reclamada en el cuidado de endoparasitosis. La Patente Europea EP 0428434 reclama la 3-(2-clorofenil)-N-{2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-butil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida como antagonistas de la sustancia P. Ninguna de estas patentes reclama los derivados de arilpiperazinilo activos en el receptor adrenérgico \alpha_{1}.

La invención está dirigida a la clase estructural de las N-(fenil sustituido)-N'-{\omega-[3-(fenil opcionalmente sustituido)-4-isoxazolcarbonilamino]-alquil}-piperazinas. Los compuestos de esta clase son dotados con selectividad aumentada hacia el receptor adrenérgico \alpha_{1a}, en particular con respecto al receptor 5-HT_{1A}, y uroselectividad in vivo mejorada incluso en comparación al compuesto A, con efectos remarcables sobre la relajación de la uretra prostática y muy baja actividad en la disminución de la presión sanguínea. Este perfil de actividad sugiere el uso seguro de los compuestos de la invención en la terapia de síndromes obstructivos del tracto urinario inferior, incluyendo hiperplasia prostática benigna (BHP); de síntomas del tracto urinario inferior (LUTS); y de disfunción del tracto urinario inferior neurogénico (NLUTD); sin efectos colaterales asociados con la actividad hipotensora.

Breve descripción de la invención

La invención proporciona los compuestos de la fórmula general I:

2

en donde:

R representa un grupo alquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi;

cada uno de R_{1} y R_{2} independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalcoxi o alcoxi;

R_{3} representa uno o más sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo, carboxamido;

R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y

n es 0, 1 ó 2.

La invención también incluye los N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Los grupos alquilo preferidos que R_{4} puede representar son los grupos alquilo inferior, preferentemente el grupo metilo. Los grupos alcoxi preferidos que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden representar son los grupos alcoxi inferior, preferentemente el grupo metoxi. Los grupos polifluoroalcoxi preferidos que R, R_{1} y R_{2} pueden representar son los grupos trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi. El valor preferido para n es 1.

La invención proporciona además las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula general I o un N-óxido o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención está dirigida a los métodos para prevenir selectivamente las contracciones (incluyendo las contracciones relacionadas a la noradrenalina) de la uretra y el tracto urinario inferior, sin afectar sustancialmente la presión sanguínea, mediante la administración de uno o más compuestos seleccionados de la fórmula general I a un mamífero (incluyendo un humano) en necesidad de tal tratamiento en una cantidad o cantidades efectivas para el uso particular.

En otro aspecto adicional, la invención está dirigida a los métodos para bloquear los receptores \alpha_{1} mediante la distribución al ambiente de dichos receptores, por ejemplo al medio extracelular (o mediante la administración a un mamífero que posee los receptores) de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, aliviando de este modo las enfermedades asociadas con la sobreactividad de tales receptores.

Descripción detallada de la invención

Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de literatura citadas en esta solicitud son incorporadas por referencia en su totalidad.

La actividad antagonista adrenérgica de los compuestos de la invención los hace útiles como agentes que actúan sobre los tejidos corporales particularmente ricos en receptores adrenérgicos \alpha_{1} (tales como próstata y uretra). En consecuencia, los compuestos anti-adrenérgicos dentro de la invención, reconocidos como tales con base en su perfil de enlace al receptor, pueden ser agentes terapéuticos útiles para el tratamiento, por ejemplo, de problemas de micción asociados con desórdenes obstructivos del tracto urinario inferior, incluyendo pero no limitados a hiperplasia prostática benigna (BPH).

La BPH es una condición progresiva, que está caracterizada por un agrandamiento nodular del tejido prostático dando como resultado obstrucción de la uretra. Esto provoca frecuencia incrementada de urinación, nocturna, una corriente urinaria deficiente y titubeo o retraso en el flujo inicial de la orina. Las consecuencias crónicas de la BPH pueden incluir hipertrofia del músculo liso de la vejiga, una vejiga descompensada y una incidencia incrementada de infección del tracto urinario. Las propiedades bioquímicas, histológicas y farmacológicas específicas del adenoma de próstata que conducen a obstrucción de la salida de la vejiga aún no son conocidas. Sin embargo, el desarrollo de BPH es considerado que es un fenómeno inminente para la población masculina de edad avanzada. La BPH es observada en aproximadamente 70% de varones mayores de 70 años. Actualmente, el método de elección establecido mundialmente para el tratamiento de la BPH es la cirugía. Una alternativa medicinal a la cirugía es claramente muy deseable. Las limitaciones de la cirugía para el tratamiento de la BPH incluyen la tasa de morbididad de un procedimiento operatorio en hombres de edad avanzada, persistencia o recurrencia de síntomas de irritación y obstructivos, así como el costo significativo de la cirugía.

Los receptores \alpha-adrenérgicos (McGrath, et al., Med. Res. Rev. 9, 407-533, (1989)) son proteínas neurorreceptoras específicas localizadas en los sistemas nerviosos periférico y central sobre los tejidos y órganos en todo el cuerpo. Estos receptores son objetivos importantes para el control de diversas funciones fisiológicas y representan de este modo objetivos importantes para el desarrollo de fármacos. De hecho, han sido desarrollados muchos fármacos \alpha-adrenérgicos en los pasados 40 años. Los ejemplos incluyen clonidina, fenoxibenzamida y prazosina, terazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina (tratamiento de la hipertensión), nafazolina (descongestivo nasal), y apraclonidina (tratamiento del glaucoma). Los fármacos \alpha-adrenérgicos pueden ser separados en dos distintas clases: agonistas (clonidina y nafazolina son agonistas), que imitan las propiedades de activación del receptor de la noradrenalina neurotransmisora endógena, y antagonistas (fenoxibanzamina y prazosina, terazosina, alfuzosina, doxazosina y tamsulosina son antagonistas), que actúan para bloquear los efectos de la noradrenalina. Muchos de estos fármacos son efectivos pero también producen efectos colaterales no deseados (por ejemplo, la clonidina produce sequedad bucal y sedación además de sus efectos antihipertensores).

Los agonistas anteriormente reportados son selectivos para el receptor \alpha_{2} adrenérgico, mientras que la mayoría de los antagonistas son selectivos para el adrenorreceptor \alpha_{1}, con la excepción de la tamsulosina que muestra una afinidad relevante también para el receptor 5-HT_{1A}. Varios de los antagonistas \alpha_{1} citados son actualmente utilizados para la terapia de BPH pero, debido a su pobre uroselectividad, son propensos a provocar electos colaterales de tipo cardiovascular.

Estudios recientes farmacológicos, bioquímicos y de enlace de radioligando ponen en evidencia tres diferentes subtipos de \alpha_{1}-receptores con una alta afinidad por la prazosina, a saber \alpha_{1A}-(\alpha_{1a}-), \alpha_{1B}-(\alpha_{1b}-) y \alpha_{1D}-(\alpha_{1d}-), con los subíndices en minúsculas que son utilizados para los receptores recombinantes y los subíndices en mayúsculas para los receptores en tejidos nativos (Hieble et al., Pharmacol. Rev. 47, 267-270, 1995). En estudios funcionales, los receptores \alpha_{1} con una baja afinidad por la prazosina han sido también identificados y denominados receptores \alpha_{1L} (Flavahan N. A. et al., Trenes Pharmacol. Sci. 7, 347-349 (1986); Muramatsu et al., Pharmacol. Comm. 6, 23-28 (1995)).

Diversos estudios han demostrado la presencia de estos subtipos de receptores \alpha_{1}-adrenérgicos en los tejidos del tracto urinario inferior (Andersson K. E., "4^{th} Internacional Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)", París, Julio 2-5, 1997, páginas 601-609).

Diversos estudios han mostrado que la próstata humana recibe inervación de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

Los nervios adrenérgicos son considerados responsables del tono del músculo liso prostático mediante la liberación de noradrenalina, estimulando los receptores \alpha_{1}-adrenérgicos, mediadores de la contracción. Aproximadamente 50% de la presión uretral total en pacientes con BPH puede ser debida al tono muscular mediado por el \alpha_{1}-adrenorreceptor. Estudios funcionales han indicado la ocurrencia de funciones importantes del adrenorreceptor en tejido capsular y adenomatoso prostático. Estudios clínicos con el antagonista selectivo del \alpha_{1}-adrenorreceptor prototipo, la prazosina, ponen de manifiesto el papel clave de los \alpha_{1}-adrenorreceptores en el control del tono del músculo liso prostático. Esto fue también confirmado en el laboratorio por estudios que mostraron que, aunque los adrenorreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} pueden ser identificados dentro de la próstata humana, las propiedades contráctiles son principalmente mediadas por los adrenorreceptores \alpha_{1}. Diversas investigaciones clínicas han confirmado que el bloqueo del \alpha_{1}-adrenorreceptor alivia los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), tanto de tipo irritable como de tipo obstructivo, en pacientes con BPH.

