ES2210153T3 - Analogos de nucleosidos de pirimidina de accion antiviral. - Google Patents
Analogos de nucleosidos de pirimidina de accion antiviral.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: en el que R se selecciona del grupo que comprende, alquilo C5 a C20 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C5 a C20 opcionalmente sustituido; R'' se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, y alquilo; R'' se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, alquiloxi, ariloxi y arilo; Q se selecciona del grupo que comprende O, NH, S, N- alquilo, y CY2, donde Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo y halógenos; X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S, Se, N-alquilo, (CH2)n donde n es 1 a 10, y CY2, donde Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo y halógenos; Z se selecciona del grupo que comprende O, S, NH y N- alquilo; T se selecciona del grupo que comprende H, halógenos, alquilo (C1 a C10), O-alquilo (C1 a C10), N3 y CN; T'' se selecciona del grupo que comprende H, halógenos, O-alquilo (C1 a C10), N3 y CN; o T y T'' juntos forman un puente que se selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y -(CH2)p- en el que p es un número entero de 1 a 6; T'' se selecciona del grupo que comprende H, OH, halógenos, N3 y CN; T'''' se selecciona del grupo que comprende H, OH, halógenos, N3 y CN; o T'' y T'''' juntos forman un puente que se selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y -(CH2)p- en el que p es un número entero de 1 a 6; o T y T'''' juntos forman =CH2; y W se selecciona del grupo que comprende H, un grupo fosfato y un grupo fosfonato; y una sal, derivado o profármaco del mismo farmacológicamente aceptable.
Description
Análogos de nucleósidos de pirimidina de acción
antiviral.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de análogos de nucleósidos y su uso terapéutico en la
profilaxis y el tratamiento de una infección vírica por ejemplo por
citomegalovirus (CMV). Citomegalovirus es el agente etiológico de la
retinitis por CMV y otras infecciones víricas, que pueden provocar
una considerable dolencia y sufrimiento en seres humanos.
Ha habido un considerable interés en el
desarrollo de desoxinucleósidos de pirimidina sustituidos en 5 como
agentes antivíricos putativos.
El documento WO 98/49177 describe una clase de
desoxinucleósidos de pirimidina sustituidos en 5 que demuestran
actividad antivírica. Un representante de la clase de compuestos
que se describe es
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-decil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona,
que se dice en el documento WO 98/49177 que muestra una potente
actividad contra el virus Varicella zoster (VZV). El compuesto
6-(9-clorononil)-3-(4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil)-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona
se describe también en el documento 98/49177 y se dice que demuestra
actividad contra el CMV.
El artículo de J. Med. Chem. 1999, 42, 4479, de
C. McGuigan, C. J. Yarnold, G. Jones, S. Velázquez, H. Barucki, A.
Brancale, G. Andrei, R. Snoeck, E. de Clercq y J. Balzarini
describe una serie de compuestos de
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona
sustituidos en la posición 6 con restos alquilo con longitudes de
cadena que varían de C5 a C12. Se proporcionan datos que
demuestran actividad contra VZV de los compuestos. En una evaluación
adicional se reseña que los mismos compuestos indican, a 100
\muM, una completa ausencia de actividad antivírica contra
CMV.
El artículo de Tetrahedron Letters, 22, 421,
1981, de M.J. Robins y P.J. Barr, describe un procedimiento para
acoplar alquinos terminales con nucleótidos
5-yodouracilo protegidos en presencia de un
catalizador para proporcionar los correspondientes nucleósidos
5-(alquin-1-il)uracilo.
El artículo de J. Med. Chem, 26, 661, 1983, E. de
Clercq, J. Descamps, J. Balzarini, J. Giziewicz, P.J. Barr y M.J.
Robins, describe un procedimiento catalítico para acoplar alquinos
terminales con
5-yodo-1-(2,3,5-tri-O-p-toluil-\beta-D-arabinofuranosil)uracilo
y
5-yodo-3',5'-di-O-p-toluil-2'-desoxiuridina.
Se aisló y caracterizó espectroscópicamente un subproducto ciclado
que tiene metilo sustituido en la posición 6.
El artículo de J. Org. Chem. 48, 1854, 1983, de
M.J. Robins y P.J. Barr, describe el acoplamiento catalítico de
alquinos terminales con nucleótidos
5-yodo-1-metiluracilo
y 5-yodouracilo protegidos en forma de sus ésteres
p-toluílicos. El artículo describe también la
conversión de
5-hexinil-2'-desoxiuridina
a
6-n-butil-3-(2-desoxi-\beta-D-eritro-pentofuraosil)furano[2,3-d]pirimidin-2-ona.
El artículo de Tetrahedron Letters 29, 5221,
1988, K.A. Cruickshank y D.L. Stockwell, describe la condensación
catalítica de
5'-dimetoxitritil-5-yodo-2'-desoxiuridina
con N-trifluoroacetilpropargilamina y la conversión
subsiguiente a la 3'-fosforamidita.
El artículo de J. Heterocyclic Chem. 28, 1917,
1991, R. Kumar, E.E. Knaus y L.I. Wiebe, describe una reacción que
emplea
5-(1-fluoro-2-bromoetil)-3',5'-di-O-acetil-2'-desoxiuridina
y la producción de un compuesto que tiene la fórmula:
\newpage
El artículo de J. Org. Chem. 1993, 58, 6614, G.T.
Crisp y B.L. Flynn, describe acoplamientos catalizados por paladio
de alquinos terminales con una variedad de oxiuridinas. Un
acoplamiento descrito es el de
5-etinil-2'-desoxiuridina
y una gama de compuestos de arilo fluorados.
El artículo de Nucleic Acids Research 1996, 24,
2470, J. Woo, R.B. Meyer y H.B. Gamper, describe un procedimiento
para la preparación de
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-2(3H)-ona.
El artículo de Can. J. Chem. 74, 1609, 1996, R.
Kumar, L.I. Wiebe, E.E. Knaus, describe una gama de compuestos de
desoxiuridina y sus diversas actividades antivíricas. Se encontró
que un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
era inactivo en los ensayos in vitro
contra VHS-1, VHS-2, VZV y CMV.
El documento JP 62255499 (Teijin Ltd) describe la
preparación de nucleósidos o nucleótidos fluorescentes y su uso como
sondas de hibridación de ADN. Los compuestos descritos tienen la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X_{1} e Y_{1} son
HO[P(O)(OH)O]_{n}, Z_{1} es H o
HO[P(O)(OH)O]_{m}, con m y n = 0 a 3,
W_{1} es H o HO y R_{1} y R_{2} son H o alquilo C_{1} a
C_{10}.
