ES2410812T5 - Preparación de liberación controlada - Google Patents

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ES2410812T5 ES03754116.6T ES03754116T ES2410812T5 ES 2410812 T5 ES2410812 T5 ES 2410812T5 ES 03754116 T ES03754116 T ES 03754116T ES 2410812 T5 ES2410812 T5 ES 2410812T5
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Description

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DESCRIPCION
Preparacion de liberacion controlada Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion de liberacion controlada, en particular a una capsula que comprende un comprimido, un granulado o un granulado fino en donde la liberacion del ingrediente activo es controlada, y a un polfmero formador de gel que demora la velocidad de migracion en el tracto gastrointestinal.
Antecedentes de la tecnica
Una formulacion oral es una forma farmaceutica que se usa mas frecuentemente entre los agentes farmaceuticos. En estos anos, se han creado muchas preparaciones para administracion oral en las que la eficacia de su farmaco es sostenida con la administracion de una o dos veces al dfa con el fin de mejorar la calidad de vida. El compuesto que tiene una cinetica de eficacia del farmaco sostenida con la administracion de una o dos veces al dfa intenta sintetizarse en la etapa sintetica del compuesto propiamente dicho, mientras que se hacen bastantes intentos de modificar la cinetica disenando preparaciones de liberacion controlada inventando una formulacion. Al igual que con la forma farmaceutica de preparacion de liberacion controlada oral se desarrollan y aplican diversos sistemas de liberacion controlada tales como un control de liberacion por una capa de recubrimiento de liberacion controlada o un control de difusion del compuesto por una matriz, un control de liberacion del compuesto, por erosion de matriz (material base), un control de liberacion dependiente del pH del compuesto y un control de liberacion dependiente del tiempo en el que el compuesto es liberado despues de cierto tiempo de latencia. Se considera que otra extension de la sustentabilidad se hace posible combinando el sistema de liberacion controlada anteriormente mencionado con un control de la velocidad de migracion en el tracto gastrointestinal.
La preparacion que contiene el medicamento que tiene una propiedad de labilidad en medio acido como ingrediente activo tal como un compuesto de bencimidazol que tiene una accion de inhibidor de la bomba de protones (en lo sucesivo a veces PPI) debe tener recubrimiento enterico. Es decir, se necesita una composicion que contenga un compuesto de bencimidazol que tenga una accion inhibidora de la bomba de protones para desintegrarse rapidamente en el intestino delgado, de modo que se prefiere formular la composicion en un granulado o granulado fino que tenga un area de superficie mas amplia que un comprimido y sea facil de desintegrarse o disolverse rapidamente. En el caso de un comprimido, es conveniente reducir el tamano del comprimido (por ejemplo, vease el documento JP-A 62-277322).
Despues de la administracion oral, el comprimido, granulado o granulado fino migra a traves del tracto gastrointestinal liberando un ingrediente activo hacia el estomago, el duodeno, yeyuno, fleon y colon secuencialmente. Mientras tanto, el ingrediente activo es absorbido en cada sitio de absorcion. Una preparacion de liberacion controlada esta disenada para controlar la absorcion, demorando de alguna manera la liberacion del ingrediente activo. Se considera que otra extension de sustentabilidad se torna posible combinando un sistema de liberacion controlada con una funcion para controlar la velocidad de migracion en el tracto gastrointestinal, tal como capacidad de adhesion, capacidad de flotacion, etc. Estas tecnicas anteriores se describen en los documentos WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6.274.173, USP 6.093.734, USP 4.045.563, USP 4. 686.230, USP 4.873.337, USP 4.965.269, USP 5.021.433 y similares.
El documento US 6391342 B1 se refiere a una formulacion farmaceutica formada por una tecnica de recubrimiento con fusion, en donde se utiliza un acido graso o similar en lugar de agua o un disolvente organico, que puede afectar adversamente la estabilidad de un bencimidazol.
El documento EP 0247983 A se refiere a una formulacion de omeprazol estable y resistente al acido que tiene un recubrimiento enterico que se disuelve rapidamente en un intervalo de pH neutro.
El documento WO 03/061584 A se refiere a una formulacion de una combinacion de un inhibidor de la bomba de protones (PPI) y un agente tampon.
El documento DE 19801811 A se refiere a una formulacion de microcapsula recubierta enterica que comprende una disolucion o suspension PPI.
El documento WO 02/26210 A se refiere a una formulacion de capsula recubierta que comprende un nucleo de PPI enterico recubierto y comprimido.
El documento US 2002/076435 A1 se refiere a una capsula en la que la capa exterior de la capsula se recubre con un recubrimiento enterico despues de sellar los contenidos de la capsula.
El documento US 5814338 A se refiere a mejorar la estabilidad de los contenidos de una capsula rellena usando una capsula cuyas capas externas e internas estan recubiertas.
El documento WO 98/50019 A se refiere a una capsula cuya cubierta tiene una barrera separada entre un comprimido de nucleo y un recubrimiento enterico exterior, en donde el recubrimiento enterico esta dispuesto en la
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capsula.
El documento US 6159499 A se refiere a una formulacion en la que la estabilizacion de un farmaco PPI se logra sin un reaccionante alcalino. No obstante, es silencioso sobre la solubilidad del pH del recubrimiento enterico, y los Ejemplos se refieren todos a formulaciones recubiertas con un polfmero enterico convencional (Eudragit L30D-55), que se disuelve a pH 5,5.
El documento US 5817338 A se refiere a un comprimido obtenido comprimiendo una pluralidad de granulados recubiertos entericos de un material sensible a acido, previniendo la perdida de las propiedades de los granulados.
El documento US 6077541 A se refiere a una formulacion enterica obtenida preparando una mezcla de esferas de una mezcla de omeprazol y un agente alcalino, que no requiere una capa intermedia.
El documento US 6306435 B1 se refiere a una capsula rellena con un ingrediente medicamente activo y una matriz oleosa, en donde se provee un recubrimiento enterico en la capsula.
El documento US 5840737 A se refiere a una composicion farmaceutica en la forma de una disolucion o una suspension.
Descripcion de la invencion Objeto de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una preparacion de liberacion controlada en la que la liberacion del ingrediente activo del farmaco es controlada, que libera un ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado en donde permanece o migra lentamente en el tracto gastrointestinal.
