ES2210585T3 - Medicamento que contiene hidrogeno. - Google Patents
Medicamento que contiene hidrogeno.Info
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Abstract
MEZCLAS GASEOSAS QUE CONTIENEN HIDROGENO SON APROPIADAS PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS EN EL SER HUMANO Y EN LOS MAMIFEROS, EN PARTICULAR PARA EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS EN LOS PULMONES. MEZCLAS GASEOSAS QUE CONTIENEN DEUTERIO SE UTILIZAN PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER. LAS MEZCLAS GASEOSAS CON HIDROGENO PUEDEN CONTENER ADEMAS DE ESTE HIDROGENO UN GAS CON EFECTO FARMACOLOGICO COMO MONOXIDO DE NITROGENO, MONOXIDO DE CARBONO, OXIDO NITROSO, ACETILENO O ETILENO. EL MEDICAMENTO QUE CONTIENE HIDROGENO SE PUEDE APLICAR COMO GAS INHALABLE, EN FORMA DE SUPOSITORIOS, POMADAS, DISOLUCIONES, DISPERSIONES, EMULSIONES, MICROGOTAS, MICROBURBUJAS, LIPOSOMAS, MICROPARTICULAS, AEROSOLES, ESPUMAS, AGENTES EN FORMA DE PARTICULAS, PILDORAS, PASTILLAS, CAPSULAS, MICROCAPSULAS, TIPOS DE CHICLES, EXCIPIENTES O COMO COMPONENTE DE UN PARCHE.
Description
Medicamento que contiene hidrógeno.
El invento se refiere a medicamentos que
contienen hidrógeno gaseoso, a procedimientos para su preparación, y
a su utilización para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades pulmonares y de procesos inflamatorios
en el cuerpo de animales mamíferos y de seres humanos.
La utilización de mezclas gaseosas que contienen
monóxido de nitrógeno para el tratamiento de una vasoconstricción
pulmonar reversible y de una constricción bronquial se describe en
el documento de solicitud de patente internacional WO
92/10228-A1. La mezcla gaseosa con NO se añade a un
gas para respiración.
En el sector medicinal se emplean para la
anestesia gases, por ejemplo gas hilarante (N_{2}O) y xenón.
No se conoce ninguna utilización de hidrógeno
gaseoso como medicamento.
El invento se basa en la misión de poner a
disposición un medicamento destinado al tratamiento de procesos
inflamatorios en el cuerpo.
De un modo sorprendente, se encontró que la
administración de mezclas gaseosas que contienen hidrógeno previene
un quebranto para los pulmones de animales mamíferos. Además, se
observa un efecto general inhibidor de las inflamaciones o
anti-inflamatorio de las mezclas gaseosas que
contienen hidrógeno.
Es objeto del invento, por consiguiente, un
medicamento que contiene hidrógeno gaseoso o una fuente de
hidrógeno gaseoso. El medicamento sirve para el tratamiento de
animales mamíferos y seres humanos.
El concepto de hidrógeno (H) ha de entenderse en
un sentido general y abarca todos los isótopos del hidrógeno, es
decir protio (P o ^{1}H), deuterio (D o ^{2}H) y tritio (T o
^{3}H). El hidrógeno molecular abarca por lo tanto todas las
combinaciones posibles de los isótopos del hidrógeno unos con otros,
es decir P_{2}, PD, PT, DT, D_{2} y T_{2}.
El hidrógeno gaseoso contiene normalmente
hidrógeno molecular. El hidrógeno gaseoso consta por ejemplo de
P_{2}, PD o D_{2} o de mezclas, tales como las de P_{2} con
PD, de PD con D_{2}, de P_{2} con D_{2}, de P_{2} con PD y
con D_{2}, conteniendo el hidrógeno gaseoso (H_{2}) normal más
de 99% en volumen de P_{2}. El hidrógeno gaseoso puede contener
también hidrógeno atómico (hidrógeno en estado naciente = in
statu nascendi). El hidrógeno molecular existe en las dos
formas: la de hidrógeno "orto" (con espines nucleares
orientados paralelamente) y la de hidrógeno "para" (con
espines nucleares orientados anti-paralelamente).
Ambas formas se encuentran en un equilibrio térmico entre ellas.
Por encima de la temperatura de 200 K se presenta una mezcla con
una composición constante a base de 75% en volumen de hidrógeno
orto y 25% en volumen de hidrógeno para. El hidrógeno gaseoso con
esta composición es denominado n-hidrógeno (=
hidrógeno normal).
Los datos de contenido (p.ej., % en volumen), los
datos de volumen y los datos de presión se refieren a las
condiciones normales (20ºC, 1,013 bares). La unidad de ppm (partes
por millón) es definida como una parte en volumen por 10^{6}
partes en volumen. El concepto de "mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno" abarca también el hidrógeno gaseoso puro.
El hidrógeno gaseoso se presenta en el comercio
dentro de botellas de acero, p.ej. a 200 bares, o se almacena en
estado líquido (criogénico) a -253ºC dentro de recipientes
altamente aislados del calor.
El medicamento conforme al invento se puede
emplear en formas diversas. El medicamento puede ser una mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso o bien una formulación
líquida (p.ej. una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso, o
hidrógeno gaseoso puro, dispersado en una emulsión grasa) o sólida
(p.ej. como un gas incluido en clatratos).
Los medicamentos líquidos se aplican de modo
preferido por vía intravenosa sistémica o tópica. Los medicamentos
sólidos o los medicamentos que contienen materiales sólidos, se
aplican preferiblemente por vía tópica (sobre la superficie del
cuerpo). La mezcla gaseosa puede constar por ejemplo de uno o
varios gases inertes y de hidrógeno o de uno o varios gases inertes,
de oxígeno y de hidrógeno. Los gases inertes son nitrógeno y gases
nobles tales como helio, neón, argón, criptón, xenón y radón.
