ES2210563T3 - Derivados de amina antibacterianos. - Google Patents

Derivados de amina antibacterianos.

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ES2210563T3 ES97938026T ES97938026T ES2210563T3 ES 2210563 T3 ES2210563 T3 ES 2210563T3 ES 97938026 T ES97938026 T ES 97938026T ES 97938026 T ES97938026 T ES 97938026T ES 2210563 T3 ES2210563 T3 ES 2210563T3
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Abstract

Producto alimenticio que está libre de contaminación por E. coli 0157:H7 que comprende: un producto de reacción de: (a) formaldehído y (b) un compuesto de fórmula (I) que tiene dos grupos NH: R1NH(CO2R2)CH(CH2)nR3, en la que R1 es un H, grupo alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros o R4CO-; R4 es un grupo alquilo C1- C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, arilo, alcoxilo C1-C10, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10 o tioalquilo C1-C10; R2 es H, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alcoxilo C1-C10, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10 o tioalquilo C1-C10; y R3 es R5NH-, R5NHCO-, R5CONH-, -NC(=NR5)NHR5, - NC(=NH)NR5R5 o un radical heterocíclico que contiene un resto NH, en donde R5 es independientemente un H, grupo alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y n es un número entero entre 0 y 6; o una sal de dicho productode reacción.

Description

Derivados de amina antibacterianos.
Campo de la invención
Derivados de formaldehído de aminocompuestos que destruirán bacterias y otros microorganismos patógenos.
Discusión de los antecedentes
El síndrome hemolítico urémico (SHU) o "enfermedad de las hamburguesas" es un problema creciente en los Estados Unidos. Produce graves cólicos estomacales, diarrea hemorrágica y a menudo es mortal en los niños y en los ancianos. La enfermedad está producida por una bacteria denominada Escherichia coli 0157:H7. Pueden desarrollarse brotes epidémicos importantes antes de que las autoridades sanitarias tengan la oportunidad de intervenir puesto que los síntomas no aparecen hasta de dos a siete días después de ingerir los alimentos contaminados y muchas personas infectadas con la E. coli 0157:H7 interpretan inicialmente los síntomas como gripe y esperan a que pase. En los niños, este retraso a menudo da como resultado una evolución hasta la infección de fase tardía, que entonces se convierte en SHU en aproximadamente el 20% de tales casos. Aproximadamente el dos por ciento de aquellos que contraen el SHU mueren. En 1993, un incidente con mucha publicidad que implicaba a un restaurante particular en Kings County, WA, dio como resultado que bastante más de 400 adultos y niños se infectaran tras comer carne de ternera. Dos de los niños murieron, varios se pusieron muy enfermos y uno cayó en coma. La enfermedad no se limita a carne poco hecha y productos avícolas. En 1991, un brote epidémico de E. coli 0157:H7 en la zona de Fall River, MA hizo que aproximadamente 23 personas se pusieran gravemente enfermas tras beber sidra de manzanas recién prensadas, pero no se produjeron muertes. La infección directa del tejido también puede producirse en heridas de la carne.
En este momento, la población de los EE.UU. experimenta aproximadamente 20.000 casos trasmitidos por los alimentos de infección por E. coli 0157:H7 cada año y ese número está creciendo. La E. coli 0157:H7 es una bacteria especialmente virulenta. Un individuo sólo necesita infectarse con una cuantas bacterias para padecer los síntomas de intoxicación alimentaria porque éstas pueden crecer en el intestino, produciendo finalmente úlceras en el revestimiento intestinal. Las bacterias también producen toxinas, relacionadas con la toxina Shiga sumamente tóxica, que entran entonces en el torrente sanguíneo a través de las úlceras intestinales. Las toxinas bacterianas viajan hasta los riñones, son atrapadas allí y dañan los riñones produciendo el SHU. Las personas con SHU no tienen función renal y deben someterse a diálisis para el resto de sus vidas o recibir un transplante de riñón.