Compendio de la invencion
Es decir, la presente invencion proporciona:
(1) Una capsula que comprende
(i) un comprimido, granulado o granulado fino en el que la liberacion del ingrediente activo es controlada; donde dicho comprimido, granulado o granulado fino comprende
una partfcula de nucleo que contiene un isomero R opticamente activo de lansoprazol o una sal del mismo como ingrediente activo, y una capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH que comprende una mezcla de dos o mas clases de sustancias polimericas que tienen diferentes propiedades de liberacion seleccionadas del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, copolfmero de metacrilato de metilo-acido metacnlico, copolfmero de acido metacnlico- acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo) y goma laca, dicha sustancia polimerica es soluble en el intervalo de pH de 6,0 a 7,5,
en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH es una capa soluble en el intervalo de pH de no menos de 6,5, ni mas de 7,0, y
(ii) un comprimido, granulado o granulado fino que comprende una partfcula de nucleo que contiene un ingrediente activo y un recubrimiento enterico que se disuelve, liberando asf un ingrediente activo en el intervalo de pH de no menos de 5,0, ni mas de 6,0.
(2) La capsula de acuerdo con lo mencionado antes en (1), en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH esta formada sobre una capa intermedia que esta formada sobre la partfcula del nucleo que contiene el ingrediente activo;
(3) La capsula de acuerdo con lo mencionado antes en (1), en donde la partfcula de nucleo que contiene el ingrediente activo contiene una sal inorganica basica como estabilizante;
(4) La capsula de acuerdo con lo mencionado antes en (3), en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH contiene una mezcla de dos o mas clases de copolfmeros de metacrilato de metilo-acido metacnlico que tienen diferentes propiedades de liberacion; y
(5) La capsula de acuerdo con lo mencionado antes en (1), que ademas contiene un polfmero formador de gel. Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene un comprimido, granulado o granulado fino en donde la liberacion de los ingredientes activos es controlada, o a una composicion farmaceutica que contiene el comprimido, granulado o granulado fino y un polfmero formador de gel que demora la velocidad de
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migracion en el tracto gastrointestinal. La composicion farmaceutica de la presente invencion es una capsula. Se ha aclarado que la persistencia de concentraciones en sangre despues de la administracion oral es notablemente prolongada por estas combinaciones.
El liberacion controlada del ingrediente activo en "un comprimido, granulado o granulado fino en donde la liberacion del ingrediente activo es controlada" de la presente invencion se lleva a cabo recubriendo el ingrediente activo en un comprimido, granulado o granulado fino con una capa que controla la liberacion del ingrediente activo, o dispersando el ingrediente activo en matrices de liberacion controlada. Ademas, el "comprimido, granulado o granulado fino en el que la liberacion del ingrediente activo es controlada" de la presente invencion incluye tambien un comprimido, granulado o granulado fino recubierto con un recubrimiento enterico usual que se disuelve a un pH de aproximadamente 5,5, y comprimidos que contienen estos granulados o granulados finos.
Por otra parte, cuando se menciona la "capa de recubrimiento de liberacion controlada" en la presente memoria, se indica una capa de recubrimiento que tiene una funcion de demorar o extender mas la liberacion del ingrediente activo, tal como una capa soluble en funcion del pH que se disuelve en una region de pH mayor que un recubrimiento enterico usual que se disuelve a un pH de aproximadamente 5,5, y una capa de difusion controlada cuya capa propiamente dicha no se disuelve y que libera un ingrediente activo a traves de poros que se forman en la capa. No incluye una capa de recubrimiento enterico usual que se disuelve a un pH de aproximadamente 5,5, se disuelve rapidamente en el jugo intestinal y libera un ingrediente activo. A su vez, el pH mencionado aqrn significa un pH de la disolucion Mcilvaine o la disolucion Clark-Lubs. En lo sucesivo, el pH de una capa soluble en funcion del pH significa el pH de estas disoluciones.
La capa de recubrimiento de la "capa de recubrimiento de liberacion controlada" incluye capas de recubrimiento en una forma de pelfcula y aquellas que tienen espesores mayores. Ademas, la capa de recubrimiento incluye no solamente una capa de recubrimiento que recubre completamente el nucleo o la capa interior, sino tambien las capas de recubrimiento en las que no esta cubierta una parte del nucleo o la capa interior, sino que la mayona del nucleo o la capa interior esta recubierta (capa de recubrimiento que cubre por lo menos 80% o mas de la superficie del nucleo o la capa interior, y preferiblemente que cubre toda la superficie).
La absorcion en el tracto gastrointestinal del ingrediente activo de la composicion farmaceutica de la (capa de recubrimiento que cubre por lo menos 80% o mas de la superficie del nucleo o la capa interior, y preferiblemente que cubre toda la superficie).
La absorcion en el tracto gastrointestinal del ingrediente activo de la composicion farmaceutica de la
Los materiales de recubrimiento para la capa de recubrimiento intermedia incluyen aquellos obtenidos combinando apropiadamente materiales polimericos tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, TC-5 y similares), polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, metilcelulosa e hidroxietilmetilcelulosa con sacaridos tales como sacarosa [sacarosa purificada ((azucar en polvo) pulverizada, no pulverizada), y similares], almidon, sacaridos tales como almidon de mafz, lactosa, alcohol azucarado (D-manitol, eritritol y similares). Los excipientes (por ejemplo, agentes de enmascaramiento (oxido de titanio y similares) y agentes antiestatica (oxido de titanio, talco y similares) pueden anadirse adecuadamente a la capa de recubrimiento intermedio para las preparaciones mencionadas a continuacion, si es necesario.
La cantidad de recubrimiento de la capa de recubrimiento intermedia es por lo general aproximadamente 0,02 parte en peso a aproximadamente 1,5 partes en peso en base a 1 parte en peso de granulados que contienen un ingrediente activo, y preferiblemente aproximadamente 0,05 parte en peso a aproximadamente 1 parte en peso. El recubrimiento puede llevarse a cabo por metodos convencionales. Por ejemplo, preferiblemente, los componentes de la capa de recubrimiento intermedia se diluyen con agua purificada y se pulverizan para recubrir en forma lfquida. Luego, es preferible realizar el recubrimiento mientras se pulveriza un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa.