Los síntomas de la disfunción del tracto urinario inferior (LUTS) también se desarrollan en mujeres que envejecen. Como en el hombre, LUTS en la mujer incluye síntomas de llenado tales como urgencia, incontinencia y nocturna, y síntomas de evitación tales como corriente débil, titubeo, intermitencia, vaciado incompleto de la vejiga y distensión abdominal. Tanto los hombres como las mujeres que experimentan una ocurrencia altamente similar de LUTS con llenado y vaciado, sugiere que al menos parte de la etiología subyacente puede ser idéntica. En un estudio reciente, se reportó un \alpha_{1}-antagonista para reducir LUTS en mujeres a un grado mayor que un anticolinérgico (Serels, S. and Stein, M., Neurology and Urodynamics 17: 31-36 (1998)). Los autores concluyen que pareció tener un papel para \alpha_{1}-antagonistas en el tratamiento de LUTS en mujeres. Los posibles mecanismos implicados para explicar estos resultados son: a) disfunción del cuello de la vejiga y la uretra, que provoca obstrucción funcional de salida, análoga a la obstrucción de salida inducida por BPH, con sobreactividad secundaria del detrusor; y b) actividad incrementada del \alpha_{1}-adrenorreceptor en el detrusor, provocando frecuencia y urgencia. Con estas bases, los \alpha_{1}-antagonistas son utilizados en la práctica clínica para tratar LUTS en mujeres (Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2: 1-5 (2000); Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol. International 85, Supp. 2: 25-30 (2000)). Los resultados de Serels también indican que la administración combinada de los \alpha_{1}-antagonistas y anticolinérgicos puede haber mejorado la eficacia en el tratamiento de LUTS, como es sugerido por Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2: 1-5 (2000).

Otro posible uso de los \alpha_{1}-antagonistas es el control de la disfunción del tracto urinario inferior neurogénico (NLUTD), como puede ser provocado por enfermedad neurológica o trauma. NLUTD puede conducir a síntomas de debilitamiento y complicaciones serias, incluyendo frecuencia urinaria incrementada, incontinencia, dificultad para evacuar, infecciones del tracto urinario superior recurrentes y deterioro del tracto urinario superior. El control de NLUTD es indicado para preservar la función renal y evitar complicaciones urológicas. La administración de \alpha_{1}-antagonistas puede beneficiar a pacientes con NLUTD al facilitar el almacenamiento de orina mediante el alivio de alta presión del detrusor durante el llenado de la vejiga, lo cual se pone en evidencia por pobre funcionamiento de la vejiga e hiperreflexia. En modelos de animales y de pacientes con daño de la médula espinal resistente a anticolinérgicos, los \alpha_{1}-antagonistas mejoraron el funcionamiento de la vejiga. (Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol. International 85, Supp. 2: 25-30 (2000); Sundin, T. et al., Invest Urol. 14: 322-328 (1977); McGuire et al., Neurology and Urodynamics 4: 139-142 (1985); Swrerzewski, S. J. et al., J. Urol. 151: 951-954 (1994)).

Se ha sugerido que dos subtipos distintos de \alpha_{1}-antagonistas están presentes en la próstata humanal, uno (\alpha_{1H}) con alta y uno (\alpha_{1L}) con baja afinidad por la prazosina. Los tres subtipos de \alpha_{1}-adrenorreceptores de alta afinidad encontrados en estudios de clonación moleculares han sido identificados en tejido estromal prostático. Se encontró que el subtipo \alpha_{1a} es el dominante, representando aproximadamente 60-85% de la población del \alpha_{1}-adrenorreceptor. Hallazgos recientes sugieren que puede haber diferencias en las poblaciones de subtipos entre próstatas hiperplásicas y normales, las relaciones entre los subtipos \alpha_{1a}:\alpha_{1b}:\alpha_{1d} son 85:1:14 en tejido de BPH y 63:6:31 en tejido no BPH.

El \alpha_{1A}-adrenorreceptor fue reportado como mediador de la respuesta contráctil de la próstata humana in vitro. Ford A.P.D.W. et al., Br. J. Pharmacol. 114, 24 P (1995) encontraron que el \alpha_{1A}-adrenorreceptor puede no mediar las respuestas contráctiles a la noradrenalina, y sugirieron como un candidato al \alpha_{1L}-adrenorreceptor. Los hallazgos de Kenny B. A. et al., Br. J. Pharmacol. 118, 871-878 (1996), apoyan la opinión de que el \alpha_{1L}-adrenorreceptor, el cual parece compartir muchas de las características de un \alpha_{1A}-adrenorreceptor, media la respuesta contráctil de la próstata humana.

En la uretra femenina, el ARNm para el subtipo \alpha_{1} fue predominante y la autorradiografía confirmó la predominancia del \alpha_{1A}-adrenorreceptor (Andersson, K.E., Brit. J. Urol. Intl. 85, Supp. 2: 12-18 (2000)). Los subtipos \alpha_{1A} y \alpha_{1D} son reportados como presentes en el detrusor humano, con el último subtipo predominante (Malloy, B. et al., J. Urol. 160: 937-943 (1998)). En consecuencia, la evidencia de que los antagonistas del \alpha_{1}-adrenorreceptor son útiles en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior de origen prostático y no prostático tanto en hombres como en mujeres, puede ser utilizada para apoyar la utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de tales síntomas no importando si éstos son de origen obstructivo o no y no importando el sexo del paciente.

Por otro lado, también se ha sugerido que los \alpha_{1A}- y \alpha_{1L}-adrenorreceptores pueden representar distintas formas farmacológicas del mismo receptor.

La afinidad de los compuestos de la invención para cada receptor puede ser evaluada por los ensayos de enlace al receptor, por ejemplo como sigue:

(1): los subtipos del receptor \alpha_{1}-adrenérgicos: utilizando la ^{3}H-prazosina específica del ligando, de acuerdo a Testa R. et al., Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995);

(2): los receptores 5HT_{1A}-serotonérgicos: utilizando ^{3}H-8-OH-DPAT específico del ligando de acuerdo a Fargin A. et al., Nature 335, 358-360 (1988).

El receptor \alpha_{1L}-adrenérgico no es todavía clonado y, por lo tanto, la afinidad funcional de los compuestos de la invención para este subtipo puede ser evaluada mediante el uso de una preparación de órgano aislado como se reporta por Testa R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293 (1997).

La prueba in vitro de los compuestos de esta invención de los receptores anteriores, se describe en los Ejemplos 34 y 35 siguientes.

Los fármacos que tienen actividad antagonista \alpha_{1}-adrenérgica actualmente utilizados para la terapia sintomática de BPH son selectivos deficientes del subtipo y sujetos a provocar efectos colaterales relevantes debido a su actividad hipotensora.

De este modo, existe una necesidad para los \alpha_{1}-antagonistas que no sometan al paciente con BPH a los efectos colaterales del tratamiento, principalmente del tipo cardiovascular.

La muy alta uroselectividad de los compuestos de esta invención ha sido probada en el modelo de perro descrito en el Ejemplo 36, donde ha sido mostrada su eficacia en el antagonismo de las contracciones de la uretra prostática en presencia de efectos muy limitados sobre la presión sanguínea, en comparación al compuesto A y a otro \alpha_{1}-antagonista bien conocido, la prazosina.

En consecuencia, es un objetivo principal de la invención el proporcionar un método de tratamiento de BPH que evite cualesquiera efectos colaterales indeseables debidos a la hipotensión aguda.

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan los compuestos de isoxazol que sean antagonistas selectivos del \alpha_{1}-adrenorreceptor, cuyas composiciones sean efectivas para el tratamiento de BPH.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de tratamiento de BPH utilizando compuestos de isoxazol que sean antagonistas selectivos del \alpha_{1}-adrenorreceptor.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para el tratamiento de la disfunción neurogénica del tracto urinario inferior en pacientes y un método para el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior en pacientes femeninas, opcionalmente que comprende además la inclusión de un compuesto anticolinérgico que puede ser seleccionado del grupo que consiste de tolterodina, oxibutinina, darifenacina, alvamelina y temiverina.

Otro aspecto de la invención es el uso de nuevos compuestos para disminuir la presión intraocular, inhibir la síntesis del colesterol, reducir el dolor mediado por el sistema nervioso simpático y el tratamiento de la arritmia cardiaca y la disfunción eréctil.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

Síntesis de los compuestos de la invención

Los compuestos de acuerdo a la invención pueden en general ser preparados como sigue:

Esquema de reacción 1

3

La condensación directa de los compuestos 1 con los derivados 2 de \omega-aminoalquilo (Esquema de Reacción 1) conduce a los compuestos de la invención. La condensación puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de condensación (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo) opcionalmente en presencia de un agente promotor (por ejemplo N-hidroxisuccinimida, 4-dimetilaminopiridina o N,N'-carbonildiimidazol) en un solvente clorado o aprótico (por ejemplo dimetilformamida o cloroformo) a -10/140ºC (Albertson N. F., Org. React. 12, 205-218 (1962); Doherty A. M. et al., J. Med. Chem. 35, 2-14 (1992); Ishihara Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 3236-3243 (1991)). En algunos casos, los ésteres o amidas intermediarios activados (tales como O-(N-succinimidil)ésteres o imidazolidas de acilo) pueden ser aislados y posteriormente se hacen reaccionar con 2 para ser transformados en las amidas (I) correspondientes en un solvente aprótico o clorado a 10/100ºC. Este tipo de condensación es bien ilustrado en los ejemplos. Otro intermediario activado que puede ser utilizado es el anhídrido mixto de 1, obtenible mediante la reacción de 1 con un cloroformiato de alquilo en presencia de una amina terciaria (por ejemplo trietilamina o N-metilmorfolina), luego se hace reaccionar con 2 a 0-80ºC; opcionalmente un agente de promoción (por ejemplo 1-hidroxipiperidina) puede ser agregado antes de la adición de la amina (Albertson N. F., Org. React. 12, 157 (1962)).

Alternativamente, la condensación puede ser llevada a cabo sin un solvente a 150-220ºC (Mitchell J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879 (1931)) o en solventes etéreos de alto punto de ebullición (por ejemplo diglime).