Se conocen varios compuestos antibióticos diferentes que pueden eliminar la contaminación bacteriana en los alimentos, pueden desinfectar productos farmacéuticos y el instrumental médico, y curar las infecciones bacterianas tópicas o sistémicas en animales y plantas. Sin embargo, puesto que una dosis infecciosa baja es suficiente para producir la enfermedad procedente de bacterias sumamente virulentas, esterilizar simplemente un artículo una vez no lo hace completamente seguro porque los alimentos y otros artículos pueden volver a contaminarse fácilmente algún tiempo después del tratamiento de esterilización inicial. Recientemente, se ha aprobado el dióxido de cloro por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos como un baño desinfectante para destruir E. coli y Salmonella en la carne de ternera. Sin embargo, su actividad antibacteriana desaparece tras un tiempo corto debido a las reacciones químicas entre el dióxido de cloro y los compuestos orgánicos de la carne de ternera, de modo que no puede ofrecer protección a largo plazo frente a una nueva contaminación. La presente invención ofrece una manera de destruir bacterias sumamente virulentas y de proteger al artículo tratado frente a una futura contaminación bacteriana. También proporciona tratamientos sistémicos y tópicos para la infección bacteriana. Chemical Abstracts, E.P. MOSKALENKO ET AL: Doc. Depositado VINITI 4352-82, 1982 describe la inactivación de sustancias tóxicas de la tos ferina mediante derivados de formaldehído de aminoácidos.
Sumario de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar una composición antibacteriana que comprende:
un producto de reacción de (a) formaldehído y (b) un compuesto de fórmula (I) que tiene dos grupos NH:
(I)R_{1}NH(COR_{2})CH(CH_{2})_{n}R_{3},
en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros o R_{4}CO-; R_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10};
R_{2} es H, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10}; y
R_{3} es R_{5}NH-, R_{5}NHCO-, R_{5}CONH-, -NC(=NR_{5})NHR_{5}, -NC(=NH)NR_{5}R_{5} o un radical heterocíclico que contiene un resto NH, en donde R_{5} es independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y
n es un número entero entre 0 y 6.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un producto alimenticio para animales o seres humanos que esté libre de contaminación por E. coli 0157:H7 y que sea resistente a la contaminación posterior por las bacterias, que contiene un producto de reacción de formaldehído con un compuesto de fórmula (I).
Otro objeto es proporcionar un método para desinfectar o proteger un artículo frente a la contaminación bacteriana, que comprende: tratar un artículo sujeto a contaminación bacteriana con una cantidad eficaz de un producto de reacción de (a) formaldehído y (b) un compuesto de fórmula (I).
Otro objeto es proporcionar una composición antibacteriana que comprende: del 1-50% en peso de un producto de reacción de (1) lisina, arginina, histidina, glutamina, treonina o asparagina y (2) formaldehído; o una sal del mismo, y un vehículo.
Otro objeto es proporcionar un compuesto antibacteriano de fórmula H_{2}N(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NHCH_{2}NH(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NH_{2} o una sal del mismo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los aductos amina-formaldehído de esta invención son útiles como (1) conservantes químicos para alimentos para seres humanos y animales, para evitar el deterioro microbiano de los productos alimenticios y prolongar su caducidad, (2) desinfectantes para reducir, eliminar o evitar la contaminación bacteriana de alimentos y otros artículos tales como los hechos de tela, plástico y metal y (3) tratamiento para las infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en plantas y animales.
Los compuestos antimicrobianos de esta invención se producen exponiendo un compuesto de la fórmula (I) anterior, en disolución o en estado sólido, a formaldehído formándose así productos que destruyen los microorganismos, incluyendo bacterias de los géneros Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium, Bacillus, Staphylococcus, Campylobacter y Yersinia. Son particularmente útiles para controlar los microorganismos que son motivo de preocupación en la seguridad alimentaria, tales como E. coli 0157:H7, Listeria monocytogenes, Clostridium botulinum, Clostridium hermosaccharolyticum, Bacillus stearothermophilus, Clostridium tyrobutyricum, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Campylobacter jejuni, Salmonella typhimurium y Yersinia enterocolitica.
