ES2212373T3 - Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasa de matriz (mmp). - Google Patents
Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasa de matriz (mmp).Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado el inhibidor de MMP.
Description
Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores
de metaloproteasa de matriz (MMP).
Esta invención se refiere a series de ácidos
\alpha-aminosulfonil-acetohidroxámicos
sustituidos que son inhibidores de enzimas de metaloproteasa
dependientes de cinc. En particular, los compuestos son inhibidores
de ciertos miembros de la familia metaloproteasa de matriz
(MMP).
Las metaloproteasa de matriz (MMP) constituyen
una familia de metaloproteasas estructuralmente similares que
contienen cinc, que están implicadas en el remodelado y en la
degradación de proteínas de matriz extracelular, ambos como parte de
los procedimientos fisiológicos normales y en afecciones
patológicas. Como tienen un alto potencial destructivo, las MMP se
encuentran normalmente bajo una regulación estrecha y el no mantener
la regulación de MMP puede ser un componente de varias enfermedades
y afecciones patológicas, incluyendo ruptura de placas
asteroscleróticas, insuficiencia cardíaca, restenosis, enfermedad
periodontal, ulceración de tejidos, reparación de heridas,
metástasis cancerosa, angiogénesis tumoral, degeneración macular
relacionada con la edad, enfermedad fibrótica, artritis reumatoide,
osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células
inflamatorias migratorias.
Otra función importante de ciertas MMP es la
activación de diversas enzimas, incluyendo otras MMP escindiendo los
predominios de sus dominios proteasa. De esta forma, algunas MMP
actúan para regular las actividades de otras MMP, de forma que la
sobre producción de una MMP puede conducir a una excesiva
proteolisis de matriz extracelular por otra. Además, la MMP tiene
diferentes preferencias de sustrato (mostradas en la tabla que se
presenta a continuación con respecto a los miembros de familia
seleccionados) y diferentes funciones con afecciones normales y
patológicas. Para revisiones recientes de MMP, véase Current
Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 y Exp. Opin. Ther.
Patents, 1996, 6, 1305.
Se cree que la producción excesiva de
MMP-3 es responsable de la ruptura de tejido
patológico que sustenta varias enfermedades y afecciones. Por
ejemplo, se ha encontrado MMP-3 en el sinovio y en
el cartílago de pacientes con esteoartritis y artritis reumatoide,
implicando, de esta forma, MMP-3 en la lesión de
articulaciones causada por estas enfermedades: véase Biochemistry,
1989, 28, 8691 y Biochem. J., 1989, 258, 115. También
se cree que MMP-13 desempeña un papel importante en
la patología de la osteoartritis y de la artritis reumatoide: véase
Lab. Invest. 1997, 76, 717 y Arthritis Rheum., 1997,
40, 1391. Los compuestos de la presente invención inhiben
tanto MMP-3 como MMP-13 y, de esta
forma, pueden ser útiles en el tratamiento de estas
enfermedades.
También se cree que la
sobre-exposición de MMP-3 es
responsable de muchas de las lesiones tisulares y cronicidad de
heridas crónicas, tales como úlceras venosas, úlceras diabéticas y
llagas de presión: véase Brit. J. Dermatology, 1996, 135,
52.
Además, la producción de MMP-3
también puede provocar lesión tisular en afecciones donde existe
ulceración del colon (como en la colitis ulcerosa y en la enfermedad
de Crohn: véase J. Immunol., 1997, 158, 1582 y J. Clin.
Pathol., 1994, 47, 113) o del duodeno (véase Am. J. Pathol.,
1996, 148, 519).
Además, MMP-3 también puede estar
implicada en enfermedades cutáneas tales como epidermólisis bullosa
distrófica (véase Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) y
dermatitis herpetiforme (véase J. Invest. Dermatology, 1995,
105, 184).
Finalmente, la ruptura de placas ateroscleróticas
por MMP-3 puede conducir a infarto de miocardio o
cerebral: véase Circulation, 1997, 96, 396. De esta forma,
los inhibidores de MMP-3 pueden ser útiles en la
prevención de ataque cardíaco y apoplejías.
Estudios sobre cánceres humanos han demostrado
que MMP-2 se activa en la superficie de la célula
tumoral invasora (véase J. Biol. Chem., 1993, 268, 14033) y
se ha informado de que BB-94, un hidroxamato
peptídico inhibidro no selectivo de MMP, disminuye la carga tumoral
y prolonga la supervivencia del ratón que lleva xenoinjertos de
carcinoma de ovario humano (véase Cancer Res., 1993, 53,
2087). Ciertos compuestos de la presente invención inhiben
MMP-2 y, por lo tanto, pueden ser útiles en el
tratamiento de metástasis cancerosa y angiogénesis tumoral.
Han aparecido varias series de inhibidores de MMP
en la bibliografía del paciente. Por ejemplo, los ácidos
\alpha-arilsulfonamido-acetohidroxámicos
sustituidos se describen en los documentos
EP-A-0606046,
WO-A-9627583 y
WO-A-9719068, mientras que el
documento EP-A-0780386 describe
ciertos ácidos sulfona-hidroxámicos sustituidos
relacionados.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de algunos de los miembros de la familia MMP. En
particular, son potentes inhibidores de MMP-3 y
MMP-13, con ciertos compuestos que presentan varios
grados de selectividad sobre otras MMP, tales como
MMP-1, MMP-2 y
MMP-9. Algunos de los compuestos son potentes
inhibidores de MMP-2.
De esta forma, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéutica o veterinariamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente
aceptable (incluyendo hidrato) de
entidad,
en la que
la línea discontinua representa un enlace
opcional;
A es C o CH;
B es CH_{2}, O está ausente;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4} o fenilo, y
alquenilo C_{1} a C_{6}; o junto con el átomo de carbono al que
están unido, forman un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{6} que
incorpora opcionalmente un engarce de heteroátomo seleccionado entre
O, SO, SO_{2} y NR^{6} o que opcionalmente está
benzo-condensado;
R^{3} es hidrógeno, halo, R^{7} o
OR^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, trifluorometilo o halo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo de C_{1} a
C_{4};
R^{7} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico seleccionado entre fenilo, tienilo, furilo, piridinilo,
pirimidinilo, naftilo, indanilo, benzotienilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzodioxolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo y benzodioxanilo, cualquiera de los sistemas de
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4} o hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1} a C_{4} o hidroxi, alquiltio C_{1} a C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi,halo y ciano;
m es 1 ó 2;
y n es 0, 1, ó 2;
con la condición de que B no sea O cuando A sea
C.
En la definición anterior, a menos que se indique
otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y alquenilo que
tienen tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o de
cadena ramificada. Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como
estereoisómeros, es decir como enantiómeros o diastereoisómeros, así
como mezclas de los mismos. La invención incluye tanto los
estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) como
cualquier mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros
puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo por
cristalización fraccional o cromatografía (incluyendo HPLC) de una
mezcla diastereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un
compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de un intermedio
ópticamente puro correspondiente o por resolución, por HPLC del
racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado,
por cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas
formadas por la reacción del racemato con una base o ácido
ópticamente activo adecuado.
Además, el compuesto de fórmula (I) que contiene
grupos alquenilo puede existir como cis-estereoisómeros o
trans-estereoisómeros. De nuevo, la invención incluye tanto
los estereoisómeros individuales separados como las mezclas de los
mismos.
También se incluyen en la invención derivados
radiomarcados de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para
estudios biológicos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionar
sales de bases farmacéutica o veterinariamente aceptables, en
particular sales de metales alcalinos no tóxicas, con bases. Los
ejemplos incluyen las sales sodio y potasio. Las sales farmacéutica
o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que
contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de
ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos
organo-carboxílicos, o con ácidos
organo-sulfónicos.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
es aquél en el que B está ausente; R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con metoxi o fenilo, o
alquenilo C_{1} a C_{5}; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{4}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que
está unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{4} a C_{5} que
incorpora opcionalmente un engarce de heteroátomo seleccionado entre
O y NR^{6} o que está opcionalmente
benzo-condensado; R^{3} se selecciona entre
4-fenilo, 4-piridinilo,
4-(indan-5-ilo),
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo),
4-(quinolin-3-ilo),
4-(benzodioxol-5-ilo) y
4-(bencimidazol-5-ilo), cualquiera
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o tres
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}
opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{3} opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxi, metiltio,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro y ciano; R^{4} es
hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro o cloro;
R^{6} es metilo; m es 2; y n es 1.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula
(I) es aquél en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo,
2-metilprop-1-ilo,
but-1-ilo,
2-metoxietilo, bencilo,
3-fenilprop-1-ilo,
alilo, 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, R^{2} es hidrógeno, metilo o
etilo; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un grupo ciclobutilo, ciclopentilo,
tetrahidropiran-4,4-diilo,
1-metilpiperidin-4,4-diilo
o indan-2,2-diilo; R^{3} es
4-fenilo, 4-(2-metilfenilo),
4-(3-metilfenilo), 4-(3-etilfenilo),
4-[3-(prop-2-il)fenilo],
4-(3,5-dimetilfenilo),
4-(3-metoximetilfenilo),
4-(3-hidroximetilfenilo),
4-(2-metoxifenilo),
4-(3-metoxifenilo),
4-(3-etoxifenilo),
4-(4-etoxifenilo),
4-[3-(prop-1-oxi)fenilo],
4-[3-(prop-2-oxi)fenilo],
4-[4-(prop-2-oxi)fenilo],
4-(3,4-dimetoxifenilo),
4-[3-(2-metoxietoxi)fenilo],
4-[3-(2-hidroxietoxi)fenilo],
4-(3-metiltiofenilo),
4-(3-trifluorometilfenilo),
4-(3-trifluorometoxifenilo),
4-(2-fluorofenilo),
4-(3-cloro-4-fluorofenilo),
4-(3-cianofenilo),
4-(piridin-2-ilo),
4-(piridin-3-ilo),
4-(piridin-4-ilo),
4-(6-etoxipiridin-2-ilo),
4-(5-etoxipiridin-3-ilo),
4-(indan-5-ilo),
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo),
4-(quinolin-3-ilo),
4-(benzodioxol-5-ilo),
4-(2,2-dimetilbenzodioxol-5-il)
y
4-(1,2-dimetilbencimidazol-5-ilo);
y R^{4} es hidrógeno, 2-metilo,
3-metilo, 3-etilo,
3-metoxi, 3-trifluorometilo,
3-fluoro o 3-cloro.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} y R^{2} son tanto
hidrógeno como fenilo o, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un grupo ciclobutilo, ciclopentilo,
tetrahidropiran-4,4-diilo o
1-metilpiperidin-4,4-diilo;
R^{3} es 4-fenilo,
4-(3-metoxifenilo),
4-(3-etoxifenilo),
4-[3-(2-metoxietoxi)fenilo],
4-[3-(2-hidroxietoxi)fenilo] o
4-(6-etoxipiridin-2-ilo);
y R^{4} es 3-metilo o
3-metoxi.
Los compuestos individuales especialmente
preferidos de la invención incluyen
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilsulfonil}acetamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-[3-etoxifenil)-3-metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-1-{4-[4-(3-metoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}ciclopentanocarboxamida;
N-hidroxi-1-{4-[4-(3-metoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}ciclobutanocarboxamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metoxifenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(6-etoxipiridin-2-il)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-[2-metoxietoxi]fenil)-3-metilfenil]-piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
y
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-[2-hidroxietoxi]fenil)-3-metilfenil]piperidina-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable
(incluyendo hidrato de entidad), como se ilustra más adelante.
Se apreciará por parte de los especialistas en la
técnica que, con algunos de los procedimientos descritos, el orden
las etapas sintéticas empleado puede variar y dependerá inter
alia de factores tales como la naturaleza de otros grupos
funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad
de intermedios claves y la estrategia del grupo de protección (sin
los hubiera) a adoptar. Evidentemente, tales factores también
influirán la elección del reactivo para uso en dichas etapas
sintéticas.
Son ejemplos de estrategias de grupos de
protección las rutas sintéticas para el Ejemplo 64, donde se forma
un hidroxamato protegido con O-bencilo antes de la
etapa de reacción Suzuki requerida, y para el Ejemplo 66, donde se
emplea la protección de alcohol que usa un grupo
t-butildifenilsililo.
También se apreciará que diversos sustituyentes
convencionales o interconversiones de grupos funcionales y
transformaciones en ciertos compuestos de fórmula (I) proporcionarán
otros compuestos de fórmula (I). Un ejemplo es la conversión del
derivado tetrahidropiridina (Ejemplo 28) en derivado piperidina
(Ejemplo 29) por hidrogenación.
Los siguientes procedimientos ilustran los
procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse para
obtener los compuestos de la invención.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse
directamente a partir de un éster de fórmula (II):
en la que R^{5} es alquilo C_{1} a C_{3}, y
la línea discontinua, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y
n son como se han definido previamente para la fórmula (I), o
mediante la acción intermediadora del correspondiente ácido
carboxílico de fórmula (II), donde R^{5} es
hidrógeno.
Cuando se prepara directamente a partir de un
éster de fórmula (II), la reacción puede llevarse a cabo mediante el
tratamiento del éster con hasta un exceso de hasta 3 veces de
hidroxilamina en un disolvente adecuado a aproximadamente entre la
temperatura ambiente y aproximadamente 85ºC. La hidroxilamina se
genera convenientemente in situ a partir de su sal
clorhidrato conduciendo la reacción en presencia de una cantidad
equivalente molar de una base adecuada tal como carbonato o
bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico.
Preferiblemente, el disolvente es metanol, opcionalmente combinado
con tetrahidrofurano o diclorometano, como
co-disolvente, y la temperatura de reacción es de
aproximadamente entre 65 y 70ºC.
Como alternativa, el éster puede convertirse por
hidrólisis convencional en el correspondiente ácido carboxílico que,
después, se transforma en el ácido hidroxámico requerido de fórmula
(I).
Preferiblemente, la hidrólisis se realiza en
condiciones básicas usando aproximadamente un exceso de hasta 6
veces de un hidróxido de metal alcalino en solución acuosa,
opcionalmente en presencia de un co-disolvente, a
aproximadamente de la temperatura ambiente a aproximadamente 85ºC.
Típicamente, el co-disolvente se selecciona entre
metanol, 1,4-dioxano, una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano y una mezcla de metanol y
1,4-dioxano y la temperatura de reacción es de
aproximadamente de 40 a aproximadamente 70ºC.
La etapa de acoplamiento posterior puede
conseguirse usando técnicas convencionales que forman enlaces amida,
por ejemplo mediante el derivado de cloruro de acilo y clorhidrato
de hidroxilamina en presencia de un exceso de una amina terciaria
tal como trietilamina o piridina para actuar como eliminador de
ácidos, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado
tal como diclorometano, a aproximadamente entre 0ºC y
aproximadamente la temperatura ambiente. Por conveniencia, también
puede usarse piridina como disolvente.
En particular, puede usarse uno cualquiera del
huésped de variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo,
el ácido de fórmula (II) en la que R^{5} es hidrógeno puede
activarse usando una carbodiimida tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida o
1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida
opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol
y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina,
o usando una sal halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)-fosfonio. Cualquier
tipo de acoplamiento se realiza en un disolvente adecuado tal como
diclorometano o dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una
amina terciaria tal como N-metilmorfolina o
N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando la hidroxilamina
o el reactivo de activación está presente en forma de una sal de
adición de ácidos), a aproximadamente entre 0ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente. Típicamente, se emplean de 1,1 a 2,0
equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1,0 y 4,0
equivalentes moleculares de cualquier amina terciara presente.
Un reactivo preferido para mediar la reacción de
acoplamiento es hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU).
Preferiblemente, una solución del ácido y de 1,0
a 1,2 equivalentes moleculares de N-etildiisopropilamina en
un disolvente adecuado tal como dimetil formamida anhidro o
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra, a una atmósfera de nitrógeno, se trata con un exceso de
hasta un 50% de HATU a aproximadamente la temperatura ambiente
seguida, después de aproximadamente 15 a 30 minutos, con
aproximadamente un exceso de hasta 3 veces de clorhidrato de
hidroxilamina y aproximadamente un exceso de hasta 4 veces de
N-etildiisopropilamina, opcionalmente en el mismo disolvente,
a la misma temperatura.
Un éster de fórmula (II) puede prepararse a
partir de una amina de fórmula (III):
en la que la línea discontinua, A, B, R^{3},
R^{4}, m y n son como se han definido anteriormente para la
fórmula (II), por sulfonilación con un compuesto de fórmula
(IV):
en la que Z es halo, R^{5} es alquilo C_{1} a
C_{3} y R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente
para la fórmula (II). Preferiblemente, Z es
cloro.
Cuando R^{6} es hidrógeno, normalmente será
ventajoso proteger este engarce amino secundario con un grupo de
protección amina convencional.
La reacción puede realizarse en presencia de un
exceso de hasta un 50% de una base apropiada en un disolvente
adecuado a entre aproximadamente 0º y aproximadamente la temperatura
ambiente. Por ejemplo, cuando tanto R^{1} como R^{2} son
hidrógeno, una base apropiada es
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y un disolvente adecuado es diclorometano.
Como alternativa, el anión de (III) puede
generarse inicialmente usando un exceso de hasta un 20% de una base
fuerte en un disolvente adecuado, en una atmósfera de nitrógeno, y
después la sulfonilación con de 1,0 a 1,2 equivalentes moleculares
de (IV) efectuado.
Convenientemente, tal acoplamiento puede
realizarse a temperatura ambiente con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida como
base y tetrahidrofurano anhidro como disolvente.
Otras vías para la preparación de un éster de
fórmula (II), en la que R^{3} es R^{7}, dependen de la
explotación de la reacción Suzuki o de una reacción Stille con un
éster de fórmula (II) en la que R^{3} (pero no R^{4}) es bromo o
yodo.
De esta forma, en la reacción Suzuki, el último
éster se trata con de 1,0 a 1,5 equivalentes moleculares de un ácido
borónico de fórmula R^{7}B(OH)_{2} en presencia de
2,0 a 3,0 equivalentes moleculares de un fluoruro de metal alcalino,
aproximadamente 0,1 equivalentes moleculares de una triarilfosfina y
aproximadamente 0,05 equivalentes moleculares de un catalizador de
paladio en un disolvente adecuado, en una atmósfera de nitrógeno, a
aproximadamente entre 65 y aproximadamente 100ºC. Típicamente, el
fluoruro es fluoruro de cesio, la fosfina es
tri-o-tolilfosfina, el catalizador
es tris(dibencillidenoacetona)-dipaladio (0)
y el disolvente es 1,2-dimetoxietano desgasificado
opcionalmente con
1-metilpirrolidin-2-ona
como co-disolvente.
En una reacción Stille, el material de partida
éster mencionado anteriormente de fórmula (II) se trata con de 1,0 a
2,0 equivalentes moleculares de un derivado de trialquilestannano
adecuado de fórmula R^{7}Sn(alquilo)_{3} en la que
alquilo es, por ejemplo, n-butilo, en presencia de 2,0 a 3,0
equivalentes moleculares de una base terciaria, de 0,3 a 0,6
equivalentes moleculares de un triarilfosfina y de 0,5 a 0,2
equivalentes moleculares de un catalizador de paladio en un
disolvente adecuado, en una atmósfera de nitrógeno, a
aproximadamente de 65 a aproximadamente 100ºC. Típicamente, la base
es trietilamina, la fosfina es
tri-o-tolilfosfina, el catalizador
es acetato de paladio (II) opcionalmente en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y el disolvente
es acetonitrilo anhidro.
Ciertos ésteres de fórmula (II), en la que al
menos uno de R^{1} y R^{2} es distinto de hidrógeno pueden
obtenerse convenientemente a partir del
\alpha-carbanión de un éster de fórmula (II) en la
que al menos uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno por
procedimientos de alquilación C convencional usando un agente de
alquilación de fórmula (VA) o (VB);
RX
\hskip2cmX-W-Y
(VA)
\hskip2cm(VB)
en la que R es un como se ha definido previamente
para R^{1} o R^{2} pero no es hidrógeno, X e Y pueden ser
iguales o diferentes y son grupos salientes adecuados, y W es un
grupo alquileno C_{2} a C_{5} que incorpora opcionalmente un
engarce heteroátomo seleccionado entre O, SO, SO_{2} y NR^{6}, o
que está opcionalmente benzo-condensado. Cuando
R^{6} va ser hidrógeno en un compuesto de fórmula (I), entonces un
grupo de protección amina convencional puede ser ventajoso durante
este procedimiento de
alquilación.
Un grupo saliente adecuado puede seleccionarse
entre halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), alconosulfoniloxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometanosulfoniloxi y
arilsulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi).
Preferiblemente, X e Y se seleccionan entre
bromo, yodo y p-toluenosulfoniloxi.
El carbanión puede generarse usando una base
apropiada en un disolvente adecuado. Pueden seleccionarse
combinaciones base-disolvente típicas entre litio,
sodio o hidruro de potasio, litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio o potasio,
diisopropilamida de litio y butillitio, junto con tolueno, éter,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metilpirrolidin-2-ona
y cualquier mezcla de las mismas.
Preferiblemente, la base es hidruro de sodio y el
disolvente es dimetilformamida anhidra, opcionalmente con
tetrahidrofurano anhidro como codisolvente o
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra. Para la monoalquilación, se emplea aproximadamente un
exceso de hasta un 10% de base mientras que para la dialquilación,
generalmente son apropiados aproximadamente de 2 a aproximadamente 3
equivalentes molares.
Típicamente, el carbanión se genera a
aproximadamente la temperatura ambiente, en una atmósfera de
nitrógeno, y posteriormente se trata con aproximadamente un exceso
de hasta un 30% del agente de alquilación requerido a la misma
temperatura.
Evidentemente, cuando se requiere dialquilación y
R^{1} y R^{2} son diferentes, los sustituyentes pueden
introducirse en tándem en una "reacción de una etapa" o en
etapas separadas.
Un procedimiento de alquilación alternativo
particularmente conveniente implica el tratamiento del sustrato con
el agente de alquilación requerido en presencia de 3,0 a 3,5
equivalentes moleculares de carbonato potásico anhidro en dimetil
sulfóxido anhidro o 1,2-dimetoxietano anhidro, en
una atmósfera de nitrógeno, a aproximadamente la temperatura
ambiente.
Evidentemente, una variación alternativa para
preparar un compuesto de fórmula (II) es introducir R^{1} y/o
R^{2} en un intermedio de bromo o yodo adecuado antes de la
elaboración adicional mediante, por ejemplo, una reacción Suzuki o
Stille.
Puede obtenerse una amina de fórmula (III) por
procedimientos químicos convencionales. Por ejemplo, cuando B está
ausente, m es 2 y n es 1, una
N-piperidin-4-ona
adecuadamente protegida de fórmula (VI):
en la que P es un grupo de protección amina
convencional, se hace reaccionar con un derivado de carbanión de un
compuesto de fórmula
(VII):
en la que Z es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (IV) y R^{3} y R^{4} son como se han definido
previamente para la fórmula (III), proporcionando un compuesto de
fórmula
(VIII):
Preferiblemente, Z es cloro, bromo o yodo.
Convenientemente, (VII) se convierte en un
derivado arillitio o aril Grignard mientras que, de la plétora de
grupos de protección amina disponibles, P es típicamente
t-butoxicarbonilo (Boc) o bencilo.
