ES2212391T3 - Capsula doble para la administracion de principios activos en terapias multiples. - Google Patents

Capsula doble para la administracion de principios activos en terapias multiples.

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ES2212391T3
ES2212391T3 ES98966618T ES98966618T ES2212391T3 ES 2212391 T3 ES2212391 T3 ES 2212391T3 ES 98966618 T ES98966618 T ES 98966618T ES 98966618 T ES98966618 T ES 98966618T ES 2212391 T3 ES2212391 T3 ES 2212391T3
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Abstract

Utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un segundo antibiótico para la preparación de una forma de dosis farmacéutica para una terapia triple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, caracterizándose la forma de dosificación farmacéutica por comprender una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico.

Description

Cápsula doble para la administración de principios activos en terapias múltiples.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a una forma de administración de un producto farmacéutico de cápsula doble para la administración de principios activos en terapias múltiples. La cápsula doble consiste en una cápsula dispuesta dentro de otra.
Antecedentes de la invención
Son ya bien conocidas las terapias para la administración de más de un principio activo simultáneamente o dentro de cortos intervalos de tiempo. La forma de dosificación farmacéutica más habitual consiste en tabletas para los diferentes principios activos con recubrimientos que permiten la liberación diferenciada de los compuestos químicos.
Entre dichas terapias, las más habituales son las que se refieren a alteraciones del sistema gástrico provocadas por la presencia del microorganismo Helicobacter Pylori, tales como gastritis y úlceras gastroduodenales, que a lo largo del tiempo pueden conducir a formas tumorales. Como es sabido, el Helicobacter Pylori es una designación moderna del Campilobacter Pylori.
La Patente US-5 196 205 (correspondiente a la solicitud de patente WO 89/03219) describe un método para el tratamiento de estos agentes patológicos, consistiendo en la administración de un compuesto de bismuto, un antibiótico que pertenece al grupo de las penicilinas y tetraciclina y un segundo antibiótico tal como metronidazol. La terapia relevante consiste en la administración de tres tabletas (una para cada principio activo) varias veces a lo largo del día.
Como consecuencia, esta terapia resulta extremadamente complicada. La terapia descrita por la patente US-5 196 205 se ha modificado además por la adición de un cuarto principio activo, omeprazol, que reduce la secreción gástrica al inhibir irreversiblemente la enzima H + /K + ATP. El omeprazol debe ser administrado en un momento distinto de los principios activos mencionados, lo cual se determina por el médico de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente y otros factores que podrían afectar su eficacia.
Por lo tanto, se puede indicar con certidumbre que las terapias que requieren una posología complicada tal como terapias múltiples, están sometidas a errores que pueden poner en compromiso el resultado de la propia terapia.
Otras patentes y solicitudes de patentes que describen terapias simples o múltiples para la erradicación del Helicobacter Pylori son conocidas por los documentos US-5 472 695, US-5 560 912, US-5 582 837, WO 92/11848 y WO 96/02237. Ninguna de estas diferentes patentes y solicitudes de patentes superan el problema de la interacción entre principios activos por utilización de un método simple e ingenioso tal como se propone en la presente invención.
Las patentes US-5 310 555 y US-5 501 857 dan a conocer la utilización de cápsulas dobles para el suministro de suplementos nutritivos a animales.
La patente JP 60-193917 da a conocer una cápsula blanda que contiene varias cápsulas blandas más pequeñas.
La patente DE 2.729.068 da a conocer una cápsula de gelatina dura estándar que tiene una cápsula de gelatina dura adicional en su interior con iguales o distintas características de disolución.
La patente FR 2.524.311 da a conocer una cápsula doble y una cápsula triple.
La patente FR 1.454.013 da a conocer una cápsula doble en la que la cápsula interna tiene características de liberación retardada.