Los microorganismos que son motivo de preocupación en la protección de cultivos, que pueden controlarse mediante la presente invención, incluyen especies de los géneros Agrobacterium, Erwinia, Pseudomonas, Xanthomonas y Bacillus.
Las infecciones en animales que pueden tratarse con el producto de la invención incluyen especies de los géneros Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Listeria, Erysipelothrix, Bacillus, Clostridium, Eschericheria, Salmonella, Pasteurella, Brucella, Hemophilus, Moraxella, Mycobacterium, Actinomyus, Actinobacillus, Nocardia, Dermatophilus, Fusobacterium, Campylobacter Y Leptospira.
En esta descripción, resistencia a la contaminación significa que una exposición a 1000 ufc (unidades formadoras de colonias) de E. coli 0157:H7 por gramo de producto alimenticio da como resultado 1 ufc o menos por 25 gramos de producto alimenticio tras 24 horas de incubación a 25ºC.
Los compuestos de la presente invención mantienen su actividad biológica durante periodos prolongados en disolución acuosa y así, aunque se cree que no son liberadores de formaldehído, por ahora no se conoce el modo de acción. La reacción química que forma el producto se puede caracterizar como una reacción de condensación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden hacer reaccionar como la amina libre o como la sal de un ácido orgánico o inorgánico. La sal de clorhidrato tiende a potenciar la solubilidad en agua y es la sal preferida. Otras sales que se pueden utilizar son el acetato, el formiato y el sulfato. Si se lleva a cabo la reacción con formaldehído en disolución, el disolvente preferido es agua o una mezcla de agua y un alcohol C_{1-4}. Otros disolventes orgánicos que pueden utilizarse incluyen hidrocarburos halogenados, acetato de etilo, acetonitrilo y dimetilformamida. Si se hace reaccionar el compuesto sólido de fórmula (I), se prefiere la base libre.
El formaldehído se proporciona convenientemente haciendo pasar aire o nitrógeno (300 a 500 cc/min) a través de una disolución de formaldehído acuoso al 37% (formol) o calentando paraformaldehído sólido bajo una corriente de aire o nitrógeno, para formar formaldehído gaseoso y arrastrar el gas hasta una disolución del compuesto (I) o sobre el sólido en polvo del compuesto (I) mientras se agita el polvo. Generalmente, la reacción requiere desde 1 hasta 15 equivalentes molares de formaldehído.
El producto se aísla evaporando el disolvente a presión reducida y purificando el residuo mediante cromatografía en columna sobre Sephadex, resinas de intercambio iónico, gel de sílice o resinas de fase inversa (hidrófobas), mediante procedimientos bien conocidos que utilizan disolventes tales como agua, alcoholes C_{1-4}, acetonitrilo, acetato de etilo, hidrocarburos C_{1-10} y mezclas de los mismos.
Los productos alimenticios animales que pueden hacerse resistentes a la contaminación utilizando los derivados de amina incluyen pero no se limitan a carne de ternera, cerdo, aves de corral, oveja, pescado y otros mariscos. En general, la composición antibacteriana se espolvorea sobre la superficie del producto alimenticio o el producto se introduce en una disolución acuosa del producto antibacteriano de concentración del 0,1 al 1,0% en peso. Si el producto animal se ha picado, tal como en hamburguesas o salchichas, la composición antibacteriana debe añadirse en una cantidad del 0,1 al 1,0% en peso o bien como sólido o bien en una disolución del 0,1 al 1,0% en peso.
Los alimentos animales pueden desinfectarse y hacerse resistentes a la contaminación. Ejemplos incluyen pero no se limitan a alimentos de iniciación para pollos de engorde y alimentos de crecimiento para pollos de engorde.