Como el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada contenido en la composicion farmaceutica de la presente invencion, es preferible recubrir la partfcula del nucleo anteriormente mencionada con un material de recubrimiento que se disuelva/eluya dependiente del pH para controlar la liberacion, y preparar un comprimido, granulado o granulado fino que tenga una capa de recubrimiento de liberacion controlada, o un comprimido que contenga estos granulados o granulados finos de liberacion controlada. En la presente memoria, "dependiente del pH" significa que el material de recubrimiento se disuelve/eluye bajo circunstancias de mas de un valor de pH determinado para liberar un ingrediente activo. Un recubrimiento enterico usual se eluye a un pH de aproximadamente 5,5 para iniciar la liberacion del farmaco, mientras que el material de recubrimiento de la presente invencion es preferiblemente una sustancia que se disuelve a un pH mayor y controla mas favorablemente la liberacion del farmaco en el estomago.
Como material de recubrimiento para controlar la liberacion dependiente del pH del ingrediente activo medico, se emplean polfmeros tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55, HP-50 fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), celulosa acetato ftalato, carboximetiletilcelulosa (CMEC fabricada por Freund Industrial Co., Ltd.), copolfmero de metilmetacrilato/acido metacnlico (Eudragit L100 (copolfmero de acido metacnlico L) o Eudragit S100 (copolfmero de acido metacnlico S); fabricados por Rohm Co.), copolfmero de acido metacnlico/acrilato de etilo
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(Eudragit L100-55 (copoKmero de acido metacnlico seco LD) o Eudragit L30D-55 (copoKmero de acido metacnlico LD); fabricados por Rohm Co.), copoUmero de acido metacnlico-acrilato de metilo-metilmetacrilato (Eudragit FS30D fabricado por Rohm Co.), acetato succinato de hidroxipropilcelulosa (HPMCAS fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), poli(acetato ftalato de vinilo) y goma laca. El comprimido, granulado o granulado fino puede consistir en aquellos que tienen dos o mas clases de capas de recubrimiento para control de liberacion con diferentes propiedades de liberacion del ingrediente activo. El polfmero como el material de recubrimiento previamente mencionado puede usarse solo o pueden usarse por lo menos 2 o mas clases de polfmeros combinadas para recubrir, o por lo menos 2 o mas clases de los polfmeros pueden recubrirse secuencialmente para preparar multiples capas. Es conveniente que el material de recubrimiento se use solo o, si es necesario, combinado de modo que el polfmero se disuelva preferiblemente a un pH de 6,75 o mas. Ademas, mas deseablemente, se usan en combinacion un polfmero soluble a un pH de 6,0 o superior y un polfmero soluble a un pH de 7,0 o superior y, ademas, deseablemente, se usan en combinacion un polfmero soluble a un pH de 6,0 o superior y un polfmero soluble a un pH de 7,0 o superior en una proporcion de 1:0,5 a 1:5.
Ademas, para recubrir pueden usarse, si es necesario, plastificantes tales como polietilenglicol, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina y citrato de trietilo, estabilizantes y similares. La cantidad de material de recubrimiento es de 5% a 200% basada en la partfcula de nucleo, preferiblemente de 20% a 100% y mas preferiblemente de 30% a 60%. La velocidad de elucion del ingrediente activo desde el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada de ingrediente activo asi obtenido es deseablemente de 10% o menos durante 5 horas en una solucion de pH 6,0 y 5% o menos durante una hora y 60% o mas durante 8 horas en una solucion de pH 6,8.
El comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada (de aqu en adelante, a veces denominado simplemente granulado de liberacion controlada) puede ser un comprimido, granulado o granulado fino en el que un material que se vuelve viscoso por contacto con agua, tal como oxido de polietileno PEO, por ejemplo Polyox WSR 303 (peso molecular: 7.000.000), Polyox WSR Coagulant (peso molecular: 5.000.000), Polyox WsR 301 (peso molecular: 4.000.000), Polyox WsR N-60K (peso molecular: 2.000.000) y Polyox WSR 205 (peso molecular: 600.000), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetil celulosa (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulosa (HPC, por ejemplo, HPC-H fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietil celulosa (HEC), polfmero de carboxivinilo (HlVISWAKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd, CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosano, alginato sodico y pectina, se aplica como recubrimiento sobre el comprimido, granulado o granulado fino liberacion de liberacion controlada del ingrediente activo obtenido de este modo.
El granulado de liberacion controlada puede ser una forma en la que la partfcula de nucleo que contiene un ingrediente activo se recubre con una capa de difusion controlada que tiene una accion de controlar la liberacion del ingrediente activo por difusion. Los materiales para esta capa de difusion controlada incluyen copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetilamonio-metilo (Eudragit RS (copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS) o Eudragit RL (metacrilato de aminoalquilo
Los materiales de recubrimiento para la capa de recubrimiento intermedia incluyen los obtenidos por mezcla apropiada de materiales polimericos tales como hidroxipropil celulosa de bajo sustitucion, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo TC-5 y similares), polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, metilcelulosa e hidroxietil metilcelulosa con sacaridos tales como sacarosa [sacarosa purificada (pulverizada (azucar en polvo), no pulverizada) y sacarido de almidon tal como almidon de mafz, lactosa, alcohol de azucar (D-manitol, eritritol y similares). A la capa de recubrimiento intermedia se pueden anadir adecuadamente excipientes (por ejemplo, agentes de enmascaramiento (oxido de titanio y similares) y agentes antiestaticos (oxido de titanio, talco y similares), si es necesario, para las preparaciones mencionadas a continuacion.
La cantidad de recubrimiento de la capa de recubrimiento intermedia es normalmente de aproximadamente 0,02 partes en peso a aproximadamente 1,5 partes en peso basada en 1 parte en peso de granulados que contienen un ingrediente activo y preferiblemente de aproximadamente 0,05 partes en peso a aproximadamente 1 parte en peso . El recubrimiento se puede llevar a cabo por metodos convencionales. Por ejemplo, preferiblemente, los componentes de la capa de recubrimiento intermedia se diluyen con agua purificada y se pulverizan para revestir en forma lfquida. Entonces, es preferible llevar a cabo el recubrimiento mientras se pulveriza un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa.