La solicitud de patente GB 2.103.564 da a conocer un conjunto de cápsula para administración oral de un medicamento profiláctico, caracterizada por una cápsula externa fracturable y una cápsula interna comestible con un espacio de aire intermedio que permite que el usuario pueda morder la cápsula externa y tragar la cápsula interna intacta.
Entre las múltiples terapias para la erradicación del Helicobacter Pylori, se han probado y publicado las siguientes combinaciones de principios activos en humanos:
1. Amoxicilina, metronidazol y furazolidona;
2. Bi Subsalicilato, lansoprazol y claritromicina;
3. Bi Subsalicilato, roxitromicina, metronidazol y ranitidina;
4. Caritromicina, subcitrato de bismuto coloidal y furazolina;
5. Subcitrato de bismuto coloidal, amoxicilina y metronidazol;
6. Ebrotidina, amoxicilina y metronidazol;
7. Lansoprazol, amoxicilina y acitromicina;
8. Lansoprazol, amoxicilina y claritromicina;
9. Lansoprazol, amoxicilina y rebamipida;
10. Lansoprazol, claritromicina y furazolina;
11. Lansoprazol, acitromicina y metronidazol;
12. Lansoprazol, miconazol y amoxicilina;
13. Lansoprazol y norfloxacina;
14. Metronidazol y diritromicina;
15. Omeprazol, amoxicilina y acitromicina;
16. Omeprazol, amoxicilina, claritromicina y metronidazol;
17. Omeprazol, amoxicilina, metronidazol y bismuto;
18. Omeprazol, amoxicilina y rebamipida;
19. Omeprazol, amoxicilina y tinidazol;
20. Omeprazol y amoxicilina;
21. Omeprazol y acitromicina;
22. Omeprazol, bismuto y ciprofloxacina;
23. Omeprazol, bismuto y claritromicina;
24. Omeprazol, claritromicina y tinidazol;
25. Omeprazol y diritromicina;
26. Omeprazol, lansoprazol y rebamipida;
27. Omeprazol, metronidazol y amoxicilina;
28. Omeprazol, metronidazol y acitromicina;
29. Omeprazol, metronidazol y claritromicina;
30. Omeprazol y norfloxacina;
31. Omeprazol, sucralfato, metronidazol y tetraciclina;
32. Omeprazol, claritromicina y tinidazol;
33. Pantoprazol, claritromicina y amoxicilina;
34. Pantoprazol y claritromicina;
35. Ranitidina, citrato de bismuto, claritromicina y tetraciclina;
36. Ranitidina, citrato de bismuto y claritromicina;
37. Ranitidina, citrato de bismuto, metronidazol y claritromicina;
38. Ranitidina, citrato de bismuto y cefuroxima;
39. Rifaximina y eritromicina;
40. Omeprazol, bismuto, tetraciclina y metronidazol;
41. Omeprazol, bismuto, tetraciclina, y metronidazol;
42. Subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol.
Características de la invención
Es un objetivo de la presente invención la utilización de una forma de dosificación farmacéutica que comprende dos cápsulas, una situada dentro de la otra, para la administración de principios activos en terapias múltiples, en la terapia contra los microorganismos Helicobacter Pylori.
De acuerdo con la presente invención este objetivo se consigue con la utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un segundo antibiótico para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende dos cápsulas, una situada dentro de la otra, para una terapia triple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico.
El objetivo de la presente invención se consigue también con la utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico, un segundo antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende dos cápsulas, una colocada dentro de otra, para terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, en la que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico y el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}.
El objeto de la presente invención se consigue adicionalmente con la utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico, un segundo antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende dos cápsulas, una situada dentro de otra, para terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, en la que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto, el primer antibiótico y el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}; y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico.
El objetivo de la presente invención se consigue, además, con la utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico, un segundo antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una primera forma de dosificación farmacéutica y una segunda forma de dosificación farmacéutica, comprendiendo la primera forma de dosificación farmacéutica dos cápsulas, una situada dentro de la otra, para una terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, de manera que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico; comprendiendo la segunda forma de dosificación farmacéutica un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}.