Artículos específicos que se pueden proteger frente a la contaminación bacteriana incluyen agua, leche, queso, canales de pollo, todos los tipos de harinas de pescado, claras de huevo para mayonesa, carne picada de ternera, carnes procesadas, plátanos, tomates, otras frutas y verduras, productos para la dermatitis del pañal, leches artificiales para lactantes líquidas o en polvo, productos para la prevención o tratamiento de infecciones femeninas por levaduras, flores y jabón.
Usos específicos para la disolución desinfectante incluyen productos de limpieza para hospitales, residencias de ancianos, centros de asistencia ambulatoria y consultorios médicos, ungüentos para llagas, revestimientos para guantes y ropa en quirófanos, aerosoles para destruir bacterias en zonas abiertas durante la cirugía, aerosoles para destruir bacterias en instalaciones de asistencia a personas con SIDA, medicamentos, pañuelos de papel, toallitas húmedas, sistemas de canalización de aire, recipientes para desperdicios de vendas, composiciones de espolvoreo sobre cultivos, limpieza de camiones o contenedores que llevan alimentos a granel o líquidos, envases para alimentos, aerosoles de aire similares a Lysol®, productos de limpieza para duchas y retretes, baños desinfectantes para los pezones de las vacas lecheras, lavado para carne de venado para mantener la carne fresca hasta que vaya a un congelador o centro de tratamiento, revestimientos de suelos para corrales de animales, torundas para limpiar la boca antes de que las personas con formación en primeros auxilios hagan la respiración boca a boca, productos de limpieza para instrumental médico o dental, conservantes para alimentos para seres humanos, conservantes para alimentos para perros, conservantes para alimentos enlatados, aditivo para la pasta de dientes y aditivo para enjuague bucal.
Los productos que contienen huevo preferidos son huevos procesados, ponche de huevo, mayonesa, aliños para ensaladas, fideos y productos de panadería. Los productos que contienen leche preferidos son leche en polvo, leche de inicio para lactantes, helado, yogur, chocolates con leche, natas líquidas y quesos.
En la fórmula (I) anterior, el término arilo significa fenilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido. Los grupos heterocíclicos que contienen un resto NH incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoindolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolinilo e indolinilo. Un grupo preferido es el grupo 5-imidazolilo de la histidina. El término grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros significa grupos tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, isoxazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo y morfolino no sustituidos o sustituidos. Los sustituyentes opcionales de los grupos arilo, grupos heterocíclicos que contienen un resto NH, grupos heterocíclicos de 5 y 6 miembros son alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, flúor, cloro, bromo, yodo, mono o dialquilamino C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10} y ciano.
Ejemplo 1
Se molió finamente d,l-lisina (ácido 2,6-diaminohexanoico) y se secó a vacío. El polvo seco (100 g) se transfirió a un matraz de fondo redondo de un litro. Se generaron vapores de formaldehído mediante aireación (500 ml/min) de formol (formaldehído al 37% en agua) y se pasaron sobre la superficie del polvo durante 96 horas. El producto se secó a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre Sephadex G-10 (600 ml) y se eluyó con agua destilada. Se recogieron las fracciones del efluente de la columna cada cierto tiempo y se identificaron las fracciones que contenían el producto utilizando el método de Bradford para la determinación de proteínas. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron hasta obtener un polvo seco. El rendimiento fue del 40% y, en el método de Bradford, se une un colorante azul a los grupos aromáticos de aminoácidos específicos de las proteínas. La concentración de proteínas se determinó mediante comparación con una curva patrón. El colorante se unirá a los demás grupos de aminoácidos pero es menos sensible (específico).
Ejemplo 2
Se disolvieron los aminoácidos enumerados a continuación (2 g) en 200 ml de agua desionizada en matraces Erlenmeyer de 500 ml individuales. Se añadió formaldehído a cada disolución acuosa mediante aireación (500 ml/min) de una disolución de formaldehído al 37% durante seis horas. La disolución se congeló y deshidrató mediante liofilización. El residuo se transfirió a un recipiente de aluminio y se evaporó cualquier cantidad de formaldehído residual mediante secado a 40ºC durante 24 horas. Entonces, se secaron los aductos a 60ºC durante 48 horas. Se obtuvieron disoluciones madre de los aductos disolviendo 100 mg del aducto en 10 ml de etanol al 98% (10 mg/ml). La disolución madre se diluyó con agua para las pruebas antimicrobianas.