Cuando P es Boc, (VIII) puede transformarse
directamente en un compuesto de fórmula (III), en la que la línea
discontinua representa un enlace, A es C, B está ausente, m es 2, n
es 1 y R^{3} y R^{4} con como se han definido anteriormente para
la fórmula (III), usando ácido trifuoroacético opcionalmente en un
disolvente adecuado tal como diclorometano a aproximadamente la
temperatura ambiente. Como alternativa, cuando P es bencilo (VIII)
puede convertirse en dos etapas en el mismo compuesto de fórmula
(III). Por ejemplo, en la primera etapa, la deshidratación puede
realizarse en tolueno a reflujo usando ácido
p-toluenosulfónico y un aparato
Dean-Stark. La N-desprotección del
alqueno resultante (derivado de
1,2,3,6-tetrahidropiridina), en la segunda etapa,
puede conseguirse usando un cloroformiato
1-cloroetilo en tolueno a reflujo seguido del
tratamiento de la mezcla de reacción, a temperatura ambiente, con
metanol o
etanol.
etanol.
Esta piperidina insaturada puede convertirse en
un compuesto de fórmula (III) en la que la línea discontinua
no representa un enlace, A es CH, B está ausente, m es 2, n
es 1 y R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para
la fórmula (III) en estados catalíticas o transferencia catalítica,
de hidrogenación convencionales. Como alternativa, estos estados de
hidrogenación pueden emplearse para convertir el N-bencil
alqueno descrito anteriormente (derivado de
1,2,3,6-tetrahidropiridina) en el mismo derivado de
piperidina, directamente en una etapa. Además, esta piperidina
completamente saturada también está disponible en una etapa a partir
de (VIII) cuando P es Boc por hidrogenación iónica convencional
usando, por ejemplo, trietilsilano y ácido trifluoroacético en
diclorometano.
Otras aminas de fórmula (III), cuando no están
disponibles en el comercio ni se describen posteriormente, pueden
obtenerse por analogía con los procedimientos descritos en las
sección Preparaciones o por procedimientos sintéticos
convencionales, de acuerdo con libros de texto convencionales sobre
química orgánica o bibliografía precedente, a partir de materiales
de partida fácilmente accesibles usando reactivos apropiados y
estados de reacción.
Además, los especialistas en la técnica serán
conscientes de las variaciones de, y alternativas a, estos
procedimientos descritos en este documento más adelante en las
secciones Ejemplos y Preparaciones que permiten obtener los
compuestos definidos por fórmula (I) a obtener.
Las sales de bases farmacéutica y
veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también
puede prepararse de una forma convencional. Por ejemplo, una
solución del ácido hidroxámico se trata con la base apropiada, neta
o en un disolvente adecuado, y la sal resultante aislada por
filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción.
Las sales de adición de ácidos farmacéutica y veterinariamente
aceptables pueden obtenerse de una forma análoga tratando una
solución de un compuesto básico de fórmula (I) con el ácido
apropiado. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse
usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Las actividades biológicas de los compuestos de
la presente invención se determinaron mediante los siguientes
procedimientos de ensayo, que se basan en la capacidad de los
compuestos para inhibir la escisión de varios péptidos fluorogénicos
por MMP 1, 2, 3, 9, 13 y 14.
Los ensayos para MMP 2, 3, 9 y 14 se basan en el
protocolo original descrito en FEBS, 1992, 296, 263 con las
mínimas modificaciones descritas más adelante.
El dominio catalítico MMP-1 se
preparó en los laboratorios Pfizer Central Research. Se activó una
solución madre de MMP-1 (1 \muM) por la adición
del acetato de aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final
de 1 mM, durante 20 minutos a 37ºC. Después, MMP-1
se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM,
NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, 20 \muM de ZnSO_{4} y Brij 35 al
0,05%, pH 7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final
de la enzima usada en el ensayo fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en este ensayo fue
Dnp-Pro-\beta-ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH_{2}
como se describe originalmente en Anal. Biochem., 1993, 212,
58. La concentración final del sustrato usada en el ensayo fue de 10
\muM.
El compuesto de ensayo se disolvió en dimetil
sulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de forma que no estuviese
presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y
la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y
se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en una agitador orbital
antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron
durante 1 hora a 37ºC antes de la determinación de la fluorescencia
(escisión del sustrato) usando un fluorímetro (Fluostar; BMG Lab
Technologies, Aylesbury, Reino Unido) a una longitud de onda de
excitación de 355 nm y a una longitud de onda de emisión de 440 nm.
La potencia de inhibición se midió a partir de la cantidad de
escisión de sustrato obtenida usando un intervalo de concentraciones
del compuesto de ensayo y, a partir de la curva
dosis-respuesta resultante, se calculó un valor
CI_{50} (la concentración del inhibidor requerido para inhibir el
50% de la actividad enzimática).
Los dominios catalíticos MMP-2,
MMP-3 y MMP9 se prepararon en los laboratorios
Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de
MMP-2, MMP-3 o
MMP-9 (1 \muM) por la adición de APMA. Para
MMP-2 y MMP-9, se añadió una
concentración final de APMA 1 mM, seguido de incubación durante 1
hora a 37ºC. MMP-3 se activó por la adición de APMA
2 mM, seguido de incubación durante 3 horas a 37ºC. Después, las
enzimas se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl
(Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y Brij 35 al 16%, pH
7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final de la
enzima usada en el ensayo fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2}
(Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como se describe originalmente en
J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952. Este sustrato se seleccionó
porque tiene una velocidad de hidrólisis equilibrada contra MMP 2. 3
y 9 (K_{cat}/K_{m} de 54.000, 59.400 y 55.300 s^{-1} M^{-1}
respectivamente). La concentración final del sustrato usada en el
ensayo fue de 5 \muM.
El compuesto de ensayo se disolvió en dimetil
sulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de forma que no estuviese
presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y
la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y
se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en una agitador orbital
antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron
durante 1 hora a 37ºC antes de la determinación de la fluorescencia
usando un fluorímetro (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury,
Reino Unido) a una longitud de onda de excitación de 328 nm y a una
longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de inhibición se
midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato obtenida
usando un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo y, a
partir de la curva dosis-respuesta resultante, se
calculó un valor CI_{50} (la concentración del inhibidor requerido
para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Se preparó MMP-13 recombinante
humana por parte de PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) y se
caracterizó en los laboratorios Pfizer Central Reserch. Se activó
una solución madre de 1,9 mg/ml con APMA 2 mM durante 2 horas a
37ºC. Después, MMP-13 se diluyó en tampón de ensayo
(Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, 20 \muM de ZnSO_{4} y
Brij 35 al 0,02%, pH 7,5) a una concentración de 5,3 nM. La
concentración final de la enzima usada en el ensayo fue de 1,3
nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH_{2}.
La concentración final del sustrato usada en el ensayo fue de 10
\muM.
El compuesto de ensayo se disolvió en dimetil
sulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de forma que no estuviese
presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y
la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
La adición de sustrato a cada pocillo inició bien la reacción. La
intensidad de la fluorescencia se determinó usando un fluorímetro de
placas de 96 pocillos (Cytoflour II; PerSeptive Biosystems, Inc.,
Framingham, MA) a una longitud de onda de excitación de 360 nm y a
una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de inhibición
se midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato obtenida
usando un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo y, a
partir de la curva dosis-respuesta resultante, se
calculó un valor CI_{50} (la concentración del inhibidor requerido
para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
La MMP-14 de dominio catalítico
se preparó en los laboratorios Pfizer Central Research. Se activó
una solución madre de 10 \muM durante 20 minutos a 25ºC después de
la adición de 5 \mug/ml de tripsina (Sigma, Dorset, Reino Unido).
Después, la actividad de tripsina se neutralizó por la adición de 50
\mug/ml de inhibidor de tripsina de semilla de soja (Sigma,
Dorset, Reino Unido), antes de la dilución de esta solución madre de
enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM,
NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y Brij 35 al 16%, pH 7,5) a una
concentración de 10 nM. La concentración final de la enzima usada en
el ensayo fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como se describe en J. Biol.
Chem., 1996, 271, 17119.
Se realizó como se describe para MMP 2, 3 y
9.
En la terapia humana, los compuestos de fórmula
(I), sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
farmacéuticamente aceptables de entidad, pueden administrarse solos,
pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo
farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración
deseada y la práctica farmacéutica convencional.
Se pueden administrar por vía oral en forma de
comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa,
en cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes, en forma de
elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes
aromatizantes o colorantes. También pueden inyectarse, por ejemplo,
por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, y se usan mejor en
forma de solución acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, por ejemplo suficientes sales o monosacáridos para hacer
las solución isotónica con la sangre. Para otras vías de
administración parenteral, tales como bucal o sublingual, pueden
administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden
formularse de forma convencional.
Además, los compuestos y sus sales pueden
administrarse por vía tópica en forma de cremas estériles, geles,
suspensiones, lociones, pomadas, polvos medicinales para uso
externo, pulverizadores, apósitos con el fármaco incorporado o
mediante un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una
crema compuesta por una emulsión acuosa u oleosa de
polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse en una
pomada compuesta por una base de parafina blanda de cera blanca, o
como hidrogel con derivados de celulosa o poliacrilato u otros
modificadores de viscosidad, o como polvo seco o pulverizador
líquido o aerosol con butano/propano, propulsores de HFA o CFC, o
como apósitos con el fármaco incorporado como apósito de tul,
apósitos de gasa impregnados con polietilenglicol o parafina blanda
blanca, apósitos de hidrogel, hidrocoloides, alginatos o de
película. Además, los compuestos y sales pueden administrarse por
vía intraocular en forma de una gota en el ojo con tampones
apropiados, modificadores de viscosidad (por ejemplo, derivados de
celulosa), conservantes (por ejemplo, cloruros de benzalconio (BZK))
y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro
sódico).
Todas estas formulaciones también puede contener
estabilizadores y conservantes.
Dependiendo de la vía de administración a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos
de fórmula (I) y sus sales puede estar entre 0,001 y 20 mg/kg, en
dosis únicas o divididas. De esta forma, por ejemplo, los
comprimidos o cápsulas podrían contener de 0,02 a 500 mg de
compuesto activo para administración única o dos o más veces al día
según sea apropiado.
El médico, en cualquier caso, determinará la
dosificación real que será la más adecuada para un paciente
individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del
paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas
del caso medio; pueden, por supuesto, ser ejemplos individuales
donde se miden los intervalores de dosificación superiores o
inferiores y tales intervalos se encuentran dentro del alcance de
esta invención.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (I)
o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato
veterinariamente aceptable de entidad, se administra como
formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal y la intervención quirúrgica veterinaria
determinará el régimen de dosificación y la vía de administración
que será la más apropiada para una animal particular.
De esta forma, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
farmacéuticamente aceptable de entidad, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además proporciona una formulación veterinaria
que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal
veterinariamente aceptable del mismo, o una solvato veterinariamente
aceptable de identidad, junto con un diluyente o vehículo
veterinariamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable de entidad, o una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso
como medicamento humano.
Además, proporciona un compuesto de fórmula (I),
una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato
veterinariamente aceptable de entidad, o una formulación veterinaria
que contiene cualquiera de los anteriores, para uso, como
medicamento animal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de
entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el
tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la
que se indica el inhibidor de MMP.
También proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo o un
solvato veterinariamente aceptable de entidad, para la fabricación
de un medicamento animal para el tratamiento curativo profiláctico
de una afección médica para el que se indica un inhibidor de
MMP.
Además, la invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable que contiene
entidad, para fabricación de un medicamento humano para el
tratamiento curativo o profiláctico de la ruptura de placas
ateroscleróticas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca,
restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración tisular,
reparación de heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosa,
angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad,
enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y
enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias
migratorias.
También proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato veterinariamente aceptable que contiene entidad, para la
fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o
profiláctico de la ruptura de placas ateroscleróticas, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca, restenosis, apoplejía, enfermedad
periodontal, ulceración tisular, reparación de heridas, enfermedades
cutáneas, metástasis cancerosa, angiogénesis tumoral, degeneración
macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica, artritis
reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes
de células inflamatorias migratorias.
Adicionalmente, la invención proporciona un
procedimiento para tratar o prevenir una afección médica para la que
se indica un inhibidor de MMP, en un mamífero (incluyendo un ser
humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéutica o veterinariamente aceptable de entidad, o una
composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene
cualquiera de los anteriores.
Además, la invención proporciona una
procedimiento para tratar o prevenir la ruptura de placas
ateroscleróticas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca,
restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración tisular,
reparación de heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosa,
angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad,
enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y
enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias
migratorias, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica o
veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o
veterinariamente aceptable del mismo de entidad, o una composición
farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de
los anteriores.
La invención también incluye cualquier intermedio
nuevo descrito en este documento, por ejemplo los de fórmula
(II):
La síntesis del compuesto de la invención y de
los intermedios para uso en este documento se ilustran mediante los
siguientes ejemplos y preparaciones.
Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
La cromatografía ultrarrápida se refiere a la
cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, malla
230-400).
Los puntos de fusión no son exactos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
^{1}H (RMN) se registraron usando un espectrómetro Bruker AC300,
un Varian Unity Inova-300 o un Varian Unity
Inova-400 y en todos los casos fueron consistentes
con las estructuras propuestas. Los cambios químicos característicos
(\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo de
tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la
designación de los picos principales: por ejemplo, s singlete; d,
doblete, t; triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masa se registraron usando un
Finnigan Mat. TSQ 7000 o un espectrómetro de masas Fisons
Instruments Trio 1000. LRMS significa espectro de masas de baja
resolución y los iones calculados y observados citados se refieren a
composiciones isotónicas de las masas más bajas.
Se añadió carbonato potásico (207 mg, 1,5 mmol) a
la mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 8 (186
mg, 0,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (104 mg, 1,5 mmol),
tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (3 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 20 horas, se dejó enfriar, se diluyó con
agua (15 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. Después, la mezcla se calentó brevemente a
100ºC, se dejó enfriar y se filtró. Después, el material obtenido se
lavó secuencialmente con agua y acetato de etilo, después se secó
al vacío para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 67%) en
forma de un sólido incoloro, p.f. 216-218ºC.
Encontrado: C, 61,05; H, 5,35; N, 7,41.
C_{19}H_{20}N_{2}O_{4}S requiere C, 61,27; H, 5,41; N,
7,52%. \delta (DMSO_{d6}): 2,62 (m, 2H), 3,50 (m,2H), 3,92 (s,
2H), 3,98 (m, 2H), 6,24 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H),
7,41-7,48 (m, 2H), 7,52-7,58 (m,
2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,82 (s,
1H).
LRMS (APCI): 373 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (58%),
p.f. 190-191ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 9, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 62,05; H, 5,74; N, 7,12.
C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}S requiere C, 62,16; H, 5,74; N,
7,25%. \delta (DMSO_{d6}): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m,2H), 3,47 (t,
2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,20 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H),
7,30-7,48 (m, 7H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
LRMS (termonebulización): 388
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (62%),
p.f. 200-201ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 10, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 60,96; H, 5,86; N, 6,97.
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}S requiere C, 60,94; H, 5,92; N,
7,48%. \delta(DMSO_{d6}): 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H),
2,66 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,30 (m,
3H), 7,40 (t, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 9,18 (s, 1H),
10,75 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 375
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (76%),
p.f. 175-176ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 11, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 52,41; H, 5,39; N, 9,35.
C_{13}H_{16}N_{2}O_{4}S requiere C, 52,69; H, 5,44; N,
9,45%. \delta(DMSO_{d6}): 2,58 (m, 2H), 3,46 (t, 2H),
3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,18 (s a, 1H),
7,23-7,48 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Obtenido en forma de un sólido incoloro (44%),
p.f. 185-187ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 12, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 52,08; H, 6,04; N, 9,23.
C_{13}H_{18}N_{2}O_{4}S requiere C, 52,33; H, 6,08; N,
9,39%. \delta(DMSO_{d6}): 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H),
2,62 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (s, 2H),
7,15-7,33 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Obtenido en forma de un sólido incoloro (35%),
p.f. 132-135ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 13, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 53,66; H, 6,43; N, 8,82.
C_{14}H_{20}N_{2}O_{4}S requiere C, 53,83; H, 6,45; N,
8,97%. \delta(DMSO_{d6}): 1,13 (m, 2H), 1,58 (m, 3H),
2,49 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,10 (m,
3H), 7,22 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(100 mg, 0,26 mmol) a una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 15 (70 mg, 0,18 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,03 ml, 0,18 mmol) en
dimetilformamida anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió una solución
de clorhidrato de hidroxilamina (37 mg, 0,53 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,12 ml, 0,7 mmol) en
dimetilformamida anhidro (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas, después se repartió entre acetato de etilo y
tampón fosfato acuoso (pH 7). La fase orgánica se separó, se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida,
después el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida,
usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, dando el
compuesto del título (55 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro.
\delta(DMSO_{d6}): 2,50-2,80 (m, 4H),
3,50 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 5,03-5,18
(m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,23 (s a, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 2H),
7,53 (m, 2H), 7,67 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 413
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido (13%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 17, usando el procedimiento
del Ejemplo 7 pero con un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para la etapa de purificación
por cromatografía. \delta(CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H), 2,62
(m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H),
5,10-5,22 (m, 2H); 5,75 (m, 1H), 6,03 (s a, 1H),
7,20-7,43 (m, 8H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (35%),
p.f. 150ºC (descomp.), a partir del compuesto del título de la
Preparación 18, usando el procedimiento del Ejemplo 1. \delta
(DMSO_{d6}): 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,54 (m,
4H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H),
7,10-7,54 (m, 10H), 7,63 (m, 4H), 9,10 (s, 1H),
10,88 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 492
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido amorfo (41%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 19, usando el
procedimiento del Ejemplo 7. \delta(DMSO_{d6}): 1,50 (s,
6H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H),
7,30-7,70 (m, 9H), 9,00 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Obtenido en forma de un sólido (44%), a partir
del compuesto del título de la Preparación 21, usando el
procedimiento del Ejemplo 7, pero con diclorometano:metanol (99:1)
como eluyente para la etapa de purificación por cromatografía.
\delta(CDCl_{3}): 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,27 (s,
3H), 2,37 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05
(m, 2H), 6,02 (s a, 1H), 7,20-7,43 (m, 8H).
Obtenido en forma de un sólido (56%), a partir
del compuesto del título de la Preparación 23, usando el
procedimiento del Ejemplo 7. \delta(DMSO_{d6}): 0,90 (m,
6H), 1,95-2,13 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,98 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m,
2H), 7,64 (m, 4H), 9,03 (s a, 1H), 10,70 (s a, 1H).
Obtenido en forma de un sólido incoloro (72%),
p.f. 186-189ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 25, usando el procedimiento del Ejemplo 7, pero con
1-metilpirrolidin-2-ona
como disolvente de reacción y con cristalización a partir de éter
diisopropílico:acetato de etilo, en lugar de en cromatografía
ultrarrápida, como la técnica de purificación.
Encontrado: C, 63,03; N, 6,60; N, 6,43.
C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 63,13; H,
6,68; N, 6,40%. \delta(DMSO_{d6}): 0,83 (t, 3H),
1,10-1,35 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,55
(m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H),
7,32 (m, 1H), 7,44 (m,2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,20 (s a,
1H), 10,85 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 429 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (33%),
p.f. 170-171ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 27, usando el procedimiento del Ejemplo 7, pero con
un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) para
la etapa de purificación por cromatografía.
\delta(DMSO_{d6}): 1,65 (s, 3H),
2,40-2,80 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,00
(m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,23 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H),
7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s,
1H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de una goma incolora (20%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 29, usando el
procedimiento del Ejemplo 7, pero con un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 98:2 a 95:5) para la etapa de
purificación por cromatografía. \delta(CDCl_{3}): 1,60
(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,62 (m, 2H),
4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,03 (s a, 1H),
7,20-7,44 (m, 8H).
LRMS (APCI): 441 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (66%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 32, usando el
procedimiento del EJEMPLO 1. \delta(DMSO_{d6}): 4,03 (s,
2H), 4,05 (dd, 2H), 5,09 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40
(m, 2H), 7,60 (m, 4H), 9,25 (s, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 364
(M+H)^{+}.
Se añadió carbonato potásico (406 mg, 3 mmol) a
una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 41
(429 mg, 1 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (212 mg, 3 mmol) en
metanol (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
aproximadamente 6 horas, se dejó enfriar y se repartió entre acetato
de etilo y ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica separada se secó
(MgSO_{4}), se evaporó a presión reducida, después el residuo se
trituró con éter diisopropílico y se cristalizó en acetato de etilo,
produciendo el compuesto del título (148 mg, 34%) en forma de un
sólido incoloro, p.f. 151-153ºC. Encontrado: C,
61,01; H, 6,04; N, 6,48. C_{22}H_{26}N_{2}O_{5} requiere C,
61,38; H, 6,09; N, 6,51%. \delta(DMSO_{d6}): 1,33 (t,
3H), 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,96
(m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,10 (s a, 1H), 6,80-6,95 (m,
3H), 7,17 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 9,20 (s a,
1H), 10,8 (s a, 1H).
Se añadió carbonato potásico (95 mg, 0,7 mmol) a
una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 45
(170 mg, 0,4 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (49 mg, 0,7 mmol) y
metanol (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
aproximadamente 2 horas, se dejó enfriar, se diluyó con tampón
fosfato (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a
presión reducida, después el residuo se trituro con acetato de etilo
para producir el compuesto del título (50 mg, 30%) en forma de un
sólido incoloro, p.f. 175-177ºC. Encontrado: C,
58,84; H, 5,51; N, 6,70. C_{20}H_{20}N_{2}O_{5}S; 0,10
CH_{2}Cl_{2} requiere C, 58,75; H, 5,45; N, 6,82%.
\delta(DMSO_{d6}): 2,63 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s,
3H), 3,93 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16
(s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,47 (d, 2H),
9,23 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 420
(M+NH_{4})^{+}.
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(274 mg, 0,72 mmol) a la solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 50 (200 mg, 0,48 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,48 mmol) en
dimetilformamida anhidro (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadieron
clorhidrato de hidroxilamina (100 mg, 1,44 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,33 ml, 1,9 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas, después
se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato acuoso (pH 7).
La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida, después, el residuo se trituró con
éter diisopropílico, dando el compuesto del título (71 mg, 36%) en
forma de un sólido amorfo incoloro, p.f. 156-158ºC.
Encontrado: C, 60,80; H, 6,17; N, 6,25.
C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S: 0,10 H_{2}O requiere C, 61,12; H,
6,11; N, 6,48% \delta(DMSO_{d6}): 1,51 (s, 6H), 2,57 (m,
2H), 3,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 6,25 (s a, 1H), 7,09
(d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (t, 2H),
7,46 (d, 2H), 9,24 (s a, 1H), 10,79 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 431 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (40%),
p.f. 184-188ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 47, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 58,39; H, 4,90; N, 6,84.
C_{19}H_{19}FN_{2}O_{4}S requiere C, 58,45; H, 4,91; N,
7,17%. \delta(DMSO_{d6}): 2,61 (m, 2H), 3,47 (t, 2H),
3,94 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,35 (s a, 1H),
7,33-7,60 (m, 8H), 9,23 (s a, 1H), 10,80 (s a,
1H).