Una ventaja de la forma de dosificación farmacéutica de la invención es su utilización en terapias múltiples, lo cual permite una posología simple y segura.
Una de las ventajas más importantes de la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención es que supera los problemas relacionados con la interacción de los principios activos por medio de una barrera física.
Las características y ventajas de la invención se comprenderán mejor a continuación, después de comprender la siguiente descripción no restrictiva.
Descripción detallada de la invención Cápsula doble
La presente invención da a conocer una forma de dosificación farmacéutica para la administración de principios activos en terapias múltiples que se caracteriza por la presencia de dos cápsulas, una situada dentro de la otra, y comprendiendo respectivamente uno o varios principios activos. La forma de dosificación farmacéutica es llamada cápsula doble y las dos cápsulas se designan, respectivamente, cápsula interna y cápsula externa.
Ambas cápsulas interna y externa están realizadas preferentemente a base de una gelatina dura. En caso deseado, la cápsula interna puede ser realizada a base de una gelatina tratada a efectos de hacerla gastro-resistente o de liberación lenta.
Las cápsulas que se encuentran ya en el mercado están identificadas por números o letras de acuerdo con sus dimensiones (longitud, diámetro y grosor), tal como se indica en la Tabla 1 (CAPSUGEL MULTISTATE FILE, 2ª Ed.)
TABLA 1
1
De acuerdo con la invención, la cápsula doble tiene una cápsula interna más pequeña que la cápsula externa dado que, de acuerdo con este principio, todas la combinaciones de la Tabla 1 son posibles excepto en la combinación del formato de cápsula externa 0+ con el formato de cápsula interna A o 0 de cualesquiera tipos de cápsulas. Estas combinaciones se escogen para facilitar la utilización por el paciente y de acuerdo con la cantidad de sustancia a introducir en las dos cápsulas. En realidad, el volumen entre las dos cápsulas y el volumen de la cápsula interna deben ser adecuados para permitir la inserción de las cantidades previstas por la dosificación terapéutica. La cápsula interna debe ser preferentemente un formato 2 ó 3, mientras que la cápsula externa debe ser, respectivamente, un formato 0+ o 1. De acuerdo con una realización preferente de la invención, una cápsula interna de formato 3 es insertada en una cápsula externa de formato 0+.
Dicha forma farmacéutica es realizada por medio de una máquina de llenado de cápsulas en movimiento intermitente o continuo, dotada de dosificadores para llenar cápsulas vacías con materiales en polvo, tabletas, gránulos o cápsulas llenas. Son ejemplos de dichas máquinas de llenado de cápsulas la Zanazi 40 de la compañía IMA de Bolonia y el modelo MG Futura nivel 02 de la compañía MG2 de Bolonia. Como alternativa, la nueva cápsula doble puede ser realizada por medio de una máquina manual tipo Zuma 150 ó 300 y tipo Parke-Davis/Capsugel.
Además, se debe tener en consideración que, incluso el movimiento de las cápsulas provocado por las máquinas de llenado de las mismas, automático o manual, y el simple acto de insertar la cápsula interna, son suficientes para formar, entre las dos cápsulas, una capa de material en polvo que las mantiene separadas.
Terapia triple
Esta forma de dosificación farmacéutica es particularmente adecuada para su utilización en una terapia triple para la erradicación de los agentes patológicos Helicobacter Pylori (conocido también como Campilobacter Pylori), consistiendo en la administración de tres principios activos que son una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un segundo antibiótico. Cada una de las cápsulas interna y externa contiene uno o varios principios activos.
La sal de bismuto se selecciona preferentemente entre un grupo que consiste en subcitrato de bismuto, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, citrato de bismuto, subnitrato de bismuto coloidal, germanato de bismuto, óxido de germanio y bismuto, nitrato de bismuto, óxido de bismuto, oxicloruro de bismuto, fosfato de bismuto, salicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, tribromofenato de bismuto, trióxido de bismuto, vanadato de bismuto, y tetraóxido de vanadio y bismuto. Las sales de bismuto pueden ser utilizadas en forma compleja. Por ejemplo, el biscalcitrato de bismuto es una forma compleja del subcitrato de bismuto.