Como comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada contenido en la composicion farmaceutica de la presente invencion, es preferible recubrir la partfcula de nucleo mencionada anteriormente con un material de recubrimiento que se disuelve/eluye en funcion del pH para controlar la liberacion, y para preparar el comprimido, granulado o granulado fino que tiene una capa de recubrimiento de liberacioncontrolada, o el comprimido que contiene estos granulados o granulados finos de liberacion controlada. En este caso, el termino "en funcion del pH" significa que el material de recubrimiento se disuelve / eluye bajo las circunstancias de mas de un cierto valor de pH para liberar un ingrediente activo. Una capa enterica usual se eluye a un pH de aproximadamente 5,5 para iniciar la liberacion de farmaco, mientras que el material de recubrimiento de la presente invencion es preferiblemente una sustancia que se disuelve a un pH mas alto y controla mas favorablemente la liberacion de farmaco en el estomago.
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Como material de recubrimiento para controlar la liberacion del ingrediente activo en funcion del pH, se usan poKmeros tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55, HP-50 fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), acetato ftalato de celulosa, carboximetil etilcelulosa (CMEC fabricada por Freund Industrial Co., Ltd.), copolfmero de metacrilato de metilo-acido metacnlico (Eudragit L100) copolfmero L de acido metacnlico) o Eudragit S100 (copolfmero S de acido metacnlico), fabricado por Rohm Co.), copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo (Eudragit L100 - 55 (copolfmero de acido metacnlico seco LD) o Eudragit L30D - 55 (copolfmero de acido metacnlico LD) fabricado por Rohm Co.), copolfmero de acido metacnlico - acrilato de metilo - metacrilato de metilo (Eudragit FS30D fabricado por Rohm Co.), acetato succinato de hidroxipropilcelulosa (HPMCAS fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), poliacetato ftalato de vinilo y goma laca. El comprimido, granulado o granulado fino pueden ser aquellos que tienen dos o mas tipos de capas de recubrimiento de liberacion controlada que tienen diferentes propiedades de liberacion del ingrediente activo. El polfmero como el material de recubrimiento antes mencionado puede usarse a solas o al menos 2 o mas tipos de los polfmeros se pueden usar para recubrir en combinacion, o al menos 2 o mas tipos de los polfmeros pueden ser aplicados como recubrimiento secuencialmente para preparar capas multiples. Es deseable que el material de recubrimiento se use a solas o, si es necesario, en combinacion para que el polfmero se disuelva preferiblemente a un pH de 6,75 o superior. A su vez, mas preferiblemente, un polfmero soluble a un pH de 6,0 o mas y un polfmero soluble a un pH de 7,0 o mas se usan combinados, y ademas convenientemente, un polfmero soluble a un pH de 6,0 o mas y un polfmero soluble a un pH de 7,0 o mas se usan combinados en una relacion de 1:0,5 a 1:5.
Asimismo, se pueden emplear plastificantes tales como polietilenglicol, dibutilsebacato, dietilftalato, triacetina y trietil citrato y similares para recubrimiento, si es necesario. La cantidad de material de recubrimiento es 5% a 200% en base a la partfcula del nucleo, preferiblemente 20% a 100% y mas preferiblemente 30% a 60%. La velocidad de elucion del ingrediente activo del comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada del ingrediente activo asf obtenido es convenientemente 10% o menos durante 5 horas en una disolucion de pH 6,0, y 5% o menos durante una hora y 60% o mas durante 8 horas en una disolucion de pH 6,8.
El comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada (en lo sucesivo a veces denominado simplemente granulado de liberacion controlada) puede ser un comprimido, granulado o granulado fino en el que un material que se torna viscoso por el contacto con el agua, tal como oxido de polietileno (PEO, por ejemplo, Polyox WSR 303 (peso molecular: 7000000), Polyox WSR Coagulant (peso molecular: 5000000), Polyox WSR 301 (peso molecular: 4000000), Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2000000) y Polyox WSR 205 (peso molecular: 600000); fabricados por Dow Chemical Co., Ltd.), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; fabricadas por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulosa (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulosa (hPc, por ejemplo, HPC-H fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietilcelulosa (HeC), poifmero de carboxivinilo (HIVIsWaKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosan, alginato sodico y pectina, se recubre sobre el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada del ingrediente activo asf obtenido.
El granulado de liberacion controlada puede estar en una forma en que la partfcula del nucleo, que contiene un ingrediente activo este recubierta con una capa de difusion controlada que tenga una accion de controlar la liberacion del ingrediente activo por difusion. Los materiales para esta capa de difusion controlada incluyen copolfmero de acrilato de etilo-cloruro de metilmetacrilato-trimetilamonio metacrilato (Eudragit RS (copolfmero de aminoalquilmetacrilato RS) o Eudragit RL (aminoalquilmetacrilato RL Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2.000.000) y Polyox WSR 205 (peso molecular: 600.000); fabricados por Dow Chemical Co., Ltd.), hidroxipropil metilcelulosa (hPmC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000 fabricadas por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulosa (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulosa (HPC, por ejemplo, HPC-H fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietilcelulosa (HEC), polfmero de carboxivinilo (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CArBoPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosan, alginato sodico y pectina, se aplica como recubrimiento sobre el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada del ingrediente activo asf obtenido. Estos materiales que se hacen viscosos al contacto con el agua pueden coexistir en una preparacion tal como una capsula y similares, asf como uso para recubrimiento.
El comprimido, granulado o granulado fino de la presente invencion en donde la liberacion del ingrediente activo es controlada puede ser en una forma que tenga las diversas clases anteriormente mencionadas de capas de recubrimiento de liberacion controlada, matrices de liberacion controlada y similares combinadas.
Como el tamano del comprimido, granulado o granulado fino en el que la liberacion del ingrediente activo es controlado, se utilizan partfculas que tienen un tamano de partfcula de 50 pm a 5 mm, preferiblemente 100 pm a 3 mm y mas preferiblemente 100 pm a 2 mm. Los granulados o granulados finos que tienen un tamano de partfcula de aproximadamente 100 pm a 1500 pm son los que mas se prefieren.