LRMS (Termonebulización): 408 (M+NH_{4})
Obtenido en forma de un sólido incoloro (76%),
p.f. 168-170ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 56, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
\delta(DMSO_{d6}): 1,34 (t, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,49 (t,
2H), 3,94 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,25 (s a, 1H), 6,91
(d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52 (d, 2H),
7,66 (d, 2H), 9,22 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 434
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (76%),
p.f. 162-165ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 61, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 60,26; H, 5,86; N, 6,43.
C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}S requiere C, 60,56; N, 5,81; N,
6,73%. \delta(DMSO_{d6}): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H),
3,47 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (s a,
1H), 6,83-6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H),
7,27-7,39 (m, 3H), 9,22 (s a, 1H), 10,80 (s a,
1H).
LRMS (APCI): 416 (M)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (58%),
p.f. 151-154ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 63, usando el procedimiento del Ejemplo 1.
Encontrado: C, 62,75; H, 6,24; N, 6,26.
C_{22}H_{26}N_{2}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 62,39; H,
6,43; N, 6,61%. \delta(DMSO_{d6}): 1,20 (t, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,61 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (s
a, 1H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,27-7,38
(m, 3H), 9,22 (s a, 1H), 10,81 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 414 (M^{+})
Obtenido en forma de un sólido amarillo pálido
(47%), p.f. 160-170ºC, a partir del compuesto del
título de la Preparación 65, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
\delta(DMSO_{d6}): 1,93 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,39 (m,
2H), 2,43 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86
(m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,16 (s a, 1H), 6,83-6,94 (m,
3H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 9,21 (s a, 1H), 11,00 (s a,
1H).
LRMS (APCI) 487 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido blanco (82%), p.f.
200-202ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 67, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se cristalizó en metanol. Encontrado: C,
60,20; H, 6,78; N, 5,45. C_{25}H_{32}N_{2}O_{6}S; CH_{3}OH
requiere C, 59,98; H, 6,97; N, 5,38%. \delta(DMSO_{d6}):
1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m,
2H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,77
(s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,33 (t, 1H),
9,16 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H).
LRMS (APCI) 489 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido blanco (47%), p.f.
161-163ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 74, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando diclorometano:metanol:una solución acuosa
concentrada de amoniaco (90:10:1) como eluyente.
Encontrado: C, 59,39; H, 6,58; N, 6,13.
C_{23}H_{30}N_{2}O_{6}S requiere C,. 59,72; H, 6,54; N,
6,06%. \delta(DMSO_{d6}): 1,49 (s, 6H), 1,64 (m, 2H),
1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 3,75 (s, 8H), 6,87 (m,
2H), 6,98 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,99 (s a, 1H), 10,75
(s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 480
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido blanco (39%), p.f.
134-136ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 77, usando el procedimiento del Ejemplo 26. Encontrado:
C, 60,60; H, 6,80; N, 5,82. C_{24}H_{32}N_{2}O_{6} requiere
C, 60,48; H, 6,77; N, 5,88%. \delta(DMSO_{d6}): 1,32 (t,
3H), 1,49 (s, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,07
(t, 2H), 3,76 (s, 5H), 4,02 (q, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98 (m, 3H),
7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 9,00 (s a, 1H); 10,76 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 494
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (87%),
p.f. 152-154ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 79, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
Encontrado: C, 61,99; H, 6,47; N, 5,54.
C_{26}H_{32}N_{2}O_{6} requiere C, 62,38; H, 6,44; N, 5,60%.
\delta(DMSO_{d6}): 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,24 (s,
3H), 2,40 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88
(m, 2H), 3,98-4,10 (m, 4H), 6,18 (s a, 1H),
6,80-6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H),
7,26-7,37 (m, 3H), 9,22 (s a, 1H), 11,05 (s a,
1H).
LRMS (APCI): 501 (M+H)^{+}.
Se añadió paladio sobre sulfato de bario (5%, 5
mg) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 28
(50 mg, 0,1 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano
(1 ml) y metanol (3 ml), después, la mezcla de reacción se hidrógeno
a 345 kPa (50 psi) a presión durante aproximadamente 20 horas. Se
añadió una porción más de paladio sobre sulfato de bario (5%, 5 mg)
y la hidrogenación se continuo durante 20 horas más. El catalizador
se retiró por filtración, el disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se cristalizó en éter-hexano,
produciendo el compuesto del título (34 mg, 66%) en forma de un
sólido incoloro, p.f. 165-167ºC. Encontrado: C,
60,81; H, 6,76; N, 5,35. C_{26}H_{34}N_{2}O_{6}S; 0,50
H_{2}O requiere C, 61,03; H, 6,89; N, 5,47%.
\delta(DMSO_{d6}): 1,35 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m,
2H), 1,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,03
(dd, 2H), 3,20 (dd, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,40 (q, 2H),
6,80-6,92 (m, 3H), 7,07-7,17 (m,
3H), 7,30 (t, 1H), 9,18 (s a, 1H), 11,0 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 520
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (33%),
p.f. 116-118ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 81, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
Encontrado: C, 62,52; H, 6,47; N, 6,00.
C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S requiere C, 62,86; H, 6,59; N, 6,11%
\delta(DMSO_{d6}): 1,34 (t, 3H), 1,52 (s, 6H), 2,23 (s,
3H), 2,53 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 4H),
6,18 (s a, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H),
7,28-7,38 (m, 3H), 9,03 (s a, 1H), 10,8 (s a,
1H).
LRMS (Termonebulización): 459
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (48%),
p.f. 179-180ºC (se cristalizó en éter
diisopropílico), a partir del compuesto del título de la Preparación
82, usando el procedimiento del Ejemplo 17.
Encontrado: C, 60,72; H, 6,49; N, 6,36.
C_{22}H_{28}N_{2}O_{5}S requiere C, 61,09; H, 6,53; N,
6,48%. \delta(DMSO_{d6}): 1,31 (t, 3H), 1,68 (m, 2H),
1,86 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); 2,65 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,72 (m,
2H), 3,86 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80,6,90 (m, 3H), 7,10 (s, 2H),
7,17 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,20 (s a, 1H), 10,8 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 433 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (53%),
p.f. 172-174ºC (se cristalizó en éter
diisopropílico) a partir del compuesto del título de la Preparación
48, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
Encontrado: C, 62,20; H, 6,99; N, 6,02.
C_{24}H_{32}N_{2}O_{5}S requiere C, 62,58; H, 7,00; N,
6,08%. \delta(DMSO_{d6}): 1,31 (t, 3H), 1,50 (s, 6H),
1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m,
2H), 3,75 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H),
7,08-7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 8,98 (s a, 1H),
10,75 (s a, 1H).
LRMS (APCI) 461 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(50%), a partir del compuesto del título de la Preparación 85,
usando el procedimiento del Ejemplo 17.
\delta(DMSO_{d6}): 2,33 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t,
2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H),
7,30-7,40 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,63
(d, 1H), 9,20 (s a, 1H), 10,8 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (57%),
p.f. 132-136ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 86, usando el procedimiento del Ejemplo 31.
\delta(DMSO_{d6}): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t,
2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35
(d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,55 (m, 2H),
9,20 (s a, 1H); 10,8 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (20%),
p.f. 165-167ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 87, usando el procedimiento del Ejemplo 31.
\delta(DMSO_{d6}): 2,26 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t,
2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 7,22 (d, 1H),
7,35-7,42 (m, 4H), 8,62 (d, 2H), 9,20 (s a, 1H),
10,8 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (30%),
p.f. 184-187ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 91, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando diclorometano:etanol (98:2) como eluyente.
\delta(DMSO_{d6}): 1,30 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,63 (m,
2H), 1,79 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75
(d, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),
7,34 (q, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,00 (s a, 1H), 10,75 (s a, 1H).
HRMS (electronebulización iónica positiva):
462,206 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (68%),
p.f. 191-193ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 93, usando el procedimiento del Ejemplo 19 pero con
cristalización del residuo a partir de metanol
\delta(DMSO_{d6}): 1,93 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,55 (m,
2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,11 (s
a, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (m, 2H); 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22
(s a, 1H), 11,05 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 443 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (36%),
p.f. 159-161ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 95, usando el procedimiento del Ejemplo 19, pero con
cristalización del residuo a partir de diclorometano-éter
diisopropílico. \delta(DMSO_{d6}): 1,35 (t, 3H), 1,94 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 2,50 (s a, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,50
(s a, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,98 (s a, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,15 (s a,
1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33
(s, 1H), 9,20 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 515
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (63%),
p.f. 174-176ºC (se cristalizó en metanol-éter
diisopropílico), a partir del compuesto del título de la Preparación
97, usando el procedimiento del Ejemplo 17. Encontrado: C, 60,35; H,
5,75; N, 6,70. C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}S requiere C, 60,56; H,
5,81; N, 6,73%. \delta(DMSO_{d6}): 2,22 (s, 3H); 2,60 (m,
2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 5,19
(t, 1H, intercambiable), 6,20 (s a, 1H), 7,15-7,42
(m, 7H); 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 417 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (51%),
p.f. 158-160ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 100, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
\delta(DMSO_{d6}): 1,50 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m,
2H), 3,53 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,23 (s a, 1H),
7,34-7,48 (m, 3H), 7,63 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,04
(t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,04 (s a, 1H), 10,8 (s a,
1H).
LRMS (APCI): 466 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (17%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 102, usando el
procedimiento del Ejemplo 1. \delta(DMSO_{d6}): 2,23 (s,
3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97
(s, 2H), 6,22 (s a, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (d, 1H),
7,34 (m, 3H), 9,22 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 432 (M)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (28%),
p.f. 151-153ºC (se cristalizó en acetato de
etilo-éter diisopropílico), a partir del compuesto del título de la
Preparación 104, usando el procedimiento del Ejemplo 17.
Encontrado: C, 60,16; H, 6,00; N, 6,28.
C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S; 0,10 H_{2}O requiere C, 60,11; H,
6,19; N, 6,37% \delta(DMSO_{d6}): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m,
2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,04
(s, 2H), 6,20 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21-7,42 (m,
6H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 432
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (64%),
p.f. 158-160ºC (se cristalizó en acetato de etilo),
a partir del compuesto del título de la Preparación 107, usando el
procedimiento del Ejemplo 17. Encontrado: C, 59,78; H, 6,10; N,
6,01. C_{23}H_{28}N_{2}O_{6}S requiere C, 59,98; H, 6,13; N,
6,08%. \delta(DMSO_{d6}): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H),
3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m,
2H), 4,12 (t, 2H), 6,20 (s a, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,34
(m, 3H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 460
(M)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (56%),
p.f. 158-162ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 112, usando el procedimiento del Ejemplo 17.
Encontrado: C, 57,01; H, 5,47; N, 5,26.
C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S; 0,60 CH_{2}Cl_{2} requiere C,
56,61; H, 5,30; N, 5,84%. \delta(DMSO_{d6}): 2,23 (s,
3H), 2,58 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,96
(s, 2H), 4,55 (t, 2H); 6,20 (s a, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33 (s,1H), 9,20 (s a,
1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 428 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (50%),
p.f. 168-170ºC (se cristalizó en éter
diisopropílico), a partir del compuesto del título de la Preparación
116, usando el procedimiento del Ejemplo 17, con la excepción de que
se usó tetrahidrofurano como co-disolvente para la
reacción.
Encontrado: C, 54,96; H, 4,73; N, 5,97.
C_{21}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S; 0,25 H_{2}O requiere C,
54,96; H, 4,72; N, 6,10% . \delta(DMSO_{d6}): 2,24 (s,
3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (s
a, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,68 (m, 4H), 9,20
(s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 455 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (13%),
p.f. 176-179ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 119, usando el procedimiento del Ejemplo 17, con la
excepción de que el diclorometano se usó como
co-disolvente para la reacción.
Encontrado: C, 57,92; H, 5,62; N, 6,97.
C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}S; 0,20 H_{2}O requiere C, 57,91; H,
5,73; N, 7,11%. \delta(DMSO_{d6}): 1,63 (m, 2H), 1,84
(m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,85 (s, 2H),
6,96 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,36 (t, 2H), 9,20 (s a,
1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 392
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (42%),
p.f. 155-156ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 122, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente,
antes de la cristalización a partir de diclorometano-éter
diisopropílico. \delta(DMSO_{d6}): 1,50 (s, 6H), 1,60 (m,
2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,30
(s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,10 (t, 2H),
6,80-6,92 (m, 3H), 7,10-7,17 (m,
3H), 7,30 (t, 1H), 9,02 (s a, 1H), 10,7 (s a, 1H).
LRMS (Electronebulización): 513
(M+Na)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (39%),
p.f. 135-136ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 124, usando el procedimiento del Ejemplo 19 con la
excepción de que el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente,
antes de la cristalización a partir de éter diisopropílico.
\delta(DMSO_{d6}): 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m,
2H), 3,20 (s, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,87 (dd, 1H), 3,98
(m, 2H), 6,20 (s a, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,43 (m, 2H),
9,22 (s a, 1H), 10,95 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 444
(M)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (91%),
p.f. 188-190ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 126, usando el procedimiento del Ejemplo 38.
Encontrado: C, 61,89; H, 6,15; N, 5,94.
C_{24}H_{28}N_{2}O_{5}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 61,91; H,
6,28; N, 6,02%. \delta(DMSO_{d6}): 1,95 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 2,39 (d, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (s a, 2H), 3,87
(dd, 2H), 4,00 (s a, 2H), 6,17 (s a, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,31 (m,
5H); 7,42 (m, 2H), 9,22 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 457 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (63%),
p.f. 199-202ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 130, usando el procedimiento del Ejemplo 19, pero con
la cristalización del residuo en éter diisopropílico.
Encontrado: C, 66,25; H, 6,18; N, 5,18.
C_{29}H_{32}N_{2}O_{5}S; 0,30 H_{2}O requiere C, 61,21;
H, 6,25; N, 5,33% \delta(DMSO_{d6}): 1,55 (m, 2H), 1,76
(m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,77 (m, 7H), 6,87 (m, 3H), 7,07-7,35 (m, 8H), 9,10
(s a ,1H), 11,05 (s a, 1H).
Obtenido en forma de un sólido incoloro (52%),
p.f. 157-160ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 132, usando el procedimiento del Ejemplo 50.
Encontrado: C, 62,79; H, 6,60; N, 5,93.
C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S requiere , 62,86; H, 6,59; N, 6,11%.
\delta(DMSO_{d6}): 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,93 (m,
1H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (m, 5H), 2,97 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,77
(s, 3H), 6,87 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (t, 1H),
9,10 (s a, 1H), 10,92 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 459
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (13%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 134, usando el
procedimiento del Ejemplo 19, con la excepción de que el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando
diclorometano:metanol:una solución acuosa concentrada de amoniaco
(90:10:1) como eluyente. \delta(DMSO_{d6}):1,79 (m, 2H),
1,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m,
4H), 2,64 (m, 1H), 2,91 (d a, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,91
(m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 502
(M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (31%),
p.f. 202-205ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 136, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se trituró con diclorometano.
Encontrado: C,66,05; H, 5,82; N, 6,15.
C_{26}H_{26}N_{2}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 66,22; H,
5,77; N, 5,94%. \delta(DMSO_{d6}): 2,60 (m, 2H); 3,15
(m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 6,07 (s a, 1H);
7,16-7,36 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2h), 7,65
(m, 4H), 9,17 (s a, 1H), 10,70 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 463 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (27%),
p.f. 159-161ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 138, usando el procedimiento del Ejemplo 19, con la
excepción de que el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente,
seguido de trituración con éter diisopropílico.
\delta(DMSO_{d6}): 2,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (d,
2H), 3,77 (d, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,18 (s a, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23
(m, 2H), 7,34-7,53 (m, 5H), 7,65 (m, 4H), 9,15 (s a,
1H); 11,10 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 463 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (60%),
p.f. 181-183ºC (se cristalizó en éter), a partir del
compuesto del título de la Preparación 142, usando el procedimiento
del Ejemplo 17, con la excepción de que se usó tetrahidrofurano como
co-disolvente para la reacción.
Encontrado: C, 54,64; H, 4,61; N, 6,13.
C_{20}H_{20}CIFN_{2}O_{4}S requiere C, 54,73; H, 4,59; N,
6,38%. \delta(DMSO_{d6}): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H),
3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (s a, 1H), 7,20 (d,
1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (m, 1H),
9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 439 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (69%),
p.f. 165-167ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 146, usando el procedimiento del Ejemplo 45.
Encontrado: C, 58,60; H, 5,10; N, 6,01.
C_{21}H_{22}N_{2}O_{6}S requiere C, 58,59; H, 5,15; N,
6,51%. \delta(DMSO_{d6}): 2,22 (s, 3H), 2,59 (m, 2H),
3,46 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,20 (s a,
1H), 6,76 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H); 7,15 (d, 1H), 7,28
(d, 1H), 7,35 (s, 1H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 431 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (32%),
p.f. 160-163ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 150, usando el procedimiento del Ejemplo 17, con la
excepción de que se usó tetrahidrofurano como
co-disolvente para la reacción.
\delta(DMSO_{d6}): 2,12 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t,
2H), 3,84 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,21 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H),
7,23-7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,42 (m, 1H).
LRMS (APCI): 405 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (61%),
p.f. 172-174ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 151, usando el procedimiento del Ejemplo 57.
Encontrado: C, 59,36; H, 6,08; N, 5,87.
C_{22}H_{26}N_{2}O_{6}S requiere C, 59,18; H, 5,87; N,
6,27%. \delta(DMSO_{d6}): 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 2H),
3,48 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); 3,90 (s, 2H), 3,96 (m,
2H), 6,19 (s a, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,19
(d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a,
1H).
LRMS (APCI): 447 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (58%),
p.f. 149-152ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 152, usando el procedimiento del Ejemplo 17.
\delta(DMSO_{d6}): 2,03 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,59 (m,
2H), 2,90 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (s
a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23-7,30 (m,
2H), 7,36 (s, 1H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (13%),
p.f. 154ºC (se cristalizó en diclorometano-éter diisopropílico), a
partir del compuesto del título de la Preparación 153, usando el
procedimiento del Ejemplo 17. \delta(DMSO_{d6}): 2,23 (s,
3H), 2,59 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,22 (s
a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,58 (t,
1H), 9,20 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 488
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (43%),
p.f. 143-145ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 157, usando el procedimiento del Ejemplo 17.
Encontrado: C, 54,63; H, 4,35; N, 5,90.
C_{20}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4}S requiere C, 54,54; H, 4,35;
N, 6,36%. \delta(DMSO_{d6}): 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H),
3,93 (s, 2H); 4,00 (m, 2H), 6,38 (s a, 1H), 7,30 (m, 2H),
7,35-7,47 (m, 4H), 7,79 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,20
(s a, 1H), 10,80 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 458
(M+NH_{4})^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (20%),
p.f. 165-167ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 87, usando el procedimiento del Ejemplo 31.
\delta(DMSO_{d6}): 1,47 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,65 (s,
6H), 1,78 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,73
(m, 2H); 6,68 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,07 (s, 2H),
7,12 (s, 1H), 9,00 (s a, 1H), 10,75 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 489 (M+H)^{+}.
Obtenido en forma de un sólido incoloro (22%),
p.f. 213-215ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 165, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
\delta(DMSO_{d6}):1,48 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,80 (m,
2H), 2,20 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,73
(s, 3H), 3,75 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,39 (s,
1H), 7,47 (d, 1H), 9,00 (s a, 1H), 11,75 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 485
(M+H)^{+}.
Se añadió paladio sobre sulfato de bario (5%, 10
mg) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 168 (70 mg, 0,13 mmol) en metanol (2 ml), después, la
mezcla de reacción se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) a presión durante
aproximadamente 20 horas. Se añadió una porción más de paladio en
sulfato de bario (5%, 10 mg) y la hidrogenación se continuo durante
4 días más. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente
se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida, usando metanol:diclorometano (5:95) como
eluyente, dando el compuesto del título (13 mg, 23%) en forma de un
sólido amorfo \delta (CDCl_{3}): 1,63 (s, 6H),
1,63-1,95 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10
(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,04-7,20 (m, 3H),
7,50-7,70 (m, 4H).
IR (KBr) 2240 cm^{-1} para ciano.
Obtenido en forma de una espuma incolora (62%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 172, usando el
procedimiento del Ejemplo 19, con la excepción de que el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano:etanol
(95:5) como eluyente. \delta(DMSO_{d6}): 1,32 (t, 3H),
1,48 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m,
1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,13 (q, 2H),
7,15-7,20 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,23
(s, 1H), 8,98 (s a, 1H), 10,75 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 462
(M+H)^{+}.
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(510 mg, 1,15 mmol) a una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 178 (530 mg, 0,76 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,20 ml, 0,9 mmol) en
dimetilformamida anhidro (4 ml) en un atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadieron
clorhidrato de hidroxilamina (188 mg, 2,2 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,6 ml, 2,7 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas,
después se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato acuoso
(pH 7). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1,4 ml de una
solución en tetrahidrofurano 1,0 M; 1,4 mmol) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas,
después se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato acuoso
(pH 7). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
La purificación del residuo por cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano:metanol:solución acuosa
concentrada de amoniaco (90:10:1) como eluyente, seguido de la
cristalización en metanol-agua, proporcionó el
producto en forma de un sólido incoloro (155 mg, 43%), p.f.
147-150ºC. Encontrado: C, 60,26; H, 6,81; N, 5,76.
C_{24}H_{32}N_{2}O_{6}S requiere C, 60,48; H, 6,77; N,
5,88%. \delta(DMSO_{d6}): 1,49 (s, 6H); 1,63 (m, 2H),
1,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,74 (m,
4H), 4,02 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,82-6,92 (m, 3H);
7,10 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,00 (s a, 1H), 10,75
(1H).
Se añadió una solución de
n-butilitio 2,5 M en hexano (8 ml, 20 mmol) durante
aproximadamente 10 minutos a una mezcla agitada de
4-bromobifenilo (4,66 g, 20 mmol), éter anhidro (100
ml) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno
durante aproximadamente -75ºC. Después de 1 hora más, se añadió una
solución de
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de t-butilo (3,98 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (10 ml) de tal forma que la velocidad de la temperatura de
reacción se mantuvo por debajo de -60ºC.
La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente
-75ºC durante 3 horas y se inactivó con una solución acuosa de
cloruro de amonio, después, la fase orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La
cristalización del residuo en éter diisopropílico dio el compuesto
del título (4,29 g) en forma de un sólido incoloro, p.f.
144-146ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,78
(d, 2H), 2,06 (m, 2H); 3,28 (dd, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,35 (t, 1H),
7,43 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 6H).
LRMS (APCI): 354 (M+H)^{+}.
Preparación
2
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 1 (4,2
g, 11,9 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente.
Después de 3 horas más, la mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida y el residuo se basificó con una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con
diclorometano, después los extractos orgánicos se lavaron con agua,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida,
produciendo el compuesto del título (2,79 g) en forma de un sólido
incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,53 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14
(t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,20 (s a, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (m, 4H),
7,60 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 236
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
3
Se añadió una solución de
n-butillitio 1,6 M en hexano (39 ml, 63 mmol) a una
solución agitada de 4-bromobifenilo (11,7 g, 50
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, a aproximadamente -50ºC, mientras se aseguraba que la
temperatura de reacción se mantenía por debajo de -40ºC. Después de
1 hora más, se añadió una solución de
1-bencil-4-oxopiperidina
(10,4 g, 55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) de tal forma
que la velocidad de la temperatura de reacción se mantuvo por debajo
de -40ºC. Después, se retiró el baño de refrigeración y después de 1
hora más, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (400
ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, después
el residuo se cristalizó en acetato de etilo, proporcionando el
compuesto del título (13,9 g) en forma de un sólido incoloro.