El artículo de Nippon Kagaku Kaishi 7, 1214, 1987
describe la síntesis de ribonucleótidos dodecadesoxi fluorescentes
que tienen la fórmula general:
donde R puede ser H o
butilo.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una clase novedosa de análogos de nucleósidos.
Es un objeto más de la presente invención
proporcionar una clase novedosa de análogos de nucleósidos para el
uso terapéutico en la profilaxis y el tratamiento de la infección
vírica por ejemplo por citomegalovirus.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I
siguiente:
en el
que
R se selecciona del grupo que comprende, alquilo
C_{5} a C_{20} opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{5}
a C_{20} opcionalmente sustituido;
R' se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, amino, alquilamino,
dialquilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, tiol, alquiltiol,
ariltiol, y arilo;
R'' se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, alquiloxi, ariloxi y
arilo;
Q se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
N-alquilo, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o
diferente y se selecciona de H, alquilo y halógenos;
X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
Se, N-alquilo, (CH_{2})_{n} donde n es 1
a 10, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente y se
selecciona de H, alquilo y halógenos;
Z se selecciona del grupo que comprende O, S, NH
y N-alquilo;
T se selecciona del grupo que comprende H,
halógenos, alquilo (C_{1} a C_{10}), O-alquilo
(C_{1} a C_{10}), N_{3} y CN;
T' se selecciona del grupo que comprende H,
halógenos, O-alquilo (C_{1} a C_{10}), N_{3} y
CN;
o T y T' juntos forman un puente que se
selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y
-(CH_{2})_{p}- en el que p es un número entero de 1 a
6;
T'' se selecciona del grupo que comprende H, OH,
halógenos, N_{3} y CN;
T''' se selecciona del grupo que comprende H, OH,
halógenos, N_{3} y CN;
o T'' y T''' juntos forman un puente que se
selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y
-(CH_{2})_{p}- en el que p es un número entero de 1 a
6;
o T y T''' juntos forman =CH_{2}; y
W se selecciona del grupo que comprende H, un
grupo fosfato y un grupo fosfonato.
Esencial para la presente clase de compuestos es
la presencia de un enlace -CTT'''-CT'T'' saturado,
en el que T no es OH, en posición opuesta a Q en el anillo de cinco
miembros que contiene Q. Los compuestos de la presente invención son
por lo tanto compuestos de didesoxi. Preferiblemente T es H. Más
preferiblemente cada uno de T, T', T'' y T''' es H.
Sorprendentemente, los miembros de la presente clase de compuestos
pueden presentar una potente actividad antivírica contra CMV, pero
no contra VZV.
Los compuestos de la presente invención están,
por lo tanto, en oposición directa a los compuestos de
2'-desoxi como se describen en el J. Med. Chem.
1999, 42, 4479 referencia mencionada anteriormente, cuyos compuestos
de la técnica anterior potencialmente presentan una actividad de
utilidad contra VZV, pero no contra CMV.
Los miembros de la presente clase de compuestos
de la presente invención pueden además presentar una potente
actividad contra CMV con niveles de toxicidad compatibles con el uso
de los compuestos como fármaco para administrar a un paciente.
Como es notorio, un resto hidrato de carbono es
capaz de interactuar directamente con una cadena de ADN. Aunque los
inventores no desean comprometerse con ninguna teoría, la ausencia
de un grupo hidrato de carbono como sustituyente en el grupo
nucleósido en los presentes compuestos sugiere que el mecanismo por
el que actúan por ejemplo, contra CMV será diferente al que emplean
contra VZV los compuestos que contienen grupos hidratos de carbono
descritos en el artículo de 1999 de J. Med. Chem. mencionado
anteriormente.
Debe entenderse que la presente invención se
extiende a compuestos de acuerdo con la fórmula I en los que el
grupo W se modifica a cualquier sal farmacológicamente aceptable o
su derivado de H, fosfatos o fosfonatos. La presente invención
incluye también cualquier compuesto que es un profármaco del
compuesto de acuerdo con la fórmula I, proporcionándose cualquier
profármaco de este tipo mediante modificación del resto W, en el que
W se selecciona de fosfatos y sus derivados, y fosfonatos y sus
derivados.
Cada uno de R, R' y R'' pueden estar sustituidos
o no sustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados. Cuando
cualquiera de R, R' y R'' son alquilo o cicloalquilo, pueden estar
saturados o insaturados. Por lo tanto se "alquilo" se
interpreta como que incluye cualquier radical hidroxicarbilo
alifático, incluyendo grupos alquenilo y alquinilo, y
"cicloalquilo" como que incluye cualquier radical hidrocarbilo
cicloalifático, incluyendo los grupos alquenilo y alquinilo.
Puede variarse la naturaleza, posición y número
de cualesquiera sustituyentes y la insaturación presente en R, R' o
R''-
Preferiblemente, R es un grupo alquilo.
Preferiblemente R es un grupo alquilo de cadena lineal.
Preferiblemente R es un grupo alquilo insustituido. Preferiblemente
R es un grupo alquilo saturado.
Preferiblemente R es un grupo alquilo C_{7} a
C_{13}. Más preferiblemente R es un grupo alquilo C_{8} a
C_{12}, incluso más preferiblemente un grupo alquilo C_{9} a
C_{11}. Se prefiere particularmente que R sea un grupo alquilo
C_{9} o C_{10}.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados en R
incluyen OH, halógenos, amino, CN, COOH,
CO_{2}alquilo(C_{1} a C_{5}), CONH_{2}, CONHalquilo
(C_{1} a C_{5}), O-alquilo (C_{1} a C_{5}),
SH, S-alquilo (C_{1} a C_{5}) y NO_{2} y arilo
(con 5 a 10 átomos en el anillo), en los que dichos restos alquilo
(C_{1} a C_{5}) y arilo están cada uno sustituidos
opcionalmente.
Los sustituyentes en dicho resto alquilo (C_{1}
a C_{5}), que es preferiblemente de cadena lineal, pueden
seleccionarse del grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN, SH y
NO_{2}, y es preferiblemente un halógeno, más preferiblemente
cloro. Cuando dicho resto alquilo es C_{2} a C_{5}, el
sustituyente es preferiblemente en la posición del extremo.