Ademas, se pueden usar aditivos tales como excipientes para proveer preparaciones (por ejemplo, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, D-manitol, eritritol, multitol, trehalosa, sorbitol, almidon de mafz, almidon de patata, almidon de trigo, almidon de arroz, celulosa cristalina, anhfdrido de acido silfcico, metafosforato de calcio, carbonato de calcio sedimentado, silicato de calcio y similar), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, alcohol polivimlico, carboximetilcelulosa sodica, almidon, alginato sodico, pululan, goma arabiga en polvo, gelatina y similares), disgregantes (por ejemplo,
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hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, carmelosa, carmelosa sodica, almidon de carboximetilo sodico, croscarmelosa sodica, crosspovidona, almidon de hidroxipropilo y similares), saponferos (por ejemplo acido cftrico, acido ascorbico, acido tartarico, acido malico, aspartamo, acesulfamo potasico, taumatina, sacarina sodica, glicilrrizina dipotasio, glutamato de sodio, 5'-inosinato de sodio, 5'-guanilato de sodio y similares), tensioactivos (por ejemplo, polisolvato (polisolvato 80 y similares), copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno, laurilsulfato sodico y similares), perfumes (por ejemplo, aceite de limon, aceite de naranja, mentol, aceite de menta y similares), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, sacarosa, acido graso, estearilfumarato de sodio, acido estearico, talco, polietilenglicol y similares), colorantes (por ejemplo, oxido de titanio, Amarillo num. 5 comestible, Azul num. 2 comestible, oxido de hierro (III), oxido de hierro amarillo (III) y similares), antioxidantes (por ejemplo ascorbato sodico, L-cistema, bisulfato sodico y similares), agentes de enmascaramiento (por ejemplo, oxido de titanio y similares), y agentes antiestatica (por ejemplo talco, oxido de titanio y similares).
El diametro de partfcula de la materia prima utilizada aqu no esta particularmente limitado, y se prefieren partfculas que tengan un diametro de aproximadamente 500 pm o menos desde el punto de vista de productividad y dosificacion.
El comprimido, granulado o granulado fino asf obtenido puede administrarse tal como esta, mezclando con un polfmero formador de gel de retencion en el tracto gastrointestinal, o puede formularse como una capsula, rellenando capsulas. La cantidad de polfmero formador de gel de retencion en el tracto gastrointestinal es de 0,1% a 100% en relacion con el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada, preferiblemente de 2% a 50%, mas preferiblemente de 10% a 40% e incluso mas preferiblemente de 10% a 35%.
La composicion farmaceutica de la presente invencion asf obtenida es una composicion que tiene una actividad extendida del farmaco mediante un sistema de liberacion controlada en donde el efecto terapeutico se revela durante por lo menos 6 horas, preferiblemente 8 horas, mas preferiblemente 12 horas e incluso mas preferiblemente 16 horas.
De acuerdo con la presente invencion, las preparaciones que contienen, como ingrediente activo, un isomero R opticamente activo de lansoprazol o sus sales tienen excelente sustentabilidad de la eficacia del farmaco. Como consecuencia, el cumplimiento de la dosis tambien se mejora y se aumenta el efecto terapeutico.
Ademas, para el isomero R de lansoprazol, por lo general se prefieren cristales, pero ya que se estabilizan con la preparacion propiamente dicha como se describira luego y se estabilizan combinando una sal inorganica basica y proporcionando una capa intermedia, tambien se pueden usar las formas amorfas ademas de las cristalinas.
La sal del isomero R opticamente activo de lansoprazol es preferiblemente una sal farmacologicamente aceptable, y por ejemplo, se menciona una sal con una base inorganica, una sal con un aminoacido basico y similares.
La sal que se prefiere con una base inorganica incluye, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de amonio y similares.
El ejemplo preferido de la sal con una base organica incluye sales con una alquilamina (trimetilamina, trietilamina y similar), una amina heterodclica (piridina, picolina y similar), una alcanolamina (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y similar), diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similar.
El ejemplo preferido de la sal con un aminoacido basico incluye, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Entre estas sales, se prefieren una sal de metal alcalino y una sal de metal terroso alcalino. Se prefiere particularmente una sal de sodio.
Lansoprazol puede producirse por metodos conocidos, y se produce con los metodos descritos, por ejemplo, en los documentos JP-A 61-5.0978, USP 4628098, JP-A 10-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 y similares, o metodos analogos a estos. Asimismo, el compuesto opticamente activo lansoprazol puede obtenerse por metodos de resolucion optica (un metodo de recristalizacion fraccionada, un metodo de columna quiral, un metodo de diastereomero, un metodo que usa microorganismos o enzimas y similares) y un metodo de oxidacion asimetrica, etc. Ademas, el isomero R del lansoprazol puede producirse de acuerdo con los metodos de produccion que se describen, por ejemplo, en los documentos WO 00-78745, WO 01/83473 y similares.
Aunque las cantidades de mezcla del ingrediente activo usadas en la presente invencion difieren dependiendo de las clases y dosis del ingrediente activo, las cantidades son, por ejemplo, aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 60% en peso en base a la cantidad total de comprimidos o granulados de la presente invencion, preferiblemente aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso y mas preferiblemente aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 40% en peso. Cuando el ingrediente activo es lansoprazol, la cantidad es aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 40% en peso.
En el caso de capsulas que contienen lansoprazol como un isomero R opticamente activo, 2 clases o mas de un comprimido, granulado o granulado fino que tienen diferentes conductas de liberacion (por ejemplo, 2 clases de
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granulados tales como los granulados en los que el ingrediente activo se libera comparativamente mas rapido y granulados en los que el ingrediente activo se libera en tiempo prolongado) pueden rellenarse en combinacion, usando capas de recubrimiento de liberacion controlada que tienen diferentes propiedades de liberacion y condiciones, respectivamente. A su vez, pueden apilarse 2 clases de estas capas de recubrimiento de liberacion controlada en 2 o mas capas en los granulados o granulados finos respectivos. Puede proveerse una preparacion que potencia los niveles en sangre en una etapa anterior despues de la administracion para revelar la eficacia del farmaco y luego sostener la eficacia del farmaco mediante la expresion de la eficacia del farmaco del granulado de liberacion controlada, elaborando una preparacion (preferiblemente una capsula) que contenga un granulado que tenga una capa intermedia en la partfcula del nucleo que contiene el ingrediente activo antes mencionado y solamente una capa de recubrimiento enterico en dicha capa intermedia (por consiguiente, entre el granulado o granulado fino de liberacion controlada ya mencionado de la presente invencion, el granulado en el que la liberacion del ingrediente activo es comparativamente rapida.), ademas de un comprimido, granulado o granulado fino que tiene capas de recubrimiento de liberacion controlada de la presente invencion y el polfmero formador de gel que se retiene en el tracto gastrointestinal, o administrando capsulas que contienen un comprimido, granulado o granulado fino que tiene la capa de liberacion controlada de la presente invencion y el polfmero formador de gel de retencion en el tracto gastrointestinal, junto con una preparacion que contiene solamente granulados que tienen un recubrimiento enterico usual. Ademas, cuando el comprimido (en este caso se prefiere un comprimido de tamano pequeno), granulado o granulado fino que se va a rellenar posee una funcion suficiente de liberacion controlada, las capsulas de la presente invencion pueden no siempre contener el polfmero formador de gel. Las capsulas pueden prepararse usando solamente el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada, o combinando el comprimido, granulado o granulado fino de liberacion controlada con un granulado de tipo liberacion rapida que tenga solamente un recubrimiento enterico. En el caso de dichas preparaciones combinadas y de la administracion combinada, pueden elaborarse preparaciones mediante las cuales el nivel en sangre preferiblemente se potencie en una etapa anterior para lograr la eficacia del farmaco y alcanzar el primero nivel en sangre maximo y luego alcanzar el segundo nivel en sangre maximo con la liberacion del ingrediente activo de los granulados en los que la liberacion fue controlada, es decir, se expresan dos picos. Ademas, la preparacion de liberacion controlada tal como la capsula de liberacion controlada anteriormente mencionada de la presente invencion y una capsula usual en la que el ingrediente activo se libera en comparacion rapidamente puede administrarse al mismo tiempo o en un intervalo. Un alto nivel en sangre del ingrediente activo puede mantenerse durante un largo periodo con dicha administracion combinada.
