ES2211598T3

ES2211598T3 - Emulsion doble polidispersada, emulsion doble menodispersada correspondiente y procedimiento de preparacion de la emulsion monodispersada.

Info

Publication number: ES2211598T3
Application number: ES00960788T
Authority: ES
Inventors: Jereme Michel Jacques Bibette; Fernando Leal Calderon; Philippe Appartement 33 Gorria
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-04
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2020-09-04
Also published as: WO2001021297A1; FR2798601B1; US7214717B1; FR2798601A1; AU7297500A; DE60006849D1; ATE254958T1; EP1227877A1; JP2004500232A; AU777581B2; CA2385455C; DE60006849T2; HK1049291A1; CA2385455A1; EP1227877B1; PT1227877E

Abstract

Emulsión doble estable, que presenta una polidispersidad superior al 30 %, fraccionable de tipo agua en aceite en agua constituida por 50 a 95 % en peso, con relación al peso total de la emulsión doble, de gotitas de una emulsión inversa monodispersa Ei dispersadas en una fase continua acuosa; presentando la emulsión inversa monodispersa Ei una polidispersidad inferior o igual a 30%: - comprendiendo la fase acuosa continua un agente espesante polisacárido a razón 1 a 10 % en peso con relación al peso total de la fase continua acuosa; un copolímero de secuencia hidrosoluble de óxido de etileno y de óxido de propileno a título de tensioactivo; y un agente de equilibrio de la presión osmótica; - presentando la emulsión Ei una viscosidad inferior o igual a la viscosidad de la fase acuosa continua y que está constituida por 50 a 95 % en peso, con relación al peso total de Ei, de gotitas de una fase acuosa interna dispersadas en una fase aceitosa; - comprendiendo la fase acuosa interna al menos una substancia activa hidrófila; - comprendiendo la fase aceitosa poliricinoleato de poliglicerol a título de tensioactivo; la concentración en agente de equilibrio que es suficiente para asegurar el equilibrio osmótico entre la fase acuosa de la emulsión Ei y la fase acuosa continua.

Description

Emulsión doble polidispersada, emulsión doble monodispersada correspondiente y procedimiento de preparación de la emulsión monodispersada.

La invención se refiere a una emulsión doble estable, monodispersa del tipo agua en aceite en agua, a su procedimiento de preparación, así como a la emulsión doble, estable, polidispersa, utilizada como emulsión de partida en el procedimiento de preparación.

El interés de las emulsiones dobles es reconocido enormemente en campos tan diversos como los campos farmacéuticos, cosméticos, fitosanitarios, alimenticios y/o de revestimientos del tipo de pinturas.

Las emulsiones dobles de tipo agua en aceite en agua permiten principalmente la encapsulación de substancias activas variadas a nivel de la fase acuosa interna. En estas condiciones bien determinadas, es posible, en efecto, provocar el ensanchamiento de nuevo de las substancias activas, encapsuladas controlando su cinética de liberación.

Es problemática la preparación de emulsiones dobles estables del tipo de agua en aceite en agua que comprenden en su fase acuosa interna una substancia activa. La puesta a punto de tales emulsiones se realiza generalmente por el tanteo sobre la base de reglas empíricas en función de los constituyentes en presencia en las diferentes fases. En la técnica, las emulsiones dobles monodispersas son investigadas particularmente debido al hecho de su homogeneidad: permiten particularmente un ensanchamiento regular de las materias activas.

Se conocen diferentes procedimientos de preparación de emulsiones monodispersas: un primer procedimiento es el descrito en los documentos EP-A-442 831 y EP-A-517 987. Este procedimiento implica el fraccionamiento de una emulsión primaria de partida, polidispersa, por batidos sucesivos. Es largo y molesto y aplicable difícilmente a una escala industrial. Se describe un segundo procedimiento en el documento FR-A-97 00 690. Consiste en someter una emulsión primaria de partida viscoelástica a un cizallamiento controlado de tal manera que sea aplicado un mismo cizallamiento máximo al conjunto de emulsión. Este procedimiento presenta diferentes ventajas y, particularmente, permite un control del tamaño de las gotitas de emulsión monodispersa obtenida.

Cuando se aplica uno u otro de estos procedimientos a una emulsión doble, es esencial no inducir a la destrucción de la emulsión doble, provocando, por ejemplo, la coalescencia de las gotitas que forman la emulsión o la fuga prematura del principio activo.

En estas condiciones, se comprende que la puesta a punto de una emulsión doble del tipo de agua en aceite en agua que es a la vez estable y fraccionable, sea de las más delicadas. Debe entenderse que en el marco de la invención, se entiende por emulsión fraccionable una emulsión que es posible tratar según los procedimientos descritos anteriormente, con vistas a obtener una emulsión, de la misma naturaleza (del tipo de agua en aceite en agua), de la misma formulación (mismas composiciones de las diferentes fases), que sea a la vez estable y monodispersa.

En el contexto de la presente invención, la emulsión doble del tipo de agua en aceite en agua está constituida por gotitas de una emulsión inversa, Ei monodispersa, dispersadas en una fase continua acuosa (o fase acuosa externa), estando la emulsión Ei constituida ella misma por gotitas de una fase acuosa interna dispersadas en una fase aceitosa.

Según la invención, el término monodisperso caracteriza las emulsiones para las cuales es muy estrecha la distribución granulométrica de las gotitas de fase dispersada.

Se considera que la distribución es muy estrecha cuando la polidispersidad es inferior o igual al 30%, y preferentemente, del orden del 5 al 25%, por ejemplo entre el 10 y el 20%.

En el campo de la invención, la polidispersidad es definida como la relación de espacio-tipo de la curva de Gauss que representa la variación del volumen ocupado por la materia dispersada en función del diámetro de las gotitas en el diámetro medio de las gotitas.

Así pues, la expresión "emulsión inversa monodispersa Ei" designa una emulsión del tipo de agua en aceite constituida por gotitas de agua dispersadas en aceite, por lo que la distribución granulométrica de las gotitas de agua es muy estrecha (polidispersidad inferior al 30%).