Los medicamentos gaseosos sirven de modo
preferido para la inhalación. En el caso de los medicamentos
gaseosos, o bien el medicamento es una mezcla gaseosa respirable,
p.ej. una mezcla gaseosa de hidrógeno gaseoso con 15 a 30% en
volumen de oxígeno o el medicamento se añade al gas respiratorio
(gas para respiración), p.ej. como se describe en el documento de
solicitud de patente europea EP 0.621.051-A2, al
que se hace referencia. Un medicamento inhalable se prepara por
ejemplo por mezclamiento de una mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno gaseoso, p.ej. hidrógeno gaseoso en un gas inerte, con
aire o con un gas para respiración. Un medicamento inhalable, que
contiene hidrógeno gaseoso o una fuente de hidrógeno gaseoso, es
p.ej. también un aerosol.
El medicamento o un precursor para la preparación
del medicamento contiene hidrógeno gaseoso en una cantidad
farmacológicamente eficaz. Una cantidad farmacológicamente eficaz de
hidrógeno gaseoso en la mezcla gaseosa se presenta por lo general
en el intervalo de desde 1 ppm hasta 100% en volumen, de manera
ventajosa en el intervalo de desde 100 ppm hasta 80% en volumen, de
manera especialmente ventajosa en el intervalo de desde 0,1% en
volumen hasta 4% en volumen, y en particular en el intervalo de
desde 1 hasta 4% en volumen de hidrógeno gaseoso. El período de
tiempo para la administración de hidrógeno gaseoso, de gas purísimo
o de una mezcla gaseosa o de un medicamento que contiene hidrógeno
gaseoso puede ser de breve duración, p.ej., puede extenderse a lo
largo de algunos segundos, algunos minutos o algunas horas, o de
larga duración, p.ej., puede extenderse a lo largo de varios días o
incluso de varias semanas.
Para la preparación del medicamento se puede
utilizar hidrógeno gaseoso puro. Por razones de seguridad o por
razones de conseguir una capacidad de dosificación más sencilla,
para la preparación del medicamento se utilizan ventajosamente
mezclas gaseosas que contienen hidrógeno. Una mezcla gaseosa
apropiada para la preparación del medicamento es por ejemplo una
mezcla de hidrógeno y un gas inerte, p.ej. de 0,1 a 10% en volumen
de hidrógeno en nitrógeno. Para la preparación de las mezclas
gaseosas o de los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso, se
recomienda utilizar gases con una pureza muy alta (p.ej. hidrógeno
gaseoso o nitrógeno gaseoso con una pureza de 6,0 o más alta). Los
gases de partida, las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno
gaseoso o los medicamentos en forma gaseosa, se almacenan
habitualmente en estado comprimido dentro de recipientes para gases
a presión. El almacenamiento de la mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno gaseoso en un recipiente para gases a presión, es
ventajoso por cuanto que con ello resulta posible una mejor
dosificación. El hidrógeno para la mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno se puede preparar o poner a disposición también por
electrólisis.
El hidrógeno gaseoso no está limitado en su
acción a la fase gaseosa. De un modo correspondiente a la Ley de
Henry se disuelve físicamente en líquidos una cierta proporción del
hidrógeno gaseoso. Como consecuencia de ello el hidrógeno gaseoso
es eficaz también en soluciones acuosas (p.ej. un líquido
corporal).
Además de ello, el hidrógeno gaseoso puede actuar
por medio de su solubilidad en medios lipófilos. El hidrógeno
gaseoso disuelto desarrolla su efecto curativo, por ejemplo, en o
junto a membranas de sistemas biológicos, entre las que se cuentan,
además de la membrana del citoplasma, también las membranas del
retículo endoplasmático, del aparato de Golgi, de los lisosomas, de
la membrana nuclear, así como de las mitocondrias. Esto presenta una
importancia especial, por cuanto que en tales sistemas de membranas
transcurren decisivas reacciones biológicas, que se distinguen,
entre otras cosas, por su carácter dirigido.
Junto a la posibilidad fundamental de que el
medicamento conforme al invento contenga el hidrógeno gaseoso ya en
la forma de un gas, el medicamento puede contener también una
fuente de hidrógeno gaseoso. En el caso de las fuentes de hidrógeno
gaseoso, el hidrógeno se presenta en una forma combinada química o
físicamente, a partir de cuyas formas se pone en libertad el
hidrógeno gaseoso en el momento deseado (p.ej. compuestos que
desprenden hidrógeno, hidruros metálicos, clatratos o
micropartículas).
Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso
sirven para el tratamiento de procesos inflamatorios en el cuerpo,
p.ej. de inflamaciones de órganos (p.ej. de los pulmones) o de
inflamaciones en la piel o la mucosa. Los medicamentos que
contienen hidrógeno gaseoso son apropiados en particular para el
tratamiento de procesos inflamatorios en los pulmones, esto es por
regla general todos los procesos que acompañan a un efecto
vasoconstrictor o constrictor bronquial. Los medicamentos que
contienen hidrógeno gaseoso, en particular los medicamentos
inhalables que contienen hidrógeno gaseoso, son apropiados para el
tratamiento y la prevención de las siguientes enfermedades: ARDS
(de Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome de angustia
respiratoria de adultos), asma bronquial, COPD (de Chronic
Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), bronquitis, neumonía, trauma pulmonar y vasoconstricción
debida a una hipoxia.
Sin estar vinculado con la constatación, de
acuerdo con el nivel actual de los conocimientos el efecto
farmacológico del hidrógeno gaseoso en condiciones fisiológicas
parece ser debido, entre otras razones, a que en el caso de los
procesos inflamatorios se efectúa una segregación aumentada de
especies reactivas tales como radicales (de
peroxi-nitrito, o un radical hidroxilo), que son
capturados por reacción con hidrógeno gaseoso, en particular la
reacción de hidrógeno gaseoso con radicales de
peroxi-nitrito e hidroxilo formados endógenamente
parece ser esencial para el efecto farmacológico del hidrógeno
gaseoso.