Los sustituyentes en dicho resto arilo pueden
seleccionarse del grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN,
NO_{2} y alquilo C_{1} a C_{10}, donde dicho resto alquilo
C_{1} a C_{10} está opcionalmente sustituido con un miembro que
se selecciona del grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN, SH,
NO_{2}.
Dicho resto arilo puede comprender grupos arilo o
heteroarilo. Cualesquiera heteroátomos en el anillo pueden variar de
posición o número. De forma adecuada puede haber presentes 1, 2, 3 ó
4 heteroátomos en el anillo, preferiblemente seleccionados, de forma
independiente, de O, N y S. Dicho resto arilo puede comprende uno, o
dos anillos condensados de 5, 6 ó 7 miembros. De forma adecuada,
cuando hay presente un resto arilo en R, R en total puede
comprender,
-(CH_{2})_{n}-aril-(CH_{2})_{m}H
opcionalmente sustituido, donde n es al menos 5, m es al menos 1, n
+ m \leq 10 y el arilo es preferiblemente C_{6}H_{4}. Los
restos arilo preferidos presentes como sustituyentes en R incluyen
bencilo y anillos de 5, 6 ó 7 miembros heterosustituidos.
Cuando R es un grupo alquilo de cadena lineal,
una posición preferida para la sustitución es la posición del
extremo.
De forma adecuada cualquier sustituyente en R no
es polar, de forma más adecuada cualquier sustituyente de ese tipo
es además hidrófobo. Los sustituyentes preferidos en R incluyen
halógeno y O-alquilo (C_{1} a C_{5}).
Particularmente preferido es O-alquilo con C_{4},
opcionalmente sustituido en su extremo con un halógeno,
preferiblemente cloro.
Cuando R es un grupo cicloalquilo, de forma
adecuada comprende 5 a 12 átomos de carbono en el anillo dispuestos
en uno o dos anillos anexos.
De forma adecuada R' se selecciona del grupo que
comprende H, alquilo C_{1} a C_{10}, cicloalquilo C_{3} a
C_{10}, alquilamino C_{1} a C_{10}, dialquilamino C_{1} a
C_{10}, alquiloxi C_{1} a C_{10}, ariloxi C_{6} a C_{10},
alquiltiol C_{1} a C_{10}, ariltiol C_{6} a C_{10} y arilo
C_{6} a C_{10}.
De forma adecuada R'' se selecciona del grupo que
comprende H, alquilo C_{1} a C_{10}, cicloalquilo C_{3} a
C_{10}, alquiloxi C_{1} a C_{10}, ariloxi C_{6} a C_{10}
y arilo C_{6} a C_{10}.
Preferiblemente cada uno de R' y R'' es un
alquilo pequeño, es decir un grupo alquilo C_{1} a C_{2} o H.
Más preferiblemente cada uno de R' y R'' es H.
En la presente especificación "halógeno" se
interpreta como que incluye para incluir cualquiera de F, Cl, Br e
I.
Preferiblemente Q es CH_{2}, S u O. Más
preferiblemente Q es O. Cuando Q es N-alquilo, de
forma adecuada el alquilo es alquilo C_{1} a C_{5}. Cuando Q es
CY_{2} e incluye un halógeno, el halógeno es preferiblemente
flúor.
Cuando Q es CY_{2} y uno o dos de Y son
alquilo, de forma adecuada el alquilo es alquilo C_{1} a C_{5}.
Cuando Q es CY_{2}, Y es preferiblemente H.
Preferiblemente X es O, S o NH. Más
preferiblemente X es O. Cuando X es (CH_{2})_{n}, n es
preferiblemente 1 ó 2, lo más preferiblemente 1. De forma adecuada
cuando X es N-alquilo, alquilo es alquilo C_{1} a
C_{5}. De forma adecuada cuando X es CY_{2}, al menos un Y es
alquilo C_{1} a C_{5}. Cuando X es CY_{2} y cada Y es
alquilo, cada alquilo es de forma adecuada C_{1} a C_{5}.
Preferiblemente, Z es O. Cuando Z es
N-alquilo, de forma adecuada el alquilo es alquilo
C_{1} a C_{5}.
Preferiblemente T'' se selecciona de H, F, Cl, Br
y OH, donde cada uno de T, T' y T''' son H, o preferiblemente, T''
se selecciona de H, F, Cl y Br, seleccionándose T' respectivamente
de H, F, Cl y Br, y T y T''' son H. Lo más preferiblemente cada uno
de T, T', T'' y T''' es H.
Las opciones preferidas alternativas incluyen que
T' y T'' son cada uno F, donde cada uno de T y T''' son H, y T''' se
selecciona de F, Cl y Br, seleccionándose cada uno de T'' y T' de F,
Cl, Br y OH, y T es H.
Cuando cualquiera de T y T' o T'' y T''' juntos
forman un puente, el puente es preferiblemente -O-. Se prefiere un
puente formado por T'' y T''', donde cada uno de T y T' son H.
Cuando W es un resto que hace del compuesto un
profármaco del compuesto de acuerdo con la fórmula I debe entenderse
que el término profármaco incluye la base libre correspondiente de
cada uno de los nucleósidos que se describen. La base libre puede
además tener una acción antivírica directa no dependiente del
metabolismo al análogo de nucleósido correspondiente.
Debe entenderse también que "fosfato"
incluye difosfatos y trifosfatos y "fosfonato" incluye
difosfonatos y trifosfonatos. Por lo tanto W incluye sales
farmacológicamente aceptables y derivados de fosfatos, difosfatos y
trifosfatos y de fosfonatos, difosfonatos y trifosfonatos. Incluye
también cualquier resto que proporcione un compuesto que es un
profármaco del compuesto de acuerdo con la fórmula I, en el que W se
selecciona de fosfatos, difosfatos y trifosfatos y sus derivados, y
fosfonatos, difosfonatos y trifosfonatos y sus derivados.
Cada compuesto puede ser el estereoisómero puro
acoplado en cualquiera de sus centros quirales o puede estar
invertido en uno o más de sus centros quirales. Si es una mezcla la
relación puede ser equimolar o no. Preferiblemente el compuesto es
un único estereoisómero. El compuesto puede estar en forma
enantiómera es decir, puede ser el enantiómero D o L ya sea en forma
de estereoisómero único o como mezcla de los dos enantiómeros. Se
prefieren los enantiómeros D.
Debe entenderse que la presente invención se
extiende a compuestos en los que el fosfato, si está presente, ha
sido modificado como es notorio para los expertos en la
técnica.