Los granulado con recubrimiento enterico usuales pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con el metodo descrito en el documento JP-A 63-301826. Asimismo, es preferible elaborar una preparacion estabilizada de acuerdo con el metodo descrito en el documento JP-A 62- 277322.
A su vez, el granulado que contiene lansoprazol o su forma opticamente activa y similar en una concentracion mayor y que esta suficientemente estabilizado puede producirse de la siguiente manera: a saber, se producen granulados que tienen una capa de ingrediente activo, una capa intermedia formada en dicha capa de ingrediente activo y una capa de recubrimiento enterico formada en dicha capa intermedia, en donde dicha capa de ingrediente activo contiene aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso de lansoprazol y similar, en base a la cantidad total del granulado y una sal inorganica basica como estabilizante y un diametro de partfcula promedio de aproximadamente 600 pm a aproximadamente 2500 pm, usando metodos de granulacion conocidos tales como un metodo de granulacion de lecho fluido (por ejemplo, un metodo de granulacion de lecho fluido centnfugo), un metodo de granulacion de lecho fluidizado y un metodo de granulacion con agitacion (por ejemplo, un metodo de granulacion fluidizado con lecho fluido).
Espedficamente, la capa del ingrediente activo puede obtenerse, por ejemplo, recubriendo una partfcula del nucleo con un polvo, polvo que contiene el PPI de imidazol, una sal metalica basica, un excipiente, un disgregante y similar, mientras se pulveriza con una disolucion de union tal como hidroxipropilcelulosa y similar sobre la partfcula del nucleo. Como dicha partfcula del nucleo, se ilustran, por ejemplo, Nonpareil preparado recubriendo sacarosa (75 partes en peso) con almidon de mafz (25 partes en peso) por un metodo conocido per se, un granulado de nucleo esferico que usa celulosa cristalina y similares. Ademas, un granulado del nucleo propiamente dicho puede ser el ingrediente activo del farmaco ya mencionado. El tamano de partfcula promedio de dichos granulados es de malla 14 a 80 en general.
Como el nucleo, se ejemplifican un producto esfericamente granulado de sacarosa y almidon, un producto esfericamente granulado de celulosa cristalina, un producto esfericamente granulado de celulosa cristalina y lactosa, y similares.
La relacion de capa de recubrimiento en relacion con el nucleo puede seleccionarse dentro de un intervalo capaz de controlar la propiedad de elucion del ingrediente activo y el tamano de partfcula de los granulados. Por ejemplo, por lo general oscila entre aproximadamente 0,2 parte en peso y aproximadamente 5 partes en peso en base a 1 parte en peso del nucleo, y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 parte en peso y aproximadamente 5 partes en peso.
Luego, la capa intermedia se forma sobre la capa de ingrediente activo por un metodo convencional. Por ejemplo, el componente de la capa intermedia se diluye con agua purificada y similar, y la mezcla se pulveriza en forma lfquida
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para cubrir la capa de ingrediente activo. En este momento, es preferible recubrir la capa mientras se pulveriza un agente de union tal como hidroxipropilcelulosa. Los ejemplos de la capa intermedia incluyen, por ejemplo, una capa en la que azucares tales como sacarosa (azucar blanca purificada (aquellas pulverizadas (azucar en polvo) y aquellas no pulverizadas) y similares), azucar de almidon tal como almidon de mafz, lactosa, miel y alcohol de azucar (D-manitol, eritritol y similares) se combinan apropiadamente con materiales de base polimerica tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, TC-5 y similar), polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, metilcelulosa e hidroxietilmetilcelulosa. Los excipientes (por ejemplo, agente de enmascaramiento (oxido de titanio y similar)) y agentes antiestatica (oxido de titanio y similar) que se anaden para elaborar una preparacion pueden tambien anadirse apropiadamente en la capa de recubrimiento intermedia, si es necesario.
La cantidad de recubrimiento de la capa de recubrimiento intermedia usualmente oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 0,02 parte en peso y aproximadamente 1,5 partes en peso en base a 1 parte en peso de los granulados que contienen el lansoprazol, y preferiblemente entre aproximadamente 0,05 parte en peso y aproximadamente 1 parte en peso.
A su vez, los granulados que contienen lansoprazol en una alta concentracion y estan suficientemente estabilizados pueden producirse formando una capa de recubrimiento enterico sobre la capa de recubrimiento intermedia por un metodo convencional. Como el componente de la capa de recubrimiento enterico, por ejemplo, pueden emplearse materiales de base de liberacion sostenida tales como materiales de base de polfmero enterico acuoso tales como celulosa acetato ftalato (CAP), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroximetilcelulosa acetato succinato, copolfmero de acrilato de etilo-metilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio metacrilato (Eudragit RS o RL; fabricados por Rohm Co.), copolfmero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo (Eudragit NE30D; fabricado por Rohm Co.), carboximetiletilcelulosa y goma laca; plastificantes tales como polfmero soluble en agua, trietilcitrato, polietilenglicol (polietilenglicol 6000 (marca: Macrogol 6000 y similar), monoglicerido acetilado, triacetina y aceite de ricino. Estos pueden usarse solos o mezclando dos clases o mas.