De modo sorprendente, se encontró un efecto
tóxico de mezclas gaseosas que contienen deuterio sobre células de
tumores. Las mezclas gaseosas que contienen deuterio, es decir las
mezclas gaseosas con D, D_{2} o PD, son apropiadas en particular
como un medicamento inhalable para el tratamiento o la prevención de
un cáncer de pulmón o para apoyar el tratamiento de un cáncer de
pulmón en combinación con otros medicamentos. Para la terapia por
inhalación se puede utilizar por ejemplo un gas para respiración
con 0,1 a 4% en volumen de D_{2}, PD o una de sus mezclas, 20 a
30% en volumen de oxígeno y nitrógeno como gas restante. Una mezcla
gaseosa que contiene deuterio puede contener también H_{2}. Un
medicamento de este tipo reúne los favorables efectos farmacológicos
de un gas que contiene deuterio y del hidrógeno gaseoso. El
medicamento puede ser, por ejemplo, un gas para respiración que
tiene de 0,1 a 4% en volumen de D_{2}, PD o una de sus mezclas, y
de 0,1 a 4% en volumen de H_{2}, realizándose que el gas que
contiene deuterio y el hidrógeno gaseoso no sobrepasan en conjunto
una proporción de 4% en volumen, y que tiene de 20 a 30% en volumen
de oxígeno, y nitrógeno como gas restante.
Para la prevención de un cáncer de pulmón se
puede utilizar por ejemplo un gas para respiración con 10 a 1.000
ppm, en particular con 10 a 100 ppm de D_{2}, PD o una de sus
mezclas. Por ejemplo, en el caso de grandes fumadores se puede
emplear un aparato móvil con un gas que contiene deuterio para
añadirlo al gas respiratorio. Los gases para respiración se
humedecen por regla general antes de la inspiración.
En lo que se refiere a la dosificación de
hidrógeno gaseoso en correspondientes mezclas gaseosas hay que
tomar en consideración los correspondientes límites de encendido y
respectivamente explosión, que se modifican dependiendo de la
cantidad del oxígeno contenido, así como de la humedad de los
gases, como es conocido para un experto en la especialidad.
El ventajoso efecto farmacológico de las mezclas
gaseosas que contienen hidrógeno se puede aplicar también en los
casos de cultivos de células, tejidos y órganos. Por ejemplo, los
cultivos de células se pueden gasear con mezclas gaseosas que
contienen hidrógeno. Sin embargo, también se pueden utilizar
formulaciones líquidas, gelatinosas o sólidas que contienen
hidrógeno gaseoso, o fuentes de hidrógeno gaseoso como partes
constituyentes o aditivos del medio nutritivo o de soluciones
nutritivas para cultivos de células, microorganismos, tejidos u
órganos.
La recepción de oxígeno en los pulmones se puede
mejorar por tratamiento con una mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno gaseoso como medicamento.
Mediante el pequeño tamaño molecular del
hidrógeno, y las favorables propiedades para el transporte que van
aparejadas con él, que se expresan en una baja viscosidad, una alta
capacidad de fluencia y de difusión, se mejoran la respiración, en
particular en el caso de oclusiones de las vías respiratorias
(existencia de atelectasias), y el intercambio de sustancias que
está vinculado con ella. Sin quedarse comprometido con ello, el
mejorado intercambio de sustancias parece estar en conexión con el
hecho de que las moléculas de oxígeno son conjuntamente arrastradas
en la resaca (o el tiro de aspiración) de las moléculas de
hidrógeno.
La respiración se puede aumentar aún más por
adición de helio a la mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso.
Una mezcla gaseosa con hidrógeno gaseoso, helio y oxígeno gaseoso
sirve por lo tanto para la preparación de un medicamento inhalable
destinado al tratamiento de un intercambio perturbado de gas en los
pulmones y al tratamiento de oclusiones de las vías respiratorias.
Un medicamento inhalable o gas para respiración de este tipo
contiene por ejemplo de 0,1 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso,
de 0,1 a 60% en volumen de helio, de 20 a 35% en volumen de oxígeno
y el resto nitrógeno, dando todas las proporciones en común 100% en
volumen, o contiene de 0,1 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de
20 a 35% en volumen de oxígeno y el resto helio (en común 100% en
volumen). Con el fin de mejorar el intercambio de sustancias y para
realizar el tratamiento de oclusiones de las vías respiratorias se
utilizan como medicamento de modo preferido mezclas gaseosas con
hidrógeno gaseoso que tienen una composición de 1 a 4% en volumen de
hidrógeno gaseoso, de 1 a 50% en volumen de helio, de 20 a 30% en
volumen de oxígeno y el resto nitrógeno (en común 100% en volumen),
en particular de 3 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 10 a
50% en volumen de helio, de 20 a 30% en volumen de oxígeno y el
resto nitrógeno (en común 100% en volumen) o de 3 a 4% en volumen
de hidrógeno gaseoso, de 20 a 30% en volumen de oxígeno y el resto
helio (en común 100% en volumen).
La mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso
puede contener un gas farmacológicamente eficaz, p.ej. NO (monóxido
de nitrógeno), N_{2}O (óxido de dinitrógeno), acetileno (etino;
C_{2}H_{2}), etileno (eteno; C_{2}H_{4}) o monóxido de
carbono (CO). La concentración del gas farmacológicamente eficaz
puede estar situada en el intervalo de 1 ppm a 99% en volumen, de
modo preferido en el intervalo de 1 ppm a 80% en volumen, y de modo
especialmente preferido en el intervalo de 1 ppm a 50% en volumen.
Para medicamentos en forma gaseosa, que son pertinentes para la
inhalación, la concentración de NO o CO en la mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno gaseoso está situada por lo general en el
intervalo de 1 a 1.000 ppm, de modo preferido en el intervalo de 1 a
500 ppm, y de modo especialmente preferido en el intervalo de 50 a
400 ppm. Los componentes N_{2}O, etileno y acetileno pueden estar
contenidos en los medicamentos para inhalación por ejemplo en
concentraciones situadas en el intervalo de 1 ppm a 80% en volumen,
de modo preferido en el intervalo de 1 ppm a 50% en volumen, y de
modo especialmente preferido en el intervalo de 1 ppm a 2,5% en
volumen.