\delta(DMSO_{d6}): 1,80 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,24 (m,
4H), 4,33 (d, 2H), 7,28-7,75 (m, 14H), 11,30 (s a,
1H).
Preparación
4
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 3 (13,8 g, 40,2 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (15,3 g, 80,4 mmol) en tolueno
(100 ml) se calentó a reflujo en un aparato
Dean-Stark hasta que se completó la eliminación del
agua (aprox. 2 horas), después se dejó enfriar y se diluyó
con agua (200 ml). La mezcla resultante se basificó con una solución
acuosa concentrada de amonio y se extrajo con diclorometano (4 x 200
ml), después los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título
(10,6 g) en forma de un sólido blanquecino.
\delta(CDCl_{3}): 2,57 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,18 (m,
2H), 3,62 (s, 2H), 6,10 (s a, 1H), 7,20-7,60 (m,
14H).
Preparación
5
Una mezcla agitada del compuesto del título de la
Preparación (5,07 g, 15,6 mmol), formiato de amonio (4 g, 62 mmol),
hidróxido de paladio sobre carbono (500 mg) y metanol (50 ml) se
calentó a reflujo durante 4,5 horas, se dejó enfriar y se filtró. El
filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió
entre una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M y diclorometano.
La fase orgánica se separó y se combinó con los extractos de
diclorometano (3 x 100 ml) de la fase acuosa, después las soluciones
combinadas de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida, produciendo el compuesto del título (3,5 g) en
forma de un sólido blanquecino, p.f. 104-107ºC.
\delta(CDCl_{3}): 1,50 (s a, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (m,
2H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,40
(m, 2H), 7,53 (m, 4H).
Preparación
6
Obtenido en forma de un sólido incoloro (60%),
p.f. 142-144ºC a partir de
4-bromo-2-metilbifenilo
(J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372) y
4-oxopiperidin-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la
Preparación 1. \delta(CDCl_{3}): 1,48 (s, 9H), 1,78 (m,
2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,05 (m, 2H),
7,20-7,42 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 468
(M+H)^{+}.
Preparación
7
Obtenido en forma de un sólido incoloro (90%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 6, usando el
procedimiento de la Preparación 2. \delta(CDCl_{3}): 1,85
(s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H),
6,18 (s a, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H).
LRMS (APCI): 250 (M+H)^{+}.
Preparación
8
Una solución de clorosulfonilacetato de metilo
(0,35 g, 2 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió gota a gota a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 2 (470
mg, 2 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,3 ml, 2 mmol) en diclorometano (8 ml) a aproximadamente 0ºC, el
baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con
diclorometano. La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico
0,1 M, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando el
diclorometano como eluyente, seguido de cristalización en éter
diisopropílico, dando el compuesto del título (250 mg) en forma de
un sólido incoloro, p.f. 182-183ºC.
Encontrado: C, 64,32; H, 5,59; N, 3,77.
C_{20}H_{21}NO_{4}S requiere C, 64,66; H, 5,70; N, 3,77%.
\delta(CDCl_{3}): 2,66 (m, 2H), 3,62 (t, 2H); 3,78 (s,
3H), 3,99 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,32 (m, 1H),
7,38-7,44 (m, 4H), 7,53-7,60 (m,
4H).
LRMS (APCI): 372 (M+H)^{+}.
Preparación
9
Obtenido en forma de un sólido incoloro (30%),
p.f. 104-105ºC a partir del compuesto del título de
la Preparación 7 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 8. Encontrado: C, 65,18; H, 6,03;
N, 3,59. C_{21}H_{23}NO_{4}S requiere C, 65,43; H, 6,01; N,
3,63%. \delta(CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,68 (m, 2H); 3,64
(t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H),
7,20-7,47 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 386
(M+H)^{+}.
Preparación
10
Obtenido en forma de un sólido incoloro (27%),
p.f. 169-170ºC a partir del compuesto del título de
la Preparación 5 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 8. Encontrado: C, 63,99; H, 6,18;
N; 3,69. C_{20}H_{23}NO_{4}S requiere C, 64,32; H, 6,21; N,
3,75. \delta(CDCl_{3}): 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,68
(m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,97 (m, 2H),
7,20-7,35 (m, 3H), 7,40 (t, 2H),
7,50-7,60 (m, 4H).
Preparación
11
Obtenido en forma de un sólido incoloro (20%),
p.f. 93-94ºC a partir de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 8. Encontrado: C, 56,86; H, 5,79; N, 4,76,
C_{14}H_{17}NO_{4}S requiere C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74%.
\delta(CDCl_{3}): 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,78 (s,
3H), 3,99 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,00 (s a, 1H),
7,22-7,35 (m, 5H).
Preparación
12
Obtenido en forma de un sólido incoloro (35%),
p.f. 98-100ºC a partir de fenilpiperidina y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 8. Encontrado: C, 56,43; H, 6,41; N, 4,64.
C_{14}H_{19}NO_{4}S requiere C, 56,55; H, 6,44; N, 4,71%.
\delta(CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H); 1,90 (m, 2H), 2,60 (m,
1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,93 (m, 2H),
7,15-7,33 (m, 5H).
Preparación
13
Obtenido en forma de un sólido amorfo (24%), a
partir de 4-bencilpiperidina y clorosulfonilacetato
de metilo, usando el procedimiento de la Preparación 8, pero con un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para la
etapa de purificación por cromatografía.
\delta(CDCl_{3}): 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,70 (m,
2H), 2,54 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,88
(s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H).
LRMS (APCI): 312 (M+H)^{+}.
Preparación
14
Se añadió dispersión de hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (21 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 8 (180 mg, 0,48 mmol) en una
mezcla de tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y dimetilformamida anhidro
(1 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después
de 30 minutos, se añadió bromuro de alilo (0,05 ml, 0,53 mmol) y se
continuó agitando durante 2 horas más, después la mezcla resultante
se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato acuoso (pH 7).
La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida, después el residuo se trituró con
éter diisopropílico, produciendo el compuesto del título (170 mg) en
forma de un sólido incoloro. \delta(CDCl_{3}):
2,60-2,85 (m, 4H), 3,55-3,77 (m,
2H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H),
5,10-5,22 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 6,08 (s a, 1H),
7,36 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (APCI): 411 (M+H)^{+}.
Preparación
15
Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico
(1,2 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 14 (160 mg, 0,39 mmol) en una mezcla de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (10 ml). La solución resultante se
calentó a 50ºC durante 3 horas, después se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en agua. Esta solución acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado y la emulsión resultante
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando un gradiente de
elución de acetato de etilo:metanol:ácido acético glacial (100:0:0
a 97:3:0 a 96:3:1) seguido de trituración con hexano, proporcionando
el compuesto del título (90 mg) como un sólido amorfo, incoloro.
\delta(CDCl_{3}): 2,60-2,87 (m, 4H),
3,60-3,72 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H),
5,10-5,23 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 6,06 (s a, 1H),
7,30-7,43 (m, 5H), 7,50-7,60 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 415
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
16
Obtenido en forma de un sólido (67%), a partir
del compuesto del título de la Preparación 9 y bromuro de alilo,
usando el procedimiento de la Preparación 14, pero con cromatografía
ultrarrápida, empleando un gradiente de elución de hexano:acetato de
etilo (100:0 a 80:2) como la etapa de purificación.
\delta(CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m,
2H), 3,56 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,10
(m, 2H), 5,10-5,22 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 6,06 (s a,
1H), 7,20-7,45 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 426
(M+H)^{+}.
Preparación
17
Obtenido en forma de un sólido amorfo (46%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 16, usando el
procedimiento de la Preparación 15. \delta(CDCl_{3}):
2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m,
1H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,13-5,25 (m, 2H),
5,78 (m, 1H), 6,04 (s a, 1H); 7,20-7,43 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 368
(M+H-CO_{2})^{+}.
Preparación
18
Obtenido en forma de un sólido incoloro (65%),
p.f. 146-148ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 8 y
1-bromo-3-fenilpropano,
usando el procedimiento de la Preparación 14.
\delta(CDCl_{3}): 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,64 (m,
4H), 3,52 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 4,06
(m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 10H), 7,60 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 490
(M+H)^{+}.
Preparación
19
Se añadió dispersión de hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (48 mg, 1,2 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 8 (150 mg, 0,4 mmol) en una
mezcla de tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y dimetilformamida anhidro
(1 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después
de 30 minutos, se añadió p-toluenosulfonato de
metilo (220 mg, 1,2 mmol) y se continuó agitando durante 20 horas
más, después la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se
extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, después el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano:metanol:ácido acético glacial
(89:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título (60 mg)
en forma de un sólido amorfo, amarillo, pálido.
\delta(CDCl_{3}): 1,70 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,67 (m,
2H), 4,17 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,25-7,70 (m,
9H).
Preparación
20
Se añadió dispersión de hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (43 mg, 1,07 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 9 (380 mg, 0,99 mmol) en
dimetilformamida anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió
1,4-diyodobutano (0,14 ml, 1,06 mmol) y se continuó
agitando durante 18 horas, después se añadió más dispersión de
hidruro sódico al 60% en aceite mineral (43 mg, 1,07 mmol) y se
continuó agitando durante 4 horas más. La mezcla resultante se
repartió entre acetato de etilo y agua, después la fase orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente,
produciendo el compuesto del título (340 mg) en forma de un sólido
amorfo. \delta(CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,88 (m, 2H),
2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,63 (m, 2H); 3,60 (t,
2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,03 (s a, 1H),
7,20-7,43
(m, 8H).
(m, 8H).
Preparación
21
Obtenido en forma de un sólido (54%), a partir
del compuesto del título de la Preparación 20, usando el
procedimiento de la Preparación 15, pero con un gradiente de elución
de hexano:acetato de etilo (75:25 a 0:100) para la etapa de
purificación por cromatografía. \delta(CDCl_{3}): 1,65
(m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,50 (m, 2H),
2,63 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,03 (s a, 1H),
7,20-7,43 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 426
(M+H)^{+}.
Preparación
22
Esto se realizó como para la Preparación 19 y en
la misma escala molar, usando el compuesto del título de la
Preparación 8 y yoduro de etilo. Sin embargo, en este caso, no fue
aparente la hidrólisis de éster concomitante y por lo tanto el
producto requerido se aisló en una fase orgánica durante el
tratamiento y la purificación por cromatografía ultrarrápida, usando
diclorometano como eluyente, dando el compuesto del título (125 mg)
como un sólido amorfo blanco, \delta(CDCl_{3}): 1,04 (t,
6H), 2,08-2,26 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H),
3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m,
4H), 7,60 (m, 4H).
Preparación
23
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (1,5 ml, 1,5 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 22 (120 mg, 0,28 mmol) en una mezcla de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (2 ml). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 70 horas, se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el
compuesto del título (95 mg) en forma de un sólido amorfo amarillo
pálido \delta (CDCl_{3}): 1,10 (t, 6H),
2,10-2,28 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,15
(m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 (m,
4H).
Preparación
24
Esto se realizó esencialmente como para la
Preparación 14, usando el compuesto del título de la Preparación 8 y
yoduro de n-butilo, pero empleando 1,0 equiv. mol de hidruro
sódico,
1-metilpirrolidin-2-ona
como disolvente y un tiempo de reacción de alquilación de 70 horas,
proporcionando el compuesto del título (78%) en forma de un sólido
incoloro, p.f. 15 2-154ºC. Encontrado, C, 67,09; H,
6,76; N, 3,22. C_{24}H_{29}NO_{4}S requiere C, 67,42; H, 6,84;
N, 3,28%. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 2,05
(m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,55 (m,
1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 6,08
(s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 428
(M+H)^{+}
\newpage
Preparación
25
Una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,5
ml, 1,5 mmol) se añadió a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 24 (220 mg, 0,51 mmol) en una mezcla de
1,4-dioxano (3 ml) y metanol (10 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos, se diluyó con
agua y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, después el
precipitado se recogió y se secó al vacío, formando el compuesto del
título (200 mg) en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f.
180-182ºC. Encontrado: C, 65,64; H, 6,42; N, 3,30.
C_{23}H_{27}NO_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 65,38; H, 6,68;
N, 3,32%. \delta (DMSO_{d6}): 0,83 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,81
(m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H),
4,05 (dd, 1H), 6,22 (s a, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (m,
2H), 7,64 (m, 4H), 13,30 (s a,
1H).
1H).
LRMS (Termonebulización) : 387
(M+NH_{4}-CO_{2})^{+}.
Preparación
26
Obtenido en forma de un sólido (79%), p.f.
149-151ºC después de la cristalización en éter
diisopropílico a partir del compuesto del título de la Preparación 8
y
3-bromo-2-metilprop-1-eno,
usando el procedimiento de la Preparación 14. \delta (CDCl_{3}):
1,77 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 3H), 2,80 (dd, 1H), 3,57
(m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H),
4,75 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,10 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m,
4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 426
(M+H)^{+}
Preparación
27
Obtenido en forma de un sólido incoloro (94%),
p.f. 153-155ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 26, usando el procedimiento de la Preparación 15.
\delta (CDCl_{3}): 1,79 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H),
2,90 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,20 (dd,
1H), 4,80 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44
(m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 368
(M+H-CO_{2})^{+}.
Preparación
28
Se añadió hidruro sódico al 60% en una dispersión
en aceite mineral (70 mg, 1,75 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 9 (600 mg, 1,56 mmol) en
dimetilformamida anhidra (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadió bromuro de
alilo (0,145 ml, 1,72 mmol) y la agitación se continuó durante 2
horas, después se añadió más dispersión de hidruro sódico al 60% (70
mg, 1,75 mmol) seguido, después de 20 minutos, de yoduro de metilo
(0,11 ml, 1,72 mmol). la mezcla de reacción se agitó durante 20
horas más y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, después el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando hexano:acetato de etilo (92,5:7,5) como
eluyente, produciendo el compuesto del título (263 mg) en forma de
una goma incolora. \delta (CDCl_{3}): 1,62 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,59 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,80
(s, 3H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,08 (s a, 1H),
7,20-7,44 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 440
(M+H)^{+}.
Preparación
29
Obtenido en forma de una goma incolora (90%) a
partir del compuesto del título de la Preparación 28 usando el
procedimiento de la Preparación 15, pero con una duración de
reacción de 24 horas. \delta (CDCl_{3}): 1,63 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,62 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,22
(m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,07 (s a, 1H), 7,17-7,45 (m,
8H).
LRMS (Termonebulización): 382
(M+H-CO_{2})^{+}, 426
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
30
Se añadió carbonato potásico (2,39 g, 17,4 mmol)
a una mezcla agitada de
1-benzhidril-3-metanosulfoniloxiazetidina
(J. Org. Chem., 1972, 37, 3953; 5 g, 15,8 mmol),
4-fenilfenol (2,95 g, 17,4 mmol) y dimetilformamida
anhidra (65 ml), después la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas, se dejó enfriar y se repartió entre acetato de
etilo y agua. la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera
saturada, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a PRESIÓN REDUCIDA,
después el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
hexano:acetato de etilo (95:5) como eluyente, dando el compuesto del
título (1,32 g) en forma de un sólido amorfo incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 3,17 (dd, 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,83 (m,
1H), 6,81 (d, 1H), 7,16-7,55 (m, 17H).
LRMS (Termonebulización): 392
(M+H)^{+}.
Preparación
31
Una mezcla agitada del compuesto del título de la
Preparación 30 (1,03 g, 2,63 mmol), hidróxido de paladio al 10%
sobre carbono activado (100 mg), etanol (100 ml), acetato de etilo
(20 ml) y ácido acético glacial (10 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50
psi) y a 50ºC durante 20 horas y después se filtró. La capa de
filtro se lavó con etanol. los lavados combinados y el filtrado se
evaporaron a presión reducida y después el residuo se basificó con
una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. Esta mezcla se extrajo
con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el
compuesto del título que contenía 1 equiv. mol de difenilmetano*
(456 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 1,75 (s a, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,98 (s,
2H)*, 6,82 (d, 2H), 7,20-7,55 (m, 17H)*
LRMS (Termonebulización): 226
(M+H)^{+}
Preparación
32
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(22%) a partir del compuesto del título de la Preparación 31 y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 8. \delta (CDCl_{3}): 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H),
4,23 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,34 (m,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 4H).
LRMS (APCI): 362 (M+H)^{+}
Preparación
33
A. Una solución 2,5 M de
n-butillitio en hexano (3,8 ml, 9,4 mmol) se añadió durante
aproximadamente 10 minutos a una mezcla agitada de
2,5-dibromotolueno (2,35 g, 9,4 mmol) en éter
anhidro (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente
-75ºC. Después de 1 hora más, se añadió una solución de
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo (1,7 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5
ml) a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo por
debajo de -60ºC.
La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente
-75ºC durante 1 hora, se dejó calentar a aproximadamente 0ºC y se
inactivó con una solución acuosa de cloruro amónico.
La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida, usando éter:hexano (50:50)
como eluyente, proporcionando dos productos isoméricos.
El isómero menos polar (0,6 g, 20%) se aisló en
forma de una espuma incolora y se identificó como
4-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de t-butilo. \delta (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,55 (s,
1H), 1,82-2,03 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,23 (m, 2H),
4,01 (m, 2H), 7,20-7,33 (m, 3H).
LRMS (Termonebulización) 369/371
(M+H)^{+}
El isómero más polar se recogió en forma de una
mezcla 4:1 del compuesto del
título:4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo (2,15 g), una porción del cual se cristalizó en
éter diisopropílico, formando el compuesto del título puro (570 mg)
en forma de un sólido incoloro, p.f. 102-103ºC.
Encontrado: C, 55,14; H, 6,58; N, 3,76. C_{17}H_{24}BrNO_{2}
requiere C, 55,14; H, 6,53; N, 3,78%. \delta (CDCl_{3}): 1,49
(s, 9H), 1,51 (s, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),
3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d,
1H).
LRMS (Termonebulización): 369/371
(M+H)^{+}
B. Una solución 2,5 M de
n-butillitio en hexano (38 ml, 94 mmol) se añadió durante
aproximadamente 10 minutos a una mezcla agitada de
2-bromo-5-yodo-tolueno
(28 g, 94 mmol) en éter anhidro (500 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, a aproximadamente -75ºC. Después de 15 minutos más, se
añadió una solución de
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo (17 g, 85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50
ml) a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo por
debajo de -60ºC.
La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente
-75ºC durante 1 hora, se dejó calentar a 0ºC y se inactivó con una
solución acuosa de cloruro amónico. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
El residuo se disolvió en pentano y la solución resultante se enfrió
a 0ºC, cuando cristalizó el compuesto del título. Éste se recogió y
se secó, produciendo un sólido incoloro (20,1 g, 64%), idéntico al
obtenido en la Preparación 33A.
Preparación
34
Obtenido en forma de un sólido amorfo (74%) a
partir de 1,4-dibromobenceno y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 33.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),
3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 357
(M+H)^{+}.
Preparación
35
Se añadió ácido trifluoroacético (100 ml) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 33 (20
g) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 18
horas más, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el
residuo se basificó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico
a pH>12. La mezcla resultante se extrajo con éter y después los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título
(13,6 g) en forma de un sólido de bajo punto de fusión. \delta
(CDCl_{3}): 1,60 (s a, 1H), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,52 (m
2H), 6,10 (s a, 1H), 4,05 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,46 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 251/253
(M+H)^{+}.
Preparación
36
Obtenida en forma de un sólido (87%), p.f.
76-78ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 34 y ácido trifluoroacético, usando el procedimiento de
la Preparación 35. \delta (CDCl_{3}): 2,13 (m, 2H), 3,12 (t, 2H,
3,53 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 239
(M+H)^{-}.
Preparación
37
Se añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,9 ml, 4,0
mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 35 (2 g, 7,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml),
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después, se
añadió una solución de clorosulfonilacetato de metilo (1,64 g, 9,5
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante
se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato
de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico y después la
fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano como eluyente, seguido de
cristalización en éter isopropílico, produciendo el compuesto del
título (1,65 g, 55%) en forma de un sólido incoloro, p.f.
110-112ºC. Encontrado: C, 46,32; H, 4,62; N, 3,55.
C_{15}H_{18}BrNO_{4}S requiere C, 46,40; H, 4,67, N, 3,61%.
\delta (CDCl_{3}): 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 2H),
3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,02 (s a, 1H), 7,02 (dd,
1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 404/406
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Preparación
38
Obtenido en forma de un sólido incoloro (32%),
p.f. 100-102ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 36 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 37. Encontrado: C, 44,95; H, 4,26;
N, 3,65. C_{14}H_{16}BrNO_{4}S requiere C, 44,93; H, 4,31; N,
3,74%. \delta (DMSO_{d6}): 2,47 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,94 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55
(d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 393
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
39
Se añadió
bis-2-yodoetil éter (3,9 g, 12 mmol)
a una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 37
(3,6 g, 9,3 mmol), carbonato potásico anhidro (3,8 g, 27,8 mmol) y
dimetilsulfóxido anhidro (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre éter y agua y después la fase orgánica se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando
diclorometano:metanol (99:1) como eluyente, seguido de
cristalización en éter diisopropílico, proporcionando el compuesto
del título (3,43 g, 80%) en forma de un sólido incoloro, p.f.
128-130ºC. Encontrado: C, 49,92; H, 5,40; N, 2,90.
C_{19}H_{24}BrNO_{5}S requiere C, 49,78; H, 5,28; N, 3,06%.
\delta (CDCl_{3}): 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (m, 2H),
2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,8 (s, 3H),
4,00-4,10 (m, 4H), 6,00 (s a, 1H), 7,03 (dd, 1H),
7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 477
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
40
Se añadió yodometano (2 ml, 32,1 mmol) a una
mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 37 (5 g,
12,9 mmol), carbonato potásico anhidro (5,4 g, 39,1 mmol) y
dimetilsulfóxido anhidro (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre éter y agua y después la fase orgánica se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando un
gradiente de elución de éter:pentano (del 40:60 al 100:0), seguido
de cristalización en éter diisopropílico, formando el compuesto del
título (4,7 g, 87%) en forma de un sólido incoloro, p.f.
100-101ºC. Encontrado: C, 49,00; H, 5,33; N, 3,28.
C_{17}H_{22}BrNO_{4}S requiere C, 49,04; H, 5,33; N, 3,36%.
\delta (CDCl_{3}): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H),
3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 6,00 (s a, 1H), 7,03 (dd,
1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
Preparación
41
A una solución del compuesto del título de la
Preparación 37 (776 mg, 2 mmol) en 1,2-dimetoxietano
desgasificado (20 ml) se le añadió ácido
3-etoxifenilborónico (430 mg, 2,6 mmol), fluoruro de
cesio (790 mg, 5,2 mmol), tri-o-tolilfosfina (61 mg, 0,2
mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (91
mg, 0,1 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante aproximadamente 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida y después el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando
diclorometano como eluyente, seguido de cristalización en éter
diisopropílico, produciendo el compuesto del título (665 mg, 78%) en
forma de un sólido incoloro, p.f. 79-81ºC.