La cantidad de recubrimiento de la capa de recubrimiento enterico oscila entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 70% en peso en base a la cantidad total de granulados antes del recubrimiento enterico, preferiblemente entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 50% en peso y mas preferiblemente entre aproximadamente 15% en peso y aproximadamente 30% en peso.
En el caso de un comprimido, por ejemplo, el lansoprazol, un excipiente, un agente de union, un disgregante, un lubricante y similares se mezclan para producir directamente comprimidos por compresion, o los granulados que se producen del mismo modo que los granulados previamente mencionados que pueden comprimirse en un comprimido. Ademas, alternativamente, se pueden preparar 2 comprimidos estratificados con una maquina de elaboracion de comprimidos de multiples capas disponible comercialmente que usa los granulados granulados.
El comprimido, granulado o granulado fino de la presente invencion puede administrarse oralmente a mairnferos (por ejemplo, seres humanos, monos, ovejas, caballos, perros, gatos, conejos, ratones y similares) para el tratamiento y la prevencion de ulcera digestiva (por ejemplo, ulcera gastrica, ulcera duodenal, ulcera marginal y similares), smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, reflujo, esofagitis, reflujo gastroesofagico sintomatico sin esofagitis, NUD (dispepsia no ulcerosa), cancer gastrico (incluido cancer gastrico acompanado por promocion de la produccion de interleucina 1p causada por polimorfismo de genes de interleucina 1), linfoma MALT gastrico y similares; la erradicacion de Helicobacter pilori, la supresion de hemorragia del tracto gastrointestinal alto causada por ulceras digestivas, ulcera de estres agudo y gastritis hemorragica; la supresion de hemorragia del tracto gastrointestinal alto causada por estres invasivo (estres causado por una operacion importante que requiere manejo intensivo despues de la operacion y por accidente cerebrovascular, lesion en la cabeza, trastorno multiorganico y quemaduras de amplia gama que requiere cuidados intensivos), y el tratamiento y la prevencion de ulcera causada por antiinflamatorios no esteroideos; el tratamiento y la prevencion de hiperquilia y ulceras provocadas por estres post- operatorio, etc. Los granulados y las capsulas de la presente invencion se pueden usar en combinacion con otros ingredientes activos (por ejemplo, 1 a 3 ingredientes activos) para la erradicacion de Helicobacter pilori y similares.
Los ejemplos de los "otros ingredientes activos" incluyen, por ejemplo, un agente antibacteriano tal como una sustancia activa anti-Helicobacter pilori, un compuesto de imidazol y un compuesto de quinolona, y sales de bismuto. En particular, se prefieren los productos farmaceuticos obtenidos combinando los granulados y las capsulas de la presente invencion con antibacterianos. Entre estos, se prefiere la combinacion con un antibacteriano tal como una sustancia activa anti-Helicobacter pilori y un compuesto de imidazol. Los ejemplos de la sustancia activa anti- Helicobacter pilori incluyen, por ejemplo, antibiotico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilinam y similares), antibiotico de cefem (por ejemplo, cefixima, cefaclor y similares), antibioticos de macrolido (por ejemplo, antibiotico de eritromicina tal como eritromicina y claritromicina), antibiotico de tetraciclina (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina y similares), antibiotico de aminoglucosido (por ejemplo, gentamicina, amicacina y similares), imipenem etc. En particular, se prefiere el antibiotico de penicilina, el antibiotico de macrolido y similares.
Los ejemplos del "compuesto de imidazol" incluyen, por ejemplo, metronidazol, miconazol y similares. Los ejemplos de la "sal de bismuto" incluyen, por ejemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto y similares. Tambien se prefiere
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el antibacteriano de "compuesto de quinolona", y por ejemplo, se ejemplifican ofloxacina, ciproxacina y similares. En particular, se prefiere el uso de los granulados y las capsulas de la presente invencion junto con antibiotico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina y similar) y/o antibiotico de eritromicina (por ejemplo, claritromicina y similar) para la erradicacion de Helicobacter pilori.
Ademas, por ejemplo, en el caso de lansoprazol, con frecuencia se han rellenado capsulas de 15 mg de lansoprazol cristalino en capsulas num.3, y capsulas que contienen 30 mg se han rellenado en capsulas num.1. No obstante, los granulados que contienen alta concentracion de un ingrediente activo se obtienen inesperadamente proporcionando una capa de recubrimiento intermedia, combinando un estabilizante de una sal inorganica basica y controlando el tamano de partfcula de los granulados sin danar la estabilidad del ingrediente activo y la preparacion. Por consiguiente, ya que la cantidad de componentes que no sean el ingrediente activo puede reducirse, las capsulas que contienen 15 mg pueden miniaturizarse hasta capsulas num. 4 o num. 5, y las capsulas que contienen 30 mg pueden miniaturizarse hasta capsulas num. 3 o num. 5.
Asimismo, las capsulas num. 1 a num. 3 pueden tambien utilizarse para la capsula que contiene 60 mg.
A su vez, en el caso del compuesto opticamente activo de lansoprazol, se pueden utilizar capsulas num. 3 a num. 5, capsulas num. 2 a num. 4 y capsulas num.1 a num. 3 para la capsula que contiene 30 mg, 40 mg y 60 mg, respectivamente.
Por ejemplo, ya que la capsula que contiene 60 mg de isomero R de lansoprazol contiene el ingrediente activo en una alta concentracion y la capsula se miniaturiza, es facil de tomar y adecuada para el tratamiento de smtomas de segregacion excesiva de acido incluyendo el smdrome de Zollinger-Ellison en particular.
La dosis diaria vana dependiendo del grado del smtoma, la edad para el objetivo de administracion, el sexo, el peso corporal, el momento de administracion, el intervalo, la clase de ingrediente activo y similares, y no esta espedficamente limitada. Por ejemplo, si el farmaco se administra oralmente a adultos (60 kg) como agente anti- ulcera, la dosis es de aproximadamente 0,5 a 1500 mg/dfa y preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg/dfa como ingrediente activo. Estas preparaciones pueden dividirse para administrarse una vez por dfa o 2 a 3 veces por dfa.