La condensación puede también ser realizada a través de la preparación y el aislamiento opcional de los derivados reactivos de 1, tales como haluros de acilo. La preparación y uso de estos últimos derivados son también documentados en la literatura y conocidos para la gente experta en la técnica.

También, los derivados menos reactivos de 1 pueden ser utilizados, tales como ésteres de alquilo, los cuales, a su vez, pueden ser convertidos a I en presencia de un agente de condensación (por ejemplo trimetilaluminio) en un solvente aprótico y/o uno clorado (por ejemplo hexano, diclorometano) a -10/80ºC, o sin solventes a 80-180ºC (Weinreb S. M. et al., Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F. et al., Org. Synth. 59, 49 (1979)).

Mediante los mismos métodos de condensación reportados anteriormente y utilizando H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X (con X = halógeno o OH) como un reactivo, 1 puede ser transformado en 3. En el caso de X = OH, el grupo alcohólico es luego convertido a un grupo saliente adecuado mediante métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos 3 (con X = grupo saliente tal como halógeno o grupo arilo/alquilsulfoniloxi) pueden ser subsecuentemente hechos reaccionar con una fenilpiperazina apropiada 4. La sustitución nucleofílica se lleva a cabo preferentemente, pero no necesariamente a una temperatura dentro del intervalo de 20-200ºC en un solvente polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo o metanol, o sin ningún solvente, usualmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Ver también capítulo de Gibson en Patai: "The Chemistry of the Amino Group", p. 45, Wiley Int. Sci., N. Y. (1968).

La preparación de los compuestos 2 se describe en la literatura y es bien conocida para aquellos expertos en la técnica, e incluye la sustitución nucleofílica de una fenilpiperazina 4 sobre una N-(\omega-haloalquil)ftalimida o un \omega-haloalquilnitrilo o amida apropiado mediante el método ilustrado anteriormente para la condensación de los compuestos 3 y 4 o mediante la adición de un alquilnitrilo o amida \alpha,\beta-insaturado en un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, un solvente clorado u otro solvente polar aprótico) a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente. La siguiente desprotección del grupo ftalimido estándar y la reducción del grupo amido o ciano, proporcionan los compuestos 2.

Los compuestos I donde R es un grupo trifluorometansulfoniloxi pueden ser sintetizados comenzando a partir de los compuestos I donde R es un grupo hidroxilo mediante procedimientos conocidos que incluyen el uso de anhídrido trifluorometansulfónico o N-feniltrifluorometansulfonamida en solventes apróticos tales como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano u otros solventes clorados, tolueno a temperatura en el intervalo entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente (Hendrickson J. B. et al., Tetrahedron Letters, 4607-4610 (1973)).

Los N-óxidos de los compuestos I pueden ser sintetizados mediante procedimientos de oxidación simple conocidos para aquellos expertos en la técnica. El procedimiento de oxidación descrito por Brougham P., Síntesis, 1015-1017 (1987), permite la diferenciación de los dos átomos de nitrógeno del anillo de piperazina, permitiendo que sean obtenidos los N-óxidos y el N,N'-dióxido.

La preparación de las fenilpiperazinas 4, no conocidas todavía en la literatura, está muy bien documentada en la parte experimental y usos de procedimientos sintéticos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, la cual comprende la síntesis de la anilina adecuada a través de reacciones estándares y la ciclización subsecuente con bis-(2-cloroetilamina) para proporcionar la piperazina siguiendo el método de Prelog V. et al., Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933)) o sus variaciones (Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40, 2674-2687 (1997)).

Síntesis detallada

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, sin limitarla.

Ejemplo 1 N-{3-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) 1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-[3-(N-ftalimido)-propil]-piperazina (Compuesto 1A)

Una mezcla de 28.64 g de 1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-piperazina, 44.6 g de carbonato de potasio anhidro y 33.65 g de N-(3-bromopropil)-ftalimida en 250 ml de acetonitrilo se agitó a reflujo por 8 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregaron 800 ml de agua con agitación y la suspensión resultante se filtró mediante succión produciendo un sólido amarillento, el cual se lavó con 300 ml de agua y se cristalizó a partir de metanol proporcionando 46.5 g (91%) del compuesto del título, funde a 131-133ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.78-7.82, m, 2H, ftalimida H3, H6; 7.64-7.78, m, 2H, ftalimida H4, H5; 6.92, dd, 1H, metoxifenilo H4; 6.65-6.78, m, 2H, metoxifenilo H3, H6; 3.81, s, 3H, CH_{3}O; 3.71-3.89, m, 2H, CH_{2}N(CO)_{2};
2.78-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.40-2.65, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s, CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CO)_{2}; 1.80-2.03, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}.

b) Triclorhidrato de 1-(3-aminopropil)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazina \cdot 2.15 H_{2}O (Compuesto 1B)

Una solución de 20.7 g del Compuesto 1A y 8.6 ml de hidrato de hidrazina al 85% en 300 ml de etanol al 95%, se agitó a reflujo por 3.5 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 400 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico al 37% (pH = 1) y se agitó por 0.5 horas. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con ácido clorhídrico 1 N seguido por agua. El filtrado se concentró mediante evaporación a vacío, se filtró, se hizo básico mediante la adición de hidróxido de sodio al 35% a 0-5ºC y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío, proporcionando 13.6 g (96%) del compuesto del título como una base. La acidificación de una solución de la base en cloroformo con más de 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno etanólico 3 N, seguido por evaporación hasta sequedad a vacío y cristalización del residuo a partir de etanol/éter dietílico 10:3, proporcionó el compuesto del título, fundiendo a 200-202ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 11.20-11.50, amplio, 1H, NH^{+}; 8.10-8.40, amplio, 3H, NH_{3}^{+}; 6.85-7.10, m, 3H, fenilo H3, H4, H6; 5.10, amplio, 5.3 H, NH^{+}, 2.15 H_{2}O; 3.79, s, 3H, CH_{3}O; 3.35-3.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 3.03-3.35, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s, CH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}NH_{3}^{+}; 2.80-3.03, m, 2H, \underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}; 1.95-2.22, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}NH_{3}^{+}.

c) N-{3-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

1.08 g de cianofosfonato dietílico al 93% y 0.92 ml de trietilamina se agregaron a una mezcla de 1.22 g de ácido 3-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxílico, 1.87 g del Compuesto 1B como su base y 30 ml de dimetilformamida anhidra, se agitó a 0-5ºC. La temperatura se dejó elevar hasta 20-25ºC y, después de agitar por 3.5 horas, la mezcla se vació en 300 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron con carbonato de sodio acuoso al 5% y agua. Después de agitar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó a vacío. El producto crudo se cristalizó a partir de etanol para proporcionar 2.11 g (75%) del compuesto del título, fundiendo a 139-142ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.95, dd, 1H, metoxifenilo H4; 6.85, d, 1H, metoxifenilo H6; 6.75, d, 1H, metoxifenilo H3; 6.25, t, 1H, NH; 3.82, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q, 2H, NHCH_{2}; 2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.69, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.55, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.55-1.70, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 2 N-{3-[4-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) Dihidrobromuro de 1-(5-Cloro-2-hidroxifenil)piperazina (Compuesto 2A)

Una suspensión de 5.5 g de 1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-piperazina en 40 ml de ácido bromhídrico al 62% se agitó a reflujo por 30 horas. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró por succión y el sólido se lavó sobre el embudo con acetona proporcionando 6.02 g del compuesto del título. P.f. >270ºC (etanol).

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.35-9.80, amplio, 2H, NH_{2}^{+}; 8.60-9.05, amplio, 2H, NH^{+}, OH; 6.70-6.97, m, 3H, aromático CHs; 3.00-3.38, m, 8H, piperazina CH_{2}s.

b) N-(3-Cloropropil)-3-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxamida (Compuesto 2B)

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto del ejemplo 1c, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-cloropropilamina por el Compuesto 1B y aumentando al doble la cantidad de trietilamina. Se vacía la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo y se filtra el sólido precipitado, el cual se lavó sobre el embudo con una mezcla de agua/dimetilformamida 2:1 seguida por agua, que proporcionó, después de secado, el compuesto del título puro. P.f. 122-124ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.45-7.60, m, 5H, fenil CHs; 5.50, amplio, 1H, NH; 3.30-3.45, m, 4H, \underline{CH_{2}}
CH\underline{_{2}CH_{2}}; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 1.80-1.90, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

c) N-{3-[4-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

Una mezcla de 0.28 g del Compuesto 2B, 0.21 g del compuesto 2A y 0.14 g de carbonato de potasio se calentó a 160ºC por 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se recogió con 8 ml de cloroformo, y la materia inorgánica se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo:metanol 97.5:2.5) para producir 0.32 g (71%) del compuesto del título. P.f. 92-98ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.60, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 7.00-7.10, m, 2H, hidroxifenilo H4, H6; 6.85, d, 1H, hidroxifenilo H3; 6.70, amplio, 1H, OH; 6.02, t, 1H, NH; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.62-2.75, m, 7H, 2 piperazina CH_{2}s y CH_{3}; 2.38-2.50, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.55-1.70, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 3 5-Metil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}isoxazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 2c, sustituyendo la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (preparada como se describe en la patente europea EP 748800) por el Compuesto 2A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título (47%). P.f. 124-125ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.750 m, 2H, fenilo H2, H6; 7.40-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.88-7.05, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.35, t, 1H, NH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.45, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.55-1.70, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 4 N-{3-[4-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) 1-(t-Butoxicarbonil)-4-(5-hidroxi-2-metoxifenil)piperazina (Compuesto 4A)

Una solución de 8 g de dihidrobromuro de 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil) piperazina (preparado como se describe en la patente norteamericana US 5605896) y 3.17 g de carbonato de potasio anhidro en 30 ml de agua, se evaporó hasta sequedad a vacío. 100 ml de tetrahidrofurano anhidro y 5.18 g de dicarbonato de di-t-butilo se agregaron al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se agregaron 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La suspensión se filtró y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de cloroformo, la solución se lavó con 3 porciones de 50 ml de bicarbonato de sodio al 5%, 2 porciones de 50 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo : acetato de etilo 75:25) para dar 1.91 g (28.7%) del Compuesto 4A y 1.58 g (35.7%) de 1-(t-toxicarbonil)-4-[5-(t-butoxicarboniloxi)-2-metoxifenil]-piperazina. Una solución de este subproducto, 40 ml de metanol y 6 ml de hidróxido de sodio 1 N se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con ácido acético; el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en 40 ml de cloroformo. Después de lavar con 3 porciones de 10 ml de agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a vacío para recuperar una porción adicional de 1.15 g (17.2%) del Compuesto 4A (total 45.9%).