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona una emulsión doble, que presenta una polidispersidad superior al 30% (polidispersa) del tipo agua en aceite en agua, estable y fraccionable. En esta emulsión doble, la distribución del diámetro de las gotitas de emulsión Ei dispersadas en la fase continua acuosa es grande, puesto que es estrecha la distribución del diámetro de las gotitas de fase acuosa interna dispersadas en la fase aceitosa de la emulsión Ei.

De manera más precisa, la emulsión doble fraccionable de la invención está constituida por de 50 a 95% en peso, con respecto al peso total de la emulsión doble de gotitas de una emulsión inversa Ei monodispersa, dispersadas en una fase acuosa continua; la emulsión inversa monodispersa Ei presenta una polidispersidad inferior o igual al 30%.

- comprendiendo la fase acuosa continua un agente espesante polisacárido a razón de 1 a 10% en peso con respecto al peso total de la fase continua acuosa; un copolímero de secuencia hidrosoluble de óxido de etileno y de óxido de propileno a título de tensioactivo; y un agente de equilibrio de la presión osmótica;

- presentando la emulsión Ei una viscosidad inferior o igual a la viscosidad de la fase acuosa continua y estando constituida de 50 a 95% en peso, con respecto al peso total de la Ei, por gotitas de una fase acuosa interna dispersadas en una fase aceitosa;

- comprendiendo la fase acuosa interna al menos una substancia activa hidrófila;

- comprendiendo la fase aceitosa poliricinoleato de poliglicerol a título de tensioactivo; siendo suficiente la concentración de agente de equilibrio para asegurar el equilibrio osmótico entre la fase acuosa de la emulsión Ei y la fase acuosa continua.

La emulsión doble de la invención comprende de 50 a 95% en peso, preferentemente, al menos el 60% en peso, por ejemplo, de 65 a 85% en peso, con respecto al peso total de la emulsión doble, de gotitas de emulsión Ei.

Ejemplos de agentes espesantes polisacáridos que se pueden utilizar según la invención son la espuma de irlanda, la goma de adragante, el almidón y sus derivados, la celulosa y sus derivados (y más particularmente, la hidroxietilpropilcelulosa, la hidroxibutilmetilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y la carboximetilcelulosa), la goma de xantano, la goma de guar, los carragenanos y los alginatos.

Los agentes espesantes preferidos son los alginatos que son sales polímeras de tipo lineal que comprenden unidades ácido \beta-(1\rightarrow4)-D-manosilourónicos y el ácido \alpha-(1\rightarrow4)-L-gulosilurónicos.

Entre estos, se prefieren, más particularmente, los alginatos que presentan una masa molar media comprendida entre 1000 y 10000 g/mol, mejor incluso entre 3000 y 6000 g/mol.

La cantidad de agente espesante está limitada, según la invención; no debe exceder 10% en peso con respecto al peso total de la fase acuosa continua. Preferentemente, el contenido de agente espesante está comprendido entre 1 y 5% en peso con respecto al peso total de la fase acuosa continua, mejor incluso entre 1 y 3% en peso, siendo un valor claramente preferido alrededor del 1,5% en peso.

Los tensioactivos de tipo copolímero de secuencia del óxido de etileno y del óxido de propileno son enormemente generalizados en la técnica.

Es esencial según la invención que dicho copolímero sea hidrosoluble. Son preferidos los copolímeros que presentan un HLB superior a 15, mejor incluso superior a 20 y, por ejemplo, al menos 25. El término HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) designa la relación de la hidrofilia de los grupos polares de las moléculas de tensioactivos con respecto a la hidrofobia de su parte lipófila. Los valores de LB son indicados principalmente en diferentes manuales de base, tales como el "Handbook des excipients pharmaceutiques, The Pharmaceutical Press", Londres 1994.

Según un modo de realización preferido de la invención, se utiliza, a título de copolímero de secuencia preferido, un copolímero que responde a la fórmula (I):

H-(OCH_{2}CH_{2})_{a}\cdot(O-CH(CH_{3})-CH_{2})_{b}-(OCH_{2}CH_{2})_{a}-OH

en la que

a es un entero comprendido entre 50 y 120, preferentemente entre 70 y 110; y

b es un entero comprendido entre 20 y 100, preferentemente entre 30 y 70.

Tales polímeros están comercializados por la Sociedad ICI bajo la marca Synperonic PE®.

Entre estos, se seleccionará de manera ventajosa aquellos que presentan una masa molar comprendida entre 2000 y 15000 g/mol, preferentemente entre 5000 y 14000 g/mol, preferentemente entre 8000 y 12000 g/mol.

La viscosidad cinemática de los polímeros de tipo Synperonic PE® está comprendida preferentemente entre 150 y 1200 mm^{2}\cdots^{-1}, a 100ºC, mejor incluso entre 500 y 1100 mm^{2}\cdots-1.

Se prefiere más particularmente el Poloxamer 188 de fórmula (I) anterior en la que a = 75 y b = 30.

La cantidad de copolímero tensioactivo que debe ser utilizado es determinado fácilmente por el técnico en la materia con la ayuda de sus conocimientos de base de la técnica, en función de la naturaleza de dicho copolímero, así como de la naturaleza de los diferentes constituyentes en presencia.

Cuando el copolímero tensioactivo responde a la fórmula (I), anterior y, en presencia de un alginato en la fase acuosa continua, a título de agente espesante, es particularmente adecuado un contenido de copolímero varía entre 2 y 10%, por ejemplo, entre 3 y 8%, en peso con respecto al peso total de la fase acuosa continua.

La presencia de un agente de equilibrio de la presión osmótica en la fase acuosa continua es una característica esencial de la invención. Según la invención, el agente de equilibrio de la presión osmótica es una substancia hidrófila desprovista de actividad superficial.

A título de agentes de equilibrio que se pueden utilizar según la invención, el técnico en la materia podrá emplear uno cualquiera de los agentes de equilibrio utilizados normalmente en la técnica.

Los ejemplos particularmente preferidos son el sorbitol, el glicerol y las sales minerales tales como las sales de amonio y las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos.