Encontrado: C, 64,40; H, 6,37; N, 3,17. C_{23}H_{27}NO_{5}S
requiere C, 64,31; H, 6,34; N, 3,26%. \delta (CDCl_{3}): 1,43
(t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,82 (s, 3H),
4,03 (s, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (s a, 1H),
6,84-6,93 (m, 3H), 7,20-7,37 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 447
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
42
Se añadió lentamente nitrito de n-amilo
(8,1 ml, 60 mmol) a una mezcla agitada de
4-bromo-2-metoxianilina
(J. Med. Chem., 1989, 32, 1936; 8,1 g, 60 mmol) y benceno (175 ml),
en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente 50ºC. Cuando se
completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante aproximadamente 3 horas, después se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se
destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano y después con acetato
de etilo y se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando un
gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (del 100:0 al 95:5),
dando el compuesto del título (1,66 g) en forma de un sólido
incoloro, p.f. 50-52ºC. \delta (CDCl_{3}): 3,77
(s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,30 (m, 1H),
7,36-7,41 (m, 2H), 7,41-7,49 (m,
2H).
Preparación
43
Una solución 2,5 M de n-butillitio en
hexano (4,4 ml, 11 mmol) se añadió durante aproximadamente 10
minutos a una mezcla agitada del compuesto del título de la
Preparación 42 (2,6 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml),
en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente -75ºC. Después de 1
hora más, se añadió una solución de
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo (2,2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo por
debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente
-75ºC durante 1 hora, después se calentó lentamente a temperatura
ambiente y se inactivó con una solución acuosa de cloruro sódico. La
fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida, usando hexano:acetato de etilo (3:1)
como eluyente produjo el compuesto del título (3,4 g) en forma de un
semi-sólido incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,50
(s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
4,08 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27-7,37
(m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 2H).
Preparación
44
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 43 (3,4
g, 11,9 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente.
Después de 72 horas más, la mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida y el residuo se basificó con una solución acuosa 1 M de
hidróxido sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano
y después los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el
compuesto del título (2,79 g) en forma de un aceite viscoso
amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,73 (s, 1H), 2,51 (m,2 H), 3,14
(t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 7,01 (s, 1H),
7,05 (d, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,52
(d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 266
(M+H)^{+}.
Preparación
45
Se añadió gota a gota
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,0
ml, 4,4 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 44 (1,95 g, 7,3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40
ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió una solución
de clorosulfonilacetato de metilo (1,5 g, 8,8 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas y después se
le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50
ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y después
los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano como eluyente, formando el
compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido amarillo pálido,
p.f. 92-95ºC. Encontrado: C, 62,24; H, 5,70; N,
3,42. C_{21}H_{23}NO_{5}S requiere C, 62,82; H, 5,77; N,
3,49%. \delta (CDCl_{3}): 2,73 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,84 (s,
3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,98
(s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,44 (t,
2H), 7,56 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 402
(M)^{+}.
Preparación
46
Obtenido en forma de un aceite incoloro (67%), a
partir de
4-bromo-3-fluorobifenilo
y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),
3,26 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 6H), 7,57
(d, 2H).
Preparación
47
Obtenida en forma de un sólido incoloro (90%),
p.f. 79-82ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 46 y ácido trifluoroacético, usando el procedimiento
de la Preparación 44. \delta (CDCl_{3}): 1,85 (s, 1H), 2,49 (m,2
H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,24 (s a, 1H),
7,12-7,27 (m, 2H), 7,35-7,52 (m,
4H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 253
(M)^{+}.
Preparación
48
Obtenido en forma de un sólido incoloro (38%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 47 y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 45. \delta (DMSO_{d6}): 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H),
3,68 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,33 (s a, 1H),
7,34-7,57 (m, 8H).
LRMS (Termonebulización): 407
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
49
Se añadió yodometano (0,2 ml, 3,4 mmol) a una
mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 45 (0,54
g, 1,4 mmol), carbonato potásico anhidro (0,53 g, 4,1 mmol) y
dimetilsulfóxido anhidro (5 ml) y después la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La
mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua y
después la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (540
mg) en forma de un aceite amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}):
1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,14 (m,
2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 2H),
7,27-7,37 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,54 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 430
(M+H)^{+}.
Preparación
50
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (1,2 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 49 (250 mg, 0,58 mmol) en metanol (5 ml).
La solución resultante se calentó a 50ºC durante aproximadamente 2
horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en
acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2 M y
después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, dando el compuesto del título (210 mg) en forma de un
semi-sólido amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}):
1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (m,
2H), 6,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 2H),
7,27-7,36 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,53 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 433
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
51
Una solución de
4-bromo-2-metoxianilina
(J. Med. Chem., 1989, 32, 1936; 17,9 g, 88,6 mmol) en éter anhidro
(350 ml) se añadió durante aproximadamente 1 hora a trifluoruro
eterato de boro (27 ml, 212 mmol) a -15ºC. La solución resultante se
agitó a -15ºC durante aproximadamente 5 minutos y después se le
añadió lentamente una solución de nitrito de t-butilo (11,4
ml, 106 mmol) en éter anhidro (100 ml), manteniendo la temperatura
interna a aproximadamente 15ºC. La mezcla de reacción se agitó a
-15ºC durante 15 minutos más y después a 4ºC durante aproximadamente
4 horas. Se añadió pentano y el precipitado resultante se recogió,
se lavó con pentano y se secó a presión reducida, produciendo el
compuesto del título (20,1 g) en forma de un sólido púrpura.
\delta (CD_{3}CN): 4,20 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H),
8,16 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 301
(M)^{+}.
Preparación
52
Se añadió 1,4-dioxano anhidro (80
ml) a una mezcla del compuesto del título de la Preparación 51 (8,0
g, 26,6 mmol), ácido 3-etoxifenilborónico (5,3 g,
31,9 mmol) y acetato de paladio (II) (0,35 g, 1,3 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
16 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua 8100 ml) y éter
(100 m), se filtró y el filtrado se extrajo con éter (2 x 100 ml).
Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y después se
evaporaron a presión reducida. La purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida, usando pentano:éter (20:1) como eluyente
proporcionó el compuesto del título (6,9 g) en forma de un aceite
incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,10
(c, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,10-7,24 (m,
3H), 7,27-7,38 (m, 1H).
LRMS (Termonebulización): 308
(M+H)^{+}
Preparación
53
Obtenido en forma de un aceite incoloro (60%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 52 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 1,44 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H),
2,03 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 4H), 6,86 (d,
1H), 7,08 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (m, 2H).
Preparación
54
Obtenida en forma de un aceite viscoso amarillo
pálido (91%), a partir del compuesto del título de la Preparación 53
y ácido trifluoroacético, usando el procedimiento de la Preparación
44. \delta (CDCl_{3}): 1,44 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,16 (t, 2H),
3,58 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (c, 2H), 6,19 (s a, 1H), 6,86 (d,
1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 310
(M+H)^{+}.
Preparación
55
Obtenido en forma de un
semi-sólido amarillo (22%), a partir del compuesto
del título de la Preparación 54 y clorosulfonilacetato de metilo,
usando el procedimiento de la Preparación 45. \delta (CDCl_{3}):
1,43 (t, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s,
3H), 4,04 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 6,10 (s a, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96
(s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 446
(M+H)^{+}.
Preparación
56
A una solución del compuesto del título de la
Preparación 38 (250 mg, 0,7 mmol) en
1,2-dimetoxietano (8 ml) se le añadieron ácido
3-etoxifenilborónico (168 mg, 1,0 mmol), fluoruro de
cesio (226 mg, 1,5 mmol), tri-o-tolilfosfina (21 mg, 0,07
mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (31
mg, 0,035 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante aproximadamente 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, después el residuo se
trituró con hexano-éter, formando el compuesto del título (222 mg)
en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
120-122ºC. Encontrado: C, 64,25; H, 6,01; N, 2,99.
C_{22}H_{25}NO_{5}S requiere C, 63,60; H, 6,06; N, 3,37%.
\delta (DMSO_{d6}): 1,32 (t, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,50 (t, 2H),
3,71 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 4,10 (c, 2H), 3,47 (s, 2H), 6,27 (s a,
1H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,52
(d, 2H), 7,66 (d, 2H).
LRMS (Termonebulización): 433
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
57
Obtenido en forma de un sólido amarillo (93%), a
partir de
4-bromo-2-metilanilina
y nitrito de t-butilo, usando el procedimiento de la
Preparación 51. \delta (CD_{3}CN): 2,70 (s, 3H), 7,93 (d, 1H),
8,04 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Preparación
58
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(25%), a partir del compuesto del título de la Preparación 57 y
ácido 3-metoxifenilborónico, usando el procedimiento
de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 2,15 (s, 3H), 3,84 (s,
3H), 6,79-6,94 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
Preparación
59
Obtenido en forma de un aceite incoloro (63%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 58 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,04 (m, 2H),
2,19 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,85 (s,
1H), 6,90 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,38 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 399
(M+H)^{+}.
Preparación
60
Obtenida en forma de un
semi-sólido amarillo pálido (93%), a partir del
compuesto del título de la Preparación 59 y ácido trifluoroacético,
usando el procedimiento de la Preparación 44. \delta (CDCl_{3}):
2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,83 (s,
3H), 6,18 (s a, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,16-7,36 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 280
(M+H)^{+}.
Preparación
61
Una solución de clorosulfonilacetato de metilo
(0,65 g, 3,7 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a
una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 60
(0,92 g, 3,3 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(0,76 g, 4,9 mmol) en diclorometano (20 ml) a aproximadamente 0ºC,
el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con
diclorometano. La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico
0,1 M, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, después
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando
diclorometano como eluyente, produciendo el compuesto del título
(250 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
83-85ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,69
(m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,03 (s, 2H),
4,11 (m, 2H), 6,09 (s a, 1H), 6,83-6,97 (m, 3H),
7,17-7,35 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 416
(M+H)^{+}.
Preparación
62
Se añadió n-butillitio (11 ml de una
solución 2,5 M en hexano, 28 mmol) a una solución agitada de
3-etilbromobenceno (Chem. Pharm. Bull., 1968, 16,
2456; 4,6 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), mientras
que se mantenía la temperatura interna por debajo de -60ºC. La
mezcla se agitó a aproximadamente -70ºC durante 1 hora, después se
le añadió gota a gota borato de tributilo (4,4 ml, 38 mmol) y de
nuevo manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. La
mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 30 minutos y después se
dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Se añadió ácido
clorhídrico 2 M, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml)
y los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El
residuo se disolvió en éter (50 ml), la solución se extrajo con una
solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2 x 30 ml) y la fase acuosa
se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con éter
(3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,9 g, 24%). \delta (DMSO_{d6}): 1,17
(t, 3H), 2,57 (c, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,93 (s, 2H).
Preparación
63
Obtenido en forma de un sólido amarillo (75%),
p.f. 58-60ºC, a partir de los compuestos del título
de la Preparación 62 y de la Preparación 37, usando el procedimiento
de la Preparación 41. \delta (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H), 2,50 (s,
3H), 2,68 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,10
(s, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,14-7,37 (m, 7H).
LRMS (Termonebulización): 431
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
64
Obtenido en forma de un sólido vidrioso (20%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 61 y
2-yodoetil éter, usando el procedimiento de la
Preparación 39. \delta (CDCl_{3}): 2,20-2,34 (m,
5H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,83
(s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,05 (s a, 1H),
6,91 (m, 3H), 7,23-7,36 (m, 4H).
LRMS (APCI): 486 (M+H)^{+}.
Preparación
65
Obtenido en forma de un sólido amarillo pálido
(93%), p.f. 180-190ºC, a partir del compuesto del
título de la Preparación 64, usando el procedimiento de la
Preparación 50. \delta (CDCl_{3}): 2,20-2,33 (m,
5H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,82
(s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,04 (s a, 1H), 6,88 (m, 3H),
7,21-7,36 (m, 4H).
Preparación
66
Una solución agitada del compuesto del título de
la Preparación 64 (315 mg, 0,65 mmol), formiato amónico (200 mg, 3,2
mmol), paladio al 10% sobre carbono (50 mg) y metanol (5 ml) se
calentó a reflujo durante 1,5 horas, después se dejó enfriar y se
filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se
repartió entre éter y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida, después el residuo se cristalizó en
metanol, produciendo el compuesto del título (215 mg) en forma de un
sólido blanco, p.f. 137-139ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,75-1,94 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,22
(d, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,07 (t, 2H),
3,32 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,00 (d,
1H), 4,02 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,32
(m, 1H).
LRMS (APCI): 486 (M+H)^{+}.
Preparación
67
Obtenido en forma de un sólido blanco (84%), p.f.
225-228ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 66, usando el procedimiento de la Preparación 50, pero
con una mezcla de metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (10 m l) como
disolvente. Encontrado: C, 63,04; H, 6,59; N, 2,91.
C_{25}H_{31}NO_{6}S requiere C, 63,40; H, 6,60; N, 2,96%.
\delta (DMSO_{d6}): 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,93 (dt, 2H),
2,20 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,20 (t,
2H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,86
(m, 3H), 7,11 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 13,80 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 474 (M)^{+}.
Preparación
68
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(78%), a partir del compuesto del título de la Preparación 51 y
ácido 3-metoxifenilborónico, usando el procedimiento
de la Preparación 52. Encontrado: C, 57,77; H, 4,51.
C_{14}H_{13}BrO_{2} requiere C, 57,36; H, 4,47. \delta
(CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91 (d, 1H),
7,03-7,39 (m, 6H).
LRMS (Termonebulización): 311
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
69
Obtenido en forma de un aceite incoloro (67%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 68 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,06 (m, 2H),
3,28 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,06 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (m,
3H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 436
(M+Na)^{+}.
Preparación
70
Una solución agitada del compuesto del título de
la Preparación 69 (6,7 g, 16,2 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (6,17 g, 32,5 mmol) en tolueno (70 ml) se
calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark hasta que
se completó la retirada de agua (aprox. 4 horas) y después se
dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla
resultante se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico
(3 x 50 ml) y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título
(3,3 g) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,80
(s a, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,1 4 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,84 (s, 6H),
6,20 (s a, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,98-7,36 (m, 6H).
LRMS (Termonebulización): 296
(M+H)^{+}.
Preparación
71
Obtenido en forma de un
semi-sólido amarillo (40%), a partir del compuesto
del título de la Preparación 70 y clorosulfonilacetato de metilo,
usando el procedimiento de la Preparación 45. Encontrado: C, 58,87;
H, 5,65; N, 3,11. C_{22}H_{25}NO_{6}S; 1,00 H_{2}O requiere
C, 58,78; H, 6,05; N, 3,12%. \delta (CDCl_{3}): 2,71 (m, 2H),
3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,11 (m,
2H), 6,11 (s a, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12
(m, 2H), 7,32 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 449
(M+H)^{+}.
Preparación
72
Obtenido en forma de un
semi-sólido incoloro (40%), a partir del compuesto
del título de la Preparación 71 y yodometano, usando el
procedimiento de la Preparación 49. Encontrado: C, 62,30; H, 6,29;
N, 3,00. C_{24}H_{29}NO_{6}S requiere C, 62,73; H, 6,36; N,
3,05%. \delta (CDCl_{3}): 1,68 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (s
a, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,31
(m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 460
(M+H)^{+}.
Preparación
73
Obtenido en forma de un sólido incoloro (80%),
p.f. 140-142ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 72, usando el procedimiento de la Preparación 66.
Encontrado: C, 62,31; H, 6,87; N, 2,91. C_{24}H_{31}NO_{6}S
requiere C, 62,45; H, 6,77; N, 3,03%. \delta (CDCl_{3}): 1,66
(s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,49 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H),
3,84 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,08 (m,
2H), 7,29 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 462
(M+H)^{+}.
Preparación
74
Obtenido en forma de un sólido incoloro (80%),
p.f. 164-165ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 73, usando el procedimiento de la Preparación 50.
Encontrado: C, 61,64; H, 6,53; N, 8,06. C_{23}H_{29}NO_{6}S
requiere C, 61,73; H, 6,53; N, 3,13%. \delta (CDCl_{3}): 1,69
(s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (m,
2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 465
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
75
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(29%), a partir del compuesto del título de la Preparación 55 y
yodometano, usando el procedimiento de la Preparación 49.
Encontrado: C, 62,99; H, 6,64; N, 2,88. C_{25}H_{31}NO_{6}S
requiere C, 63,40; H, 6,60, N, 2,96%. \delta (CDCl_{3}): 1,43
(t, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 4,07 (c, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (s a, 1H), 6,87 (d,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 474
(M+H)^{+}.
Preparación
76
Obtenido en forma de un
semi-sólido incoloro (83%) a partir del compuesto
del título de la Preparación 75, usando el procedimiento de la
Preparación 66. Encontrado: C, 62,86; H, 7,12; N, 2,68.
C_{25}H_{33}NO_{6}S requiere C, 63,14; H, 6,99; N, 2,95%.
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,86 (m, 4H),
2,70 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,97 (m, 2H), 4,06 (c,
2H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 476
(M+H)^{+}.
Preparación
77
Obtenido en forma de un sólido incoloro (95%) a
partir del compuesto del título de la Preparación 76, usando el
procedimiento de la Preparación 50. Encontrado: C, 61,92; H, 7,00;
N, 2,72. C_{24}H_{31}NO_{6}S requiere C, 62,45; H, 6,77; N,
3,03%. \delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,87 (m,
4H), 2,70 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 4H), 6,8
0(s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 479
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
78
Obtenido en forma de una espuma incolora (86%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 39 y ácido
3-etoxifenilborónico, usando el procedimiento de la
Preparación 41, pero con metanol:diclorometano (1:99) como eluyente.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
2,44 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,9
0(s, 3H), 4,00-4,15 (m, 6H), 6,03 (s a, 1H),
6,83-6,92 (m, 3H), 7,20-7,36 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 500
(M+H)^{+}.
Preparación
79
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (2,3 ml, 2,3 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 78 (290 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de
metanol (10 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La solución
resultante se calentó a 80ºC durante aproximadamente 5 horas,
después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a
presión reducida. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M
y acetato de etilo y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter
diisopropílico, formando el compuesto del título (220 mg) en forma
de un sólido incoloro, p.f. 203-205ºC. Encontrado:
C, 64,14; H, 6,47; N, 2,87. C_{26}H_{31}NO_{6}S requiere C,
64,31; H, 6,44; N, 2,89%. \delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 2,27
(m, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,42 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H),
3,67 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 6H), 6,04 (s a, 1H),
6,82-6,93 (m, 3H), 7,20-7,35 (m,
4H).
LRMS (Termonebulización): 486
(M+H)^{+}.
Preparación
80
Obtenido en forma de un sólido incoloro (80%),
p.f. 75-76ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 41 y yodometano, usando el procedimiento de la
Preparación 40. Encontrado: C, 65,55; H, 6,82; N, 2,98.
C_{25}H_{31}NO_{5}S requiere C, 65,62; H, 6,83; N, 3,06%
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H),
2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (c, 2H), 4,12 (m,
2H), 6,06 (s a, 1H), 6,83-6,92 (m, 3H),
7,20-7,35 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 458
(M+H)^{+}.
Preparación
81
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(50%), a partir del compuesto del título de la Preparación 80,usando
el procedimiento de la Preparación 79, pero con purificación por
cromatografía ultrarrápida usando metanol:diclorometano (2:98).
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,25 (s, 3H),
2,60 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,03 (s a,
1H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,20-7,35
(m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 444
(M+H)^{+}.
Preparación
82
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(99%), a partir del compuesto del título de la Preparación 41,
usando el procedimiento de la Preparación 66. \delta (CDCl_{3}):
1,43 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m,
1H), 3,01 ( m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,05
(c, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H),
7,05-7,34 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 432
(M+H)^{+}.
Preparación
83
Obtenido en forma de una goma incolora (91%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 82 y yodometano,
usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}):
1,42 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,29
(s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (m, 2H),
4,06 (c, 2H), 6,82-6,90 (m, 3H),
7,06-7,35 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 460
(M+H)^{+}.
Preparación
84
Obtenido en forma de un sólido incoloro (72%),
p.f. 125-128ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 83, usando el procedimiento de la Preparación 79, con
la excepción de que el producto bruto se cromatografió de forma
ultrarrápida usando metanol:diclorometano (3:97), antes de la
cristalización en éter diisopropílico. Encontrado: C, 64,14; H,
7,01; N, 3,06. C_{24}H_{31}NO_{6}S requiere C, 64,69; H, 7,01;
N, 3,14%. \delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 1,68 (s, 6H),
1,77-1,97 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10
(m, 2H), 4,00-4,10 (m, 4H),
6,80-6,90 (m, 3H), 7,03-7,35 (m,
4H).
LRMS (APCI): 446 (M+H)^{+}.
Preparación
85
Una solución agitada del compuesto del título de
la Preparación 37 (206 mg, 0,53 mmol),
2-(tri-n-butilestannil)piridina (Tetrahedron, 1997
53, 859; 295 mg, 0,80 mmol), tri-o-tolilfosfina (50
mg, 0,16 mmol), acetato de paladio (II) (12 mg, 0,05 mmol) y
trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) en acetonitrilo anhidro (6 ml), en
una atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 6 horas. Se
añadieron más porciones de tri-o-tolilfosfina (50 mg, 0,16
mmol) y acetato de paladio (II) (12 mg, 0,05 mmol) y después el
calentamiento a reflujo se continuó durante 24 horas más. La mezcla
fría resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y después la fase orgánica
separada se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de
etilo (del 100:0 al 95:5), produciendo el compuesto del título (20
mg, 10%) en forma de un sólido amorfo incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 2,39 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s,
3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H),
7,23-7,3 0(m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,75 (dd,
1H), 8,00 (d, 1H).
LRMS (APCI): 387 (M+H)^{+}.
Preparación
86
Obtenido en forma de una espuma incolora (78%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 37 y
3-(tri-n-butilestannil)piridina, usando el
procedimiento de la Preparación 85, con la excepción de que el
tiempo de reacción fue de 5 horas a reflujo seguido de 72 horas a
temperatura ambiente. Encontrado: C, 62,07; H, 5,78; N, 7,09.
C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}S requiere C, 62,16; H, 5,74; N,
7,25%. \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,68 (t,
2H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H),
7,20-7,40 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (m, 2H).
LRMS (APCI): 387 (M+H)^{+}.
Preparación
87
Obtenido en forma de una espuma incolora (54%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 37 y
4-(tri-n-butilestannil)piridina, usando el
procedimiento de la Preparación 85. Encontrado: C, 61,98; H, 5,80;
N, 7,1 3. C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}S requiere C, 62,16; H,
5,74; N, 7,2%. \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H),
3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (s a,
1H), 7,20-7,30 (m, 5H), 8,66 (d, 2H).
LRMS (APCI): 387 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
88
Una solución 2,5 M de n-butillitio en
hexano (4,5 ml, 11,3 mmol) se añadió a una solución agitada de
2-bromo-6-etoxipiridina
(Rec. Trav. Chim., 1965, 84, 53; 2,1 g, 11,3 mmol) en éter
anhidro (25 m), en una atmósfera de nitrógeno, a aproximadamente
40ºC. Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió lentamente
cloruro de tri-n-butilestaño (3,1 ml, 11,4 mmol) y, después
de 15 minutos más, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó mediante la
adición de una solución acuosa de cloruro amónico y después la fase
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de
pentano:diclorometano (del 100:0 al 80:20), dando el compuesto del
título (1,6 g, 34%) en forma de un aceite incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30-1,42
(m, 9H), 1,58 (m, 6H), 4,40 (c, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,39 (dd, 1H).