El primer antibiótico es seleccionado del grupo que consiste en los nitroimidazoles. Los nitroimidazoles son preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en metronidazol, apronidazol, azomicina, benzonidazol, carnidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, ornidazol, panidazol, ronidazol, y tinidazol. Preferentemente, el primer antibiótico es metronidazol.
El segundo antibiótico es seleccionado entre el grupo que consiste en macrólidos y los compuestos de la familia de tetraciclinas. Los macrólidos se seleccionan preferentemente entre el grupo que comprende azitromicina, claritromicina y eritromicina. Los compuestos de la familia de las tetraciclinas son seleccionados preferentemente del grupo que consiste en tetraciclina, clortetraciclina, doxiciclina, glicociclina, guameciclina, limeciclina, metaciclina y sanciclina. Tal como es conocido en este sector, la tetraciclina corresponde a clorhidrato de tetraciclina.
De acuerdo con una realización preferente de la invención, la cápsula externa contiene subcitrato de bismuto y metronidazol, y la cápsula interna contiene tetraciclina.
Cuando la cápsula externa, que contiene preferentemente subcitrato de bismuto en forma compleja y metronidazol, se disuelve, permite que el bismuto complejo forme un gel curativo a nivel gástrico. Después de un determinado periodo de tiempo, de acuerdo con indicaciones terapéuticas, la cápsula interna se disuelve y libera la tetraciclina, que también actúa a nivel gástrico.
La terapia triple que se ha descrito, consiste habitualmente en la administración de dos cápsulas dobles idénticas varias veces al día, sin cuidado específico en cuanto a la secuencia de consumo y a la manipulación de dichas cápsulas dobles. La ingestión de las cápsulas se prioriza preferentemente antes de las comidas y antes de una comida ligera, por la noche.
Terapia cuádruple
Una cuarta forma de realización de la invención consiste en la administración de un cuarto principio activo tal como inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o un anti-H_{2}, junto con la cápsula doble descrita anteriormente. En este caso, la cápsula doble, tal como se prevé por la invención, será destinada a su utilización en una terapia cuádruple para las afecciones del sistema digestivo. Se selecciona inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} a partir de un grupo de BY841; cimetidina; ebrotidina; etintidina; famotidina; flunaricina; ICI-162,846; lansoprazol; metiamida; mifentidina; niperotidina; nizatidina; omeprazol; oxmetidina; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidina; ranitidina; ritanserina; clorhidrato acetato de roxatidina; ZKF-93479; SKF-94482; sufotidina; tiotidina; TY-11345; Wy-45,727; y Zaltidina. Preferentemente, el omeprazol es utilizado como inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa.
El inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} puede ser introducido en la cápsula externa, en la cápsula interna o en una forma farmacéutica separada. Dado que es una exigencia que el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} alcance el intestino delgado, se puede suministrar embebida en gránulos con recubrimiento gastro-resistente, múltiples pequeñas tabletas o tabletas individuales. Tomando en consideración que el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} deben ser administrados de acuerdo con criterios distintos a los previstos para la terapia triple, se pueden administrar alternativamente cápsulas dobles sin inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} a cápsulas dobles conteniendo inhibidores K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}, siguiendo un esquema terapéutico prescrito por el médico, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del estado del paciente.
De acuerdo con otra realización preferente de la invención, la cápsula externa contiene subcitrato de bismuto y metronidazol, y la cápsula interna contiene tetraciclina y omeprazol.
Características de la invención
Preferentemente, ambas cápsulas contienen excipientes. Estos excipientes son seleccionados del grupo que consiste en estearato magnésico, talco; celulosa y sus derivados; sílice y sus derivados; azúcares; polietilén-glicoles; cera; mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos hidrogenados; alcoholes y ácidos de alto peso molecular; y mezclas relevantes de los mismos.