Según un modo de realización preferido de la invención, se utiliza un glúcido monosacárido, tal como la fructosa, la lixosa, la arabinosa, la ribosa, la xilosa, la glucosa, la altrosa, la manosa, la idosa, la galactosa, la eritrosa, la treosa, la sorbosa, la fucosa o la ramnosa, siendo claramente preferida la glucosa.

El técnico en la materia fijará fácilmente la concentración de un agente de equilibrio de la presión osmótica en función de la concentración en substancia activa presente en la fase acuosa interna.

De manera más precisa, la concentración de agente de equilibrio será determinada de modo que se asegura el equilibrio osmótico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa continua. Depende de la osmolaridad de la o de las substancias activas hidrófilas (presentes en la fase acuosa interna) así como de la osmolaridad de dicho agente de equilibrio en la fase acuosa continua.

La emulsión Ei comprende de 50 a 95 & en peso, con respecto al peso total de Ei, preferentemente, al menos el 60% de gotitas, por ejemplo, entre 60% y 80% en peso de una fase acuosa interna. Esta concentración en gotitas es indispensable para procurar a la emulsión Ei una viscosidad suficiente.

El carácter fraccionable de la emulsión doble resultante, así como la posibilidad de preparar una emulsión doble monodispersa impuesta en efecto como la viscosidad de la emulsión Ei sea inferior o igual a la viscosidad de la fase acuosa continua. A título de indicación, la viscosidad de la fase acuosa continúa variada entre 0,01 y 10 Pa.s. (10 y 10000 cp).

La naturaleza de la fase aceitosa de la emulsión Ei no es determinante según la invención, puesto que las características de viscosidad están aseguradas y en la medida donde ésta contenga, a título de tensioactivo, poliricinoleato de poliglicerol.

El poliricinoleato de poliglicerol responde la fórmula:

(II)R_{1}O-(CH_{2}-CH(OR_{2})-CH_{2}O)_{n}-R_{3}

donde

n es igual de 2 a 12,

R_{1}, R_{2} y R_{3} representan, cada uno independientemente, H o un radical derivado del ácido ricionoléico de fórmula (III), al menos un representante de este derivado:

(III)H[O-CH((CH_{2})_{5}CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{7}-CO]_{m}

donde

m es igual de 2 a 10.

Preferentemente, n = 2-10 y m = 2-10; más preferentemente, n = 2-5 y m = 4-10.

Son ejemplos de poliricinoleato de poliglicerol del comercio Admul Wol 1403 (Quest), Radiamuis Poly 2253 (Fina) y Grindsted PGPR90 (Danisco).

Los poliricinoleatos de poliglicerol utilizados según la invención son aquellos por los que n varía entre 2 y 5, (y vale por ejemplo 3, y m varía entre 5 y 10 (y vale por ejemplo 7).

Según una variante preferida de la invención, la fase aceitosa de 60 a 99% en peso de poliricinoleato de poliglicerol.

La fase aceitosa comprende generalmente uno o varios aceites cuya naturaleza no es crítica.

Por "aceite" se entiende según la invención cualquier substancia líquida hidrófoba, insoluble o muy poco soluble en agua, susceptible de ser puesta en emulsión acuosa en presencia de poliricinoleato de poliglicerol como agente tensioactivo.

Una substancia hidrófoba de este tipo e insoluble puede ser, por ejemplo, un polímero orgánico tal como un poliorganosiloxano, un aceite mineral tal como el hexadecano, un aceite vegetal tal como el aceite de soja o de cacahuete o de cristales líquidos (liotrópicos o termotrópicos).

De manera preferida, la fase aceitosa contiene un hidrocarburo de C_{8}-C_{30} alifático, cíclico y/o aromático. A título de ejemplo, la fase aceitosa comprende dodecano.

A título de ejemplo, la fase aceitosa comprende de 60 a 99% en peso de poliricinoleato de poliglicerol y de 1 a 40% en peso de dodecano.

La fase acuosa interna comprende al menos una substancia activa hidrosoluble.

Tales substancias activas están preferentemente en forma de sales o de polímeros hidrosolubles.

Sin embargo, puede tratarse no importa qué tipo de substancia activa generalmente utilizada en uno o varios de los campos farmacéutico, cosmético, fitosanitario, alimenticio y/o de pinturas.

Puede ser elegida también entre las vitaminas (E, C), enzimas, insulina, agentes antálgicos, antimitóticos, anti-inflamatorios o antiglaucomatosos, vacunas, agentes anti-cánceres, antagonistas narcóticos, agentes de desintoxicación (salicilatos, barbituratos), agentes depilatorios, agentes correctos o protectores del gusto, sales hidrosolubles, ácidas, bases, vinagre, glucosa, colorantes, conservantes o sus mezclas.

Cuando la substancia activa no está en forma de sal orgánica o mineral o de polímero hidrosoluble, es ventajoso añadir a dicha fase acuosa interna una sal, tal como un cloruro de metal alcalino (NaCl o KCl) o un polímero hidrosoluble tal como un alginato, el hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, o un ácido poli(acrílico).

La concentración de substancia activa depende de la naturaleza de la substancia activa y de la aplicación concebida.

La emulsión doble de la invención puede prepararse según un procedimiento que consiste en:

a: - dispersar, de modo convencional, una solución acuosa A_{1} que comprende al menos una substancia activa hidrófila en una fase aceitosa que comprende poliricinoleato de poliglicerol como el agente tensioactivo, de modo que se obtiene una emulsión inversa estable del tipo agua en aceite, siendo elegida la cantidad de fase acuosa A_{1} de modo que conduce a una emulsión inversa que comprende de 50 a 95% en peso de las gotitas, de fase acuosa interna;

b: - someter la emulsión obtenida en la etapa precedente a un cizallamiento controlado de tal manera que un mismo cizallamiento máximo sea aplicado al conjunto de la emulsión, de manera que se obtiene la emulsión inversa monodispersa correspondiente;

c: - añadir, gota a gota, bajo agitación constante, la emulsión monodispersa resultante en una fase acuosa A_{2} que comprende de 1 a 10% en peso de un agente espesante polisacárido; un copolímero de secuencia de óxido de etileno y de óxido de propileno, a título de tensioactivo; y un agente de equilibrio de la presión osmótica, presentando dicha fase acuosa A_{2} una viscosidad al menos igual a la viscosidad de la emulsión monodispersa.