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.70, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.53, m, 2H, fenilo H4, H6; 5.77, amplio 1H, OH; 3.78, s, 3H, CH_{3}O; 3.48-3.68, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.82-3.05, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

b) 1-(t-Butoxicarbonil)-4-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazina (Compuesto 4B)

Una mezcla agitada de 2.83 g del compuesto 4A, 6.05 g de carbonato de cesio y 2.95 g de p-toluensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en 60 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo por 16 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron 90 ml de salmuera al residuo y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 a 80:20). Los solventes se eliminaron a vacío para dar 1.86 g (52%) del Compuesto 4B como un sólido blanco. P.f. (98) 102-105ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.77, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.63, m, 2H, fenilo H4, H6; 4.28, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.84, s, 3H, CH_{3}O; 3.53-3.68, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.90-3.06, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

c) 1-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazina \cdot 1.9 HCl (Compuesto 4C)

Una solución de 2.42 ml de ácido trifluoroacético en 30 ml de diclorometano anhidro se agregó gota a gota a 3-5ºC a una solución agitada de 1.17 g del Compuesto 4B en 40 ml de diclorometano anhidro. La mezcla se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente, se lavó con 2 porciones de 30 ml de hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con 3 porciones de 15 ml de ácido clorhídrico 2 N. La capa ácida acuosa se lavó con 2 porciones de 20 ml de éter dietílico, se alcalinizó con hidróxido de sodio al 37% a 5-10ºC y se extrajo con 3 porciones de 30 ml de éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacío para dar 0.78 g (89%) del Compuesto 4C base como un aceite espeso. Una solución de esta base en éter dietílico se trató con carbón mineral, se filtró y se acidificó mediante la adición de cloruro de hidrógeno 3.6 N en éter dietílico para proporcionar la sal de clorhidrato, se recuperó mediante filtración y se cristalizó a partir de acetonitrilo y etanol (7.5:1) para producir la muestra analítica. P.f. (188) 202-208ºC (descompone).

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.18, amplio, 1.9H, NH_{2}^{+}; 6.90, d, 1H, fenilo H3; 6.67, dd, 1H, fenilo H4; 6.59, d, 1H, fenilo H6; 6.11, amplio, 1H, NH^{+}; 4.66, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.74, s, 3H, CH_{3}O; 3.18, amplio, 8H, piperazina CH_{2}s.

d) N-{3-[4-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 2c, pero sustituyendo el Compuesto 4C por el Compuesto 2A. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano : amoniaco 2 N en metanol 97.5:2.5) para proporcionar el compuesto del título (54%). P.f. 125ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.65-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.75, d, 1H, trifluoroetoxifenilo H3; 6.45-6.55, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H4, H6; 6.20, t, 1H, NH; 4.30, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.80, s, 3H, OCH_{3}; 3.35, q, 2H, NHCH_{2}; 2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.48, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.27, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.52-1.68, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 5 N-{3-[4-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-nitrobenceno (Compuesto 5A)

Una mezcla agitada de 3.14 g de 4-Fluoro-2-nitrofenol, 13 g de carbonato de cesio y 20 ml de dimetilformamida anhidra se calentó a 100ºC por 4 horas. Después de este periodo, se agregaron 6.65 g de p-toluensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 horas. Después de esto, el solvente se eliminó bajo presión reducida a 35ºC y se agregaron 50 ml de agua al residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico al 37% y se extrajo con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo : acetato de etilo 100:7) para proporcionar 1.53 g (32%) del Compuesto 5A como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.65, dd, 1H, H6; 7.32, ddd, 1H, H4; 7.16, dd, 1H, H3; 4.42, q, 2H, CH_{2}.

b) 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina (Compuesto 5B)

Una mezcla de 0.66 g del Compuesto 5A y 0.07 g de Níquel de Raney en 20 ml de acetato de etilo se agitó por 14 horas a 20-25ºC. La capa orgánica se separó y la mezcla se extrajo con 2 porciones de 40 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad a vacío para proporcionar 0.52 g (90.6%) del Compuesto 5B como un aceite anaranjado.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.70, dd, 1H, H6; 6.28-6.50, m, 2H, H3 y H4; 4.32, q, 2H, CH_{2}; 3.92, amplio, 2H, NH_{2}.

c) 1-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazina (Compuesto 5C)

Una mezcla agitada de 0.52 g del Compuesto 5B, 0.45 g de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina, 0.5 g de yoduro de potasio, 0.34 g de carbonato de potasio anhidro y 20 ml de n-butanol se calentó a reflujo por 32 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trató con 10 ml de agua y 10 ml de carbonato de sodio acuoso al 20% y se extrajo con 2 porciones de 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de cloroformo : amoniaco 2 N en metanol de 100:3 a 100:5) para proporcionar 0.1 g (14%) del Compuesto 5A como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.80-6.93, m, 1H, H3; 6.55-6.71, m, 2H, H6, H4; 4.36, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.05, amplio, 8H, piperazina CH_{2}s; 2.38, s, 1H, NH.

d) N-{3-[4-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 2c, sustituyendo el Compuesto 5C por el Compuesto 2A. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano : amoniaco 2 N en metanol 97.5:2.5) para proporcionar el compuesto del título (59%). P.f. 123-125ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.80-6.90, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H3; 6.55-6.70, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H4, H6; 6.20, t, 1H, NH; 4.30, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.45, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.50-1.65, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 6 N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 2, sustituyendo la 1-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazina (preparada como se describe en la patente europea EP 748800) por el Compuesto 2A. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano : amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del título (64%). P.f. 112-135ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.60-6.85, m, 3H, trifluoroetoxifenilo H3, H5, H6; 6.28, t, 1H, NH; 4.20-4.40, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.75-2.90, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.45, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.50-1.65, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 7 N-{3-[4-[(5-Cloro-2-trifluorometansulfoniloxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

0.07 ml de trietilamina se agregaron a temperatura ambiente a una mezcla agitada de 0.22 g del Compuesto del Ejemplo 2, 0.18 g de N-feniltriflimida y 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó por 10 días; durante este periodo se agregaron 2 cantidades adicionales de N-feniltriflimida (0.18 y 0.09 g) y de trietilamina (0.07 y 0.04 ml). La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : metanol 95:5) para proporcionar 0.17 g (58%) del compuesto puro del título. P.f. 49-53ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.65-7.75, m, 2H, fenil H2, H6; 7.50-7.60, m, 3H, fenil H3, H4, H5; 7.02-7.10, m, 3H, clorofenilo H3, H4, H6; 6.20, t, 1H, NH; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.75-2.85, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.50, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.32, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.70, m, 2H, CH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 8 3-(4-Fluorofenil)-N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida a) 1-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-4-[3-(N-ftalimido)-propil]piperazina (Compuesto 8A)

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 1A del Ejemplo 1, pero sustituyendo la 1-[4-Fluoro-2-(2,2, 2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina por 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico y la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró sobre gel de sílice, se lavó el panel con éter dietílico. La evaporación hasta sequedad a vacío proporcionó el compuesto del título (66%), P.f. (104) 108-110ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.95, m, 4H, ftalimido CHs; 6.52-6.90, m, 3H, fluorofenilo CHs; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.80, t, 2H, (CO)_{2}N\underline{CH_{2}}; 2.70-3.20, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30-2.70, m, 6H, (CO)_{2}NCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}N; 2 piperazina CH_{2}s; 1.75-2.10, m, 2H, (CO)_{2}NCH_{2}\underline{CH_{2}}.

b) 1-(3-Aminopropil)-4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (Compuesto 8B)

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 1B del Ejemplo 1, pero sustituyendo el Compuesto 8A por el Compuesto 1A. La extracción del filtrado alcalinizado con diclorometano proporcionó el compuesto del título (84.8%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.82-6.98, m, 1H, H5; 6.58-6.82, m, 2H, H3 y H6; 4.38, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 2.92-3.12, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.80-2.92, m, 2H, H_{2}N\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}N; 2.40-2.75, m, 8H, \underline{H_{2}}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}N, y 2 piperazina CH_{2}s; 1.62-1.82, m, 2H, H_{2}NCH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}N.

c) 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto 8C)

A una solución de 1.05 g de 4-fluorobenzaldoxima (Beil. 7, I 132s, II 177d, III 863c) en 15 ml de cloroformo, se agregaron 1.35 g de N-bromosuccinimida (NBS) y 0.04 ml de piridina; la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a 0ºC, se agregaron 1.75 g de \beta-pirrolidinoacrilato de metilo (preparado como se describe en la patente norteamericana US 4144047) y 1.26 ml de trietilamina, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de ácido clorhídrico 2 N, 20 ml de agua; la capa orgánica se separó, se lavó nuevamente con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó (sulfato de sodio), y se evaporó hasta sequedad a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (tolueno : diclorometano 1:9) para proporcionar el compuesto del título (47%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.02, s, 1H, isoxazol H5; 7.71-7.91, m, 2H, fenilo CHs; 7.08-7.27, m, 2H, fenilo CHs; 3.81, s, 3H, COOCH_{3}.

d) Ácido 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carboxílico (Compuesto 8D).