Preparación
89
Una mezcla agitada de los compuestos del título
de la Preparación 40 (500 mg, 1,2 mmol) y de la Preparación 88 (745
mg, 1,8 mmol), tri-o-tolilfosfina (109 mg, 0,36 mmol),
acetato de paladio (II) (30 mg, 0,13 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,025
mmol), trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y acetonitrilo anhidro (15
ml), en una atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 18
horas. La mezcla fría se repartió entre acetato de etilo y una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después la fase
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de pentano:éter (del
95:5 al 80:20), produciendo el compuesto del título (290 mg, 52%) en
forma de una espuma incolora. \delta (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H),
1,68 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s,
3H), 4,12 (m, 2H), 4,40 (c, 2H), 6,07 (s a, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,98
(d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
LRMS (APCI): 459 (M+H)^{+}.
Preparación
90
Una solución agitada del compuesto del título de
la Preparación 89 (280 mg, 0,6 mmol) en metanol (12 ml) se hidrogenó
a una presión de 345 kPa (50 psi) sobre paladio al 10% sobre carbono
(50 mg) durante 18 horas y después la mezcla resultante se filtró.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida, usando un gradiente de elución de
pentano:éter (del 90:10 al 70:30), proporcionando el compuesto del
título (70 mg, 25%) en forma de una espuma incolora. \delta
(CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,89 (m,
2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (d
a, 2H), 4,38 (c, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38
(d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
LRMS (APCI): 461 (M+H)^{+}.
Preparación
91
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 91 (68 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de
1,4-dioxano (2 ml) y una solución acuosa 1 M de
hidróxido sódico (0,26 ml, 0,26 mmol) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La solución resultante se diluyó con agua
(20 ml), se acidificó con ácido acético glacial a pH \sim4 y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, formando el compuesto del título (60 mg,
87%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 178-179ºC.
Encontrado: C, 61,53; H, 6,81; N, 6,09.
C_{23}H_{30}N_{2}O_{5}S requiere C, 61,86; H, 6,77; N,
6,27%. \delta (CDCl_{3}): 1,39 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,82 (m,
2H), 1,90 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (d
a, 2H), 4,38 (c, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38
(d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
Preparación
92
Obtenido en forma de un sólido incoloro (67%),
p.f. 203-206ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 8 y bis-2-yodoetil éter,
usando el procedimiento de la Preparación 39. \delta (CDCl_{3}):
2,25 (m, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,61 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (dd, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H),
7,30-7,62 (m, 9H).
LRMS (Termonebulización): 442
(M+H)^{+}.
Preparación
93
Obtenido en forma de un sólido incoloro (66%),
p.f. 214ºC, a partir del compuesto del título de la Preparación 92,
usando el procedimiento de la Preparación 79. \delta (CDCl_{3}):
2,27 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (m,
2H), 4,04 (dd, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H),
7,30-7,48 (m, 5H), 7,58 (m, 4H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)^{+}.
Preparación
94
Obtenido en forma de un sólido incoloro (66%),
140-141ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 39 y ácido 4-etoxifenilborónico, usando
el procedimiento de la Preparación 41, pero con acetato de
etilo:hexano (30:70) como eluyente. Encontrado: C, 64,59; H, 6,60;
N, 2,74. C_{27}H_{33}NO_{6}S requiere C, 64,91; H, 6,66; N,
2,80%. \delta (DMSO_{d6}): 1,84 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 2,28 (d, 2H), 2,55 (s a, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,50 (s a, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,90 (dd, 2H), 3,99 (s a, 2H), 4,06 (c, 2H), 6,17 (s
a, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33
(s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 500
(M+H)^{+}.
Preparación
95
Obtenido en forma de un sólido (56%), p.f.
212-214ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 94, usando el procedimiento de la Preparación 79.
\delta (CDCl_{3}): 1,34 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),
2,24 (d, 2H), 2,55 (s a, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,90
(dd, 2H), 4,01 (s a, 2H), 4,04 (c, 2H), 6,17 (s a, 1H), 6,96 (d,
2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 486
(M+H)^{+}.
Preparación
96
Obtenido en forma de una espuma incolora (86%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 37 y ácido
3-formilborónico, usando el procedimiento de la
Preparación 41, pero con metanol:diclorometano (1:99) como eluyente.
\delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H),
3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 ((m, 2H), 6,10 (s a, 1H),
7,20-7,33 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 10,08
(s, 1H).
LRMS (APCI): 414 (M+H)^{+}.
Preparación
97
El compuesto del título de la Preparación 96 (303
mg, 0,73 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (15 ml) y
1,2-dimetoxietano (5 ml), se le añadió borohidruro
soportado por polímeros sobre Amberlite^{TM}
IRA-400 (360 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó durante 3 horas temperatura ambiente. La resina se retiró
por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida,
produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora
(270 mg, 90%). \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H),
3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,77 (s a,
2H), 6,10 (s a, 1H), 7,20-7,50 (m, 7H).
LRMS (Termonebulización): 416
(M+H)^{+}.
Preparación
98
Una solución 2,5 M de n-butillitio en
hexano (4,4 ml, 11 mmol) se añadió lentamente a una solución agitada
de 3-bromoquinolina (2,08 g, 10 mmol) en éter
anhidro (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a -75ºC. Después de
20 minutos más a -75ºC, se añadió borato de trimetilo (1,46 ml, 13
mmol), por lo que el color rojo cambió a amarillo. La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivó con
agua, seguido de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10
ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se
le añadió ácido acético glacial hasta que se alcanzó un pH de
\sim5-6, lo que generó un precipitado gomoso. Se
añadió éter diisopropílico a esta mezcla, se continuó agitando
durante 1 hora y después las fases acuosa transparente y orgánica se
decantaron del sólido y se desecharon. El residuo sólido se disolvió
en acetato de etilo y la solución se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (580 mg, 34%). Encontrado: C,
62,74; H, 4,11; N, 7,92. C_{9}H_{8}BNO_{2} requiere C, 62,49;
H, 4,66; N, 8,10%. \delta (DMSO_{d6}): 7,59 (t, 1H), 7,76 (t,
1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (s a, 2H, intercambiable), 8,70 (s, 1H),
9,18 (s, 1H).
Preparación
99
Obtenido en forma de un sólido incoloro (82%),
p.f. 149-151ºC, a partir de los compuestos del
título de la Preparación 40 y de la Preparación 98, usando el
procedimiento de la Preparación 41, pero usando
1-metilpirrolidin-2-ona
al 25% en 1,2-dimetoxietano como disolvente de
reacción y éter:pentano (80:20) como eluyente para la cromatografía
ultrarrápida. Encontrado: C, 67,02; H, 6,20; N, 5,78.
C_{26}H_{28}N_{2}O_{4}S requiere C, 67,22; H, 6,08; N,
6,03%. \delta (CDCl_{3}): 1,67 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (m,
2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,10 (s a, 1H), 7,32
(m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,10 (s, 1H),
8,16 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 465
(M+H)^{+}.
Preparación
100
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 99 (500 mg, 1,08 mmol) en una mezcla de
1,4-dioxano (5 ml), metanol (10 ml) y una solución
acuosa 1 M de hidróxido sódico (3,2 ml, 3,2 mmol) se agitó a
temperatura de reflujo durante 30 minutos. la solución resultante se
dejó enfriar, se acidificó con ácido acético glacial a pH \sim4,
se diluyó con agua (15 ml) y la mezcla resultante se evaporó
parcialmente a presión reducida hasta que se produjo la
cristalización. El sólido se recogió y se secó, produciendo el
compuesto del título (440 mg, 90%) en forma de un sólido incoloro,
p.f. 222-224ºC. Encontrado: C, 66,17; H, 5,77; N,
6,15. C_{25}H_{26}N_{2}O_{4}S requiere C, 66,64; H, 65,82;
N, 6,22%. \delta (DMSO_{d6}): 1,51 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,59
(m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,26 (s a, 1H),
7,33-7,50 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,05
(t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,4 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 451 (M+H)^{+}.
Preparación
101
Una solución de 3-bromotioanisol
(10,3 g, 50,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se añadió
gota a gota a una mezcla agitada de limaduras de magnesio (1,86 g,
75 mmol) y un cristal de yodo en una atmósfera de nitrógeno. Una vez
que se inició la reacción, el resto de la solución se añadió a tal
velocidad para mantener la mezcla de reacción a temperatura de
reflujo. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a
temperatura de reflujo durante 1 hora más, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se añadió a una solución de borato de
trimetilo (5,8 ml, 51 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml),
mientras que se mantenía la temperatura interna a
aproximadamente
-10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a aproximadamente 0ºC, se agitó durante 30 minutos y después se inactivó con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla resultante se extrajo con éter, después los extractos combinados se extrajeron, sucesivamente, con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. Los extractos acuosos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron con éter. Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (7,8 g, 100%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO_{d6}): 2,45 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (s a, 2H).
-10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a aproximadamente 0ºC, se agitó durante 30 minutos y después se inactivó con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla resultante se extrajo con éter, después los extractos combinados se extrajeron, sucesivamente, con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. Los extractos acuosos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron con éter. Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (7,8 g, 100%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO_{d6}): 2,45 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (s a, 2H).
Preparación
102
Obtenido en forma de un sólido incoloro (83%), a
partir de los compuestos del título de la Preparación 101 y de la
Preparación 37, usando el procedimiento de la Preparación 41, pero
usando diclorometano:hexano (3:1) como eluyente. \delta
(CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,64 (t,
2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,07
(d, 1H), 7,20-7,36 (m, 6H).
LRMS (APCI): 432 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
103
Obtenido en forma de un sólido amarillo (100%), a
partir de
1-bromo-3-metoximetilbenceno
(J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 6311; Tetrahedron 1985,
41, 1435) y borato de trimetilo, usando el procedimiento de
la Preparación 101. \delta (DMSO_{d6}): 3,27 (s, 3H), 4,38 (s,
2H), 7,31 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (s a, 2H).
Preparación
104
Obtenido en forma de un aceite incoloro (35%), a
partir de los compuestos del título de la Preparación 103 y de la
Preparación 37, usando el procedimiento de la Preparación 41, pero
usando éter:hexano (60:40) como eluyente. \delta (CDCl_{3}):
2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s,
3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,08 (s a, 1H),
7,20-7,32 (m, 7H).
LRMS (Termonebulización): 430
(M+H)^{+}.
Preparación
105
Se añadió carbonato potásico anhidro (4,2 g, 30,4
mmol) a una solución agitada de
3-bromo-fenol (5,0 g, 28,9 mmol) en
dimetilformamida anhidra (100 ml). Después de 5 minutos, se añadió
1-yodo-2-metoxietano
(Annalen, 1967, 710, 59; 5,9 g, 31,8 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16
horas. En este momento, la mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC
durante aproximadamente 72 horas, antes de que se le añadiese
1-cloro-2-metoxietano
(1,8 ml, 19,8 mmol) y el calentamiento se continuó durante 24 horas
más. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro
sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un aceite
rojo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
hexano:acetato de etilo (3:1) como eluyente, formando el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (1,7 g, 25%). \delta
(CDCl_{3}): 3,43 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,87 (d,
1H), 7,10 (m, 3H).
Preparación
106
Obtenido en forma de un sólido incoloro (74%),
p.f. 101-103ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 105 y borato de trimetilo, usando el procedimiento de
la Preparación 101. Encontrado: C, 55,09; H, 6,70.
C_{9}H_{13}BO_{4} requiere C, 55,15; H, 6,69%. \delta
(DMSO_{d6}): 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,94 (dd,
1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,98 (s a, 2H).
LRMS (Termonebulización): 214
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
107
Obtenido en forma de un aceite incoloro (59%), a
partir de los compuestos del título de la Preparación 106 y de la
Preparación 37, usando el procedimiento de la Preparación 41, pero
usando éter:hexano (1:1) como eluyente. \delta (CDCl_{3}): 2,28
(s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,77 (t, 2H),
3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,07 (s a,
1H), 6,90 (m, 3H), 7,19-7,34 (m, 4H).
Preparación
108
Obtenido en forma de un sólido incoloro (38%),
p.f. >240ºC (descomp.), a partir de
5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano
(Synthesis, 1988, 952) y borato de trimetilo, usando el
procedimiento de la Preparación 101. \delta (DMSO_{d6}): 3,33
(t, 2H), 4,48 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,70 (s a, 2H).
\newpage
Preparación
109
El compuesto del título de la Preparación 108
(2,0 g, 12,2 mmol) se añadió en porciones durante 5 minutos a una
mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 57 (3,4 g,
12,0 mmol) y acetato de paladio (II) (0,15 g, 0,6 mmol) en metanol
anhidro (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
1,5 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se filtró y después el filtrado se diluyó con agua (100
ml) y se extrajo con éter (2 x 1200 ml). Los extractos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando hexano
como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,7 g) en forma
de un aceite naranja pálido. \delta (CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H),
3,25 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m,
2H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (APCI) 289 (M)^{+}.
Preparación
110
Obtenido en forma de un sólido blanco (66%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 109 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H),
2,29 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,82 (d,
1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36
(s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 432
(M+Na)^{+}.
Preparación
111
Obtenida en forma de un aceite viscoso incoloro
(98%), a partir del compuesto del título de la Preparación 110 y
ácido trifluoroacético, usando el procedimiento de la Preparación
44. \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,12 (t, 2H),
3,26 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,17 (s a, 1H), 6,82 (d,
1H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 292
(M+H)^{+}.
Preparación
112
Obtenido en forma de un sólido espumoso amarillo
pálido (45%), p.f. 118-222ºC, a partir del compuesto
del título de la Preparación 111 y clorosulfonilacetato de metilo,
usando el procedimiento de la Preparación 61. \delta (CDCl_{3}):
2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,79 (s,
3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,08 (s a, 1H), 6,82
(d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 428
(M+H)^{+}.
Preparación
113
Obtenido en forma de un aceite incoloro (66%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 57 y ácido
3-trifluorometilfenilborónico, usando el
procedimiento de la Preparación 109. \delta (CDCl_{3}): 2,23 (s,
3H), 7,08 (d, 1H), 7,40-7,64 (m, 6H).
Preparación
114
Obtenido en forma de un aceite amarillo (54%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 113 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43,
pero con hexano:acetato de etilo (85:15) como eluyente. \delta
(CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,27 (s,
3H), 3,26 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37
(m, 2H), 7,55 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 436
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
115
Obtenido en forma de un aceite incoloro (98%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 114 y ácido
trifluoroacético, usando el procedimiento de la Preparación 44.
Encontrado: C, 70,90; H, 5,84; N, 4,38. C_{19}H_{18}F_{3}N;
0,25 H_{2}O requiere C, 70,90; H, 5,79; N, 4,35%. \delta
(CDCl_{3}): 2,26 (s, 3H), 2,49 (s a, 2H), 3,12 (s a, 2H), 3,56 (s
a, 2H), 6,20 (s a, 1H), 7,18 (d, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,55 (m,
4H).
LRMS (APCI): 318 (M)^{+}.
Preparación
116
Obtenido en forma de una espuma amarilla pálida
(31%), a partir del compuesto del título de la Preparación 115 y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 61, pero con diclorometano:hexano (80:20) como eluyente.
Encontrado: C, 56,38; H, 4,77; N, 2,96.
C_{22}H_{22}F_{3}NO_{4}S; 0,25 CH_{2}Cl_{2} requiere C,
56,30; H, 4,78; N, 2,95%. \delta (CDCl_{3}): 2,27 (s, 3H), 2,70
(m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,11 (s, 2H),
6,10 (s a, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H).
LRMS (APCI): 453 (M)^{+}.
Preparación
117
Obtenido en forma de una espuma blanca (54%), a
partir de 4-fenoxibromobenceno y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43,
pero con una mezcla de éter anhidro y tetrahidrofurano anhidro como
disolvente y éter:hexano (60:40) como eluyente. \delta
(CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,25 (m,
2H), 4,04 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,44
(d, 2H).
Preparación
118
Se añadió trietilsilano (3,0 ml, 18,9 mmol) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 117 (775
mg, 2,1 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml), la solución
resultante se enfrió a aproximadamente 0ºC y después se le añadió
lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante
aproximadamente 1,5 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión
reducida, después el residuo se disolvió en metanol y esta solución
se basificó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
Este residuo se disolvió en ácido acético glacial
(20 ml) y la solución se hidrogenó sobre paladio sobre carbono (60
mg) a 345 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el
residuo se disolvió en metanol. Después, esta solución se basificó
con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico, se extrajo con
acetato de etilo y los extractos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (550 mg, 100%).
\delta (CDCl_{3}): 1,63 (m, 2H), 1,84 (m,2 H), 2,60 (m, 1H),
2,74 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,07 (t,
1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 254
(M+H)^{+}.
Preparación
119
Obtenido en forma de un sólido incoloro (38%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 118 y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 45. \delta (CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H),
2,64 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 6,95 (m,
4H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,33 (m, 2H).
LRMS (Termonebulización): 407
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Preparación
120
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(97%), a partir de los compuestos del título de la Preparación 106 y
de la Preparación 40, usando el procedimiento de la Preparación 41,
pero con acetato de etilo:hexano (1:3) como eluyente. \delta
(CDCl_{3}): 1,67 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s,
3H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 6,06 (s
a, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19-7,35 (m, 4H).
Preparación
121
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(83%), a partir del compuesto del título de la Preparación 120,
usando el procedimiento de la Preparación 90. \delta (CDCl_{3}):
1,66 (s, 6H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,68
(m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,96 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d,
1H), 7,30 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 490
(M+H)^{+}.
Preparación
122
Obtenido en forma de un sólido incoloro (78%),
p.f. 140-141ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 121, usando el procedimiento de la Preparación 79.
Encontrado: C, 62,89; H, 7,06; N, 2,85. C_{25}H_{33}NO_{6}S
requiere C, 63,14; H, 6,99; N, 2,95%. \delta (CDCl_{3}): 1,68
(s, 6H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m,
1H), 3,11 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,15
(t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 475
(M+H)^{+}.
Preparación
123
Se añadió una dispersión al 60% en aceite mineral
de hidruro sódico (23 mg, 0,57 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 9 (200 mg, 0,52 mmol) en
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra (3 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos, se añadió
1-yodo-2-metoxietano
(101 mg, 0,57 mmol), la agitación se continuó durante 16 horas más y
después la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano como eluyente,
seguido de la trituración con éter diisopropílico, produciendo el
compuesto del título (148 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
95-96ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 1H), 2,39
(m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (m, 2H),
3,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s a, 2H), 4,17 (dd, 1H), 6,07 (s
a, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (m, 2H).
LRMS (APCI): 444 (M+H)^{+}.
Preparación
124
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (1,0 ml, 1,0 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 123 (148 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de
metanol (5 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La solución
resultante se calentó a 80ºC durante aproximadamente 4 horas,
después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a
presión reducida. El residuo se diluyó con agua y después la mezcla
resultante se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el
compuesto del título (145 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
108-109ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,39
(m, 2H), 2,67 (m, 2H,3,36 (s, 3H), 3,53-3,73 (m,
5H), 4,12 (s a, 2H), 4,20 (dd, 1H), 6,07 (s a, 1H),
7,19-7,47 (m, 8H).
LRMS (APCI): 429 (M+H)^{+}.
Preparación
125
Se añadió una dispersión al 60% en aceite mineral
de hidruro sódico (34 mg, 0,86 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 9 (300 mg, 0,78 mmol) en
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra (3 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos, se añadió
bis-2-yodoetil éter (380 mg, 0,78 mmol), la
agitación se continuó durante 4 horas más, después se añadió más
dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (34 mg, 0,86
mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas más. La mezcla
resultante se repartió entre acetato de etilo y agua y después la
fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cristalización en éter diisopropílico, formando el compuesto del
título (188 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
117-117ºC. Encontrado: C, 65,70; H, 6,44; N, 2,98.
C_{25}H_{29}NO_{5}S requiere C, 65,91; H, 6,42; N, 3,08%.
\delta (CDCl_{3}): 2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (m, 2H),
2,64 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (dd,
2H), 4,10 (m, 2H), 6,07 (s a, 1H), 7,20-7,43 (m,
8H).
LRMS (Termonebulización): 456
(M+H)^{+}.
Preparación
126
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (1,4 ml, 1,4 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 125 (160 mg, 0,35 mmol) en una mezcla de
metanol (5 ml) y 1,4-dioxano (2 ml).La solución
resultante se calentó a 80ºC durante 4 horas, después se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se concentró a
presión reducida. La mezcla resultante se acidificó con ácido
clorhídrico 1 M y el precipitado obtenido de esta manera se recogió,
se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título
(1,35 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
211-213ºC. Encontrado: C, 64,89; H, 6,14; N, 3,07.
C_{24}H_{27}NO_{5}S requiere C, 65,28; H, 6,14; N, 3,17%.
\delta (DMSO_{d6}): 1,96 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,10 (m, 2H),2
,53 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H), 4,03 (m,
2H), 6,18 (s a, 1H), 7,16 (d, 1H, 7,28-7,42 (m, 7H),
13,7 (s a, 1H).
LRMS (APCI): 442 (M+H)^{+}.
Preparación
127
Obtenida en forma de un aceite rosa (74%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 59, usando el
procedimiento de la Preparación 118. \delta (CDCl_{3}): 1,67 (m,
2H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3,22
(m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H),
7,32 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 282
(M+H)^{+}.
Preparación
128
Obtenido en forma de un sólido incoloro (47%),
p.f. 96-98ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 127 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 45. \delta (CDCl_{3}): 1,83 (m,
2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,83
(s, 6H), 4,01 (m, 4H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H),
7,34 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 418
(M+H)^{+}.
Preparación
129
Se añadió
1,2-di(bromometil)benceno (409 mg,
1,55 mmol) a una mezcla agitada del compuesto del título de la
Preparación 128 (500 mg, 1,2 mmol) y carbonato potásico anhidro (497
mg, 3,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (5 ml) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas. Se produjo una pequeña reacción, así que el disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en
1-metilpirrolidin-2-ona
(5 ml) y la solución se calentó a 100ºC durante 2 horas. Esta mezcla
se dejó enfriar a temperatura ambiente, se repartió entre éter y
agua y después la fase orgánica se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un aceite
amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida, usando un
gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (del 10:1 al 3:1),
produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino
blanco (160 mg), p.f. 174-176ºC. Encontrado: C,
678,95; H, 6,48; N, 2,56. C_{30}H_{33}CO_{5}S requiere C,
69,34; H, 6,40; N, 2,70%. \delta (CDCl_{3}): 1,74 (m, 2H), 1,85
(m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H),
3,73-3,86 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,96 (m, 2H), 6,87
(m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18-7,33 (m, 6H).
LRMS (Termonebulización): 520
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
130
Obtenido en forma de un sólido incoloro (83%),
p.f. 204-206ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 129, usando el procedimiento de la Preparación 79.
Encontrado: C, 68,17; H, 6,22; N, 2,74. C_{29}H_{31}NO_{5}S;
0,30 H_{2}O requiere C, 68,16; H, 6,23; N, 2,74%.