En la etapa a) se realiza la emulsificación de modo convencional. Después de la dispersión de la fase acuosa A_{1} en la fase aceitosa, la fase aceitosa se mantiene bajo agitación por la utilización de uno cualquiera de los dispositivos utilizados normalmente en la técnica.

Entre los dispositivos conocidos, se prefieren los agitadores mecánicos de cizallamiento, cuya geometría asegura una cierta homogeneidad de cizallamiento y, de ahí, que se evite la formación de gotitas de dimensión muy pequeña y particularmente de un diámetro inferior a 1 \mum.

En la etapa b), la emulsión inversa obtenida en la etapa a), que es polidispersa, es transformada en emulsión inversa monodispersa. La técnica utilizada para hacer esto es ésta descrita en la solicitud internacional WO-A-9738787. Es nombrada de nuevo de aquí en adelante.

En la etapa c), es esencial, según la invención, cuidar de que cada gotita de emulsión inversa monodispersa obtenida en la etapa precedente b) sea incorporada en la fase continua (fase acuosa A_{2}) antes de añadir la gota siguiente. Esto permite evitar la formación de gotitas de emulsión múltiples en dispersión en la fase continua A_{2}, una emulsión múltiple que es definida como la superposición de más de dos emulsiones.

A modo de respuesta de esta exigencia, el técnico en la materia regulará la velocidad de introducción de las gotas en función de del tipo de agitador utilizado y de la eficacia de agitación.

De modo ventajoso, la fase continua A_{1} es mantenida bajo agitación por la acción de un molino coloidal. A título de indicación, la velocidad de rotación de las palas es inferior a 1 giro por segundo y la velocidad de introducción de las gotas se mantiene por debajo de 1 gota por segundo.

Debe entenderse, sin embargo, que según la invención, la fase acuosa continua A_{2} no es agitada de forma muy vigorosa, de modo que no provoca la formación de gotitas de emulsión de un diámetro inferior a 1 \mum.

La emulsión obtenida, según este procedimiento, es polidispersa, es decir, que la distribución del diámetro de las gotitas de emulsión inversa Ei es grande, siendo superior la polidispersidad a 30%.

La emulsión obtenida es, por otro lado, viscoelástica.

El término viscoelástico tiene el significado que se le atribuye normalmente en la técnica. De manera general, un material es denominado viscoelástico cuando bajo el efecto de un cizallamiento presenta a la a vez las características de un material puramente elástico, es decir, que es capaz de almacenar la energía, así como las características de un material puramente viscoso, es decir, que es igualmente capaz de disipar la energía.

Según la invención, el campo de la viscoelasticidad está delimitado por las ecuaciones (1) y (2) siguientes, que figuran las variaciones del módulo elástico G' y del módulo de disipación G''.

(1)1,10^{-2} \ dina/cm^{2} \ (1,10^{-3} \ N/m^{2}) \leq (G^{'2} + G^{''2})^{+1/2} \leq 1,10^{8} \ dina/cm^{2} \ (1,10^{7} \ N/m^{2}).

(2)\frac{G'}{G''} \geq 0,01

Siendo medidas G' y G'' al nivel de cizallamiento al que se entiende se somete la emulsión primaria.

De manera preferida, los módulos G' y G'' satisfacen las ecuaciones siguientes (3) y (4).

(3)1 \ dina/cm^{2} \ (1,10^{-1} N/m^{2}) \leq (G^{'2} + G^{''2})^{+1/2} \leq 1,10^{4} \ dina/cm^{2} \ (1,10^{3} N/m^{2}).

(4)0,1 \ \leq \frac{G'}{G''} \ \leq 10

Según un segundo de sus aspectos, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una emulsión doble de tipo agua en aceite en agua, estable, que presenta una polidispersidad inferior o igual al 30% (monodispersa) en la salida de la emulsión doble polidispersa correspondiente de la invención.

Este procedimiento comprende la etapa d) esencial que consiste en someter la emulsión polidispersa obtenida al final de la etapa c) precedente a un cizallamiento controlando de tal manera que un mismo cizallamiento máximo sea aplicado al conjunto de la emulsión. La técnica utilizada por este hecho es la misma que la etapa b) anterior, a saber, expuesta en la solicitud internacional WO-A-9738787. Esta técnica se expone ahora en detalle.

Se puede concebir, por ejemplo, someter el conjunto de la emulsión a un nivel de cizallamiento constante.

Sin embargo, la invención no pretende limitarse a este modo de realización particular.

De hecho, el nivel de cizallamiento puede ser distinto, en un tiempo dado, por dos puntos de la emulsión.

Variando la geometría del dispositivo utilizado para generar las fuerzas de cizallamiento, es posible modular el nivel de cizallamiento aplicado a la emulsión en el tiempo y/o en el espacio.

Por mucho que la emulsión se derrame cuando se somete a cizallamiento, cada parte de la emulsión puede ser sometida también a un nivel de cizallamiento que varía en el tiempo. El cizallamiento es denominado controlado cualquiera que sea la variación en el tiempo del nivel de cizallamiento, éste pasa por un valor máximo que es el mismo para todas las partes de la emulsión, en un instante dado que puede diferenciarse de un sitio a otro de la emulsión.

De manera preferida, un modo para controlar el cizallamiento, se introduce la emulsión doble polidispersa en un dispositivo adecuado.

Los dispositivos adecuados se describen en la solicitud FR-A-97 00690 o en la solicitud internacional WO-A-9738787.

Brevemente, un dispositivo adecuado es una célula de Couette en la que el cizallamiento es constante, estando constituida la célula de Couette por dos cilindros concéntricos en rotación uno con respecto al otro.