Una mezcla de 0.79 g del Compuesto 8C, 3.5 ml de ácido acético y 3.05 ml de ácido clorhídrico al 37% se calentó a reflujo por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó hasta sequedad a presión reducida y el producto crudo se recogió con 15 ml de agua. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.632 g (85.9%) del compuesto del título. P.f. 170-174ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 13.11-13.22, amplio, 1H, COOH; 9.67, s, 1H, isoxazol H5; 7.70-7.89, m, 2H, fenilo CHs; 7.16-7.42, m, 2H, fenilo CHs.

e) 3-(4-Fluorofenil)-N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxa- mida

Una solución de 0.3 g del Compuesto 8D en 1.05 ml de cloruro de tionilo se calentó a reflujo por 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó hasta sequedad y de este modo se obtuvo el cloruro de 3-(4-Fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo crudo disuelto en 10 ml de cloroformo. Después de esto, se agregó una solución de 0.48 g del compuesto 8B y 0.6 ml de trietilamina en 10 ml de cloroformo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) para dar 0.607 g (79.8%) del compuesto del título. P.f. 122.4-123ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.89, 3, 1H, isoxazol H5; 7.74-7.87, m, 2H, trifluoroetoxifenilo CHs; 7.28-7.41, amplio, 1H, NH; 7.09-7.26, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.71-6.91, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.59-6.71, m, 1H, trifluoroetoxifenilo CH; 4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.50, q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.83-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.48-2.72, m, 6H, CONHCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}N y 2 piperazina CH_{2}s; 1.80, q, 2H, CH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 9 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el cloruro de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo comercial por el cloruro de 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el compuesto del título (67.5%) como un sólido vidrioso.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.30-7.60, m, 2H, clorofenilo H3 y H5; 7.10-7.30, m, 1H, clorofenilo H4; 6.58-6.98, m, 3H, fluorofenilo H3, H5 y H6; 5.80-6.55, amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.25-3.50, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.25, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30-2.90, m, 9H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, CH_{3}, 2 piperazina CH_{2}s; 1.40-1.95, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 10 3-(2,6-diclorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando el ácido 3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico en vez del ácido 3-fenil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico y el Compuesto 8B en vez del Compuesto 1B. La extracción con éter dietílico seguida por purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el compuesto del título (38%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.35-7.58, m, 3H, diclorofenilo H3, H4 y H5; 6.58-6.93, m, 4H, fluorofenilo H3, H5 y H6; 5.35-5.72, amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.10, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.80, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.15-2.35, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 1.45-1.80, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 11 3-(2-clorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el cloruro de 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo comercial por el cloruro de 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el compuesto del título (78.4%) como un sólido vidrioso.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.38-7.62, m, 4H, clorofenilo CHs; 6.55-6.95, m, 3H, fluorofenilo CHs; 5.40-5.80, amplio, 1H, NH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.15-3.60, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.82-3.15, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.63, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.10-2.35, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N 1.40- 1.70, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 12 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida a) 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-4-[3-(N-ftalimido)-propil]piperazina (Compuesto 12A)

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 1A del Ejemplo 1, pero sustituyendo la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina por la 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico y la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró sobre gel de sílice, lavando el panel con éter dietílico. La evaporación hasta sequedad a vacío proporcionó el producto del título (91%). P.f. 111-113ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.92, m, 4H, ftalimido CHs; 6.80-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.80, t, 2H, (CO)_{2}NC\underline{H_{2}}; 2.75-3.12, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30-2.75, m, 6H, (CO)_{2}
NCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 2 piperazina CH_{2}s; 1.75-2.10, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

b) 1-(3-aminopropil)-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (Compuesto 12B)

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 1B del Ejemplo 1, pero sustituyendo el Compuesto 12A por el Compuesto 1A. La extracción del filtrado alcalinizado con diclorometano seguido por purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 10:1) proporcionó el compuesto del título (78%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.82-7.12, m, 4H, aromático CHs; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 2.95-3.25, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.72-2.85, m, 2H, H_{2}NC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N; 2.52-2.72, m, 2 piperazina CH_{2}s; 2.38-2.52, m, 2H, H_{2}NCH_{2}CH_{2}
C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.80, m, 4H, \underline{H_{2}}NCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.

c) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando el cloruro de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo en vez del cloruro de 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo crudo y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 8B. Se lavó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 2 N, seguido por la captación usual y purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) que proporcionó el compuesto del título (92%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.30-7.55, m, 2H, clorofenilo H3 y H5; 7.10-7.23, m, 1H, clorofenilo H4; 6.80-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 5.60-6.30, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.25-3.50, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.25, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3}; 2.10-2.75, m, 6H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 2 piperazina CH_{2}s; 1.40-1.90, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 13 (2-clorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando el cloruro de 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo en vez del cloruro de 3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo crudo y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 8B. Se lavó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 2 N, seguido por la captación usual y purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) que proporcionó el compuesto del título (67.2%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.35-7.62, m, 4H, clorofenilo CHs; 6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 5.50-5.80, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.88-3.15, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.63, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.10-2.35, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 1.45-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 14 (2,6-diclorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando el ácido 3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico en vez del ácido 3-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxílico y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 1B. La extracción con éter dietílico seguida por purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el compuesto del título (75%) como un aceite.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.35-7.60, m, 3H, diclorofenilo H3, H4 y H5; 6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 5.40-5.75, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.98-3.18, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.80, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.12-2.35, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 1.45-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 15 N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida a) 3-fenil-4-isoxazolcarboxilato de metilo (Compuesto 15A)

Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 8C, pero utilizando benzaldoxima en vez de 4-fluorobenzaldoxima como un material inicial. El producto crudo se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea (tolueno : acetona 96:4 seguido por tolueno) para dar el compuesto del título como un aceite (35%).

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.01, s, 1H, isoxazol H5; 7.69-7.84, m, 2H, fenilo CHs; 7.41-7.56, m, 3H, fenilo CHs; 3.87, s, 3H, COOCH_{3}.

b) Ácido 3-fenil-4-isoxazolcarboxílico (Compuesto 15B)

Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 8D, pero utilizando el Compuesto 15A en vez del Compuesto 8C (90.2%). P.f. 162.7-164.5ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 13.07-13.23, amplio, 1H, COOH; 9.65, s, 1H, isoxazol H5; 7.68-7.78, m, 2H, fenilo CHs; 7.41-7.58, m, 3H, fenilo CHs.

c) N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el Compuesto 15B por el Compuesto 8D. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) para dar el compuesto del título (88.4%). P.f. 95.8ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.09, s, 1H, isoxazol H5; 7.69-7.81, m, 2H, fenilo CHs; 7.44-7.66, m, 4H, fenilo CHs y NH; 6.84-6.95, m, 1H, fenilo CH; 6.69-6.82, m, 1H, fenilo CH; 6.58-6.67, m, 1H, fenilo CH; 4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.51, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 3.03-3.25, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.79-2.97, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.73, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.91, dt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 16 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el compuesto 12B por el Compuesto 8B. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del título: 91.7%. P.f. 86.5-87.5ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.84, s, 1H, isoxazol H5; 7.31-7.40, amplio, 1H, NH; 7.72-7.87, m, 2H, trifluoroetoxifenilo CHs; 7.10-7.27, m, 2H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.96-7.08, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.81-6.94, m, 2H, fluorofenilo CHs; 4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.50, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.83-3.08, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.53-2.64, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.49, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.74, dt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 17 3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida.

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el compuesto 15B por el Compuesto 8D y el Compuesto 12B por el Compuesto 8B. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del título (88%). P.f. 94.5-95.6ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.87, s, 1H, isoxazol H5; 7.67-7.85, m, 2H, fenilo CHs; 7.43-7.58, m, 3H, fenilo CHs; 6.84-7.12, m, 5H, NH y 4 trifluoroetoxifenilo CHs; 4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.46, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.88-3.02, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.47-2.59, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.42, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.81, q, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 18 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[3-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5838-5845 pero preparado siguiendo el método detallado en J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721-2730) por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título (77%). P.f. 150-151ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs; 7.10-7.25, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.70-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6; 6.55-6.65, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.50, s amplio, 1H, NH; 4.30-4.45, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.75-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.50-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 19 5-etil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida a) N-(3-cloropropil)-5-etil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida (Compuesto 19A)

Una solución de 3.1 g del ácido 5-etil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico (preparado como se describe en J. Org. Chem. 1985, 50, 5660-5666), 2.94 g de clorhidrato de 3-cloropropilamina, 2.62 ml de cianofosfonato de dietilo al 92% y 4.38 ml de trietilamina en 50 ml de dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se vació en 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 porciones de 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron (sulfato de sodio), y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : éter de petróleo 3:7) para dar 3.35 g (73%) del compuesto del título. P.f. 75-76ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.42-7.62, m, 5H, fenilo CHs; 5.50, s amplio, 1H, NH; 3.15, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3}; 3.31-3.45, m, 4H, C\underline{H_{2}}CH_{2}C\underline{H_{2}}Cl; 1.87, tt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}.

b) 5-etil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, pero sustituyendo el Compuesto 19A por el Compuesto 2B y la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina por la 1-(2-hidroxi-5-clorofenil)-piperazina. El producto crudo se recogió con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo (acetato de etilo: amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del título (54%). P.f. 102-104ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.58-7.72, m, 3H, fenilo CHs; 7.39-7.57, m, 2H, fenilo CHs; 6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.40, s amplio, 1H, NH; 4.36, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.39, dt, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 3.10, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3}; 2.71-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.20-2.59, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.52-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}.