De modo sorprendente, se encontró que las mezclas
gaseosas con hidrógeno gaseoso y NO no solamente se complementan
ventajosamente en cuanto a su efecto, sino que adicionalmente se
aumenta el efecto del NO en la terapia por inhalación de
enfermedades pulmonares. Como gas farmacológicamente eficaz para la
adición a una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso se
prefiere por lo tanto especialmente NO. El efecto farmacológico del
NO, que también se forma endógenamente, está descrito en la cita de
"Nüssler, A.K.; PZ, Nº 2, anualidad 141º, edición del 11.1.1996;
páginas 11-20", a la que se hace referencia. El
NO empleado procede por lo general de una mezcla gaseosa como
fuente de NO, que es obtenible en el comercio p.ej. como una mezcla
de 900 ppm de NO en nitrógeno (para finalidades medicinales) dentro
de botellas para gas a presión.
Como fuente de NO son apropiadas también
sustancias que entregan NO (donantes de NO), p.ej.
S-nitroso-N-acetil-penicilamina,
S-nitroso-cisteína, nitroprusiato,
nitroguanidina, trinitrato de glicerilo, nitrito de isoamilo, un
nitrito inorgánico, una azida e hidroxil-aminas.
Las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno
gaseoso con NO o con una fuente de NO sirven para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de vasoconstricciones
pulmonares reversibles e irreversibles (contracción espasmódica de
vasos pulmonares), de una constricción bronquial (estrechamiento
espasmódico de los bronquios) y de procesos inflamatorios de los
pulmones, en particular para el tratamiento o la prevención de las
enfermedades neumonía (inflamación pulmonar), trauma pulmonar, asma
bronquial, ARDS (pulmón conmocionado grave, de Adult Respiratory
Distress Syndrome = síndrome de angustia respiratoria aguda), PPHN
(alta presión congénita en la zona de la corriente pulmonar
arterial; de Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn =
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido), COPD (de
Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), bronquitis (inflamación de los bronquios),
vasoconstricción debida a una hipoxia (contracción espasmódica de
vasos por defecto de oxígeno), embolia grasa en los pulmones
(obstrucción de las arterias pulmonares), edema pulmonar agudo
(inclusión aguda de líquido en los pulmones), enfermedad aguda de
las alturas (en inglés acute mountain sickness = mal agudo de la
montaña), hipertensión pulmonar aumentada después de intervenciones
quirúrgicas en el corazón (en inglés postcardiac surgery acute
pulmonary hypertension), síndrome de aspiración del recién nacido
(en inglés perinatal aspiration syndrome), enfermedad de la
membrana hialina (en inglés hyaline membrane disease), embolia
pulmonar aguda (en inglés acute pulmonary thromboembolism),
reacciones a heparina y protamina, sepsis, ataque de asma (en latín
status asthmaticus), abastecimiento insuficiente de oxígeno
(hipoxia), hipertensión pulmonar crónica (en inglés chronic
pulmonary hypertension), desarrollo defectuoso de los pulmones y los
bronquios (en inglés bronchopulmonary dysplasia = displasia
broncopulmonar), embolia pulmonar crónica (en inglés chronic
pulmonary thromboembolism), hipertensión pulmonar idiopática o
primaria (en inglés idiopathic pulmonary hypertension o primary
pulmonary hypertension) o abastecimiento insuficiente crónico de
oxígeno (hipoxia crónica).
En vez de la administración simultánea de
hidrógeno gaseoso y NO en una mezcla gaseosa en el caso de la
terapia por inhalación, puede ser ventajosa una administración por
separado de hidrógeno gaseoso y de NO. Por ejemplo, un gas que
contiene hidrógeno gaseoso y un gas que contiene NO se pueden
dosificar, independientemente uno de otro, en un gas para
respiración, lo cual hace posible una dosificación de los gases
individuales, adaptada en cada caso terapéuticamente, durante la
evolución del tratamiento en el curso del tiempo. Dependiendo de
cual sea la reacción del cuerpo de un paciente, se pueden hacer
variar por lo tanto la cantidad de hidrógeno gaseoso y la cantidad
de NO.
En lo que se refiere a las combinaciones
cronológicas de la administración de una mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno gaseoso y de un gas que contiene NO o de una
fuente de NO inhalable, se pueden emplear fundamentalmente todas las
combinaciones.
Así, por ejemplo, se puede aportar primeramente
NO al gas para respiración y tan sólo después de ello hidrógeno
gaseoso, o en orden inverso.
En lo sucesivo, por los conceptos de "mezclas
gaseosas con un contenido de hidrógeno gaseoso" o bien de mezclas
gaseosas o composiciones "con un contenido de hidrógeno
gaseoso", que contienen hidrógeno gaseoso (puro o en mezcla),
hidrógeno gaseoso y NO, o hidrógeno gaseoso y un gas
farmacológicamente eficaz.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas líquidas (medicamentos), la mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno gaseoso se puede disolver o dispersar en una
fase acuosa bajo la presión normal o bajo una presión más alta. La
fase acuosa puede contener azúcares,
azúcar-alcoholes, dextrosa, dextranos,
polisacáridos (p.ej. almidones, celulosa, amilosa, pectina, agar),
polisacáridos derivatizados (p.ej. metil-celulosa),
proteínas (p.ej. una albúmina), agentes tensioactivos y/o sales. En
los documentos EP 0122624-A1 y EP
0123235-A1, a los que se hace referencia, se
describen composiciones acuosas, que contienen gases. La viscosidad
de la fase acuosa se puede ajustar mediante aditivos (p.ej. un
poli(etilen-glicol),
metil-celulosa, etc.). La fase acuosa es apropiada
de modo preferido para la infusión y cumple las condiciones
fisiológicas (soluciones isotónicas).; también se pueden utilizar
composiciones acuosas con hidratos de carbono (p.ej. azúcares,
polisacáridos) y/o una proteína o mezclas de proteínas (p.ej., una
albúmina) para la preparación de microburbujitas (en inglés
microbubbles) con un contenido de hidrógeno gaseoso. La preparación
de microburbujitas que contienen gases se describe en el documento
WO 96/38181-A1, al que se hace referencia. Se
obtienen, por ejemplo, composiciones acuosas con microburbujitas
que tienen un contenido de hidrógeno gaseoso, mediante tratamiento
con ultrasonidos de una solución de 1 parte de una solución acuosa
con 5% en peso de albúmina humana y 3 partes de una solución con 5%
en peso de dextrosa bajo una atmósfera con un contenido de
hidrógeno gaseoso. Las microburbujitas que contienen gases tienen
por lo general un diámetro de 1 a 10 micrómetros.