Tanto las cápsulas interna como externa que contienen los principios activos descritos anteriormente son estables a una temperatura comprendida entre 5 y 50ºC y una humedad comprendida entre 35 y 65%.
Pruebas de estabilidad
Se han analizado dos productos, respectivamente a una cápsula individual que contiene clorhidrato de tetraciclina dotado de recubrimiento, biscalcitrato de bismuto, metronidazol y una cápsula doble, tal como se prevé en la invención, conteniendo en la cápsula interna tetraciclina sin recubrimiento y, en la cápsula externa, biscalcitrato de bismuto y metronidazol.
Una muestra para cada producto a analizar ha sido incubada a temperatura ambiente, 37ºC y 44ºC durante un periodo de 1 mes. A tiempo cero y al final de periodo de incubación (1 mes), se ha llevado a cabo un análisis de las características macroscópicas de los productos sometidos a análisis.
2
TABLA 2
3
Tal como se puede observar en la Tabla 2, a temperaturas de 37ºC y 44ºC, el contenido de una cápsula única dotada de recubrimiento forma un producto de color beige, mientras que la cápsula doble, tal como se ha previsto por la invención, no forma ningún producto de degradación. El efecto queda reforzado por la barrera física representada por el recubrimiento de la cápsula interna que no permite el rebose o salida de la tetraciclina.
Pruebas de disolución
Se han tomado cinco cápsulas dobles de uno de los lotes sometidos a examen, caracterizándose todos los cinco por las mismas características:
Formato de la cápsula externa 0+
conteniendo
biscalcitrato de bismuto 215 mg
metronidazol 125 mg
Formato de la cápsula interna 3
conteniendo
clorhidrato de tetraciclina 125 mg
Las cápsulas han sido analizadas separadamente y en condiciones idénticas de acuerdo con los criterios de la Farmacopea de los Estados Unidos USP Edición 23 para la prueba de disolución.
El objeto de la prueba consiste en comprobar si la cantidad exacta de clorhidrato de tetraciclina contenida en las cápsulas internas se disuelve (tal como se indica en la Farmacopea, que cumple con todas las otras Farmacopeas). En este caso, la presencia de la cápsula externa y de sus componentes no debería afectar la cantidad de material en disolución ni el tiempo para la liberación del principio activo, clorhidrato de tetraciclina.
La cantidad de material a disolver dentro de 60 minutos no debe ser inferior a 80% de la cantidad presente en la cápsula según el límite indicado previsto por la Farmacopea.
En cuanto a las cápsulas dobles, se han obtenido los siguientes resultados de disolución porcentual:
Valor mínimo de disolución 81,4%
Valor máximo de disolución 107,9%
Valor promedio 100,0%
RSD = 9,7% (RSD = Desviación Estándar Relativa)
De los resultados obtenidos, queda evidente que la cápsula doble que se ha descrito en la invención cumple con las características de disolución previstas.
Ejemplo 1
Se prepararon cápsulas de formato 3 con el siguiente contenido.
Clorhidrato de tetraciclina 125 mg
Omeprazol gastroprotegido 5 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Talco 5 mg
Se prepararon cápsulas de formato 0+ con el siguiente contenido:
Biscalcitrato de bismuto 215 mg (correspondiente a 53,7 mg de bismuto)
Metronidazol 125 mg
Estearato magnésico 5 mg
Talco 5 mg
Las cápsulas 0+ no se han cerrado por completo, de manera que será posible abrirlas nuevamente con una máquina manual (Zuma), insertando en el interior la cápsula de formato 3, previamente preparada.
Las cápsulas se han estanqueizado y sometido a controles referentes al tiempo de disgregación, peso promedio del contenido, proceso de sellado, ensayo de componentes individuales y pureza microbiológica, tal como se prevé en la Farmacopea.