Ejemplo 20 5-etil-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 pero sustituyendo el Compuesto 19A por el Compuesto 2B y la 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina por la 1-(2-hidroxi-5-clorofenil)-piperazina. El producto crudo se recogió con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del título (64%). P.f. 115-117ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.58-7.72, m, 3H, fenilo CHs; 7.39-7.55, m, 2H, fenilo CHs; 6.68-6.88, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3 y H6; 6.60, dd, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.35, s amplio, 1H, NH; 4.34, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.39, dt, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 3.10, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3}; 2.68-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.15-2.54, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.49-1.72, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}; 1.81, dt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 21 3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 97:3) produjo el producto del título (66%). P.f. 132-134ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs; 7.10-7.25, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.85-7.05, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.60, s amplio, 1H, NH; 4.30-4.45, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.85-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.60-1.80, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 22 3-(2-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12, pero sustituyendo el compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(2-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5838-5845 pero preparado siguiendo el método descrito en J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721-2730) por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 94:6) produjo el producto del título (83%). P.f. 110-112ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.50-7.70, m, 2H, fluorofenilo CHs; 7.15-7.35, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.75-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6; 6.60-6.70, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.20, s amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.85-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.50-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 23 3-(2-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(2-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título (61%). P.f. 127-128ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.45-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs; 7.15-7.35, m, 2H, fluorofenilo CHs; 6.90-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.30, s amplio, 1H, NH; 4.40, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.10, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.60-1.80, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 24 3-(3-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5845-5854 pero preparado siguiendo el método detallado en J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721-2730) por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del título (93%). P.f. 86-91ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.35-7.50, m, 3H, fluorofenilo CHs; 7.15-7.30, m, 1H, fluorofenilo CH; 6.70-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6; 6.55-6.70, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.55, s amplio, 1H, NH; 4.37, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.70-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.50-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 25 3-(3-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título (53%). P.f. 129-130ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.35-7.50, m, 3H, fluorofenilo CHs; 7.15-7.30, m, 1H, fluorofenilo CH; 6.85-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.60, s amplio, 1H, NH; 4.40, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.80-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.60-1.80, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 26 3-(4-metoxifenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (J. Chem. Soc. 1963, 5838-5945) por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título (60%). P.f. 130-135ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.55, dd, 2H, metoxifenilo H2, H6; 6.85-7.10, m, 6H, trifluoroetoxifenilo CHs y metoxifenilo H3, H5; 6.35, t, 1H, NH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.85, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.80-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.50, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.75, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 27 N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxa- mida

Este compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido 3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del título (78%). P.f. 106-109ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.55, dd, 2H, metoxifenilo H2, H6; 7.00, dd, 2H, metoxifenilo H3, H5; 6.55-6.90, m, 3H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.35, t, 1H, NH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.85, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.75-2.90, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3}; 2.30-2.50, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.70, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 28 N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(2-feniletil)-isoxazol-4-carboxamida a) Ácido 3-fenil-5-(2-feniletil)-isoxazol-4-carboxílico (Compuesto 28A)

A una solución de 1.5 g del ácido 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarboxílico en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro agitado a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 5.9 ml de una solución 2.5 M de n-butil-litio en n-hexano y la solución de agitó a -78ºC por 2 horas. Después de esto, se agregaron 0.89 ml de bromuro de bencilo a -78ºC y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de dejar reposar toda la noche, la solución se vació en agua (300 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 porciones de 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio) y los solventes se evaporaron hasta sequedad. El residuo sólido se lavó con éter de petróleo para dar 1.82 g (84%) del compuesto del título como un sólido amorfo.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.20-11.80, amplio, 1H, COOH; 7.10-7.90, m, 10H, fenilo CHs; 3.45, t, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 3.10, t, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph.

b) N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(2-feniletil)-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el Compuesto 8B por el Compuesto 1B y el Compuesto 28A por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: metanol 99:1) produjo el producto del título (32%) como un aceite amarillo.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.58-7.71, m, 2H, 3-fenilo H2 y H6; 7.48-7.57, m, 3H, 3-fenilo H3, H4 y H5; 7.12-7.48, m, 5H, feniletilo CHs; 6.71-6.88, m, 2H, fluorofenilo H3 y H6; 6.60, dd, 1H, fluorofenilo H5; 6.00, t amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.22-3.41, m, 4H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N y C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 3.08, t, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.68-2.91, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.35-2.51, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.55, tt, 2H, CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.

Ejemplo 29 N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(3-fenilpropil)-isoxazol-4-carboxamida a) Ácido 3-fenil-5-(3-fenilpropil)-isoxazol-4-carboxílico (Compuesto 29A)

El compuesto del título se preparó como se describe para el Compuesto 28A pero sustituyendo el bromuro de 2-feniletilo por el bromuro de bencilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : éter de petróleo : ácido acético 1:1:0.1) para proporcionar el compuesto del título (72%).

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.20-11.80, amplio, 1H, COOH; 7.61-7.75, m, 3H, fenilo H3, H4 y H5; 7.45-7.75, m, 2H, fenilo H2 y H6; 7.10-7.35, m, 5H, CH_{2}CH_{2}CH\underline{_{2}Ph}; 3.20, t, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}Ph; 2.75, t, 2H, CH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.15, tt, 2H,CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph.

b) N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(3-fenilpropil)-isoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el Compuesto 8B por el Compuesto 1B y el Compuesto 29A por el ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : éter de petróleo 99:1) produjo el producto del título (42%) como un aceite amarillo.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.75, m, 2H, isoxazol 3-fenilo H2 y H6; 7.48-7.57, m, 3H, isoxazol 3-fenilo H3, H4 y H5; 7.12-7.40, m, 5H, CH_{2}CH_{2}CH\underline{_{2}Ph}; 6.71-6.88, m, 2H, fluorofenilo H3 y H6; 6.62, dd, 1H, fluorofenilo H5; 6.40, amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.48, dt, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N; 3.12, t, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}Ph; 2.76-2.91, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.75, t, 2H, CH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.35-2.51, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 2.14, tt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 1.55, tt, 2H, CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.

Ejemplo 30 N-{3-[4-[4-fluoro-2-metoxifenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2c, pero sustituyendo el Compuesto 2A con la 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina (Patente Norteamericana US 5358948) y calentando a 190ºC por 40 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco metanólico 2 N 96:4) para proporcionar el compuesto del título (79%). P.f. 162-163ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.55-6.70 y 6.73-6.85, 2m, 3H, metoxifenilo H3, H5, H6; 6.35, s amplio, 1H, NH; 3.90, s, 3H, OCH_{3}; 3.37, q, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N; 2.75-2.90, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.55, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}; 1.55-1.70, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 31 N-{3-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina (Compuesto 31A)

El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito para el compuesto 5C del Ejemplo 5, pero iniciando a partir de la 4-fluoro-2-metilanilina en vez del Compuesto 5B y utilizando una mezcla 10:1 de 1,2-diclorobenceno y n-hexanol a 185ºC como solvente. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3 a 100:5) proporcionó el compuesto del título (70%) como un sólido café claro.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.87-7.05, m, 3H, fenilo CHs; 3.00-3.15, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.85-2.95, m, 5H, 2 piperazina CH_{2}s y NH; 2.30, s, 3H, CH_{3}.

b) N-{3-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

Una mezcla agitada de 0.380 g del Compuesto 31A, 0.50 ml de N, N-diisopropil-etilamina, 0.545 g del Compuesto 2B y 3 ml de N, N-dimetilformamida, se calentó a 120ºC por 5 horas. La solución se diluyó con 60 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 30 ml de diclorometano; la capa orgánica se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco metanólico 2 N 100:1) que proporcionó 0.373 g (43.7%) del compuesto del título como un sólido color marfil. P.f. 139-141ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.58-7.73, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.42-7.58, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.77-6.97, m, 3H, fluorofenilo CHs; 6.35, s amplio, 1H, CONH; 3.30-3.50, m, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}; 2.58-2.75, m, 7H, piperazina CH_{2}s, isoxazol CH_{3}; 2.18-2.50, m, 9H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, fenilo CH_{3}, 2 piperazina CH_{2}s; 1.50-1.72, m, 2H, CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 32 N-{3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida a) 1-(4-cloro-2-metilfenil)-piperazina (Compuesto 32A)

El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito para el Compuesto 31A del Ejemplo 31, pero iniciando a partir de la 4-cloro-2-metilanilina en vez de 4-fluoro-2-metilanilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3 a 100:5) proporcionó el compuesto del título (73%) como un aceite.