Los compuestos particularmente preferidos que
realizan la presente invención tienen las siguientes fórmulas:
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un procedimiento para preparar los
compuestos que tienen la fórmula I anterior en los que se pone en
contacto un análogo de
5-halo-nucleósido con un alquino del
extremo en presencia de un catalizador. De forma alternativa puede
ciclarse un 5-alquinil-nucleósido en
presencia de un catalizador. De forma adecuada el catalizador es un
catalizador de cobre. El
5-alquinil-nucleósido tiene la
fórmula general:
Los compuestos que realizan la presente invención
pueden mostrar actividad antivírica. En particular,
sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos que realizan
la presente invención pueden mostrar actividad antivírica contra,
por ejemplo, el citomegalovirus.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la
presente invención para usarse en un procedimiento de tratamiento,
de forma adecuada en la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica, preferiblemente una infección por citomegalovirus.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo
con la presente invención en la fabricación de un medicamento para
la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica,
preferiblemente de una infección por citomegalovirus.
Un compuesto de acuerdo con la presente invención
puede usarse en un procedimiento de profilaxis o tratamiento de una
infección vírica, preferiblemente una infección por
citomegalovirus, que comprende la administración a un paciente que
necesite un tratamiento de ese tipo, de una dosis efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la
presente invención en la fabricación de un medicamento para usarse
en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica, en
particular una infección por citomegalovirus.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención combinado con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un
compuesto de la presente invención con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos empleados en la presente
invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo
la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal,
vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual).
Para la administración oral, los compuestos de la
invención generalmente se proporcionarán en forma de comprimidos o
cápsulas, en forma de polvo o gránulos, o en forma de solución o
suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes,
agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes,
agentes de aroma, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes
inertes adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato
sódico y cálcico, y lactosa, mientras que almidón y ácido algínico
son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden
incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si
estuviera presente, generalmente será estearato magnésico, ácido
esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden estar
recubiertos con material tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tubo
digestivo. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina
dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente
sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente
activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que
comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse en forma de formulaciones
en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o spray que
contengan además del ingrediente activo los vehículos que se sabe en
la técnica que son apropiados.
Para el uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención
generalmente se proporcionarán en soluciones o suspensiones acuosas
estériles, tamponadas con un pH e isotonicidad adecuados. Los
vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro
sódico isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la
invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados
de celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona y goma
tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los
conservantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Los compuestos de la invención pueden presentarse
también en forma de formulaciones liposómicas.
En general una dosis adecuada estará en el
intervalo de 0,1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 1 a 25 mg por
kilogramo de peso corporal al día, y lo más preferiblemente en el
intervalo de 5 a 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. La
dosis deseada se presenta preferiblemente en forma de dos, tres,
cuatro, cinco o seis o más subdosis administradas con intervalos
apropiados durante el día. Estas subdosis pueden administrarse en
monodosis que contienen, por ejemplo 10 a 1500 mg, preferiblemente
20 a 1000 mg, y lo más preferiblemente 50 a 700 mg de ingrediente
activo por monodosis.
Ahora se describirán realizaciones de la presente
invención únicamente a modo de ejemplo.
En los siguientes ejemplos, los anillos
bicíclicos de los compuestos se numeran siguiendo directrices
recomendadas por la IUPAC. Así,
3-(2'3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil)-6-octil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona
tiene la estructura y se numera como sigue:
Todos los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C
se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DPX300 a 300 MHz y
75 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos se registraron
en partes por millón (ppm) por debajo de tetrametilsilano.
Los espectros de masas de baja resolución se
registraron en un espectrómetro de masas Fisons Instruments VG
Platform Electrospray operado en modo de iones positivos o
negativos, usando acetonitrilo/agua como fase móvil.
Ejemplos 1 a
9
Los ejemplos 1 a 9 cada uno realizan la presente
invención e ilustran el efecto de la longitud de la cadena del grupo
alquilo R. En términos de la Fórmula I anterior cada compuesto
tenía los siguientes componentes X=O, Z=O, Q=O, T=T'=T''=T'''=H, W=H
y R''=R'=H.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(350 mg, 1,035 mmol) en dimetilformamida seco (25 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(267 mg, 2,07 mmol, 2 eq, 0,36 ml), 1-octino (342
mg, 3,106 mmol, 3 eq, 0,45 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg, 0,104 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y
la solución se calentó a 70-80ºC durante 6 h. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 6% en acetato de
etilo para obtener un aceite amarillo pálido (150 mg, 45%) que dio
un sólido blanco al triturarlo con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 8,82 (1H, s, H-4), 6,40 (1H, s,
H-5), 5,98 (1H, m, H-1'), 5,19 (1H,
t, J = 5,3 Hz, 5'-OH), 4,15 (1H, m
H-4'), 3,82 (1H, m, H-5'), 3,63
(1H, m, H-5'), 2,62 (2H, t, J = 7,3 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,48 (1H, m,
H-2'), 1,99 (1H, m, H-2'), 1,78 (2H,
m, H-3'), 1,60-1,22 (8H, m,
4xCH_{2}), 0,83 (3H, t, J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (d_{6}-DMSO):
\delta 171,4 (C-7a), 158,3 (C-2),
154,1 (C-6), 137,3 (C-4), 106,1
(C-4a), 100,1 (C-5), 88,3
(C-1'), 83,4 (C-4'), 61,6
(C-5'), 33,4 (C-2'), 31,2
(C-3'), 28,3, 27,6, 26,7, 23,9, 22,3 (5xCH_{2}),
14,2 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 344 (10%, [MNa+1]^{+}),
343 (100%, [MNa]^{+}), 243 (15%, [Na
base]^{+}).
C_{17}H_{24}N_{2}O_{4}Na requiere
343,1634, observado 343,1633.
Hallado: C, 63,51%; H, 7,70%; N, 8,71%.
C_{17}H_{24}N_{2}O_{4} requiere: C, 63,73%; H, 7,55%; N,
8,74%.