Claims (38)

1. Utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un segundo antibiótico para la preparación de una forma de dosis farmacéutica para una terapia triple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, caracterizándose la forma de dosificación farmacéutica por comprender una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico.
2. Utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un segundo antibiótico, e inhibidor K^{+}/Na^{+}
ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para una terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, caracterizándose la forma de dosificación farmacéutica por comprender una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto y el primer antibiótico y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico y el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}.
3. Utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico, un segundo antibiótico, y un inhibidor K^{+}/Na^{+}
ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para una terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, caracterizándose la forma de dosificación farmacéutica por comprender una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto, el primer antibiótico y el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}; y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico.
4. Utilización de una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico, un segundo antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}
ATPasa o anti-H_{2}, para la preparación de una primera forma de dosificación farmacéutica y una segunda forma de dosificación farmacéutica para una terapia cuádruple contra los microorganismos Helicobacter Pylori, caracterizándose porque la primera forma de dosificación farmacéutica comprende una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende la sal soluble de bismuto y el primer antibiótico, y la cápsula interna comprende el segundo antibiótico; caracterizándose la segunda dosificación farmacéutica porque comprende inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}.
5. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sal de bismuto es seleccionada del grupo que consiste en subcitrato de bismuto, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, citrato de bismuto, subnitrato de bismuto coloidal, germanato de bismuto, óxido de germanio y bismuto, nitrato de bismuto, óxido de bismuto, oxicloruro de bismuto, fosfato de bismuto, salicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, tribromofenato de bismuto, trióxido de bismuto, vanadato de bismuto, y tetraóxido de vanadio y bismuto.
6. Utilización, según la reivindicación 5, caracterizada porque la sal de bismuto es subcitrato de bismuto.
7. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el primer antibiótico es seleccionado entre el grupo que consiste en nitroimidazoles.
8. Utilización, según la reivindicación 7, caracterizada porque los nitroimidazoles son seleccionados del grupo que consiste en metronidazol, apronidazol, azomicina, benzonidazol, carnidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, ornidazol, panidazol, ronidazol y tinidazol.
9. Utilización, según la reivindicación 8, caracterizada porque el nitroimidazol es metronidazol.
10. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el segundo antibiótico es seleccionado entre el grupo que consiste en los macrólidos y los compuestos de la familia de tetraciclinas.
11. Utilización, según la reivindicación 10, caracterizada porque los macrólidos son seleccionados del grupo que consiste en acitromicina, claritromicina y eritromicina.
12. Utilización, según la reivindicación 10, caracterizada porque los compuestos de la familia de tetraciclina se seleccionan del grupo que consiste en tetraciclina, clortetraciclina, doxiciclina, glicociclina, guameciclina, limeciclina, metaciclina y sanciclina.
13. Utilización, según la reivindicación 12, caracterizada porque el segundo antibiótico es tetraciclina.
14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} es seleccionado entre el grupo que consiste en BY841; cimetidina; ebrotidina; etintidina; famotidina; flunaricina; ICI-162,846; lansoprazol; metiamida; mifentidina; niperotidina; nizatidina; omeprazol; oxmetidina; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidina; ranitidina; ritanserina; clorhidrato acetato de roxatidina; ZKF-93479; SKF-94482; sufotidina; tiotidina; TY-11345; Wy-45,727; y Zaltidina.
\newpage
15. Utilización, según la reivindicación 14, caracterizada porque el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} es omeprazol.
16. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque tanto la cápsula interna como la cápsula externa son estables a una temperatura comprendida entre 5 y 50ºC y con un grado de humedad comprendido entre 35 y 65%.
17. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque tanto la cápsula interna como la externa están realizadas en gelatina dura.
18. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la cápsula interna tiene un formato comprendido entre 2 ó 3 y la cápsula externa tiene un formato comprendido entre 0+ ó 1.