Un segundo dispositivo es una célula constituida por dos placas paralelas en movimiento oscilante una con respecto a la otra y entre las que se fuerza la emulsión doble polidispersa.

Otro dispositivo es una célula constituida de dos discos concéntricos en rotación uno con respecto al otro entre los que circula la emulsión doble polidispersa.

Estas células son utilizadas normalmente en aparatos comerciales, en particular, en reómetros que permiten medir las propiedades viscoelásticas de líquidos (por ejemplo, CARRIMED o RHEOMETRICS).

El valor máximo del nivel de cizallamiento, al que se somete la emulsión primaria, depende de la frecuencia de rotación, de la frecuencia de oscilación y/o de la amplitud de oscilación del movimiento de las placas, cilindros y discos de los dispositivos descritos anteriormente.

De modo general, se ha indicado que un valor elevado del nivel máximo de cizallamiento condujo a la formación de emulsiones constituidas por gotitas de emulsión E_{1} de una dimensión muy pequeña y que presentan una distribución granulométrica muy estrecha.

Con el fin de aumentar el valor del nivel de cizallamiento máximo, el técnico en la materia puede jugar sobre varios parámetros, a saber, la frecuencia de rotación, la frecuencia de oscilación y/o la amplitud de oscilación del movimiento de las placas, cilindros y discos descritos a continuación, así como la dimensión de los recintos respectivos de estos diferentes dispositivos en la dirección perpendicular al seno del derrame impuesto por el movimiento de la superficie.

Se indicará que el nivel máximo de cizallamiento varía de modo lineal con la amplitud de oscilación y/o la frecuencia de movimiento y de modo inversamente proporcional con la dimensión del recinto en una dirección perpendicular al derrame.

Es preferible que el nivel máximo de cizallamiento esté comprendido entre 1 y 1,10^{5} s^{-1}, preferentemente, entre 100 y 5000 s^{-1}, por ejemplo, entre 500 y 5000 s^{-1}.

Es importante según la invención que el derrame de la emulsión doble, polidispersa de partida sea homogénea (ausencia de fracturas) durante su paso por uno cualquiera de los dispositivos descritos anteriormente.

De manera más precisa, cuando el cizallamiento controlado se realiza por la puesta en contacto de dicha emulsión con una superficie sólida en movimiento, un derrame homogéneo es caracterizado por un gradiente de velocidad constante en una dirección perpendicular a la superficie sólida en movimiento.

Un modo de controlar el derrame consiste en jugar sobre la dimensión d de los recintos en la dirección perpendicular al sentido del derrame impuesto por el movimiento de la superficie.

Se indicará que, en el caso del dispositivo de Couette, esta dimensión d está definida por la diferencia (R_{3}-R_{2}) donde R_{2} y R_{3} son respectivamente los rayos de los cilindros interno y externo del dispositivo de Couette.

En el caso de la célula constituida por dos placas paralelas en movimiento oscilante una con respecto a la otra, esta dimensión d es definida por la distancia que separa las dos placas en una dirección que es perpendicular.

En el caso de la célula constituida por dos discos concéntricos en rotación, uno con respecto al otro, esta dimensión es definida por la distancia que separa los dos discos en la dirección del eje de rotación del disco en movimiento.

De modo general, un derrame heterogéneo puede volverse homogéneo por la reducción del tamaño del recinto y, más particularmente, por la reducción de su dimensión en la dirección perpendicular al sentido del derrame.

Por tanto, en el caso de los tres dispositivos mencionados anteriormente, la dimensión d se mantiene preferentemente por debajo de 200 \mum, por ejemplo, entre 100 y 200 \mum.

El procedimiento de la invención permite preparar emulsiones dobles cuyo tamaño de las gotitas de emulsión E_{l}de un diámetro situado en el intervalo 1 y 50 \mum, particularmente, en el intervalo de 2 y 10 \mum.

El valor del diámetro de las gotitas de la emulsión E_{l} puede medirse por la realización de uno cualquiera de los métodos conocidos de la técnica anterior; dos de estos métodos son utilizados actualmente en la técnica. El primero es el microscopio de contraste de fase, el segundo es la granulometría láser. Un tercer método adecuado en el caso de emulsiones constituidas de al menos 65% en peso de la fase dispersada consiste en llena de emulsión doble una célula que permita la transmisión de al menos el 80% de la luz incidente. Enviando un haz láser a través de la célula y colocando una pantalla sobre el trayecto, después la célula se remarca con un anillo de difusión cuya posición ofrece directamente el diámetro medio 2a de las gotitas utilizando la fórmula convencional:

2a = \ \lambda \ (n\cdot sen\theta /2)^{-1}

siendo \theta el ángulo formado por la posición del anillo y el haz inicial,

siendo \lambda la longitud de onda de la luz, y

siendo n el índice de refracción del medio.

Procediendo de esta manera, en la etapa b) y en la etapa d) descritas anteriormente, se obtienen emulsiones monodispersas, es decir, cuya polidispersidad es, en todos los casos, inferior al 30%, preferentemente, comprendida entre y 25%, por ejemplo, comprendida entre 10 y 20% o al menos comprendida entre 15 y 20%.

En la etapa b), la polidispersidad caracteriza la distribución del diámetro de las gotitas de fase acuosa interna A_{1}.

En la etapa d), la polidispersidad caracteriza la distribución del diámetro de las gotitas de emulsión inversa Ei.

El procedimiento de la invención encuentra aplicaciones en los numerosos campos, tales como los campos farmacéuticos, cosméticos, el campo de los detergentes, el campo de la representación visual en cristal líquido, el campo fitosanitario y las pinturas en agua. Las emulsiones de la invención son igualmente útiles en el tratamiento de las superficies.

Los ejemplos siguientes que hacen referencia a las figuras 1 a 5 ilustran más adelante la invención.