\newpage
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(400 mg, 1,18 mmol) en dimetilformamida seco (30 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(305 mg, 2,36 mmol, 2 eq, 0,41 ml), 1-decino (491
mg, 3,55 mmol, 3 eq, 0,64 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (136 mg, 0,117 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (45 mg, 0,236 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 14 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (45 mg, 0,236 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y
la solución se calentó a 70-80ºC durante 6 h. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 5% en acetato de
etilo para obtener un aceite amarillo pálido (140 mg, 42%) que dio
un sólido blanco al triturarlo con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 8,85 (1H, s, H-4), 6,43 (1H, s,
H-5), 6,01 (1H, m, H-1'), 5,22 (1H,
t, J = 5,1 Hz, 5'-OH), 4,18 (1H, m
H-4'), 3,84 (1H, m, H-5'), 3,66 (1H,
m, H-5'), 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,48 (1H, m,
H-2'), 1,97 (1H, m, H-2'), 1,78 (2H,
m, H-3'), 1,63-1,25 (12H, m,
6xCH_{2}), 0,85 (3H, t, J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (d_{6}-DMSO):
\delta 170,8 (C-7a), 157,7 (C-2),
153,5 (C-6), 136,7 (C-4), 105,5
(C-4a), 99,4 (C-5), 87,7
(C-1'), 82,7 (C-4'), 61,0
(C-5'), 32,8 (C-2'), 30,9
(C-3), 28,3, 28,2, 28,0, 27,0, 26,0, 23,2, 21,7,
(7xCH_{2}), 13,6 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 372 (15%, [MNa+1]^{+}),
371 (100%, [MNa]^{+}), 271 (20%, [Na
base]^{+}).
C_{19}H_{28}N_{2}O_{4}Na requiere
371,1947, observado 371,1957.
Hallado: C, 65,51%; H, 8,28%; N, 8,11%.
C_{19}H_{28}N_{2}O_{4} requiere: C, 65,49%; H, 8,10%; N,
8,04%.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(400 mg, 1,18 mmol) en dimetilformamida seco (20 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(305 mg, 2,36 mmol, 2 eq, 0,41 ml), 1-dodecino (588
mg, 3,54 mmol, 3 eq, 0,71 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (136 mg, 0,117 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (45 mg, 0,236 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (45 mg, 0,236 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y la
solución se calentó a 70-80ºC durante 8 h. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 6% en acetato de
etilo para obtener un aceite amarillo pálido (360 mg, 81%) que dio
un sólido blanco al triturarlo con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (d_{3}-DMSO):
\delta 8,85 (1H, s, H-4), 6,43 (1H, s,
H-5), 6,01 (1H, m, H-1'), 5,21 (1H,
t, J = 5,2 Hz, 5'-OH), 4,18 (1H, m
H-4'), 3,84 (1H, m, H-5'), 3,65 (1H,
m, H-5'), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,48 (1H, m,
H-2'), 1,97 (1H, m, H-2'), 1,78 (2H,
m, H-3'), 1,63-1,18 (16H, m,
8xCH_{2}), 0,85 (3H, t, J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (d_{6}-DMSO):
\delta 171,4 (C-7a), 158,8 (C-2),
154,1 (C-6), 137,3 (C-4), 106,1
(C-4a), 100,1 (C-5), 88,3
(C-1'), 83,4 (C-4'), 61,6
(C-5'), 33,4 (C-2'), 31,6
(C-3'), 29,3, 29,0, 28,6, 27,6, 26,7, 23,9, 22,4
(9xCH_{2}), 14,3 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 399 (100%, [MNa]^{+}), 299
(50%, [Na base]^{+}).
C_{21}H_{32}N_{2}O_{4}Na requiere
399,2260, observado 399,2254.
Hallado: C, 67,03%; H, 8,61%; N, 7,28%.
C_{21}H_{32}N_{2}O_{4} requiere: C, 66,99%; H, 8,57%; N,
7,44%.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(350 mg, 1,035 mmol) en dimetilformamida seco (30 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(267 mg, 2,07 mmol, 2 eq, 0,36 ml), 1-tetradecino
(604 mg, 3,106 mmol, 3 eq, 0,76 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg, 0,104 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y la
solución se calentó a 70-80ºC durante 6 h. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 6% en acetato de
etilo para obtener un aceite amarillo pálido (230 mg, 55%) que dio
un sólido blanco al triturarlo con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 8,82 (1H, s, H-4), 6,41 (1H, s,
H-5), 6,03 (1H, m, H-1'), 5,09 (1H,
bs, 5'-OH), 4,17 (1H, m H-4'), 3,80
(1H, m, H-5'), 3,67 (1H, m, H-5'),
2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz, \alpha-CH_{2}),
2,45 (1H, m, H-2'), 1,97 (1H, m,
H-2'), 1,78 (2H, m, H-3'),
1,63-1,25 (20H, m, 10xCH_{2}), 0,87 (3H, t,
J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (d_{3}-DMSO):
\delta 171,5 (C-7a), 158,4 (C-2),
154,2 (C-6), 137,2 (C-4), 106,2
(C-4a), 100,0 (C-5), 88,4
(C-1'), 83,2 (C-4'), 61,9
(C-5'), 33,3 (C-2'), 31,5
(C-3'), 29,2, 29,1, 28,9, 28,9, 28,6, 27,7, 26,7,
24,2, 22,3, (11xCH_{2}), 14,1 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 443 (5%, [MK]^{+}), 428
(20%, [MNa+H]^{+}), 427 (100%, [MNa]^{+}), 327
(30%, [Na base]^{+}).
C_{23}H_{36}N_{2}O_{4}Na requiere
427,2573, observado 427,2575.
Hallado: C, 68,53%; H, 9,07%; N, 6,84%.
C_{23}H_{36}N_{2}O_{4} requiere: C, 68,29%; H, 8,97%; N,
6,92%.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(350 mg, 1,035 mmol) en dimetilformamida seco (25 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(267 mg, 2,07 mmol, 2 eq, 0,36 ml), 1-hexadecino
(690 mg, 3,106 mmol, 3 eq, 0,86 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg, 0,104 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (39 mg, 0,206 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y la
solución se calentó a 70-80ºC durante 8 horas. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 6% en acetato de
etilo para obtener sólido blanquecino (250 mg, 56%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,74 (1H,
s, H-4), 6,25 (1H, s, H-1'), 6,17
(1H, s, H-5), 4,34 (1H, m, H-4'),
4,21 (1H, m, H-5'), 3,94 (1H, m,
H-5'), 2,68 (2H, t, J = 7,7 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,56 (1H, m,
H-2'), 2,56 (1H, m, H-2'), 2,23 (1H,
m, H-2'), 1,99 (2H, m, H-3'),
1,76-1,30 (24H, m, 12xCH_{2}), 0,93 (3H, t,
J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 172,1
(C-7a), 159,9 (C-2), 155,4
(C-6), 136,1 (C-4), 107,6
(C-4a), 99,4 (C-5), 89,3
(C-1'), 83,2 (C-4'), 63,3
(C-5'), 34,1 (C-2'), 32,3
(C-3'), 30,0, 30,0, 29,9, 29,7, 29,7, 29,4, 28,7,
27,2, 24,2, 23,1 (13xCH_{2}), 14,5 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 471 (5%, [MK]^{+}), 456
(20%, [MNa+1]^{+}), 455 (100%, [MNa]^{+}), 355
(40%, [Na base]^{+}).