La preparación de microgotitas (en inglés
microdroplets) que contienen gases se describe en el documento de
patente de los EE.UU. US 4622219, al que se hace referencia.
Las composiciones farmacéuticas líquidas o
gelatinosas se pueden preparar también disolviendo o dispersando la
mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso en una fase lipófila
bajo la presión normal, o de modo preferido bajo una presión más
alta.
La fase lipófila contiene como constituyentes
lipófilos un alcano o una mezcla de alcanos (p.ej. heptano, alcanos
superiores, un aceite mineral), aceites vegetales o animales (p.ej.
aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de soja,
aceite de cardo, aceite de pescado), éteres (p.ej. dipropil-éter,
dibutil-éter), éteres (p.ej. ésteres de cadena larga o ésteres
hidrófobos), siliconas, compuestos de carbono y flúor (p.ej.
perfluoro-poliéteres,
perfluoro-decalina,
perfluoro-tripropil-amina,
perfluorometil-adamantano, sustancias sustitutivas
de sangre,
perfluoro-bromo-alquil-éteres,
perfluoro-hexil-éteres,
perfluoro-butil-eteno,
perfluoro-isopropil-hexil-eteno,
bromuro de perfluoro-octilo, las clases generales
de perfluoro-alquil-éteres,
perfluoro-alquil-alquenos,
perfluoro-alquil-aril-éteres,
perfluoro-alquil-aril-alquenos,
perfluoro-aril-éteres,
perfluoro-aril-alquenos), uno o
varios lípidos (p.ej., hidrocarburos tales como tricontano,
escualeno, carotinoides; alcoholes tales como alcoholes cerosos,
retinol, colesterol; éteres, ácidos carboxílicos tales como ácidos
grasos; ésteres (grasas neutras, mono-, di-,
tri-acil-gliceroles, ceras, ésteres
de ácido esteárico); amidas (ceramidas); glicolípidos o fosfolípidos
(p.ej., fosfatidil-colina,
fosfatidil-etanolamina,
fosfatidil-serina,
fosfatidil-glicerol,
fosfatidil-inositol o lecitina). La fase lipófila
puede contener en particular liposomas, o puede constar de
liposomas. La fase lipófila contiene de modo preferido un agente
tensioactivo. La fase lipófila que contiene hidrógeno gaseoso se
puede emplear directamente como medicamento o se puede mezclar con
una fase hidrófila (formación de una dispersión, emulsión o
suspensión). La fase hidrófila puede contener agua y/o un disolvente
hidrófilo tal como etanol, glicerol, o un
poli(etilen-glicol). La emulsión contiene de
modo preferido uno o varios agentes tensioactivos y/o uno o varios
emulsionantes. Apropiados emulsionantes son p.ej. fosfátidos de
soja, gelatinas o un fosfátido de huevo. Las emulsiones o
suspensiones contienen p.ej. de 10 a 30% en peso de una fase
lipófila. Apropiadas emulsiones grasas se pueden obtener
comercialmente, p.ej. de la entidad Pharmacia & Upjohn,
Erlangen, los productos Intralipid®10 (100 g de aceite de soja, 6 g
de fosfatidil-colina, 22 g de glicerol, y hasta
1.000 ml de agua) e Intralipid®20 (200 g de aceite de soja, 12 g de
fosfatidil-colina, 22 g de glicerol, y hasta 1.000
ml de agua). Las mezclas a base de una fase lipófila y una fase
hidrófila (p.ej., una emulsión grasa) son provistas del gas, por
ejemplo haciendo pasar o burbujear el gas a través de la mezcla a
la presión normal o a una presión más alta (p.ej.
1-300 bares) a una temperatura de por ejemplo 0ºC a
50ºC. De modo preferido, la mezcla que contiene hidrógeno gaseoso
se prepara dentro de un autoclave a alta presión mediante reunión
de la mezcla y del gas a una presión de 100 a 300 bares. También se
puede cargar, en primer lugar, la fase lipófila con una mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y luego se puede efectuar el
mezclamiento con la fase hidrófila.
Las composiciones farmacéuticas líquidas o
gelatinosas pueden ser liposomas con un contenido de hidrógeno
gaseoso o líquidos que contienen liposomas con un contenido de
hidrógeno gaseoso. Los liposomas con un contenido de hidrógeno
gaseoso se pueden preparar de acuerdo con métodos usuales. La
preparación de liposomas con un contenido de gases se describe en el
documento US 5334381, al que se hace referencia. Las composiciones
farmacéuticas con liposomas que contienen hidrógeno gaseoso se
emplean por lo general como medicamentos inyectables. También se
pueden preparar pomadas con liposomas que contienen hidrógeno
gaseoso. Las pomadas se emplean por ejemplo por vía externa.
Para la preparación de soluciones o emulsiones,
en particular liposomas, con un contenido de hidrógeno gaseoso, se
pueden emplear métodos usuales tales como procedimientos de
ultrasonidos o procedimientos mecánicos de homogeneización. Como
aparato de homogeneización se puede utilizar por ejemplo el aparato
Ultra-Turrax® de la entidad Jahnke & Kunkel.