\delta(DMSO_{d6}): 1,54 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,21 (s,
3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,77
(s, 3H), 3,81 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,19 (m, 2H),
7,28 (m, 3H), 13,65 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 520
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
131
Se añadió 1,3-diyodopropano (513
mg, 1,73 mmol) a una mezcla agitada del compuesto del título de la
Preparación 128 (557 mg, 1,33 mmol), carbonato potásico anhidro (553
mg, 4,0 mmol) y 1,2-dimetoxietano anhidro (8 mg) y
después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y
a temperatura de reflujo durante 72 horas. La mezcla resultante se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de
etilo y agua y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, dando un aceite amarillo. La
purificación por cromatografía ultrarrápida, usando pentano:acetato
de etilo (3:1) como eluyente, proporcionó el compuesto del título
(472 mg) en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
97-101ºC. \delta (CDCl_{3}):
1,75-2,02 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),
2,59-2,75 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,82
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H),
7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 458
(M+H)^{+}.
Preparación
132
Obtenido en forma de un sólido incoloro (100%),
p.f. 155-160ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 131, usando el procedimiento de la Preparación 79.
\delta (CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H),
2,27 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,04 (t,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18
(d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 444
(M+H)^{+}.
Preparación
133
El compuesto del título de la Preparación 128
(500 mg, 1,2 mmol) y carbonato potásico anhidro (553 mg, 4,0 mmol),
seguido de 1,2-dimetoxietano anhidro (8 ml) se
añadieron a clorhidrato de
N-metil-bis(2-cloroetil)amina
(231 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48
horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente,
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa al
5% de ácido cítrico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, dando un aceite amarillo. El aceite residual se disolvió
en acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente con solución
acuosa de bicarbonato sódico/solución acuosa de hidróxido sódico (pH
12) y con una solución acuosa de cloruro sódico, después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, formando el compuesto
del título en forma de una goma amarilla (175 mg). \delta
(CDCl_{3}): 1,87 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s,
3H), 2,53 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,82
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H),
7,20 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 501
(M+H)^{+}.
Preparación
134
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (1,4 ml, 1,4 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 133 (172 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de
metanol (5 ml) y 1,4-dioxano (3 ml). La solución de
reacción se calentó a 80ºC durante 10 horas, después se dejó enfriar
a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla
resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, se lavó con
diclorometano y se evaporó a presión reducida, después el residuo se
lavó con agua, produciendo el compuesto del título (143 mg) en forma
de un sólido incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,84 (m,
2H), 2,20 (s, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,62-2,90 (m, 7H),
3,12 (t, 2H),3 ,48 (m, 2H), 3,77 (s a, 6H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (s a,
2H), 7,18 (s a, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Termonebulización): 523
(M+HCl)^{+}.
Preparación
135
Se añadió una dispersión al 60% en aceite mineral
de hidruro sódico (34 mg, 0,77 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 8 (288 mg, 0,77 mmol) en
dimetilformamida anhidra (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de
bencilo (0,1 ml, 0,82 mmol), la agitación se continuó durante 16
horas más y después la mezcla resultante se repartió entre acetato
de etilo y agua. La fase orgánica se separó y al fase acuosa se lavó
con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron
secuencialmente con agua y con una solución acuosa de cloruro
sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
El residuo resultante se trituró con éter diisopropílico, dando el
compuesto del título (170 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
137-138ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,68 (m, 2H), 3,42
(m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H),
4,21 (dd, 1H), 6,10 (s a, 1H), 7,18-7,38 (m, 6H),
7,44 (m, 4H), 7,59 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 462
(M+H)^{+}.
Preparación
136
Obtenido en forma de un sólido incoloro (50%),
p.f. 164-165ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 135, usando el procedimiento de la Preparación 79.
\delta (CDCl_{3}): 2,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (m, 1H),
3,72 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,24 (dd, 1H), 6,08 (s a, 1H),
7,20-7,37 (m, 6H), 7,43 (m, 4H), 7,39 (m, 4H).
LRMS (APCI): 447 (M+H)^{+}.
Preparación
137
Se añadió una dispersión al 60% en aceite mineral
de hidruro sódico (30 mg, 0,73 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 8 (250 mg, 0,67 mmol) en
dimetilformamida anhidra (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió
1,2-di(bromometil)benceno (267 mg, 1,0
mmol) y la agitación se continuó durante 16 horas más. Luego, se
añadió una cantidad más de dispersión de hidruro sódico en aceite
mineral (30 mg, 0,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla resultante se
repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y con una
solución acuosa de cloruro sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida, usando pentano:éter (3:1) como eluyente,
seguido de trituración con éter diisopropílico, produciendo el
compuesto del título (154 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f.
186-188ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,60 (m, 2H), 3,56
(m, 2H), 3,75-3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (s a,
2H), 6,05 (s a, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H),
7,35-7,45 (m, 5H), 7,59 (m, 4H).
LRMS (APCI): 474 (M+H)^{+}.
Preparación
138
Obtenido en forma de un sólido incoloro (67%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 137, usando el
procedimiento de la Preparación 50, con la excepción de que le
residuo se trituró con éter diisopropílico. \delta (CDCl_{3}):
2,60 (m, 2H), 3,56-3,84 (m, 6H), 4,07 (s a, 2H),
6,05 (s a, 1H), 7,19-7,60 (m, 13H).
Preparación
139
Obtenido en forma de un aceite incoloro (20%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 57 y ácido
3-cloro-4-fluorofenilborónico,
usando el procedimiento de la Preparación 109. \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,10-7,20
(m, 2H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
\newpage
Preparación
140
Obtenido en forma de una goma incolora (39%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 139 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
Encontrado: C, 65,96; H, 6,64; N, 3,36. C_{23}H_{27}ClFNO_{3}
requiere C, 65,79; H, 6,48; N, 3,34%. \delta (CDCl_{3}): 1,50
(s, 9H), 1,76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (t, 2H),
4,07 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 3H),
7,30-7,40 (m, 3H).
LRMS (APCI): 420 (M+H)^{+}.
Preparación
141
Obtenida en forma de un aceite amarillo pálido
(99%), a partir del compuesto del título de la Preparación 140 y
ácido trifluroacético, usando el procedimiento de la Preparación 35.
\delta (CDCl_{3}): 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H),
3,56 (m, 2H), 6,16 (s a, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (d,
1H).
LRMS (APCI): 302 (M+H)^{+}.
Preparación
142
Obtenido en forma de un sólido incoloro (37%),
p.f. 126-126ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 141 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 61. Encontrado: C, 56,46; H, 4,82;
N, 3,14. C_{21}H_{21}ClFNO_{4}S requiere C, 57,60; H, 4,83; N,
3,20%. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t,
2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,17
(m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 438
(M+H)^{+}.
Preparación
143
Obtenido en forma de un aceite incoloro (34%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 57 y ácido
1,3-benzodioxol-5-ilborónico,
usando el procedimiento de la Preparación 109. \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s,
1H), 6,85 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
Preparación
144
Obtenido en forma de un sólido incoloro (39%),
p.f. 135-138ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 143 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
Encontrado: C, 69,82; H, 7,15; N, 3,44. C_{24}H_{25}NO_{5}
requiere C, 70,05; H, 7,10; N, 3,40%. \delta (CDCl_{3}): 1,50
(s, 9H), 1,76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,28 (t, 2H),
4,04 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87 (d,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (s, 1H).
LRMS (APCI): 412 (M+H)^{+}.
Preparación
145
Obtenida en forma de un sólido amarillo pálido
(96%), p.f. 105-108ºC, a partir del compuesto del
título de la Preparación 144 y ácido trifluoroacético, usando el
procedimiento de la Preparación 35. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s,
3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,17 (s
a, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (d,
1H), 7,22-7,30 (m, 2H).
LRMS (APCI): 294 (M+H)^{+}.
Preparación
146
Obtenido en forma de un sólido incoloro (57%),
p.f. 133-134ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 145 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 61. Encontrado: C, 61,15; H, 5,41;
N, 3,15. C_{22}H_{23}NO_{6}S requiere C, 61,52; H, 5,40; N,
3,26%. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t,
2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,08 (s
a, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (APCI): 430 (M+H)^{+}.
Preparación
147
Obtenido en forma de un aceite incoloro (33%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 57 y ácido
3-fluorofenilborónico, usando el procedimiento de la
Preparación 109. \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H),
7,06-7,25 (m, 4H), 7,30-7,40 (m,
2H), 7,42 (s, 1H).
Preparación
148
Obtenido en forma de un sólido amorfo amarillo
pálido (53%), a partir del compuesto del título de la Preparación
147 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
Encontrado: C, 71,39; H, 7,37; N, 3,69. C_{23}H_{28}FNO_{3}
requiere C, 71,67; H, 7,32; N, 3,63%. \delta (CDCl_{3}): 1,50
(s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,28 (t, 2H),
4,04 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35
(m, 2H), 7,40 (s, 1H).
LRMS (APCI): 386 (M+H)^{+}.
Preparación
149
Obtenida en forma de un aceite amarillo pálido
(93%), a partir del compuesto del título de la Preparación 148 y
ácido trifluroacético, usando el procedimiento de la Preparación 35.
\delta (CDCl_{3}): 1,80 (s a, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 2H),
3,12 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,19 (s a, 1H),
7,10-7,38 (m, 7H).
LRMS (APCI): 268 (M+H)^{+}.
Preparación
150
Obtenido en forma de un sólido incoloro (30%),
p.f. 128-130ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 149 y clorosulfonilacetato de metilo, usando el
procedimiento de la Preparación 61. Encontrado: C, 62,57; H, 5,71;
N, 3,32. C_{21}H_{21}FNO_{4}S requiere C, 62,52; H, 5,50; N,
3,47%. \delta (CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,63 (t,
2H), 2,81 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,09 (s a, 1H), 7 ,14
(t, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 7 ,35 (m, 1H).
LRMS (APCI): 404 (M+H)^{+}.
Preparación
151
Obtenido en forma de una goma incolora, 76%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 37 y ácido
3,4-dimetoxifenilborónico, usando el procedimiento
de la Preparación 41. Encontrado: C, 61,71; H, 6,10; N, 2,91.
C_{23}H_{27}NO_{6}S requiere C, 62,01; H, 6,11; N, 3,14%.
\delta (CDCl_{3}): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H),3,62 (t, 2H), 3,82
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H),
6,08 (s a, 1H), 6,83-6,97 (m, 3H),
7,20-7,30 (m, 3H).
LRMS (APCI): 446 (M+H)^{+}.
Preparación
152
Obtenido en forma de un sólido amarillo pálido
(75%), a partir del compuesto del título de la Preparación 37 y
ácido indan-5-ilborónico (documento
WO-A-97/32853), usando el
procedimiento de la Preparación 41. \delta (CDCl_{3}): 2,10 (m,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,62 (t, 2H),3,82
(s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 7,09 (d, 1H),
7,18-7,35 (m, 5H).
LRMS (Termonebulización): 443
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
153
Obtenido en forma de un sólido amorfo (28%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 37 y ácido
3-trifluorometoxifenilborónico (documento
WO-A-96/13500), usando el
procedimiento de la Preparación 41. \delta (CDCl_{3}): 2,30 (s,
3H), 2,69 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10
(m, 2H), 6,10 (s a, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,43 (t,
1H).
LRMS (APCI): 471 (M+H)^{+}.
Preparación
154
Obtenido en forma de un aceite naranja (37%), a
partir de
4-bromo-2-trifluorometilanilina,
usando el procedimiento de la Preparación 42. Encontrado: C, 51,70;
H, 2,61. C_{13}H_{8}BrF_{3} requiere C, 51,86; H, 2,68%.
\delta (CDCl_{3}): 7,19 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H),
7,65 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
Preparación
155
Obtenido en forma de un sólido incoloro (53%), p
.f. 153-155ºC (a partir de hexano), a partir del
compuesto del título de la Preparación 154 y
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de t-butilo, usando el procedimiento de la Preparación 43.
Encontrado: C, 65,34; H, 6,22; N, 3,26.
C_{23}H_{26}F_{3}NO_{3} requiere C, 65,55; H, 6,22; N,
3,32%. \delta (CDCl_{3}): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m,
2H), 3,28 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 6H),
7,66 (d, 1H), 7,88 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 422
(M+H)^{+}.
Preparación
156
Obtenida en forma de un aceite pardo pálido
(90%), a partir del compuesto del título de la Preparación 155 y
ácido p-toluenosulfónico, usando el procedimiento de la
Preparación 70. \delta (CDCl_{3}): 2,50 (m, 2H), 3,17 (t, 2H),
3,58 (m, 2H), 6,27 (s a, 1H), 7,25-7,42 (m, 6H),
7,56 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 304
(M+H)^{+}.
Preparación
157
Obtenido en forma de un aceite amarillo pálido
(59%), a partir del compuesto del título de la Preparación 156 y
clorosulfonilacetato de metilo, usando el procedimiento de la
Preparación 37. \delta (CDCl_{3}): 2,71 (m, 2H), 3,66 (t, 2H),
3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,18 (s a, 1H),
7,28-7,42 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (s, 1H).
LRMS (APCI): 440 (M+H)^{+}.
Preparación
158
Obtenido en forma de un sólido verde (47%), p.f.
174-176ºC, a partir de
5-bromo-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol
(documento GB-A-2187452) y borato de
trimetilo, usando el procedimiento de la Preparación 101. \delta
(DMSO_{d6}): 1,60 (s, 6H), 6,77 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (d,
1H), 7,80 (s, 2H).
Preparación
159
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(33%), a partir de los compuestos del título de la Preparación 158 y
de la Preparación 140, usando el procedimiento de la Preparación 41,
pero con éter:hexano (1:4) como eluyente. \delta (CDCl_{3}):
1,67 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (t,
2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,05 (s a, 1H),
6,70-6,78 (m, 3H), 7,19-7,30 (m,
3H).
LRMS (Termonebulización): 486
(M+H)^{+}.
Preparación
160
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(96%), a partir del compuesto del título de la Preparación 159,
usando el procedimiento de la Preparación 90. \delta (CDCl_{3}):
1,64 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,27
(s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,98 (d, 2H),
6,68-6,77 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,17 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 488
(M+H)^{+}.
Preparación
161
Obtenido en forma de un sólido amorfo incoloro
(47%), a partir del compuesto del título de la Preparación 160,
usando el procedimiento de la Preparación 79. \delta (CDCl_{3}):
1,67 (s, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,27
(s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H),
6,68-6,77 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,16 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 474
(M+H)^{+}.
Preparación
162
Una mezcla de
5-bromo-1,2-dimetilbencimidazol
(J. Chem. Soc., 1931, 1143; 2 g, 8,88 mmol),
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(2,06 ml, 14 mmol), trietilamina (3,9 ml, 28 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) (224 mg, 0,27 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (35
ml), en una atmósfera de nitrógeno, se agitó a temperatura de
reflujo durante 44 horas, después se dejó enfriar y se repartió
entre acetato de etilo y agua. Esta mezcla se filtró para retirar
los residuos de paladio, las capas se separaron y la fase acuosa se
lavó con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando
metanol:diclorometano (1:3) como eluyente, seguido de trituración
con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (356
mg, 15%) en forma de un sólido amorfo incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 1,37 (s, 12H), 2,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,27 (d,
1H), 7,70 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 273
(M+H)^{+}.
Preparación
163
A una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 40 (400 m g, 0,96 mmol) en
1,2-dimetoxietano desgasificado (20 m l) se le
añadieron el compuesto del título de la Preparación 162 (351 mg,
1,29 mmol), fluoruro de cesio (380 mg, 2,5 mmol),
tri-o-tolilfosfina (31 mg, 0,1 mmol) y
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (74 mg, 0,05
mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
aproximadamente 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. A causa de la
solubilidad limitada, se añadió una porción de
1-metilpirrolidin-2-ona
(4 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 9 horas,
después se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de
metanol:diclorometano (del 0:100 al 2:98), seguido de cristalización
en éter diisopropílico, formando el compuesto del título (261 mg,
56%), en forma de un sólido incoloro, p.f.
148-151ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,67 (s, 6H), 2,30
(s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (s a, 1H),
7,19-7,32 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 482
(M+H)^{+}.
Preparación
164
Obtenido en forma de una goma amarilla pálida
(32%), a partir del compuesto del título de la Preparación 163,
usando el procedimiento de la Preparación 90, con la excepción de
que la hidrogenación se realizó a 414 kPa (60 psi) y a 70ºC durante
24 horas y se usó metanol:diclorometano (3:97) como eluyente
cromatográfico. \delta (CDCl_{3}): 1,65 (s, 6H),
1,78-1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,65
(m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H),
7,05-7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 484
(M+H)^{+}.
Preparación
165
Obtenido en forma de un sólido blanco (88%), p.f.
125-127ºC, a partir del compuesto del título de la
Preparación 164, usando el procedimiento de la Preparación 91.
\delta (DMSO_{d6}): 1,50 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,81 (d,
2H), 3,92 (s, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,46 (d, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 471
(M+H)^{+}.
Preparación
166
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido
sódico (4,2 ml, 4,2 mmol) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 40 (500 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de
metanol (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml). La solución
resultante se calentó a 50ºC durante 2 horas, después se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo. La
mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2 M y después la fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el
compuesto del título (439 mg, 91%) en forma de un sólido amorfo
incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58
(m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,00 (s a, 1H), 7,03 (d, 1H),
7,21 (d, 1H), 7,48 (d, 1H).
LRMS (Termonebulización): 425
(M+Na)^{+}.
Preparación
167
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(274 mg, 1,43 mmol) a una mezcla agitada del compuesto del título de
la Preparación 166 (439 mg, 1,19 mmol), N-hidroxibenzotriazol
(176 mg, 1,3 mmol), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (200
mg, 1,25 mmol), N-metilmorfolina (0,29 ml, 2,62 mmol) y
diclorometano anhidro (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con diclorometano,
se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso diluido, agua y una
solución acuosa de bicarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió de forma
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de
metanol:diclorometano (de 1:99 a 2:98), dando el compuesto del
título (553 mg, 91%), en forma de un aceite incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 1,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,58 (t,
2H), 4,04 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,95 (s a, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20
(s, 1H), 7,36-7,50 (m, 6H), 9,20 (s a, 1H).
LRMS (Termonebulización): 531
(M+Na)^{+}.
Preparación
168
Obtenida en forma de un sólido amorfo (30%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 167 y ácido
3-cianofenilborónico (Arch. Pharm., 1996,
329, 73), usando el procedimiento de la Preparación 41, pero
usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (del
10:90 al 50:50) para la etapa de purificación cromatográfica
ultrarrápida. \delta (CDCl_{3}): 1,60 (s, 6H), 2,24 (s, 3H),
2,61 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,03 (s a,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,62
(m, 2H), 9,20 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 530
(M+H)^{+}.
Preparación
169
Una mezcla agitada de
3-bromo-5-etoxipiridina
(Rec. Trav. Chim., 1948, 67, 377; 930 mg, 4,6 mmol),
bis(tri-n-butilestaño) (3,46 ml, 6,9 mmol),
tri-o-tolilfosfina (420 mg, 1,37 mmol), acetato de paladio
(II) (78 mg, 0,35 mmol), trietilamina (1,23 ml, 8,84 mmol) y
acetonitrilo (15 ml), en una atmósfera de nitrógeno se calentó a
reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La solución se
decantó del residuo alquitranado negro y se evaporó a presión
reducida, después el residuo resultante se cromatografió de forma
ultrarrápida, usando un gradiente de elución de acetato de
etilo:pentano (del 0:100 al 5:95), produciendo el compuesto del
título (600 mg, 32%) en forma de un aceite incoloro. \delta
(CDCl_{3}): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30-1,42
(m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,58 (m, 6H), 4,08 (c, 2H), 7,25 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Preparación
170
Obtenido en forma de una goma (30%), a partir de
los compuestos del título de la Preparación 169 y de la Preparación
40, usando el procedimiento de la Preparación 89. \delta
(CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m,
2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (s a, 1H), 7,12
(s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
LRMS (APCI): 459 (M+H)^{+}.
Preparación
171
Obtenido en forma de un sólido incoloro (88%),
p.f. 110-112ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 170, usando el procedimiento de la Preparación 66.
Encontrado: C, 62,24; H, 6,96; N, 5,97.
C_{24}H_{32}N_{2}O_{5}S requiere C, 62,59; H, 7,00; N,
6,08%. \delta (CDCl_{3}): 1,44 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m,
2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),2 67 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s,
3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (c, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H),
8,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 461
(M+H)^{+}.
Preparación
172
Obtenido en forma de un sólido incoloro (98%),
p.f. 202-203ºC, a partir del compuesto del título de
la Preparación 171, usando el procedimiento de la Preparación 91.
\delta (CDCl_{3}): 1,44 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,80 (m, 4H),
2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,13 (c,
2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26 (oscurecido por
CHCl_{3}, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
LRMS (Termonebulización): 447
(M+H)^{+}.
Preparación
173
Se añadió carbonato potásico anhidro (18,0 g, 130
mmol) a una solución agitada de 3-bromofenol (6,0
ml, 5,2 mmol) en dimetilformamida anhidra (120 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 45 minutos y después se dejó enfriara a
aproximadamente 50ºC. Se añadió 2-bromoetanol (3,1
ml, 43 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
horas más, antes de dejarse enfriar lentamente a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se vertió en éter, la mezcla se lavó
con agua y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a -p.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando un
gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (del 10:1 al 5:1),
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (6,4 g, 57%). \delta (CDCl_{3}): 1,98 (t, 1H), 3,95 (t,
2H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08-7,17 (m,
3H).
Preparación
174
Se añadió trietilamina (1,7 ml, 9,2 mmol) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 173 (1,8
g, 8,2 mmol) en dimetilformamida anhidra (30 ml) y la mezcla se
enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió cloruro de
t-butildifenilsililo (2,4 ml, 9,2 mmol), la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente
durante aproximadamente 16 horas y después se vertió en éter. La
mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M y después los
lavados acuosos se lavaron de nuevo con éter. Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida, usando un gradiente de elución de
pentano:diclorometano (del 3:1 al 2:1 al 1:1), formando el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (2,2 g, 62%). \delta
(CDCl_{3}): 1,10 (s, 9H), 4,00 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,82 (m,
1H), 7,03-7,29 (m, 4H), 7,38-7,48
(m, 5H), 7,71 (m, 4H).
LRMS (Termonebulización): 474
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
175
Se añadió n-butillitio (2,3 ml de una
solución 2,5 M en hexano, 5,9 mmol) a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 174 (2,5 g, 5,6 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml), manteniendo la temperatura interna
por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se agitó a
aproximadamente -70ºC durante 1 hora y después se le añadió gota a
gota borato de trimetilo (4,4 ml, 38 mmol), manteniendo de nuevo la
temperatura interna por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se
agitó a -70ºC durante 30 min, se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente, se inactivó con una mezcla de ácido
clorhídrico concentrado (12,5 ml) y agua (30 ml) y después se le
añadió éter (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó
con éter. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando éter como
eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (1,14 g, 50%). \delta (CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 4,06
(t, 2H), 4,19 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,36-7,45 (m,
8H), 7,74 (m, 6H), 7,82 (m, 1H).
LRMS (Termonebulización): 438
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
176
Obtenido en forma de un aceite (73%), a partir de
los compuestos del título de la Preparación 175 y de la Preparación
40, usando el procedimiento de la Preparación 41, con la excepción
de que la purificación por cromatografía ultrarrápida implicó un
gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (del 10:1 al 5:1).
\delta (CDCl_{3}): 1,07 (m, 9H), 1,67 (s, 6H), 2,28 (s, 3H),
2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (m, 2H),
4,08-4,16 (m, 4H), 6,08 (s a, 1H), 6,90 (m, 3H),
7,19-7,42 (m, 10H), 7,71 (d, 4H).