C_{25}H_{40}N_{2}O_{4}Na requiere
455,2886, observado 455,2881.
Hallado: C, 69,43%; H, 9,46%; N, 6,47%.
C_{25}H_{40}N_{2}O_{4} requiere: C, 69,41%; H, 9,32%; N,
6,48%.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(300 mg, 0,887 mmol) en dimetilformamida seco (20 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(229 mg, 1,775 mmol, 2 eq, 0,30 ml), 1-undecino (405
mg, 2,662 mmol, 3 eq, 0,52 ml), tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (102 mg, 0,887 mmol, 0,1 eq) y
yoduro de cobre (1) (34 mg, 0,177 mmol, 0,2 eq). La mezcla de
reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en
atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadieron yoduro
de cobre (1) (34 mg, 0,177 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (10 ml) y la
solución se calentó a 70-80ºC durante 4 h. El
disolvente se separó a vacío elevado. Se añadieron 50 ml de una
mezcla de diclorometano y metanol (1:1) al residuo anterior y a esta
solución se añadió un exceso de Amberlita IRA-400
(forma HCO_{3}) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con metanol y el
filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar un
residuo marrón oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna eluyendo con metanol al 7% en acetato de
etilo para obtener un aceite amarillo pálido (138 mg, 52%) que dio
un sólido blanco al triturarlo con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,76 (1H,
s, H-4), 6,25 (1H, s, H-1'), 6,18
(1H, s, H-5), 4,34 (1H, m, H-4'),
4,18 (1H, m, H-5'), 3,94 (1H, m,
H-5'), 2,68 (3H, m,
\alpha-CH_{2}+H-2'), 2,22 (1H,
m, H-2'), 1,99 (2H, m, H-3'),
1,74-1,11 (14H, m, 7xCH_{2}), 0,93 (3H, t,
J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 172,1
(C-7a), 159,8 (C-2), 155,5
(C-6), 136,6 (C-4), 107,6
(C-4a), 99,6 (C-5), 89,4
(C-1'), 83,5 (C-4'), 63,0
(C-5'), 36,9 (C-2'), 34,2
(C-3'), 32,2, 29,8, 29,7, 29,4, 28,6, 27,2, 24,2,
23,0 (8xCH_{2}), 14,5 (CH_{3}).
EM (ES+), m/z 386 (15%, [MNa+1]^{+}),
385 (100%, [MNa]^{+}), 285 (40%, [Na
base]^{+}).
C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}Na requiere
385,2103, observado 385,2104.
Hallado: C, 61,66%; H, 8,69%; N, 7,08%.
C_{20}H_{30}N_{2}O_{4} \cdot 1,5 H_{2}O requiere: C,
61,67%; H, 8,54%; N, 7,19%.
A una solución de
2',3'-didesoxi-5-yodouridina
(250 mg, 0,739 mmol) en dimetilformamida seco (20 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añadieron diisopropiletilamina
(190 mg, 1,479 mmol, 2 eq, 0,41 ml), 1-tridecino
(400 mg, 2,218 mmol, 3 eq), tetrakis (trifenilfosfina)paladio
(0) (85 mg, 0,074 mmol, 0,1 eq) y yoduro de cobre (1) (28 mg, 0,148
mmol, 0,2 eq). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. A la solución
resultante se añadieron yoduro de cobre (1) (28 mg, 0,148 mmol, 0,2
eq) y trietilamina (10 ml) y la solución se calentó a
70-80ºC durante 4 h. El disolvente se separó a vacío
elevado. Se añadieron 50 ml de una mezcla de diclorometano y metanol
(1:1) al residuo anterior y a esta solución se añadió un exceso de
Amberlita IRA-400 (forma HCO_{3}) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina
se filtró, se lavó con metanol y el filtrado combinado se evaporó a
sequedad para proporcionar un residuo marrón oscuro. Éste se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con
metanol al 6% en acetato de etilo para obtener un sólido blanquecino
(145 mg, 50%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,74 (1H,
s, H-4), 6,25 (1H, s, H-1'), 6,17
(1H, s, H-5), 4,34 (1H, m, H-4'),
4,21 (1H, m, H-5'), 3,94 (1H, m,
H-5'), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,53 (1H, m,
H-2'), 2,28 (1H, m, H-2'), 1,99 (2H,
m, H-3'), 1,74-1,13 (18H, m,
9xCH_{2}), 0,93 (3H, t, J = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 172,1
(C-7a), 159,8 (C-2), 155,5
(C-6), 136,6 (C-4), 107,6
(C-4a), 99,5 (C-5), 89,4
(C-1'), 83,4 (C-4'), 63,0
(C-5'), 34,2 (C-2'), 32,3
(C-3'), 30,0, 29,9, 29,7, 29,7, 29,4, 28,6, 27,2,
24,2, 23,1 (10xCH_{2}).
EM (ES+), m/z 429 (5% [MK]^{+}), 414
(15%, [MNa+1]^{+}), 413 (80%, [MNa]^{+}), 313
(100%, [Na base]^{+}), 291 (20%,
[Base+1]^{+}).
Hallado: C, 59,18%; H, 9,09%; N, 6,55%.
C_{22}H_{34}N_{2}O_{4} \cdot 3 H_{2}O requiere: C,
59,27%; H, 9,18%; N, 6,48%.