También se pueden preparar composiciones líquidas con un contenido
de hidrógeno gaseoso haciendo burbujear a través del líquido (p.ej.
con un cuerpo sinterizado para distribución fina en una botella
para lavado de gases). La carga con un gas que contiene hidrógeno
gaseoso se efectúa preferiblemente bajo presión.
Las composiciones farmacéuticas líquidas o
gelatinosas pueden contener micropartículas con un contenido de
hidrógeno gaseoso. Las micropartículas tienen por lo general un
diámetro de partículas de 0,1 a 40 micrómetros. Las micropartículas
están constituidas por ejemplo a base de polímeros y contienen el
gas dentro de una envoltura polimérica. Los polímeros son de modo
preferido biodegradables. Son polímeros apropiados, por ejemplo,
homo-polialdehídos o
co-polialdehídos con unos pesos moleculares
comprendidos en el intervalo de 1.000 a 12.000 dalton. Son
monómeros apropiados, p.ej., aldehídos insaturados en alfa, beta
tales como acroleína y aldehído glutárico. Las funciones de aldehído
(grupos formilo) de las micropartículas son apropiadas,
directamente o después de una transformación en otros grupos
funcionales (p.ej. en un grupo hidroxi o carboxilo), para la
derivatización con los más diferentes agentes de acoplamiento,
p.ej. hidroxil-amina,
tris(hidroximetil)amino-metano, ácido
3-amino-1-propano-sulfónico,
hidrocloruro de D-glucosamina,
amino-manitol, urea, albúmina humana, hidrazina,
péptidos, proteínas, poli(glicol-aminas),
amino-poli-alcoholes (p.ej.
HO-PEG-NH_{2} o
NH_{2}-PEG-NH_{2}; PEG:
poli(etilen-glicol)) o compuestos que
contienen grupos de ácidos (p.ej. PEG - engarzador - ácido
glutámico, PEG - engarzador - DTPA o PEG – engarzador - EDTA; PEG:
poli(etilen-glicol)). Los grupos PEG tienen
por regla general un peso molecular situado por debajo de 100.000
dalton, de modo preferido por debajo de 40.000 dalton. La
producción y la formulación de micropartículas que contienen gases
se describen en el documento de patente europea EP 0.441.468 - B1,
al que se hace referencia con esto. Las micropartículas que
contienen hidrógeno gaseoso se pueden emplear en las más diferentes
formulaciones galénicas (p.ej. 50 mg de micropartículas que
contienen hidrógeno gaseoso, 860 mg de cloruro de sodio, y hasta
100 ml de agua). Las composiciones farmacéuticas contienen por
ejemplo de 0,1 microgramos a 100 mg de micropartículas / ml, de
modo preferido de 10 microgramos a 10 mg de micropartículas /
ml.
Se emplean cuerpos cavitados o clatratos de gases
como agentes de contraste por ultrasonidos. Su preparación se
describe p.ej. en el documento EP 0.357.163-A1, al
que se hace referencia. Las composiciones farmacéuticas con cuerpos
cavitados o clatratos de mezclas gaseosas que contienen hidrógeno
gaseoso constan por ejemplo de hidroquinona, urea o tiourea como la
denominada molécula hospedadora (sustancia hospedadora) e hidrógeno
gaseoso como la molécula huésped. La preparación de los clatratos
se efectúa por lo general con soluciones de la sustancia
hospedadora en un disolvente, siendo llevada la solución caliente
(p.ej. a 60, 70ºC o a una temperatura más alta, dependiendo de la
sustancia hospedadora) dentro de un autoclave a alta presión y
siendo alimentada la solución con el gas que contiene hidrógeno a
una alta presión (p.ej. de 150 a 300 bar).
El autoclave a alta presión se regula
térmicamente (atempera) luego habitualmente durante algún tiempo
(p.ej. a 80ºC durante 2 horas). A continuación de esto, el
autoclave a alta presión se enfría gradualmente (p.ej. durante 5
días). Los cristales precipitados se separan seguidamente y por lo
general se lavan con el disolvente. El tamaño de granos de los
cristales se puede hacer variar mediante las condiciones de su
producción o mediante procedimientos mecánicos de desmenuzamiento
de partículas. Los clatratos cristalinos se pueden revestir con
sustancias auxiliares hidrófilas, lipófilas o anfífilas. Para su
aplicación, los clatratos se recogen (suspenden) ventajosamente en
un sistema acuoso estéril junto con aditivos para el ajuste de la
viscosidad, de la tensión superficial, del valor del pH y de la
presión osmótica. Para la hidroquinona como sustancia hospedadora es
adecuado por ejemplo un sistema acuoso con la siguiente
composición: 1% de una solución de gelatina, 1% de una solución de
albúmina, 10% de una solución de glicerol, 15% de una solución de
propilen-glicol, mezclas de colato de sodio y
fosfatidil-colina en agua, 0,01-1%
de una dispersión (acuosa) de fosfatidil-colina, 1%
de metil-celulosa, 1-2% de una
solución de dextrano, 1% de una solución de agar, 2% de una
solución de un Tween (Tween 80) y 1% de goma arábiga.
Mediante la disolución del clatrato se pone en
libertad el gas contenido. La velocidad de la liberación del gas es
dependiente, entre otros factores, de la sustancia hospedadora, del
tamaño de granos y del sistema acuoso utilizado, y se puede ajustar
dentro de amplios límites. Con ayuda de los clatratos se pueden
obtener por una vía sencilla formulaciones farmacéuticas
inyectables, que contienen hidrógeno gaseoso.
10 mg del complejo de hidroquinona y H_{2}
(complejo 3:1) ponen en libertad por ejemplo en total en torno a
0,03 mg de H_{2}.
Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso
(p.ej. con o sin NO, CO, N_{2}O, acetileno o etileno) se utilizan,
entre otras conformaciones, en forma de supositorios, pomadas,
soluciones, dispersiones, emulsiones, microgotitas (en inglés
microdroplets), microburbujitas (en inglés microbubbles), liposomas,
micropartículas, aerosoles, espumas, medios en forma de partículas,
píldoras, pastillas, cápsulas, microcápsulas, tipos de gomas de
mascar, en soportes (en inglés carrier) o como parte constituyente
de un apósito.
Los medicamentos en forma gaseosa se pueden
aplicar superficialmente (por vía tópica) p.ej. con recipientes en
forma de campana.
En un ensayo con corderos se investigó el efecto
profiláctico del hidrógeno gaseoso en un gas para respiración. Un
fracaso pulmonar (ARDS) artificial se provocó mediante ácido
oleico. El gas para respiración normal constaba de 50% en volumen
de oxígeno, y de nitrógeno como resto. El gas para respiración que
contenía hidrógeno gaseoso era una mezcla gaseosa a base de 50% en
volumen de oxígeno, 3,6% de hidrógeno gaseoso y el resto nitrógeno.
El gas para respiración se administró mediante un aparato de
respiración artificial; en este caso se mantuvo la
FiO_{2}constantemente = 0,5 (FiO_{2}: en inglés fraction of
inspiratory oxygen = fracción de oxígeno inspirado) (es posible una
variación con progresión continua de la proporción de oxígeno de
21-100%).
Los animales fueron equipados instrumentalmente 2
días antes del experimento, es decir, se emplearon, mediando
narcosis, catéteres venosos centrales para la administración de
medicamentos y líquidos, así como para la vigilancia (en inglés
monitoring) invasiva. La vigilancia invasiva comprendía una
medición del caudal volumétrico del corazón (rendimiento de bombeo
del corazón en l/min, abreviadamente designado como CO), mediante
un catéter de Swan-Ganz, que trabaja según el
principio de la termodilución; una medición de la presión en la
vena cava superior delante de la aurícula derecha, de la arteria
pulmonar y de una arteria periférica. La determinación del contenido
de agua en los pulmones se efectuó mediante una sonda de fibra
óptica en la arteria femoral (COLD, de la entidad Pulsion, Munich,
Alemania).
Durante el experimento, los animales en ensayo
fueron anestesiados con un narcótico para inhalación (isofluran)
mediando inducción de la narcosis controlada mediante la presión
(Servo SV 900, Siemens, Alemania).
A través de un denominado mezclador de gases a
disco, que normalmente se utiliza para la anestesia con N_{2}O, la
mezcla gaseosa con 3,5% en volumen de H_{2} y el resto nitrógeno
(en una botella de gas a presión, de Messer Griesheim) se llevó al
circuito de respiración del animal en ensayo. A través del factor
de conversión por cálculo a densidades así como a través de una
escala colocada externamente junto al mezclador de gases a disco, se
podía aplicar una concentración exacta de H_{2}. Se vigilaron las
concentraciones de H_{2} del gas de inspiración (gas inspirado) y
del gas de espiración (gas espirado). Como aparatos de medición de
H_{2}utilizaron aparatos de medición electrosensoriales (de la
entidad Compur) y aparatos de medición que trabajan según el
principio de conductibilidad del calor (Hydros, de la entidad
Rosemount). Los parámetros de respiración ya no se regularon durante
el tratamiento, una vez que se hubieron fijado las especificaciones
de valores.
El tratamiento con un gas para respiración que
contenía hidrógeno gaseoso duró 60 minutos. Después de ello se
provocó el fracaso pulmonar con ácido oleico (véase la cita de:
Clinical Lessons from the Oleic Acid Model of Acute Lung Injury
[Lecciones clínicas obtenidas a partir del modelo de lesión pulmonar
aguda provocada con ácido oleico], Daniel P. Schuster, Am. J.
Respir. Crit. Care Med., volumen 149, 1994, páginas
245-260).
Los resultados están recopilados en la tabla.
Tabla: Resultados de medición en el caso de un
tratamiento profiláctico con hidrógeno gaseoso antes de la
provocación de un fracaso pulmonar artificial en un cordero y en un
cordero con fracaso pulmonar inducido sin tratamiento con hidrógeno
gaseoso en comparación con los valores iniciales de ARDS de los
corderos.
(Significan: paO2: presión parcial de oxígeno (en
inglés partial oxygen pressure) en el gas para respiración; paCO2:
presión parcial de dióxido de carbono (en inglés partial carbon
dioxide pressure) en el gas para respiración; SaO2: saturación con
oxígeno (en inglés saturation of oxygen) en la sangre; PAPmedia:
presión arterial pulmonar media (en inglés mean pulmonary arterial
pressure); CO: rendimiento de bombeo del corazón (en inglés cardiac
output);
los valores numéricos provistos de un signo son
desviaciones relativas, los valores numéricos puestos entre
parentesis son valores absolutos)
| Parámetro | Valores iniciales de | Cordero con tratamiento | Cordero sin tratamiento |
| ARDS después de | previo con H_{2} y un | previo con H_{2} y con un | |
| administración de | ARDS inducido | ARDS inducido | |
| ácido oleico | |||
| paO2 / mm de Hg | (54) | +20 (65) | +12 (60) |
| paCO2 / mm de Hg | (48) | -10 (43) | -5 (46) |
| paO2 / paCO2 | (134) | +50 (201) | +35 (187) |
| SaO2 / % | (78) | +15 (90) | +8 (84) |
| Caudal linfático / ml/h | (32,5) | +18 (34) | +20 (39) |
| Agua en los pulmones / ml/kg | (15) | -6 (14) | +/- 0 (15) |
| PAPmedio / mm de Hg | (15) | +5 (14) | -8 (14) |
| CO / l/min | (4,5) | +3 (4,5) | '15 (3,8) |
Sobre la base de los resultados reseñados en la
tabla, se puede sacar la conclusión, acerca del tratamiento con
hidrógeno gaseoso, de la existencia de un efecto protector en el
caso de un quebranto de los pulmones, provocado por ácido oleico.