\newpage

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.05-7.20, m, 2H, fenilo H3, H5; 6.95, d, 1H, fenilo H6; 2.95-3.05, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.75-2.85, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.28, s, 3H, CH_{3}; 1.70, s, 1H, NH.

b) N-{3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito para en el Ejemplo 31, pero utilizando el Compuesto 32A en vez del Compuesto 31A. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco metanólico 2 N 100:1) que proporcionó el compuesto del título (47%) como un sólido color marfil. P.f. 147-150ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.58-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.40-7.58, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 7.07-7.20, m, 2H, clorofenilo H3 y H5; 6.85, d, 1H, clorofenilo H6; 6.32, s amplio, 1H, CONH; 3.30-3.50, m, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}; 2.62-2.80, m, 7H, 2 piperazina CH_{2}s, isoxazol CH_{3}; 2.18-2.52, m, 9H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, fenilo CH_{3}, 2 piperazina CH_{2}s; 1.52-1.75, m, 2H, CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.

Ejemplo 33 N-{3-[4-[4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2c, pero sustituyendo el Compuesto 2A con la 1-[4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-fenil]-piperazina (Patente Norteamericana US 5569659) y calentando a 190ºC por 40 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano : amoniaco metanólico 2 N 95:5) para proporcionar el compuesto del título (55%) como un sólido color marfil. P.f. 104-106ºC.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6; 7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.70-6.80 y 6.55-6.65, 2m, 3H, isopropoxifenilo H3, H5, H6; 6.35, s amplio, 1H, NH; 4.55, sept, 1H, CH; 3.40, q, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}; 2.75-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 2.35-2.50, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}; 1.55-1.70, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.35, d, 6H, (CH_{3})_{2}.

Ejemplo 34 Determinación de afinidad para los receptores clonados \alpha_{1}-adrenérgicos y receptores serotoninérgicos 5-HT_{1A} mediante ensayo de enlace de radioligando

Se realizó la determinación de afinidad para los subtipos clonados del \alpha_{1}-adrenorreceptor clonado en membranas a partir de células transfectadas mediante electroporación con ADN que expresa los genes que codifican para cada subtipo \alpha_{1}-adrenorreceptor.

Se realizaron la clonación y expresión estables del gen del \alpha_{1}-adrenorreceptor como se describe previamente (Testa R. et al., Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995) y referencias). Las membranas celulares se incubaron en Tris 50 nM, pH 7.4, con [^{3}H]prazosina 0.2 nM, en un volumen final de 1.02 ml por 30 minutos a 25ºC, en ausencia o presencia de fármacos competentes (1 pM-10 \muM). Se determinó el enlace no específico en presencia de fentolamina 10 \muM. La incubación se detuvo mediante la adición de amortiguador Tris enfriado con hielo y la filtración rápida a través de filtros GF52 Schleicher & Schuell pretratados con polietilenimina al 0.2%. El clon G-21 genómico que codifica para el receptor 5-HT_{1A}-serotoninérgico humano fue establemente transfectado en una línea celular humana (HeLa) (Fargin A. et al., J. Biol. Chem. 284, 14848-14852 (1989)). Las células HeLa fueron desarrolladas como monocapas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), suplementado con suero fetal de ternera al 10% y gentamicina (100 \mug/ml), CO_{2} al 5% a 37ºC. Las células se desacoplaron del frasco de crecimiento a la confluencia de 95% por un raspador celular y se lisaron en Tris enfriado con hielo 5 mM y amortiguador EDTA 5 mM (pH 7.4). Los homogeneizados se centrifugaron a 40000 x g por 20 minutos y las membranas se resuspendieron en un volumen pequeño de amortiguador enfriado con hielo que contenía Tris 5 mM y EDTA 5 mM (pH 7.4) e inmediatamente se congelaron y se almacenaron a -70ºC hasta su uso.

En el día del experimento, las membranas celulares se resuspendieron en un amortiguador que contenía Tris 50 mM (pH 7.4), MgCl_{2} 25 mM, pargilina 10 \muM (Fargin A. et al., Nature 335, 358-360 (1988)). Las membranas se incubaron en un volumen final de 1 ml por 30 minutos a 30ºC con [^{3}H]8-OH-DPAT 1.2 nM, en ausencia o presencia de moléculas de prueba. El enlace no específico se determinó en presencia de 5-HT 10 \muM. La incubación se detuvo mediante la adición de amortiguador de Tris enfriado con hielo y filtración rápida a través de filtros GF52 Schleicher & Schuell pretratados con polietilenimina al 0.2%.

La inhibición del enlace específico de los radioligandos por los fármacos de prueba se analizó para estimar el valor IC_{50} mediante la utilización del programa de ajuste de curva no lineal Allfit (De Lean A. et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102 (1978)).

El valor IC_{50} se convirtió a una constante de afinidad (Ki) mediante la ecuación de Cheng Y. C. et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973). Los datos se expresan como la media de Ki.

Resultados

Los compuestos de la invención mostraron la potencia y selectividad deseadas a los \alpha_{1}-adrenorreceptores, como se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 Afinidad (Ki, nM) de los diferentes compuestos probados para los subtipos de \alpha_{1}-adrenorreceptorres recombinantes y receptor 5-HT_{1A}

5

Ejemplo 35 Evaluación in vitro de antagonismo funcional para los \alpha_{1L}-adrenorreceptores

La actividad \alpha_{1}-antagonista funcional de los compuestos de prueba contra las contracciones inducidas por noradrenalina (NA) de aorta de conejo pretratada con cloroetilclonidina (\alpha_{1L}-receptor) fue evaluada de acuerdo al método de Testa R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293 (1997). Conejos New Zealand machos adultos fueron sacrificados mediante dislocación cervical. La aorta fue retirada, colocada en amortiguador de Krebs-Henseleit y disectada libre de tejido adherente. Fueron preparados anillos de cada arteria (8 anillos por aorta, de aproximadamente 4-5 mm de ancho) y suspendidos en 20 ml de baño orgánico que contenía amortiguador de bicarbonato de Krebs de la siguiente composición (mM): NaCl 112.0, KCl 5.0, CaCl_{2} 2.5, KH_{2}PO_{4} 1.0, MgSO_{4} 1.2, NaHCO_{3} 12.0 y glucosa 1.1, y equilibrado a 37ºC con 95% de O_{2}:5% de CO_{2}. Se agregaron al amortiguador desmetilimipramina (0.1 \muM) y corticosterona (1 \muM) para bloquear la captación neuronal y extraneuronal de Na, (\pm)-propanol (1 \muM) para bloquear los \beta-adrenorreceptores y yohimbina (0.1 \muM) para bloquear los \alpha_{2}-adrenorreceptores. Los tejidos se sujetaron a una carga pasiva de 2 g y la tensión desarrollada fue medida utilizando transductores isométricos (Basile 7003).

Las preparaciones se dejaron equilibrar por 60 minutos y luego se cebaron cada 30 minutos con NA 10 \muM por tres ocasiones. Los anillos aórticos fueron luego incubados con el agente alquilante cloroetilclonidina (5 x 10^{-5} M) por 30 minutos y luego se lavaron extensamente tres veces (en 0.5 horas) antes de construir la curva de concentración de NA/respuesta. Después del lavado de NA y el re-equilibrio del tejido (45 minutos), el fármaco a ser probado se agregó y, después de 30 minutos, se construyó una segunda curva de concentración de NA acumulativa/respuesta. Cada concentración del antagonista se probó utilizando 2-3 anillos aórticos provenientes de diferentes conejos.

Se calcularon las proporciones de dosis (por ejemplo, la proporción entre las concentraciones de noradrenalina requerida para producir la mitad de respuesta máxima en presencia y en ausencia del antagonista de prueba) en cada concentración de los compuestos. El logaritmo de estas proporciones de dosis -1 se mostró en gráfica contra el logaritmo de las concentraciones de compuestos (gráfica de Schild) para evaluar la afinidad de Kb constante.

Cuando se utilizaron únicamente una o dos concentraciones de los compuestos de prueba, el valor aparente de Kb fue calculado utilizando la fórmula: Kb = [B]/(PROPORCIÓN DE DOSIS - 1), donde B es la concentración de antagonista.

Resultados

Los compuestos probados mostraron buena afinidad para el subtipo \alpha_{1L}-adrenorreceptor. Los datos se expresan como pKb en la Tabla 2.

TABLA 2 Afinidad funcional de los compuestos de prueba para el subtipo \alpha_{1L}-adrenorreceptor

Ejemplo	pKb
3	8.47
5	8.79
Compuesto A	8.91
Prazosina	7.68

Ejemplo 36 Efectos sobre las contracciones uretrales (inducidas por inyección de noradrenalina y estimulación del nervio hipogástrico) y sobre la presión sanguínea en perros después de administración intravenosa

Los experimentos se realizaron de acuerdo al método de Imagawa J. et al., J. Pharmacol. Methods 22, 103-111 (1989), con modificaciones sustanciales, como sigue: perros pachones hembras, adultos, que pesaban 8-10 kg, fueron anestesiados con pentobarbital sódico (30 mg/kg i.v. y 2 mg/kg/h i.v.), intubados y ventilados espontáneamente con aire ambiental. Con el fin de verificar periódicamente la presión sanguínea sistémica (BP), se introdujo un catéter de polietileno (PE) en el arco aórtico a través de la arteria femoral izquierda. Fue canulada un área colateral de la vena femoral izquierda para la infusión de anestésico, y la vena femoral derecha fue canulada para la administración de los compuestos. Para la inyección intraarterial (i.a.) de noradrenalina (NA), se introdujo un catéter de PE en la porción inferior de la aorta abdominal vía la arteria ilíaca externa derecha. A través de tal procedimiento, la NA se distribuyó selectivamente hacia el tracto urinario inferior. Se realizó una incisión suprapúbica vertical paramediana que se extendía desde la base de la pelvis hacia la región media abdominal, y se expusieron la vejiga y la próstata. La vejiga fue manualmente vaciada con una jeringa. El nervio hipogástrico fue liberado del tejido circunvecino y cortado 1 cm distal del ganglio mesentérico inferior. El extremo distal de la ramificación derecha o izquierda del nervio se colocó en un electrodo de platino bipolar. Se verificó periódicamente la presión uretral prostática con un catéter Mikro-tip (5F) introducido en la vejiga vía el meato uretral externo, y se retiró hasta que el transductor de presión fue colocado en la región prostática de la uretra. Se aseguró una ligadura entre el cuello de la vejiga y la uretra para aislar la respuesta de la última y para evitar cualquier interacción con la vejiga. Se colocó otra ligadura alrededor del catéter Mikro-tip en el meato externo, para asegurar el catéter mismo. La estimulación del nervio hipogástrico fue realizada con un tren de pulsos rectangulares de 10-15 V, 10-30 Hz, amplitud de 5 milisegundos, duración de 8 segundos.