19. Utilización, según la reivindicación 18, caracterizado porque la cápsula externa tiene un formato 0+ y la interna tiene un formato 3.
20. Forma de dosificación farmacéutica, caracterizada por comprender una cápsula interna colocada en el interior de una cápsula externa, en la que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto y un primer antibiótico, y la cápsula interna comprende un segundo antibiótico.
21. Forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cápsula interna colocada en el interior de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto y un primer antibiótico, y la cápsula interna comprende un segundo antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}.
22. Forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cápsula interna situada dentro de una cápsula externa, de manera que la cápsula externa comprende una sal soluble de bismuto, un primer antibiótico y un inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2}; y la cápsula interna comprende un segundo antibiótico.
23. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizada porque la sal de bismuto es seleccionada del grupo que consiste en subcitrato de bismuto, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, citrato de bismuto, subnitrato de bismuto coloidal, germanato de bismuto, óxido de germanio y bismuto, nitrato de bismuto, óxido de bismuto, oxicloruro de bismuto, fosfato de bismuto, salicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, tribromofenato de bismuto, trióxido de bismuto, vanadato de bismuto, y tetraóxido de bismuto y vanadio.
24. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 23, caracterizada porque la sal de bismuto es subcitrato de bismuto.
25. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, caracterizada porque el primer antibiótico es seleccionado entre el grupo que consiste en nitroimidazoles.
26. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 25, caracterizada porque los nitroimidazoles son seleccionados entre el grupo que consiste en metronidazol, apronidazol, azomicina, benzonidazol, carnidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, ornidazol, panidazol, ronidazol, y tinidazol.
27. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 26, caracterizada porque el nitroimidazol es metronidazol.
28. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, caracterizada porque el segundo antibiótico es seleccionado entre el grupo que consiste en macrólidos y compuestos de la familia de tetraciclinas.
29. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 28, caracterizada porque los macrólidos son seleccionados del grupo que consiste en acitromicina, claritromicina y eritromicina.
30. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 28, caracterizada porque los compuestos de la familia de las tetraciclinas son seleccionados entre el grupo que consiste en tetraciclina, clortetraciclina, doxiciclina, glicociclina, guameciclina, limeciclina, metaciclina y sanciclina.
31. Forma de dosificación farmacéutica, según las reivindicaciones 28 ó 30, caracterizada porque el segundo antibiótico es tetraciclina.
32. Forma de dosificación farmacéutica, según las reivindicaciones 21 ó 22, caracterizada porque el inhibidor K^{+}/Na^{+}ATPasa o anti-H_{2} es seleccionado entre el grupo que consiste en BY841; cimetidina; ebrotidina; etintidina; famotidina; flunaricina; ICI-162,846; lansoprazol; metiamida; mifentidina; niperotidina; nizatidina; omeprazol; oxmetidina; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidina; ranitidina; ritanserin; clorhidrato acetato de roxatidina, ZKF-93479; SKF-94482; sufotidina; tiotidina; TY-11345; Wy-45,727; y zaltidina.
33. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 32, caracterizada porque se selecciona omeprazol.
34. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 33, caracterizada porque la cápsula interna tiene un formato 2 ó 3 y la cápsula externa tiene un formato entre 0+ ó 1.
35. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 34, caracterizada porque la cápsula externa tiene un formato 0+ y la cápsula interna tiene un formato 3.
36. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 35, caracterizada porque las cápsulas interna y externa están realizadas en gelatina dura.
37. Forma de dosificación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 36, caracterizada porque las cápsulas interna y externa contienen respectiva e independientemente uno o varios excipientes.
38. Forma de dosificación farmacéutica, según la reivindicación 37, caracterizada porque los excipientes son seleccionados de un grupo que consiste en estearato magnésico; talco; celulosa y sus derivados; sílice y sus derivados; azúcares; polietilenglicoles; cera, mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos hidrogenados; alcoholes y ácidos de alto peso molecular; y mezclas relevantes de los mismos.
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