Para todos los ejemplos, el dispositivo ilustrado para la preparación de las emulsiones monodispersas a partir de emulsiones correspondientes polidispersas, es la célula de Couette, representada en la figura 1: ésta está constituida por dos cilindros concéntricos 2 y 3 en rotación constante uno con respecto al otro. En la figura 1, el cilindro interno 2 está inmóvil, mientras que el cilindro externo 3 está animado de un movimiento de rotación uniforme con respecto a un eje de arrastre 15. Los cilindros concéntricos 2 y 3 delimitan un recinto 4 anular. En las extremidades superiores e inferiores del recinto 4 están dispuestos dos rodillos de bolas estancos 5 y 6 anulares. Una tapa 7 cuyas dimensiones correspondientes con las del cilindro externo 3 cerrada la parte superior del dispositivo 1.

Los cilindros 2 y 3 concéntricos son alterados uno con respecto al otro en el sentido de la longitud, de tal manera que la parte inferior 8 del cilindro interno reposa sobre un soporte plano 9.

La célula de Couette 1 representada en la figura 1, comprende igualmente un conducto de alimentación 10 en emulsión polidispersa que atraviesa el soporte 9 y desemboca en la parte superior 11 del recinto 4. La otra extremidad del conducto de alimentación está unida a un recipiente 12 que contiene la emulsión polidispersa. El caudal de alimentación de la emulsión polidispersa es controlado por un pistón 13. La parte inferior del recinto 4 diametralmente opuesta al punto 11 está provista con un conducto de evacuación 14 de la emulsión monodispersa que atraviesa el soporte plano 9.

El dispositivo de la figura 1 permite la preparación en continuo de la emulsión monodispersa deseada. En el curso de producción el recinto 4 es alimentado en continuo de emulsión polidispersa por el conducto 10. La emulsión polidispersa circula en el recinto 4 estando sometida a fuerzas de cizallamiento producidas por la rotación uniforme del cilindro externo 3 sobre sí mismo.

En un dispositivo de este tipo la emulsión polidispersa está sometida a un índice de cizallamiento constante, estando definido aquí el índice de cizallamiento como la relación de la velocidad lineal en el punto de contacto con la superficie del cilindro externo 3 con la diferencia (R_{3}-R_{2}), donde R_{2} y R_{3} son respectivamente los radios de los cilindros interno 2 y externo 3.

El tamaño de las gotitas de la emulsión E_{i} se ha determinado en todos los casos por microscopio con contraste de fase y por granulometría láser.

Ejemplo 1 Preparación de una emulsión doble monodispersa para la que el diámetro medio de las gotitas de emulsión E_{i} es de 0,3 \mum

En este ejemplo, se simuló la presencia de una substancia activa en la fase acuosa interna introduciendo en ésta cloruro de potasio.

En un primer tiempo, se preparó una emulsión inversa polidispersa, agua en dodecano, estabilizada por poliricinoleato de poliglicerol. Esta emulsión inversa se preparó introduciendo una solución acuosa 0,2 M de cloruro de potasio en una fase continua, mantenida bajo agitación constante y constituida de dodecano y de poliricinoleato de poliglicerol en una relación ponderal 1:9. La cantidad de solución acuosa añadida es tal que la fase acuosa dispersada representó el 80% de la masa total de la emulsión inversa.

Esta emulsión inversa se cizalló a continuación con un índice de cizallamiento de 1050 s^{-1} en un dispositivo de Couette caracterizado por un entrehierro de 100 \mum. La emulsión obtenida E_{l}º se monodispersó, siendo el diámetro medio de las gotitas de fase acuosa interna de 0,3 \mum.

Se vertió una solución acuosa constituida de agua, de 2% en peso de alginato HF120L (polisacárido de masa molar media de 5400 g), de 5% en peso de sinperónico PE/F 68 (comercializado por ICI, viscosidad = 1,325 Pa.s (1325 cp) a 77ºC, masa molar = 8 350, HLB = 29 y fórmula I en la que a = 75 y b = 30) y glucosa en una cantidad suficiente para que dicha solución acuosa sea 0,4 M en glucosa, en un molino coloidal. La velocidad de rotación de las palas se fijó a 1 giro por segundo. Se añadió entonces, gota a gota, a dicha fase acuosa, mantenida bajo agitación, la emulsión inversa monodispersa E_{l}º preparada anteriormente. La cantidad de emulsión E_{l}º vertida en la solución acuosa de glucosa, de alginato y de synperonic PE/F68 era tal que la relación \diameter g (fracción másica de emulsión E_{l}º) de la masa de emulsión E_{l}º con la masa total de la emulsión doble era de 0,70.

La velocidad de introducción de las gotas de la emulsión E_{l}º en la fase acuosa se ajustó de manera que aseguraba la incorporación de cada gota antes de la introducción de la gota siguiente.

La emulsión obtenida, que era una emulsión doble, estable, polidispersa, se introdujo entonces en una célula de Couette, tal como se representa en la figura 1, para la que R_{3}-R_{2} = 100 \mum y en la que el índice de cizallamiento constante era de 1050 s^{-1}. En la salida del dispositivo de Couette, se recuperó una emulsión doble, estable, monodispersa caracterizada por una polidispersidad inferior al 20%, estando definida la polidispersidad como la relación de distancia-tipo de la curva de Gauss que representa la variación del volumen ocupado por la materia dispersada en función del diámetro de las gotitas al diámetro medio de las gotitas de emulsión E_{l}º. El diámetro medio de las gotitas de emulsión E_{l}º era de 4 \mum.

Ejemplo 2 Estudio de la influencia del índice de cizallamiento y de la fracción másica de la fase acuosa interna sobre el diámetro de las gotitas de emulsión E_{l}º

La fracción másica \diameter_{1} de la fase acuosa interna se definió como la relación de la masa de fase acuosa interna con la masa total de la emulsión E_{l}.

En el Ejemplo 1, \diameter_{1} vale 0,8.

Se prepararon diversas emulsiones inversas monodispersas E_{l} por simple dilución en dodecano de la emulsión E_{l}º preparado en el ejemplo 1. Se obtuvieron así tres emulsiones de \diameter_{1} diferentes.