LRMS (Termonebulización): 438
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
177
Obtenido en forma de un aceite incoloro (88%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 176, usando el
procedimiento de la Preparación 66. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (s,
9H), 1,67 (s, 6H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
2,65 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,97 (t,
2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (d, 1H),
7,34-7,47 (m, 6H), 7,71 (d, 4H).
LRMS (Termonebulización): 438
(M+NH_{4})^{+}.
Preparación
178
Obtenido en forma de una espuma incolora (88%), a
partir del compuesto del título de la Preparación 177, usando el
procedimiento de la Preparación 79, pero realizando la reacción a
temperatura ambiente. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s,
6H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (m, 1H),
3,11 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m,
3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,34-7,43 (m, 6H), 7,71 (d, 4H).
La siguiente Tabla ilustra las actividades in
vitro para un intervalo de los compuestos de la invención como
inhibidores de MMP.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéutica o veterinariamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente
aceptable de cualquier
entidad,
en la que
la línea discontinua representa un enlace
opcional;
A es C o CH;
B es CH_{2}, O, ó está ausente;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1} aC_{6}
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4} o fenilo, y
alquenilo C_{1} a C_{6}; o junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{6} que
incorpora opcionalmente un engarce de heteroátomo seleccionado entre
O, SO, SO_{2} y NR^{6} o que opcionalmente está
benzo-condensado;
R^{3} es hidrógeno, halo, R^{7} o
OR^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, trifluorometilo o halo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4};
R^{7} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico seleccionado entre fenilo, tienilo, furilo, piridinilo,
pirimidinilo, naftilo, indanilo, benzotienilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzodioxolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo y benzodioxanilo, cualquiera de los sistemas de
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4} o hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1} a C_{4} o hidroxi, alquiltio C_{1} a C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, halo y ciano;
m es 1 ó 2;
y n es 0, 1, ó 2;
con la condición de que B no sea O cuando A es
C.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 EEQ B está ausente; R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1} a
C_{4} opcionalmente sustituido con metoxi o fenilo, o alquenilo
C_{1} a C_{5}; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{4};
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{4} a C_{5} que incorpora
opcionalmente un engarce de heteroátomo seleccionado entre O y
NR^{6} o que está opcionalmente benzo-condensado;
R^{3} se selecciona entre 4-fenilo,
4-piridinilo,
4-(indan-5-ilo),
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo),
4-(quinolin-3-ilo),
4-(benzodioxol-5-ilo) y
4-(bencimidazol-5-ilo), cualquiera
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o tres
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}
opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{3} opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxi, metiltio,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro y ciano; R^{4} es
hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro o cloro;
R^{6} es metilo; m es 2; y n es 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 EEQ R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo,
2-metilprop-1-ilo,
but-1-ilo,
2-metoxietilo, bencilo,
3-fenilprop-1-ilo,
alilo, 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, R^{2} es hidrógeno, metilo o
etilo; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un grupo ciclobutilo, ciclopentilo,
tetrahidropiran-4,4-diilo,
1-metilpiperidin-4,4-diilo
o indan-2,2-diilo; R^{3} es
4-fenilo, 4-(2-metilfenilo),
4-(3-metilfenilo), 4-(3-etilfenilo),
4-[3-(prop-2-il)fenilo],
4-(3,5-dimetilfenilo),
4-(3-metoximetilfenilo),
4-(3-hidroximetilfenilo),
4-(2-metoxifenilo),
4-(3-metoxifenilo),
4-(3-etoxifenilo),
4-(4-etoxifenilo),
4-[3-(prop-1-oxi)fenilo],
4-[3-(prop-2-oxi)fenilo],
4-[4-(prop-2-oxi)fenilo],
4-(3,4-dimetoxifenilo),
4-[3-(2-metoxietoxi)fenilo],
4-[3-(2-hidroxietoxi)fenilo],
4-(3-metiltiofenilo),
4-(3-trifluorometilfenilo),
4-(3-trifluorometoxifenilo),
4-(2-fluorofenilo),
4-(3-cloro-4-fluorofenilo),
4-(3-cianofenilo),
4-(piridin-2-ilo),
4-(piridin-3-ilo),
4-(piridin-4-ilo),
4-(6-etoxipiridin-2-ilo),
4-(5-etoxipiridin-3-ilo),
4-(indan-5-ilo),
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo),
4-(quinolin-3-ilo),
4-(benzodioxol-5-ilo),
4-(2,2-dimetilbenzodioxol-5-il)
y
4-(1,2-dimetilbencimidazol-5-ilo);
y R^{4} es hidrógeno, 2-metilo,
3-metilo, 3-etilo,
3-metoxi, 3-trifluorometilo,
3-fluoro o 3-cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 EEQ R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno o fenilo o, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclobutilo,
ciclopentilo,
tetrahidropiran-4,4-diilo o
1-metilpiperidin-4,4-diilo;
R^{3} es 4-fenilo,
4-(3-metoxifenilo),
4-(3-etoxifenilo),
4-[3-(2-metoxietoxi)fenilo],
4-[3-(2-hidroxietoxi)fenilo] o
4-(6-etoxipiridin-2-ilo);
y R^{4} es 3-metilo o
3-metoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 EEQ el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilsulfonil}acetamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-[3-etoxifenil)-3-metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-1-{4-[4-(3-metoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}ciclopentanocarboxamida;
N-hidroxi-1-{4-[4-(3-metoxifenil)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}ciclobutanocarboxamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-etoxifenil)-3-metoxifenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(6-etoxipiridin-2-il)-3-metilfenil]piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-[2-metoxietoxi]fenil)-3-metilfenil]-piperidin-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida;
y
N-hidroxi-2-{4-[4-(3-[2-hidroxietoxi]fenil)-3-metilfenil]piperidina-1-ilsulfonil}-2-metilpropanamida.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier
entidad, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Una formulación veterinaria que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del
mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad,
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto
con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de las anteriores de acuerdo
con las reivindicación 6, para uso como medicamento para un ser
humano.
9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente
aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una formulación veterinaria que contiene
cualquiera de las anteriores de acuerdo con la reivindicación 7,
para uso como medicamento para animales.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento para seres humanos para el tratamiento curativo o
profiláctico de una afección médica para la que está indicado el
inhibidor de MMP.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato
veterinariamente aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento para animales para el tratamiento curativo o
profiláctico de una afección médica para la que está indicado el
inhibidor de MMP.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o
la reivindicación 11 EEQ el inhibidor es un inhibidor de
MMP-3.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento para seres humanos para el tratamiento curativo o
profiláctico de la ruptura de placas ateroscleróticas, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca, reestenosis, apoplejía,
enfermedad periodontal, ulceración tisular, reparación de heridas,
enfermedades cutáneas, metástasis cancerosa, angiogénesis tumoral,
degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica,
artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias
dependientes de células inflamatorias migratorias.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato
veterinariamente aceptable de cualquier entidad, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento para animales para el tratamiento curativo o
profiláctico de la ruptura de placas ateroscleróticas, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca, reestenosis, apoplejía,
enfermedad periodontal, ulceración tisular, reparación de heridas,
enfermedades cutáneas, metástasis cancerosa, angiogénesis tumoral,
degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica,
artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias
dependientes de células inflamatorias migratorias.
15. Un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{3}, y la línea discontinua, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, m y n son como se han definido previamente para la fórmula
(I) en la reivindicación
1.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{3}, y la línea discontinua, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, m y n son como se han definido previamente para la fórmula
(I), con hidroxilamina, opcionalmente seguido de la formación de un
sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido
o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier
entidad.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 EEQ, cuando R^{5} es alquilo C_{1} a C_{3},
el éster de fórmula (II) se trata con un exceso de hasta 3 veces de
clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una cantidad
equivalente molar de una base adecuada en un disolvente adecuado a
aproximadamente de la temperatura ambiente de aproximadamente
85ºC.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, EEQ la base es un carbonato o bicarbonato de
metal alcalino, el disolvente es metanol, opcionalmente combinado
con tetrahidrofurano o diclorometano como
co-disolvente, y la temperatura de reacción es de
aproximadamente 65 a aproximadamente 70ºC.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 EEQ, cuando R^{5} es hidrógeno, el ácido de
fórmula (II) en presencia de 1,1 a 2,0 equivalentes moleculares de
un agente de activación y de 1,0 a 4,0 equivalentes moleculares de
una amina terciaria, en un disolvente adecuado, se trata con un
exceso de hasta aproximadamente 3 veces de clorhidrato de
hidroxilamina, opcionalmente en el mismo disolvente, entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19 EEQ el agente de activación es hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), la amina terciaria es N-etildiisopropilamina, el
disolvente es dimetilformamida anhidra o
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra y la temperatura de reacción es aproximadamente la
temperatura ambiente.
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| EP1261595A1 (en) * | 2000-02-21 | 2002-12-04 | AstraZeneca AB | Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| NZ527302A (en) | 2001-01-05 | 2006-10-27 | Abgenix Inc | Antibodies to insulin-like growth factor I receptor |
| US6821972B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-11-23 | Pfizer Inc. | 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors |
| GB0108102D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Pfizer Ltd | Compounds |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| GB0119474D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| EP1463505A2 (en) * | 2001-12-13 | 2004-10-06 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| SG2013013339A (en) | 2002-03-13 | 2014-12-30 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
| CA2483314A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US20040167182A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-08-26 | Becker Daniel P. | Hydroxamic acid and amide compounds and their use as protease inhibitors |
| MXPA05005474A (es) * | 2002-11-25 | 2005-07-25 | Pharmacia Corp | Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas. |
| DK1587821T6 (da) * | 2002-12-19 | 2025-05-26 | Scripps Research Inst | Sammensætninger og fremgangsmåder til stabilisering af trans-thyretin og inhibering af transthyretin-fejlfoldning |
| AU2003286321A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| PT2476667E (pt) | 2003-02-26 | 2014-09-18 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
| HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| KR101190912B1 (ko) | 2003-11-19 | 2012-10-12 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| WO2005112913A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | The Scripps Research Institute | Transthyretin stabilization |
| CN101014365B (zh) | 2004-07-16 | 2011-04-13 | 辉瑞产品公司 | 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤 |
| JP4242911B2 (ja) | 2004-08-26 | 2009-03-25 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物 |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| TWI441637B (zh) | 2005-05-18 | 2014-06-21 | Array Biopharma Inc | Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法 |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007016525A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
| AU2007237901B2 (en) | 2006-04-18 | 2012-07-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors |
| WO2008034016A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
| WO2008075196A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
| ES2547303T3 (es) | 2007-01-19 | 2015-10-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibidores de MEK |
| PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
| DK2146779T3 (en) | 2007-04-18 | 2016-11-28 | Pfizer Prod Inc | Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth. |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| TWI441820B (zh) | 2007-12-19 | 2014-06-21 | Genentech Inc | ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法 |
| CA2708176A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| BRPI0906473A8 (pt) | 2008-01-04 | 2016-02-10 | Intellikine Inc | Certas entidades químicas, composições e métodos |
| WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| US8114995B2 (en) | 2008-06-26 | 2012-02-14 | Resverlogix Corp. | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
| MX2011000216A (es) | 2008-07-08 | 2011-03-29 | Intellikine Inc | Inhibidores de cinasa y metodos para su uso. |
| EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
| EP2149568A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Bracco Imaging S.p.A | Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors |
| CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| ES2542835T3 (es) | 2009-01-08 | 2015-08-12 | Resverlogix Corporation | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
| SG172857A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-29 | Supergen Inc | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
| US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
| JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| NZ617779A (en) | 2009-03-18 | 2015-08-28 | Resverlogix Corp | Novel anti-inflammatory agents |
| US8673919B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-03-18 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
| WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
| UA111579C2 (uk) | 2009-08-17 | 2016-05-25 | Інтеллікіне Ллк | ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ |
| US20120157471A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-06-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| CA2814617C (en) | 2009-10-13 | 2017-12-19 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| LT2496567T (lt) | 2009-11-05 | 2017-11-27 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai |
| AR080154A1 (es) | 2010-02-10 | 2012-03-14 | Immunogen Inc | Anticuerpos cd20 y su utilizacion |
| ES2607806T5 (es) | 2010-02-12 | 2024-10-07 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| AU2011223643A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| AU2011223655A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| JP5960688B2 (ja) | 2010-05-17 | 2016-08-02 | インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド | プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物 |
| JP5951600B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法 |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| US9738604B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-08-22 | Duke University | Ethynylbenzene derivatives |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3238722B1 (en) | 2011-01-10 | 2019-03-13 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones |
| WO2012106556A2 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r |
| SI2675480T1 (sl) | 2011-02-15 | 2019-05-31 | Immunogen, Inc. | Metode priprave konjugatov |
| WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
| US20140178368A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-06-26 | Leslie Lynne SHARP | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| JP2014519813A (ja) | 2011-04-25 | 2014-08-21 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用 |
| PT2705029T (pt) | 2011-05-04 | 2019-02-01 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Novos compostos como moduladores de proteína quinases |
| PT3415139T (pt) | 2011-06-14 | 2022-06-20 | Neurelis Inc | Administração de benzodiazepina |
| EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| DK2734205T3 (en) | 2011-07-21 | 2018-06-14 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors |
| PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| WO2013038351A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Pfizer Inc. | Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor |
| MD20140023A2 (ro) | 2011-09-22 | 2014-06-30 | Pfizer Inc. | Derivaţi de pirolpirimidină şi purină |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| ES2654160T3 (es) | 2011-10-04 | 2018-02-12 | Igem Therapeutics Limited | Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| MX2014005570A (es) | 2011-11-08 | 2014-05-30 | Pfizer | El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios. |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013126617A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN104321322A (zh) | 2012-03-30 | 2015-01-28 | 理森制药股份公司 | 作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶化合物 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| EP3135690A1 (en) | 2012-06-26 | 2017-03-01 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| HK1211208A1 (zh) | 2012-08-22 | 2016-05-20 | Immunogen, Inc. | 細胞毒性苯並二氮呯衍生物 |
| SI2890402T1 (sl) | 2012-08-31 | 2019-07-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Modificirane aminokisline vsebujoče acido skupino |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| RU2702908C2 (ru) | 2012-11-01 | 2019-10-14 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| JP2016507496A (ja) | 2012-12-21 | 2016-03-10 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． | ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物 |
| HK1219422A1 (zh) | 2013-02-28 | 2017-04-07 | Immunogen, Inc. | 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物 |
| HK1219423A1 (zh) | 2013-02-28 | 2017-04-07 | Immunogen, Inc. | 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物 |
| PT2970205T (pt) | 2013-03-14 | 2019-08-26 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização |
| HK1219421A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-07 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑 |
| KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2015024016A2 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Duke University | 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides |
| WO2015024011A2 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Duke University | Antibacterial compounds |
| AU2014306451B2 (en) | 2013-08-16 | 2019-01-17 | Duke University | Substituted hydroxamic acid compounds |
| SI3052096T1 (en) | 2013-10-03 | 2018-04-30 | Kura Oncology, Inc. | EAQ inhibitors and application procedures |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3964507A1 (en) | 2013-10-04 | 2022-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX380928B (es) | 2013-10-10 | 2025-03-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de kras g12c. |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| HRP20192056T1 (hr) | 2014-04-30 | 2020-02-21 | Pfizer Inc. | Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil |
| CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| EP3177320B1 (en) | 2014-07-31 | 2021-01-06 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibodies against epha4 and their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| US9862701B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-01-09 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| CN114984016A (zh) | 2015-03-13 | 2022-09-02 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 |
| AU2016245864C1 (en) | 2015-04-10 | 2021-09-09 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| ES2856880T3 (es) | 2015-04-15 | 2021-09-28 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos |
| AU2016252609B2 (en) | 2015-04-20 | 2022-06-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| HUE045585T2 (hu) | 2015-05-18 | 2020-01-28 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok |
| TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物 |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| CN114230571B (zh) | 2015-09-14 | 2025-07-08 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
| US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| JP2018533939A (ja) | 2015-10-19 | 2018-11-22 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法 |
| KR102932353B1 (ko) | 2015-11-16 | 2026-02-27 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법 |
| WO2017096165A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| AU2017212739B2 (en) | 2016-01-27 | 2024-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates |
| US10752639B2 (en) | 2016-03-16 | 2020-08-25 | Kura Oncology, Inc. | Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| WO2017161028A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| CN109414596B (zh) | 2016-05-12 | 2023-09-29 | 密歇根大学董事会 | Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
| JP2019529484A (ja) | 2016-09-29 | 2019-10-17 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤 |
| US10377743B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of RAS and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| RU2632703C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-10-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
| CA3047557A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
| WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
| UA127968C2 (uk) | 2017-05-22 | 2024-02-28 | Емджен Інк. | Інгібітори g12c kras і способи їх застосування |
| WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| TW201906832A (zh) | 2017-05-25 | 2019-02-16 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | 用於癌症治療之化合物及其使用方法 |
| CN110869358A (zh) | 2017-05-25 | 2020-03-06 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras的共价抑制剂 |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| US10640504B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-05-05 | Amgen Inc. | Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| MA50265A (fr) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma Inc | Conjugués anticorps-récepteur alpha anti-folate et leurs utilisations |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| US10632209B2 (en) | 2017-11-10 | 2020-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
| JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| EP3788053B1 (en) | 2018-05-04 | 2024-07-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
| WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2019232419A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| EP3813784B1 (en) | 2018-06-07 | 2024-01-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| JP7369719B2 (ja) | 2018-06-12 | 2023-10-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法 |
| KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
| BR112021001709A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-05-04 | Araxes Pharma Llc | compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer |
| JP2022500454A (ja) | 2018-09-17 | 2022-01-04 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |
| AU2019364417A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-05-20 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of G12C mutant KRAS protein for inhibiting tumor metastasis |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| JP7454572B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-03-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 |
| EP3887373A1 (en) | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| IL283639B2 (en) | 2018-12-20 | 2024-06-01 | Amgen Inc | Kif18a inhibitors |
| AU2019401495B2 (en) | 2018-12-20 | 2025-06-26 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
| AU2019404576B2 (en) | 2018-12-20 | 2025-07-17 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| HUE072069T2 (hu) | 2019-02-12 | 2025-10-28 | Sumitomo Pharma America Inc | 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
| US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| AU2020300619A1 (en) | 2019-07-03 | 2022-01-27 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof |
| JP7699100B2 (ja) | 2019-08-02 | 2025-06-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| AU2020325115B2 (en) | 2019-08-02 | 2026-03-12 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| US20220289724A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-15 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX428368B (es) | 2019-08-02 | 2025-11-13 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
| US20220402916A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| TW202126636A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物 |
| AU2020369569B2 (en) | 2019-10-24 | 2026-06-18 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer |
| MD4051678T2 (en) | 2019-10-28 | 2026-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of the KRAS G12C mutant |
| WO2021085653A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
| CN121471132A (zh) | 2019-11-04 | 2026-02-06 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
| WO2021091956A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| PH12022551102A1 (en) | 2019-11-08 | 2023-11-20 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| CA3161156A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| EP4700030A3 (en) | 2019-11-14 | 2026-03-18 | Amgen, Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| CN115151533B (zh) | 2020-01-10 | 2025-08-08 | 医疗免疫工程公司 | Mek抑制剂及其治疗用途 |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| US12702658B2 (en) | 2020-04-24 | 2026-08-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with N-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1H-indazol-3-yl)amino)methyl)-1H-imidazole-5-carboxamide inhibitor of KRAS-G12C |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CN116113406B (zh) | 2020-07-10 | 2025-08-29 | 密歇根大学董事会 | Gas41抑制剂及其使用方法 |
| TW202216151A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合 |
| EP4185279A4 (en) | 2020-07-24 | 2024-05-01 | Secura Bio, Inc. | TREATING CANCER WITH PI3-KINASE ISOFORM MODULATORS |
| EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| IL301298A (en) | 2020-09-15 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| AU2021409816A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
| CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法 |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| PE20240088A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
| CA3221395A1 (en) | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Neurelis, Inc. | Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| US20240294548A1 (en) | 2021-10-12 | 2024-09-05 | Peloton Therapeutics Inc. | Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| KR20240156373A (ko) | 2022-03-07 | 2024-10-29 | 암젠 인크 | 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법 |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| EP4536364A1 (en) | 2022-06-10 | 2025-04-16 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| IL317782A (en) | 2022-06-30 | 2025-02-01 | Sutro Biopharma Inc | Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof |
| EP4551558A2 (en) | 2022-07-08 | 2025-05-14 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| IL320217A (en) | 2022-10-14 | 2025-06-01 | Black Diamond Therapeutics Inc | Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives |
| CN121487738A (zh) | 2023-03-30 | 2026-02-06 | 锐新医药公司 | 诱导ras gtp水解的组合物和其用途 |
| WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
| CN121487951A (zh) | 2023-04-07 | 2026-02-06 | 锐新医药公司 | 大环ras抑制剂 |
| AU2024251341A1 (en) | 2023-04-14 | 2025-10-16 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of a ras inhibitor |
| EP4695261A1 (en) | 2023-04-14 | 2026-02-18 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
| CN121889153A (zh) | 2023-04-24 | 2026-04-17 | 耐斯泰德医疗公司 | 作为促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂的杂环衍生物 |
| KR20260019479A (ko) | 2023-05-04 | 2026-02-10 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법 |
| CN121889155A (zh) | 2023-08-07 | 2026-04-17 | 锐新医药公司 | 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291 |
| KR20260042550A (ko) | 2023-08-24 | 2026-03-31 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물 |
| AU2024360465A1 (en) | 2023-10-12 | 2026-04-09 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US12540197B2 (en) | 2023-10-13 | 2026-02-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates |
| KR20260096846A (ko) | 2023-10-20 | 2026-06-24 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Kras 단백질의 소분자 억제제 |
| WO2025090905A1 (en) | 2023-10-26 | 2025-05-01 | Nested Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one |
| AU2024404879A1 (en) | 2023-12-22 | 2026-06-25 | Regor Pharmaceuticals, Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| WO2025240847A1 (en) | 2024-05-17 | 2025-11-20 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025250825A1 (en) | 2024-05-30 | 2025-12-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies |
| US20250375445A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025259841A1 (en) | 2024-06-13 | 2025-12-18 | Nested Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one |
| WO2025265060A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Revolution Medicines, Inc. | Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects |
| WO2026006747A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
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| WO2026015825A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer |
| WO2026035750A1 (en) | 2024-08-05 | 2026-02-12 | Pivot Therapeutics, Inc. | Inhibitors of akt and uses thereof |
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| WO2026090116A2 (en) | 2024-10-21 | 2026-04-30 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
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| WO2026161671A1 (en) | 2025-01-23 | 2026-07-30 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of kras proteins |
| WO2026161839A1 (en) | 2025-01-27 | 2026-07-30 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026165269A1 (en) | 2025-01-29 | 2026-08-06 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-b7-h3 antibodies, compositions comprising anti-b7-h3 antibodies and methods of making and using anti- b7-h3 antibodies |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
| AU691829B2 (en) * | 1993-07-16 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| DK0780386T3 (da) * | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
| US6172057B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| AU748998B2 (en) | 1997-02-27 | 2002-06-13 | Wyeth Holdings Corporation | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CA2255284A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-06-22 | Forschungszentrum Julich Gmbh | Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin |
| GB9801690D0 (en) * | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1997
- 1997-12-05 GB GBGB9725782.8A patent/GB9725782D0/en not_active Ceased
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