Pruebas antimicrobianas de los aductos
Se transfirieron cultivos de Salmonella typhimurium y Escherichia coli (0157:H7) a un caldo infusión de ternera y se incubó a 37ºC durante 24 horas. Se determinó el número de células bacterianas/ml mediante dilución en serie y cultivo en placas de agar selectivo. La concentración de bacterias/ml se diluyó hasta 10^{7} con caldo infusión de ternera. Se añadió una alícuota de la disolución de aducto a tubos de ensayo de caldo infusión de ternera que contenía Salmonella o E. coli para conseguir una concentración final de 1 mg/ml de aducto. Los cultivos se incubaron a 5ºC durante 1 y 24 horas. Se utilizaron lisina libre y el aducto de lisina como controles negativo y positivo. A 1 y 24 horas después del tratamiento, se preparó en placa 100 \mul del caldo infusión de ternera sobre placas de agar selectivo. Las placas se incubaron a 37ºC antes del recuento de las bacterias.
Tratamiento E. coli Salmonella
Control 7,13 x 10^{6} >1,31 x 10^{7}
Lisina 6,17 x 10^{6} >1,31 x 10^{7}
Aducto de lisina 0 1,10 x 10^{6}
Aducto de arginina 0 1,31 x 10^{7}
Aducto de histidina 0 9,73 x 10^{5}
Aducto de asparagina 2,76 x 10^{3} 9,57 x 10^{5}
Ejemplo 3 Protocolo para probar los compuestos antibacterianos para la conservación de carne de hamburguesa
1. Se mezcla meticulosamente 1 kg de carne de hamburguesa preparada comercialmente y se divide en dos submuestras de 500 g.
2. Se añade una alícuota de caldo infusión de ternera que contiene Escherichia coli 0157:H7 a cada submuestra de 500 g para obtener una concentración final de 100 unidades formadoras de colonias/g.
3. Se añaden 50 g de una disolución acuosa del compuesto antibacteriano obtenido según el ejemplo 2 (disolución al 10% en peso) a una submuestra y se mezcla meticulosamente con la carne de hamburguesa.
4. Se añaden 50 g de agua desionizada (tratamiento control) a la segunda submuestra y se mezcla meticulosamente con la carne.
5. Se colocan 25 g de la carne tratada en una placa Petri estéril y se incuba a 7-8ºC durante 5 días. Existen 10 muestras repetidas por tratamiento.
6. Tras 5 días, se extrae un replicado de cada tratamiento de la placa Petri y se transfiere a una botella de 500 ml que contiene 225 ml de disolución tamponada de fosfato.
7. La disolución se agita en un agitador con acción de muñeca durante 30 minutos, se diluye en serie con disolución estéril tamponada de fosfato y se cultiva en placa sobre agar selectivo.
8. Se incuban las placas inoculadas a 35ºC durante 24 horas antes del recuento de E. coli, bacterias totales y enterobacteriáceas.
9. Se repiten las etapas 6 a 8 en los días 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16 y 18.
Ejemplo 4 Recuento de bacterias coliformes en alimentos y productos alimenticios
Se suspenden las bacterias en una disolución tamponada de fosfato mediante agitación mecánica. El sobrenadante se cultiva en placa sobre medios selectivos y se incuba 18-24 horas antes del recuento.
Reactivos
Disolución madre TX-100: Pipetear 20,0 g de Triton X-100 en una botella de 500 ml de reactivos Nalgene. Añadir 400 ml de agua desionizada y agitar. Almacenar en la nevera. La disolución se puede almacenar durante hasta 4 semanas.