A una solución en agitación de
5-yodo-2',3'-didesoxiuridina
(95 mg, 0,282 mmol) en dimetilformamida seca (1 ml), a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió diisopropiletilamino
(73 mg, 0,10 ml, 0,564 mmol),
11-butiloxi-1-undecino
(189,5 mg, 0,846 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (32,62 mg,
0,028 mmol) y yoduro de cobre (I) (10,75 mg, 0,056 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas,
después de lo cual se añadieron yoduro de cobre (I) (10 mg),
trietilamina (2 ml) y metanol (3 ml). La mezcla de reacción se
calentó después a 75ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en
diclorometano/metanol (1:1) (6 ml) y se añadió un exceso de
Amberlita IRA-400 (forma HCO_{3}) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se filtró la resina, se lavó con metanol
y el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna, usando un
eluyente inicial de acetato de etilo, seguido de un eluyente de
acetato de etilo/metanol (9:1). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se separó a vacío, dando el producto puro
en forma de sólido blanco (43 mg, rendimiento del 35%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz): 8,86 (1H, s, H-4), 6,43 (1H, s,
H-5), 6,00 (1H, dd, H-1'), 5,23
(1H, t, ^{3}J = 5,1 Hz, 5'-OH), 4,16 (1H,
m, H-4'), 3,83 (1H, m, H-5'a), 3,64
(1H, m, H-5'b), 3,34 (4H, m, CH_{2}OCH_{2}),
2,64 (2H, t,^{3}J = 6,9 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,43 y 2,00 (2H, m,
H-2'a y H-2'b), 1,85 (2H, m,
H-3'), 1,61-1,28 (18H, m,
9xCH_{2}), 0,87 (3H, t, ^{3}J = 6,8 Hz).
RMN de ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75
MHz): 14,1 (CH_{3}), 19,3, 23,9, 26,0, 26,7, 27,7, 28,7, 29,0,
29,1, 29,2, 29,6, 31,7, 33,5 (12xCH_{2}, C-2' y
C-3'), 61,7 (C-5'), 69,6, 70,3
(CH_{2}OCH_{2}), 83,5, 88,4 (C-1' y
C-4'), 100,1 (C-5), 106,2
(C-4a), 137,4 (C-4), 154,2
(C-2), 158,4 (C-6), 171,5
(C-7a). Espectro de masas (EM-ES
(+), m/z 457 (100%, [M+Na]^{+}). BAR m/e 457,2673
(MNa^{+} C_{24}H_{38}N_{2}O_{5}Na requiere 457,2678).
A una solución en agitación de
5-yodo-2',3'-didesoxiuridina
(95 mg, 0,282 mmol) en dimetilformamida seca (1 ml), a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió diisopropiletilamino
(73 mg, 0,10 ml, 0,564 mmol),
11-(4-cloro-butoxi)-1-undecino
(281,18 mg, 0,846 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (32,62 mg,
0,028 mmol) y yoduro de cobre (I) (10,75 mg, 0,056 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas,
después de lo cual se añadieron yoduro de cobre (I) (10 mg),
trietilamina (2 ml) y metanol (3 ml). La mezcla de reacción se
calentó después a 75ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en
diclorometano/metanol (1:1) (6 ml) y se añadió un exceso de
Amberlita IRA-400 (forma HCO_{3}) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se filtró la resina, se lavó con metanol y
el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna, usando un
eluyente inicial de acetato de etilo, seguido de un eluyente de
acetato de etilo/metanol (9:1). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se separó a vacío, dando el producto puro
en forma de sólido blanco (53 mg, rendimiento del 40%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz): 8,86 (1H, s, H-4), 6,43 (1H, s,
H-5), 6,00 (1H, dd, H-1'), 5,22
(1H, t, ^{3}J = 5,2 Hz, 5'-OH), 4,15 (1H,
m, H-4'), 3,83 (1H, m, H-5'a), 3,64
(3H, m, H-5'b y CH_{2}Cl), 3,35 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,64 (2H, t,^{3}J = 7,1 Hz,
\alpha-CH_{2}), 2,43 y 1,98 (2H, m,
H-2'a y H-2'b),
1,85-1,27 (18H, m, 12xCH_{2}). RMN de ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 23,9, 26,0, 26,7, 26,9,
28,7, 28,9, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 33,5 (10xCH_{2},
C-2' y C-3'), 45,7 (CH_{2}Cl),
61,6 (C-5'), 69,4, 70,3 (CH_{2}OCH_{2}), 83,4,
88,4 (C-1' y C-4'), 100,1
(C-5), 106,2 (C-4a), 137,3
(C-4), 154,2 (C-2), 158,4
(C-6), 171,5 (C-7a). Espectro de
masas (EM-ES (+); m/z 491 (100%,
[M+Na]^{+}). BAR m/e 491,2180 (MNa^{+}
C_{24}H_{37}N_{2}O_{5}ClNa requiere 491,2289).
Cada uno de los productos de los Ejemplos 1 a 9
se analizó in vitro en cultivos de tejidos para determinar la
toxicidad y acciones antivíricas potentes con respecto al
citomegalovirus (CMV). Los resultados se presentan en la Tabla I a
continuación.
Los títulos de las columnas de la Tabla 1 son los
siguientes:
R representa R como en la fórmula I.
CE_{50}/\muM CMV-AD169 es la
concentración de fármaco en \muM necesaria para reducir en un 50%
la capacidad citopatógena de la cepa AD169 del CMV en fibroblastos
pulmonares embrionarios humanos (HEL) medida 7 días después de la
infección comparada con el control no tratado.
CE_{50}/\muM CMV Davis es la concentración de
fármaco en \muM necesaria para reducir en un 50% la capacidad
citopatógena en fibroblastos pulmonares embrionarios humanos (HEL)
de la cepa Davis del CMV medida 7 días después de la infección
comparada con el control no tratado.
CCM/\muM es la concentración citotóxica mínima
para las células pulmonares embrionarias humanas.
CC_{50}/\muM es la concentración de compuesto
necesario para reducir el número celular en un 50%.
En McGuigan y cols., J. Med. Chem., 1999, 42,
4479-4484 pueden encontrarse más detalles sobre la
metodología empleada.
| Ejemplo – R | CE_{50}/\muM | CE_{50}/\muM | CCM/\muM | CC_{50}/\muM |
| CMV-AD169 | CMV-Davis | |||
| 1. -nC_{6}H_{13} | 32 | >50 | 200 | 143 |
| 2. -nC_{8}H_{17} | 1,5 | 2,4 | 20 | 112 |
| 6. -nC_{9}H_{19} | 1,2 | 1,3 | 200 | >200 |
| 8. -nC_{9}H_{18}OC_{4}H_{9} | 1,2 | 1,0 | 5 | 200 |
| 9. -nC_{9}H_{18}OC_{4}H_{8}Cl | 2,6 | 1,0 | 20 | >200 |
| 3. -nC_{10}H_{21} | 2,6 | 3,2 | >200 | >200 |
| 7. -nC_{11}H_{23} | 1,4 | 1,2 | 50 | >200 |
| 4. -nC_{12}H_{25} | 3,7 | 5,0 | 200 | >200 |
| 5. -nC_{14}H_{29} | 25 | 40 | 200 | >200 |
| Ganciclovir | 2,6 | 3,4 | >150 | Nd |
Ganciclovir es un fármaco disponible en el
mercado que actualmente se estima como el fármaco de elección para
tratar un paciente que tiene una infección por citomegalovirus.