Después de un periodo de estabilización, siguiendo el procedimiento quirúrgico (30 minutos), en el cual se verificó periódicamente de manera continua la presión arterial y uretral prostática como valores basales, se realizaron alternadamente la administración i.a. de NA y la estimulación del nervio hipogástrico a intervalos de 10 minutos.

La dosis de NA y el parámetro de la estimulación del nervio hipogástrico fueron elegidos tal como para producir un incremento de al menos 100% en la presión uretral. Los compuestos de prueba fueron administrados i.v. de una manera acumulativa con intervalos de 15-20 minutos entre las administraciones. Tanto las inyecciones i.a. como las estimulaciones del nervio hipogástrico fueron repetidas 5 minutos después de cada dosificación del compuesto de prueba con intervalos de aproximadamente 5 minutos entre dos estimulaciones. Con el fin de comparar los efectos del compuesto administrado, se construyeron las curvas de dosis/respuesta mediante cómputo, en el efecto máximo, la disminución porcentual en la presión sanguínea diastólica y la inhibición porcentual del incremento en la presión uretral inducida por ambos tipos de estimulación utilizados. Las ecuaciones de regresión lineal fueron luego utilizadas con el fin de evaluar la efectividad teórica como ED_{25} (la dosis efectiva indujo una disminución de 25% en la presión sanguínea diastólica) y ID_{50} (la dosis que inhibió en 50% el incremento en la presión uretral).

Resultados

Los efectos obtenidos después de la administración i.v. de los compuestos de los Ejemplos 1, 3 y 5 son mostrados en la Tabla 3. Los efectos obtenidos después de la inyección de prazosina y el Compuesto A se muestran también en la tabla.

TABLA 3 Datos que representan las dosis activas (expresadas en \mug/kg que inhiben en 50% las contracciones uretrales (UP) inducidas por noradrenalina (NA) o por estimulación del nervio hipogástrico (HYP), las dosis activas (expresadas en \mug/kg) en la disminución de la presión sanguínea diastólica (DBP) y las proporciones (DBP/UP) entre las dosis activas (R1 y R2)

7

\hskip0.4cm

* Datos de Leonardi A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1272-1283 (1997).

Los resultados farmacológicos confirman que los compuestos de la invención son antagonistas del \alpha_{1}-adrenorreceptor con buena selectividad para el subtipo \alpha_{1a}, en particular con respecto al receptor 5-HT_{1A}, y buena afinidad por el subtipo \alpha_{1L}, en cuanto se refiere a los datos in vitro.

Los resultados farmacológicos in vivo confirman la uroselectividad extremadamente alta de los compuestos de la invención y justifican su posible uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas del tracto urinario inferior, incluyendo BPH.

Cantidades Efectivas

Lo siguiente representa las guías para los intervalos de dosificación oral, parenteral o intravenosa, efectivos, expresados en mg/kg de peso corporal por día, para el uso en desórdenes obstructivos del tracto urinario inferior:

General	0.001-20
Preferida	0.05-3
Más preferida	0.5-2

Los valores más preferidos se refieren a dosificación oral. Las dosificaciones intravenosas deben ser de 10 a 100 veces menores. Las dosificaciones para uso selectivo, por ejemplo dosificaciones que son activas en el tracto urinario inferior sin ningún efecto sustancial sobre la presión sanguínea, dependen del compuesto particular empleado. En general, en el caso de un compuesto selectivo en la inhibición de la contracción uretral, hasta cuatro veces la cantidad del ED_{50} utilizado en la inhibición de la contracción uretral, puede ser administrada sin ningún efecto sustancial sobre la presión sanguínea. Los refinamientos y optimización adicionales de dosificaciones son posibles utilizando experimentos rutinarios simples. Los compuestos activos de la invención pueden ser oralmente administrados, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible, o pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina, o pueden ser comprimidos en tabletas. Para fines de administración oral terapéutica, los compuestos activos de la invención pueden ser incorporados con excipientes y utilizados en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar, y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 0.5% de compuestos activos, pero la cantidad del ingrediente activo puede variar dependiendo de la forma particular y puede convenientemente estar entre 5% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones es tal que una dosis adecuada será obtenida aunque la dosis deseada pueda ser obtenida mediante la administración de una pluralidad de formas de dosificación. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo a la invención se preparan de modo que una forma unitaria de dosis oral contiene entre 1.0 y 300 miligramos de compuesto activo. Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden también contener, por ejemplo, los siguientes ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente de desintegración tal como ácido algínico, almidón-glicolato de sodio, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o aceite de ricino hidrogenado; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Otras formas de dosis unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, como recubrimientos. De este modo, las tabletas o píldoras pueden ser recubiertas con azúcar, barniz de laca u otros agentes de recubrimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, colorantes, colorantes y saborizantes. Los materiales utilizados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Para fines de administración terapéutica parenteral, los compuestos activos de la invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos 0.1% de compuesto activo, pero esto puede variar entre 0.5 y aproximadamente 30% del peso del mismo. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones es tal que sea obtenida una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo a la invención son preparadas de modo que una unidad de dosis parenteral contiene entre 0.2 y 100 miligramos de compuesto activo. Las soluciones o suspensiones pueden también incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil-parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos; citratos o fosfato y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Los frascos de dosis múltiples, parenterales, pueden ser de vidrio o de material plástico.

Las composiciones adicionales adecuadas para la administración mediante diversas rutas y que contienen los compuestos de acuerdo a la invención también están dentro del campo de la invención. Las formas de dosificación, los ingredientes adicionales y las rutas de administración contempladas en la presente incluyen aquellos descritos en las Patentes norteamericanas US 4089969 y 5091182.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula I

8

en donde:

R_{3} representa uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y carboxamido;

R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y

n es 0, 1 ó 2;

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R representa un grupo metilo, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro.

4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde R_{2} representa un átomo de hidrógeno, cloro o flúor o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi.

5. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor en la posición 2, 3 ó 4, un átomo de cloro en la posición 2, un grupo metoxi en la posición 4, o un átomo de cloro en la posición 2 en combinación con un átomo de cloro o de flúor en la posición 6.

6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, 2-feniletilo o 3-fenilpropilo.

7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde n es 1.

8. Cualquiera de los siguientes compuestos:

\bullet: N-{3-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 5-Metil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}isoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[(5-Cloro-2-trifluorometansulfoniloxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(4-Fluorofenil)-N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxa- mida

\bullet: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxa- zol-4-carboxamida

\bullet: 3-(2,6-diclorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida

\bullet: 3-(2-clorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida

\bullet: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-car- boxamida

\bullet: 3-(2-clorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 5-etil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 5-etil-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(2-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(2-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(3-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: 3-(3-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(2-feniletil)-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(3-fenilpropil)-isoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida

\bullet: N-{3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida, y

\bullet: N-{3-[4-[4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida,

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general I

9

en donde:

R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y

n es 0, 1 ó 2;

el método comprende la condensación de un derivado de 4-carboxi-isoxazol de la fórmula general 1, o un éster, amida o anhídrido del mismo,

10

en donde R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente con un derivado de N-(\omega-aminoalquil)-N'-fenil-piperazina de la fórmula general 2

11

en donde n, R, R_{1}, y R_{2} son como se definieron anteriormente.

11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la condensación es llevada a cabo en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente en presencia de un agente promotor tal como N-hidroxisuccinimida o 4-dimetilaminopiridina o N,N'-carbonildiimidazol, en un solvente aprótico o en un solvente clorado una temperatura de -10 a 140ºC.

12. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general I

12

en donde:

R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y

n es 0, 1 ó 2;

13

en donde R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente con una amina de la fórmula general H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X en donde X representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y n es como se definió anteriormente; en el compuesto resultante de la fórmula general 3

14

y la condensación del compuesto de la fórmula general 3, cuando X representa un grupo hidroxilo, convirtiéndolo a un grupo saliente, tal como un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, con un derivado 4 de fenilpiperazina

15

en donde R, R_{1} y R_{2} son como se definieron anteriormente.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, en donde la condensación del derivado 1 de carboxi-isoxazol con la amina H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente en presencia de un agente promotor tal como N-hidroxisuccinimida o 4-dimetilaminopiridina o N,N'-carbonildiimidazol, en un solvente aprótico o en un solvente clorado a una temperatura de 10 a 140ºC.

14. Un método de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la condensación del compuesto 3 con el derivado 4 de fenilpiperazina se lleva a cabo sin solvente, o alternativamente en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo o metanol, a una temperatura de 20 a 200ºC, preferentemente en presencia de una base tal como carbonato de potasio.