La aplicación de ácido oleico conduce, a través de la activación de
diferentes mediadores de inflamación, a una liberación de radicales
de oxígeno, que conducen a un daño tisular tóxico del tejido
pulmonar. Mediante este quebranto de la barrera celular se llega a
una inclusión aumentada en los tejidos intersticial y alveolar de
los pulmones, lo cual conduce a una grave perturbación del
intercambio de gases. Los resultados de los ensayos muestran para el
tratamiento con hidrógeno gaseoso una reducción de la perturbación
del intercambio de gases y un aumento del caudal linfático así como
una disminución del agua en los pulmones, lo cual habla en favor de
una protección de la barrera celular.
Claims (17)
1. Medicamento, que contiene hidrógeno gaseoso o
una fuente de hidrógeno gaseoso.
2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se presenta en forma gaseosa,
líquida, gelatinosa o sólida.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque el hidrógeno gaseoso contiene
uno o varios de los isótopos del hidrógeno protio, deuterio o
tritio.
4. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, que contiene monóxido de nitrógeno, monóxido
de carbono, óxido de dinitrógeno, acetileno o etileno.
5. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, que contiene una mezcla gaseosa con un
contenido de hidrógeno gaseoso con 1 ppm (v/v = volumen/volumen)
hasta 99% en volumen de monóxido de nitrógeno, monóxido de carbono,
óxido de dinitrógeno, acetileno o etileno.
6. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el medicamento
con un contenido de hidrógeno gaseoso se utiliza como gas
inhalable, en forma de supositorios, pomadas, soluciones,
dispersiones, emulsiones, microgotitas, microburbujitas, liposomas,
micropartículas, aerosoles, espumas, medios en forma de partículas,
píldoras, pastillas, cápsulas, microcápsulas, tipos de gomas de
mascar, en soportes o como parte constituyente de un apósito.
7. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se contienen en
el medicamento microgotitas, microburbujitas, liposomas,
micropartículas o clatratos que tienen un contenido de hidrógeno
gaseoso o que contienen hidrógeno gaseoso y uno o varios de los
gases monóxido de nitrógeno, monóxido de carbono, óxido de
dinitrógeno, acetileno o etileno.
8. Utilización de una composición o mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de ARDS (de
Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome de angustia
respiratoria de adultos), asma bronquial, COPD (de Chronic
Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), bronquitis, neumonía, trauma pulmonar, vasoconstricción
debida a una hipoxia, o al tratamiento de oclusiones de las vías
respiratorias (atelectasias) o de procesos inflamatorios.
9. Utilización de una composición o mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la
prevención de una vasoconstricción pulmonar, de una constricción
bronquial u de oclusiones de las vías respiratorias.
10. Utilización de una composición o mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
vasoconstricciones pulmonares reversibles e irreversibles
(contracción espasmódica de vasos pulmonares), de una constricción
bronquial (estrechamiento espasmódico de los bronquios) y de
procesos inflamatorios de los pulmones.
11. Utilización de una composición o mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la
prevención de las enfermedades neumonía (inflamación pulmonar),
trauma pulmonar, asma bronquial, ARDS (pulmón conmocionado grave,
de Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome de angustia
respiratoria aguda), PPHN (alta presión congénita en la zona de la
corriente pulmonar arterial; de Persistent Pulmonary Hypertension of
the Newborn = hipertensión pulmonar persistente del recién nacido),
COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad
pulmonar obstructiva crónica), bronquitis (inflamación de los
bronquios), vasoconstricción debida a una hipoxia (contracción
espasmódica de vasos por defecto de oxígeno), embolia grasa en los
pulmones (obstrucción de las arterias pulmonares), edema pulmonar
agudo (inclusión aguda de líquido en los pulmones), enfermedad
aguda de las alturas (en inglés acute mountain sickness = mal agudo
de la montaña), hipertensión pulmonar aumentada después de
intervenciones quirúrgicas en el corazón (en inglés postcardiac
surgery acute pulmonary hypertension), síndrome de aspiración del
recién nacido (en inglés perinatal aspiration syndrome), enfermedad
de la membrana hialina (en inglés hyaline membrane disease),
embolia pulmonar aguda (en inglés acute pulmonary thromboembolism),
reacciones a heparina y protamina, sepsis, ataque de asma (en latín
status asthmaticus), abastecimiento insuficiente de oxígeno
(hipoxia), hipertensión pulmonar crónica (en inglés chronic
pulmonary hypertension), desarrollo defectuoso de los pulmones y los
bronquios (en inglés bronchopulmonary dysplasia = displasia
broncopulmonar), embolia pulmonar crónica (en inglés chronic
pulmonary thromboembolism), hipertensión pulmonar idiopática o
primaria (en inglés idiopathic pulmonary hypertension o primary
pulmonary hypertension) o abastecimiento insuficiente crónico de
oxígeno (hipoxia crónica).
12. Utilización de una mezcla gaseosa que
contiene deuterio para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de un cáncer.
13. Utilización de una mezcla gaseosa que
contiene deuterio para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de un cáncer de pulmón.
14. Utilización de una mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno gaseoso para el gaseo de cultivos celulares.
15. Utilización de una mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno gaseoso o de una composición que contiene
hidrógeno gaseoso para la preparación de un medicamento destinado a
disminuir la concentración de peroxi-nitrito o de
radicales hidroxilo en el cuerpo de animales mamíferos o de seres
humanos.
16. Utilización de una mezcla gaseosa con
hidrógeno gaseoso, helio y oxígeno gaseoso para la preparación de
un medicamento inhalable destinado al tratamiento de un intercambio
perturbado en los pulmones y al tratamiento de oclusiones de las
vías respiratorias.
17. Utilización de un líquido con un contenido
de hidratos de carbono, de lípidos, de péptidos o de proteínas para
la preparación de un medicamento que contiene hidrógeno
gaseoso.
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