Fosfato de Butterfield / diluyente tamponado TX (BX): Disolver 510 g de fosfato potásico (KH_{2}PO_{4}) en 7500 ml de agua desionizada en una garrafa de 15 l. Añadir 2850 ml de hidróxido sódico (NaOH) 1N para ajustar el pH a 7,2. Añadir 4650 ml de agua desionizada para ajustar el volumen a 15 litros. Añadir 127,5 ml de cloruro sódico (NaCl). Pipetear 15 ml de disolución madre TX-100. Suministrarlo a botellas de reactivos de 2 l. Esterilizar en autoclave durante 45 minutos a 121ºC. (Nota: Poner sólo el tapón a las botellas durante la esterilización en autoclave.) Cuando se haya enfriado el reactivo hasta temperatura ambiente, unir de manera aséptica el dispensador de líquidos (Dispensette) de Brinkmann estéril y comprobar su calibración.
Placas de agar MacConkey: Añadir 50 g de base de agar MacConkey a 1 l de agua desionizada al recipiente del equipo mezclador / esterilizador para la preparación automática de agar (Agarmatic). (Hasta una capacidad máxima de 3 l/ejecución). Esterilizar durante 15 minutos. Cuando se completa el ciclo, conectar el montaje dispensador estéril. Preparar y hacer funcionar el sistema automático de llenado de placas Petri (Pourmatic) para dispensar 14 ml/placa. Extraer cuidadosamente cada pila del carrusel hasta el contador de nivel a la izquierda del Agarmatic, apilando las placas sobre bandejas de transferencia para que solidifiquen. Codificar inmediatamente las placas con la información del lote de control de calidad.
Procedimiento
Utilizar un divisor de muestras para obtener aproximadamente 10 g del producto alimenticio que se va a probar. La submuestra debe ser representativa del lote de producto alimenticio que se está probando. En la mayoría de los casos, el fracaso en la obtención de una submuestra representativa para las pruebas puede explicar hasta el 95% del error en el análisis. Pesar 10,00 +/- 0,01 g de la submuestra en la botella de tratamiento de la muestra. Dispensar 90 ml de disolución BX a la botella de la muestra. Tapar con fuerza y agitar enérgicamente durante 30 minutos en un agitador con acción de muñeca. Etiquetar las placas de siembra espiral con el número de muestra y las placas de siembra en superficie con el número de muestra y las designaciones "A", "B" y "C" del replicado. Encender la consola del pipeteador eléctrico (Electrapette) y seleccionar el programa de preparación de placas de bacterias. Utilizando una punta estéril de 1000 ul, transferir 100 ul del sobrenadante de la muestra a cada una de las placas por triplicado. (Si la muestra atasca la punta, utilizar una pipeta Pasteur estéril). Diseminar la muestra utilizando una varilla de vidrio flameada (etanol al 95%). Montar el aparato de filtración estéril con las copas para muestras etiquetadas, volver a poner el bloque de filtración y retirar la pantalla de protección contra el goteo. Agitar ligeramente la muestra antes del pipeteo. Utilizando una pipeta de volumen grande, estéril y el aspirador de pipetas (Pipet-aid), transferir aproximadamente 4 ml del sobrenadante de la muestra a través del filtro y dentro de la copa. Tras el filtrado, volver a poner la pantalla de protección contra el goteo antes de retirar el bloque de filtración para evitar la contaminación cruzada. Cubrir las muestras con lámina de aluminio y transferir cuidadosamente la rejilla desde la cubierta hasta el dispensador en espiral de muestra en placas (Spiral Plater). Preparar la muestra en placas utilizando el Spiral Plater. Invertir cuidadosamente todas las placas y situarlas en una incubadora a 37ºC con los replicados A en la bandeja superior, los replicados B en la bandeja intermedia y los replicados C en la bandeja inferior. Tras 24 horas de incubación, pueden contarse las unidades formadoras de colonias. Las colonias de bacterias coliformes son de color rosa a rojo con o sin una zona de bilis precipitada.