E_{l}^{1} : \diameter_{1} = 0,75

E_{l}^{2}: \diameter_{1} = 0,65

E_{l}^{3} : \diameter_{1} = 0,55

Realizando como en el ejemplo 1, se prepararon, a partir de estas emulsiones inversas monodispersas, tres emulsiones dobles polidispersas de fracción másica \diameterg idéntica e igual a 0,70 \diameterg que está definida como en el ejemplo 1, es decir, como la relación de la masa de emulsión E_{l}^{1}, E_{l}^{2} respectivamente E_{l}^{3}, con respecto a la masa total de emulsión doble. Luego estas emulsiones dobles polidispersas fueron cizalladas en un dispositivo de Couette.

La distancia R_{3}-R_{2} en la célula de Couette se fijó a 100 \mum. Se hizo variar la velocidad de rotación del cilindro 3 de tal manera que el índice de cizallamiento vario entre 150 y 12000 s^{-1}.

Para cada índice de cizallamiento, se midió el diámetro medio de las gotitas de emulsión E_{l}. La figura 2 representó las variaciones del diámetro medio de las gotitas de emulsión en función del cizallamiento para tres fracciones másicas, \diameter_{1} diferentes.

Se observó una reducción del diámetro de las gotitas con índice de cizallamiento elevado, para una fracción másica \diameter_{1} dada.

Por otro lado, para un cizallamiento dado, se observó una reducción del diámetro de las gotitas por reducción de la fracción másica \diameter_{1}. Así, dos parámetros permitieron controlar el diámetro medio de las gotitas, a saber, la fracción másica de las gotitas de fase acuosa interna y el índice de cizallamiento.

Ejemplo 3 Estudio de la influencia del índice de cizallamiento y de la fracción másica de la invención inversa E_{l}

A la salida de la emulsión inversa monodispersa E_{l}^{2} de \diameter_{1} = 0,65 preparada en el ejemplo 2, se prepararon diversas emulsiones dobles polidispersas de \diameterg variadas, realizando como en el ejemplo 1 sino que la solución acuosa utilizada (fase continua externa) estaba constituida por agua, de glucosa (0,4 M), de 1,5% en peso de alginato y de 5% en peso de synperonic PE/F 68.

Las cantidades respectivas de emulsión monodispersa E_{l}^{2} y de solución acuosa (fase continua) se calcularon para obtener fracciones másicas \diameterg de emulsión diferentes;

Para una primera emulsión doble E^{1}, \diameterg = 0,70.

Para una segunda emulsión doble E^{2}, \diameterg = 0,60.

Para una tercera emulsión doble E_{3}, \diameterg = 0,90.

Cada una de las emulsiones dobles polidispersas obtenidas E1 a E3 se introdujeron en una célula de Couette (R_{3}-R_{2} = 100 \mum) y se sometió a un índice de cizallamiento dado.

Para cada emulsión doble, se estudió la influencia del índice de cizallamiento sobre el diámetro de las gotitas.

Los resultados están representados en la figura 3.

Igual que en el ejemplo anterior, se observó una disminución del diámetro medio de las gotitas de emulsión para valores crecientes del índice de cizallamiento.

En el caso de las tres emulsiones E^{1}, E^{2} y E^{3}, las curvas que representan la variación del diámetro medio en función del cizallamiento fueron casi superpuestas. La influencia de \diameterg sobre el diámetro medio de las gotitas fue prácticamente despreciable.

Ejemplo 4 Estudio de la influencia de la viscosidad de la fase acuosa continua, externa.

En este ejemplo se prepararon dos emulsiones dobles polidispersas en concentración diferente en alginato HF 120L.

Actuando de igual modo que en el ejemplo 1, se prepararon las dos emulsiones dobles, polidispersas siguientes:

Emulsión doble E^{4}

\rightarrow fase continua acuosa, externa:

Porcentaje en peso o concentración calculado(a) con relación a la fase acuosa externa, continua

Glucosa	0,4 M
Synperonic PE/F68	5%
Alginato	2%
Agua	csp.

\rightarrow emulsión inversa monodispersa E_{i}^{2} : \diameterg = 0,7

Emulsión doble E^{5}

\rightarrow fase continua acuosa externa:

\newpage

Glucosa	0,4 M
Synperonic PE/F68	5%
Alginato	3%
Agua	csp.

\rightarrow emulsión inversa monodispersa E_{i}^{2} : \diameterg = 0,7.

La emulsión monodispersa E_{i}^{2} es aquella preparada en el ejemplo 2. Las dos emulsiones dobles polidispersas obtenidas se introdujeron en una célula de Couette (R_{3}-R_{2}= 100 \mum) y se sometieron a un índice de cizallamiento dado.

Para cada emulsión doble, se estudió la influencia del índice de cizallamiento sobre el diámetro de las gotitas. Los resultados están representados en la figura 4.

Para un cizallamiento dado, cuanto más importante es la viscosidad de la fase acuosa continua (cantidad más importante de alginato), más pequeño es el diámetro medio de las gotitas de emulsión.

Se aprecia que en el caso de la emulsión E^{4} (alginato: 2% en peso), y para un cizallamiento de 1680 s^{-1}, se obtuvo una distribución muy estrecha del tamaño de las gotitas.

* diámetro medio = 5,3 \mum

* polidispersidad = 10,5%

Ejemplo comparativo

Actuando como en el ejemplo 1, se preparó la emulsión doble E_{c} siguiente definida por una fracción másica \diameterg de 0,9, donde \diameterg representa la relación de la masa de emulsión E_{l}^{2} con la masa total de la emulsión doble:

\rightarrow fase acuosa continua externa:

Porcentaje en peso o concentración calculado(a) con relación a la fase acuosa externa:

Glucosa	0,4 M
Synperonic PE/F68	25%
Agua	csp

\rightarrow emulsión inversa monodispersa E_{l}^{2} del ejemplo 2.

En el dispositivo de Couette de la figura 1 (R_{3}-R_{2} = 100 \mum), se estudió la influencia del índice de cizallamiento sobre el diámetro de las gotitas de emulsión inversa.

La figura 5 representa las variaciones del diámetro medio de las gotitas en función del índice de cizallamiento.