Ganciclovir tiene la estructura:
En la Tabla I se incluyen los datos equivalentes
para Ganciclovir a modo de comparación.
Como puede observarse a partir de los datos que
se presentan en la Tabla I, los compuestos de los Ejemplos 2, 6, 7,
8 y 9 mostraron una potente actividad contra CMV y los compuestos de
los Ejemplos 3 y 4 demostraron actividad contra CMV al menos
comparable a la del fármaco conocido Ganciclovir. Los compuestos de
los Ejemplos 2, 7, 8 y 9, sin embargo, demostraron una toxicidad
mayor que cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 4, 5, y
6.
Los compuestos de los Ejemplos 3, 4 y 6 en los
que R es respectivamente nC_{10}H_{21}, nC_{12}H_{25}, y
nC_{9}H_{19} demostraron una potencia contra CMV en los
presentes ensayos al menos comparable a la del fármaco conocido
Ganciclovir combinada con un nivel de toxicidad aceptable.
El compuesto del Ejemplo 3 en el que R es
-nC_{10}H_{21} se analizó para determinar su potencia contra
VZV. Empleando el ensayo de CE_{50} equivalente como se describe
anteriormente, específicamente una medición de la concentración de
fármaco necesario para reducir en un 50% la capacidad citopatógena
inducida por VZV en fibroblastos embrionarios humanos (HEL), medida
7 días después de la infección, se encontró una concentración de 40
\muM con respecto a la cepa OKA del VZV y se midió una
concentración de 20 \muM con respecto a la cepa YS del VZV. Por lo
tanto, se observa que el compuesto del Ejemplo 3 es sustancialmente
más activo contra el CMV, que contra el VZV.
Claims (27)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en el
que
R se selecciona del grupo que comprende, alquilo
C_{5} a C_{20} opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{5}
a C_{20} opcionalmente sustituido;
R' se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, amino, alquilamino,
dialquilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, tiol, alquiltiol,
ariltiol, y alquilo;
R'' se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, alquiloxi, ariloxi y
arilo;
Q se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
N-alquilo, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o
diferente y se selecciona de H, alquilo y halógenos;
X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
Se, N-alquilo, (CH_{2})_{n} donde n es 1
a 10, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente y se
selecciona de H, alquilo y halógenos;
Z se selecciona del grupo que comprende O, S, NH
y N-alquilo;
T se selecciona del grupo que comprende H,
halógenos, alquilo (C_{1} a C_{10}), O-alquilo
(C_{1} a C_{10}), N_{3} y CN;
T' se selecciona del grupo que comprende H,
halógenos, O-alquilo (C_{1} a C_{10}), N_{3} y
CN;
o T y T' juntos forman un puente que se
selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y
-(CH_{2})_{p}- en el que p es un número entero de 1 a
6;
T'' se selecciona del grupo que comprende H, OH,
halógenos, N_{3} y CN;
T''' se selecciona del grupo que comprende H, OH,
halógenos, N_{3} y CN;
o T'' y T''' juntos forman un puente que se
selecciona del grupo que comprende -O-, -NH- y
-(CH_{2})_{p}- en el que p es un número entero de 1 a
6;
o T y T''' juntos forman =CH_{2}; y
W se selecciona del grupo que comprende H, un
grupo fosfato y un grupo fosfonato;
y una sal, derivado o profármaco del mismo
farmacológicamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que R es un grupo alquilo no
sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que R está sustituido con un miembro
que se selecciona del grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN,
COOH, CO_{2}alquilo (C_{1} a C_{5}), CONHalquilo (C_{1} a
C_{5}), O-alquilo (C_{1} a C_{5}), SH,
S-alquilo (C_{1} a C_{5}) y NO_{2} y arilo
(con 5 a 12 átomos en el anillo), en los que dichos restos alquilo
(C_{1} a C_{5}) y arilo están cada uno sustituidos
opcionalmente.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que un sustituyente en dicho resto alquilo (C_{1} a
C_{5}), que es preferiblemente de cadena lineal, se selecciona
del grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN, SH y NO_{2}, y
es preferiblemente un halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que dicho resto alquilo es C_{2} a C_{5} y el
sustituyente está en la posición del extremo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 5 en el que R está sustituido con
O-alquilo (C_{1} a C_{5}), en el que dicho
resto alquilo es preferiblemente C_{4} y está opcionalmente
sustituido con un halógeno, que es preferiblemente cloro.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que un sustituyente en dicho resto arilo se selecciona del
grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN, SH, NO_{2} y alquilo
C_{1} a C_{10}, donde dicho resto alquilo C_{1} a C_{10}
está opcionalmente sustituido con un miembro que se selecciona del
grupo que comprende OH, halógenos, amino, CN, SH y NO_{2}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, y 4 a 8 en el que R es un grupo alquilo
de cadena lineal y está sustituido en la posición del extremo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R es un grupo alquilo
C_{7} a C_{13}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10 en el que R es un grupo alquilo C_{8} a C_{12}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 en el que R es un grupo alquilo C_{9}.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R' y R'' es cada uno
H.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que Q es O.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que X es O.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que Z es O.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que T es H.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que cada uno de T, T', T'' y
T''' es H.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona del grupo que comprende
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-hexil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-octil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-nonil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-[9-butiloxinonil]-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-[9-(4-clorobutoxi)nonil]-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-decil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-undecil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-dodecil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
\newpage
3-[2',3'-didesoxi-ribo-\beta-D-furanosil]-6-n-tetradecil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona;
y sus mezclas
20. Un procedimiento para preparar compuestos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que
se pone en contacto un análogo de
5-halo-nucleósido con un alquino
terminal en presencia de un catalizador o se cicla un
5-alquinil-nucleósido en presencia
de un catalizador.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 para usarse en un procedimiento de
tratamiento.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el
que la infección vírica es una infección por citomegalovirus.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 para usarse en la profilaxis o el
tratamiento de una infección vírica.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
24 en el que la infección vírica es una infección por
citomegalovirus.
26. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19 con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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