Referencias
Bacteriological Analytical Manual (1984). 6ª Edición, A.O.A.C., Arlington, Virginia. Difco Manual (1985). 10ª Edición. Detroit, Michigan.
Ejemplo 5 Formación del aducto de formaldehído:lisina
Se obtuvo monoclorhidrato de lisina de grado para alimentos (pureza del 98,2%) como un polvo a partir de un molino comercial y se mezcló con una disolución de formaldehído al 37% mediante aplicación por pulverización mientras se mezclaba el polvo. Las razones molares de formaldehído con respecto a lisina se presentan en la siguiente tabla.
1
Tras la aplicación del formaldehído, se transfirieron los productos a recipientes abiertos y se almacenaron durante 3 días para permitir que se disiparan los vapores de formaldehído.
Tratamiento del alimento
Se contaminó una mezcla seca de iniciación para aves de corral con un cultivo líquido (2 ml/kg de mezcla seca) de Salmonella (10^{8} ufc/ml). Los aductos de lisina se mezclaron con la mezcla seca con razón en peso de 0,5:100, 1:100 ó 2:100. Tras veinticuatro horas, se ensayó el alimento para determinar Salmonella.
2
Estos datos demuestran que existe actividad bactericida.
Formación del aducto formaldehído:lisina
Se obtuvo monoclorhidrato de lisina de grado para alimentos (pureza del 98,2%) a partir de un molino comercial y se molió hasta tener un polvo fino. Se añadió formaldehído (disolución al 37%) a la lisina en polvo mientras se mezclaba mediante aplicación por pulverización. Tras saturarse la lisina con formaldehído, se eliminó el formaldehído no unido de la lisina secando a 35-40% bajo vacío parcial durante cinco días. Se determinó el formaldehído residual (0,203%) mediante destilación y derivatización colorimétrica.
Tratamiento del alimento
Se esterilizó alimento para aves de corral mediante tratamiento en autoclave durante una hora en dos días consecutivos. El alimento estéril se contaminó con un caldo de cultivo líquido (2 ml/kg de alimento) de Salmonella (10^{8} ufc/ml) y se permitió que se estabilizara la población bacteriana durante 24 horas. El aducto de lisina se mezcló con el alimento contaminado a niveles de tratamiento de 0, 2, 8, 16 y 32 kg/ton. Veinticuatro horas después del tratamiento, se ensayó el alimento para determinar Salmonella.
Tratamiento Nº Salmonella/g
Control 175.000
2 kg/ton 14.700
4 kg/ton 8.280
8 kg/ton 3.860
16 kg/ton 333
32 kg/ton 0
Ejemplo 9 Formación del aducto formaldehído:lisina
Se obtuvo monoclorhidrato de lisina de grado para alimentos (pureza del 98,2%) a partir de un molino comercial y se molió hasta tener un polvo fino. Se añadió formol (disolución de formaldehído al 37%) mediante aplicación por pulverización a la lisina en polvo mientras se mezclaba. Tras saturarse la lisina con formaldehído, se eliminó el formaldehído "no unido" de la lisina secando a 35-40% bajo vacío parcial durante cinco días. Se determinó el formaldehído residual (2,03%) mediante destilación y derivatización colorimétrica.
Tratamiento del alimento
Se compró alimento para aves de corral de un molino comercial y se esterilizó mediante tratamiento en autoclave durante una hora en dos días consecutivos. El alimento esterilizado se contaminó con un caldo de cultivo líquido de E. coli (2 ml/kg de alimento; 10^{5} ufc/ml) y se permitió que se estabilizara la población bacteriana durante 24 horas, el aducto de lisina se mezcló con el alimento contaminado a niveles de tratamiento de 0, 2, 4, 8, 16 y 32 kg/ton. Veinticuatro horas después del tratamiento, se ensayó el alimento para determinar E. coli.