Sin embargo se observó muy rápidamente una coalescencia de las gotitas.

Así la ausencia de alginato o la presencia de una cantidad excesiva de synperonic PR/F68 en la fase acuosa externa condujo a una gran inestabilidad de la emulsión doble resultante.

Claims

1. Emulsión doble estable, que presenta una polidispersidad superior al 30%, fraccionable de tipo agua en aceite en agua constituida por 50 a 95% en peso, con relación al peso total de la emulsión doble, de gotitas de una emulsión inversa monodispersa Ei dispersadas en una fase continua acuosa; presentando la emulsión inversa monodispersa Ei una polidispersidad inferior o igual a 30%;

-: comprendiendo la fase acuosa continua un agente espesante polisacárido a razón 1 a 10% en peso con relación al peso total de la fase continua acuosa; un copolímero de secuencia hidrosoluble de óxido de etileno y de óxido de propileno a título de tensioactivo; y un agente de equilibrio de la presión osmótica;

-: presentando la emulsión Ei una viscosidad inferior o igual a la viscosidad de la fase acuosa continua y que está constituida por 50 a 95% en peso, con relación al peso total de Ei, de gotitas de una fase acuosa interna dispersadas en una fase aceitosa;

-: comprendiendo la fase acuosa interna al menos una substancia activa hidrófila;

-: comprendiendo la fase aceitosa poliricinoleato de poliglicerol a título de tensioactivo; la concentración en agente de equilibrio que es suficiente para asegurar el equilibrio osmótico entre la fase acuosa de la emulsión Ei y la fase acuosa continua.

2. Emulsión doble según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos 60% en peso de gotitas de la emulsión Ei con relación al peso total de la emulsión doble.

3. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente de equilibrio de la presión osmótica es la glucosa.

4. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente espesante polisacárido es un alginato, preferentemente un alginato que presenta una masa molar comprendida entre 3000 y 6000 g/mol.

5. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el copolímero de secuencia tiene por fórmula:

(I)H-(OCH_{2}CH_{2})_{a}\cdot (O-CH(CH_{3})-CH_{2})_{b}-(OCH_{2}CH_{2})_{a}-OH

en la que

a es un entero comprendido entre 50 y 120,

b es un entero comprendido entre 20 y 100.

6. Emulsión doble según la reivindicación 5, caracterizada porque la fase continua acuosa comprende de 1 a 5% en peso, con relación al peso total de la fase acuosa continua, de alginato, preferentemente de un alginato que presenta una masa molar comprendida entre 3000 y 6000 g/mol, como espesante; y de 3 a 10% en peso con relación al peso total de la fase acuosa continua del polímero de secuencia de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 5, como tensioactivo.

7. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la fase acuosa continua comprende glucosa a título de agente de equilibrio de la presión osmótica, estando comprendida la relación molar de la concentración en glucosa en la fase continua acuosa con respecto a la concentración en substancia activa en la fase acuosa interna entre 1,5 y 2,5.

8. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la fase aceitosa comprende de 60 a 90% en peso de poliricinoleato de poliglicerol y de 1 a 40% en peso de dodecano.

9. Emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Ei comprende al menos 60% en peso de gotitas de fase acuosa interna.

10. Procedimiento de preparación de una emulsión doble estable de tipo agua en aceite en agua, que presenta una polidispersidad inferior o igual a 30%, caracterizado porque se somete una emulsión doble según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un cizallamiento controlado de tal manera que un mismo índice de cizallamiento máximo sea aplicado en el conjunto de la emulsión.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el cizallamiento controlado es realizado por la puesta en contacto de dicha emulsión doble con una superficie sólida en movimiento, caracterizando el gradiente de velocidad el derrame de la emulsión que es constante en una dirección perpendicular a dicha superficie sólida en movimiento.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque el valor máximo del índice de cizallamiento está entre 1 y 1.10^{5} s^{-1}, preferentemente entre 100 y 5000 s^{-1}.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el cizallamiento es aplicado por derrame homogéneo de la emulsión doble en una célula constituida de dos cilindros concéntricos en rotación uno con relación al otro.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el cizallamiento es aplicado por derrame homogéneo de la emulsión doble en una célula constituida de dos placas paralelas en movimiento oscilante una con relación a la otra.

15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el cizallamiento es aplicado por derrame homogéneo de la emulsión doble en una célula constituida de dos discos concéntricos en rotación uno con relación al otro.

16. Emulsión doble estable, que presenta una polidispersidad inferior o igual a 30%, de tipo agua en aceite en agua, constituida de 50 a 95% en peso, con relación al peso total de la emulsión doble, de gotitas de una emulsión inversa monodispersa Ei dispersadas en una fase continua acuosa;

-: presentando la emulsión inversa monodispersa Ei una polidispersidad inferior o igual a 30%.

-: comprendiendo la fase continua acuosa un agente espesante polisacárido a razón de 1 a 10% en peso con relación al peso total de la fase continua acuosa; un copolímero de secuencia hidrosoluble de óxido de etileno y de óxido de propileno a título de tensioactivo; y un agente de equilibrio de la presión osmótica;

-: presentando la emulsión Ei una viscosidad inferior o igual a la viscosidad de la fase acuosa continua y que está constituida de 50 a 95% en peso, con relación al peso total de Ei, de gotitas de una fase acuosa interna dispersadas en una fase aceitosa;

-: comprendiendo la fase aceitosa poliricinoleato de poliglicerol a título de tensioactivo.

17. Emulsión según la reivindicación 16, caracterizada porque el diámetro medio de las gotitas de emulsión E_{l} está comprendido entre 1 y 10 \mum.

18. Emulsión según la reivindicación 16 ó 17, en la que la substancia activa hidrófila está elegida entre la vitamina E, vitamina C, enzimas, agentes antálgicos, antimitóticos, antiinflamatorios o antiglaucomatosos, vacunas, agentes anticancerosos, antagonistas narcónicos, agentes de desintoxicación, agentes depilatorios, agentes correctores, sales hidrosolubles, ácidos, bases, vinagres, glucosa, colorantes, conservantes y sus mezclas.