Resultados
Tratamiento Nº E. coli/g
Control 133
Aducto de lisina - 2 kg/ton 33
Aducto de lisina - 4 kg/ton 33
Aducto de lisina - 8 kg/ton 0

Claims (14)

1. Producto alimenticio que está libre de contaminación por E. coli 0157:H7 que comprende: un producto de reacción de (a) formaldehído y (b) un compuesto de fórmula (I) que tiene dos grupos NH:
(I)R_{1}NH(CO_{2}R_{2})CH(CH_{2})_{n}R_{3},
en la que R_{1} es un H, grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros o R_{4}CO-; R_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10};
R_{2} es H, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10}; y
R_{3} es R_{5}NH-, R_{5}NHCO-, R_{5}CONH-, -NC(=NR_{5})NHR_{5}, -NC(=NH)NR_{5}R_{5} o un radical heterocíclico que contiene un resto NH, en donde R_{5} es independientemente un H, grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y
n es un número entero entre 0 y 6;
o una sal de dicho producto de reacción.
2. Producto alimenticio según la reivindicación 1, en el que una exposición con 1000 ufc de E. coli 0157:H7 por gramo de producto alimenticio da como resultado 1 ufc o menos por 25 gramos de producto alimenticio tras 24 horas de incubación a 25ºC.
3. Producto alimenticio según la reivindicación 1, que contiene del 0,1 - 10% en peso de dicho producto de reacción, basado en el peso total del producto alimenticio.
4. Producto alimenticio según la reivindicación 1, que contiene un componente de origen animal.
5. Producto alimenticio según la reivindicación 4, en el que dicho componente de origen animal es carne picada de ternera.
6. Producto alimenticio que contiene del 0,1-20% en peso de un conservante que tiene la estructura H_{2}N(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NHCH_{2}NH(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NH_{2} o una sal del mismo.
7. Producto alimenticio según la reivindicación 6, en el que una exposición con 1000 ufc de E. coli 0157:H7 por gramo de producto alimenticio da como resultado 1 ufc o menos por 25 gramos de producto alimenticio tras 24 horas de incubación a 25ºC.
8. Producto alimenticio según la reivindicación 7, que contiene un componente de origen animal.
9. Producto alimenticio según la reivindicación 8, en el que dicho componente de origen animal es carne picada de ternera.
10. Método para proteger un artículo frente a la contaminación bacteriana que comprende: tratar un artículo sujeto a contaminación bacteriana con una cantidad eficaz de un producto de reacción de (a) formaldehído y (b) un compuesto de fórmula (I) que tiene dos grupos NH:
(I)R_{1}NH(CO_{2}R_{2})CH(CH_{2})_{n}R_{3},
en la que R_{1} es un H, grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros o R_{4}CO-; R_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10};
R_{2} es H, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alcoxilo C_{1}-C_{10}, alquilamino C_{1}-C_{10}, dialquilamino C_{1}-C_{10} o tioalquilo C_{1}-C_{10}; y
R_{3} es R_{5}NH-, R_{5}NHCO-, R_{5}CONH-, -NC(=NR_{5})NHR_{5}, -NC(=NH)NR_{5}R_{5} o un radical heterocíclico que contiene un resto NH, en donde R_{5} es independientemente un H, grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, arilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y
n es un número entero entre 0 y 6;
o una sal de dicho producto de reacción.
11. Método según la reivindicación 10, en el que dicho artículo es un producto alimenticio que es resistente a la contaminación por E. coli 0157:H7 de tal manera que la exposición a 1000 ufc de E. coli 0157:H7 por gramo de producto alimenticio da como resultado 1 ufc o menos por gramo de producto alimenticio tras 24 horas de incubación a 25ºC.
12. Método según la reivindicación 11, en el que dicho producto alimenticio contiene un componente de origen animal.
13. Método según la reivindicación 10, en el que dicho artículo se trata con un 0,1-10% en peso de dicho producto de reacción, basado en el peso total del artículo protegido.
14. Método según la reivindicación 10, en el que dicho producto de reacción es H_{2}N(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NHCH_{2}NH(CO_{2}H)CH(CH_{2})_{4}NH_{2} o una sal del mismo.
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