A su vez, la forma del envase puede tambien estabilizarse con el fin de mejorar la estabilidad de la preparacion solida de la presente invencion durante el almacenamiento o el transporte. Por ejemplo, la estabilizacion de la preparacion de la capsula que contiene el compuesto de bencimidazol o imidazol de la presente invencion puede mejorarse usando una forma de envase tal como un envase que suprima la penetracion de oxfgeno y humedad, un envase reemplazado con gas (a saber, un envase reemplazado con gas que no sea oxfgeno), un envase a vado y un envase cerrado con un desoxidante. La estabilizacion se mejora reduciendo la cantidad de oxfgeno con el cual la preparacion solida se pone directamente en contacto usando estas formas de envasado. Cuando un desoxidante se cierra, la preparacion solida farmaceutica se envasa con un material que permea oxfgeno, y entonces puede llevarse a cabo otro envasado junto con el envase.
Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle a continuacion, haciendo referencia a los Ejemplos, y Ejemplos Experimentales. La presente invencion no se limita a los Ejemplos.
El almidon de mafz, la hidroxipropilcelulosa (HPC-L), el polietilenglicol 6000 y el oxido de titanio empleados en los siguientes Ejemplos de Preparacion son los materiales conforme a la 14a Farmacopea Japonesa revisada.
Ejemplo 1
Entre los componentes que se describen a continuacion, se mezclaron bien 247,7 g de isomero R de lansoprazol (en lo sucesivo 'Compuesto A'), 184,6 g de carbonato de magnesio, 492,2 g de sacarosa purificada, 299,9 g de almidon de mafz y 329,6 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo. Se cargaron 880 g de esferas de sacarosa y almidon (marca: Nonpareil-101, producidas por Freund Industrial Co., Ltd.) en un granulador centnfugo de lecho fluido (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y las esferas de sacarosa y almidon se cubrieron con el polvo anteriormente mencionado mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo asf un granulado esferico. El granulado esferico se seco a 40°C durante 16 h a vado y se hizo pasar por un tamiz redondo para proporcionar granulado de 710pm-1400pm.
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esferas de sacarosa y almidon
110,0 mg
Compuesto A
30,0 mg
carbonato de magnesio
22,4 mg
sacarosa purificada
59,8 mg
almidon de mafz
36,4 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
40,0 mg
hidroxipropilcelulosa
1,4 mg
total
300,0 mg
Ejemplo 2
Se disolvieron 25 g de Macrogol 6000 y 10 g de Polysorbate 80 en 1206 g de agua purificada, y se dispersaron 78 g de talco, 25 g de oxido de titanio y 866,7 g de copolfmero de acido metacnlico LD (260 g como contenido solido) en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento enterico. El granulado obtenido en el Ejemplo 1 se recubrio con la disolucion de recubrimiento enterico usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR- A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 45°C, velocidad de las revoluciones del rotor: 200 rpm mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,8 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2, seguido de secado tal como estaba y pasando por tamiz redondo para producir granulado con recubrimiento enterico de 710|jm-1400|jm con la siguiente composicion. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacm.
Composicion en 369,2 mg del granulado con recubrimiento enterico
granulado del Ejemplo 1
300,0 mg
copolfmero de acido metacnlico LD
148,7 mg (44,6 mg como contenido solido)
talco
13,8 mg
Macrogol 6000
4,4 mg
oxido de titanio
4,4 mg
Polysorbate 80
2,0 mg
total
369,2 mg
Ejemplo 3
Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado con recubrimiento enterico obtenido en el Ejemplo 2 con la disolucion de recubrimiento mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SpIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3-g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar el granulado de liberacion controlada que tienen la siguiente composicion que esta recubierta con la capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de no mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar a traves de un tamiz redondo para proporcionar el granulado de liberacion controlada de 710pm-1400pm. Luego el granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacm.
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granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 2
369,2 mg
copolfmero de acido metacnlico S
110,8 mg
copolfmero de acido metacnlico L
36,9 mg
talco
73,8 mg
citrato de trietilo
14,8 mg
total
605,5 mg
Ejemplo 4
Se disolvieron 24 g de copoUmero de acido metacnlico S, 24 g de copoKmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener la disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado con recubrimiento enterico obtenido en el Ejemplo 2 con la disolucion de recubrimiento mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SpIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar el granulado de liberacion controlada que tienen la siguiente composicion que esta recubierta, donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada es soluble en funcion del pH (libera un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para proporcionar el granulado de liberacion controlada de 710|jm-1400|jm. Despues, el granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 605,5 mg del granulado de liberacion controlada
granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 2
369,2 mg
copolfmero de acido metacnlico S
73,85 mg
copolfmero de acido metacnlico L
73,85 mg
talco
73,8 mg
citrato de trietilo
14,8 mg
total
605,5 mg
Ejemplo 5
Se mezclaron 104 mg del granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 2 y 500 mg del granulado de liberacion controlada obtenido en el Ejemplo 3 y allf se anadieron 205 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se rellenaron dos capsulas de gelatina #0 con la mezcla resultante para obtener una capsula.
Ejemplo 6
Se mezclaron 104 mg del granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 2 y 500 mg del granulado de liberacion controlada obtenido en el Ejemplo 4 y se anadieron allf 205 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se rellenaron dos capsulas de gelatina #0 con la mezcla resultante para obtener una capsula.
Ejemplo 7
Se mezclaron bien 300 g del Compuesto A, 105 g de carbonato de magnesio, 195 g de sacarosa purificada y 75 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa de ingrediente activo. Se mezclaron bien 75 g de sacarosa purificada, 48,8 g de oxido de titanio y 18,8 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa intermedia. Se cargaron 375 g de esferas de sacarosa y almidon (marca: Nonpareil- 101, producidas por Freund Industrial Co., Ltd.) en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y las esferas de sacarosa y almidon se recubrieron con el polvo anteriormente mencionado para la capa de ingrediente activo mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo asf un granulado esferico. Luego, el granulado esferico resultante se recubrio con el polvo
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anteriormente mencionado para la capa intermedia mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p) para obtener un granulado esferico. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacm y se hizo pasar por un tamiz redondo a fin de proporcionar granulados de 710|jm-1400|jm.
Composicion en 120,0 mg de los granulados
esferas de sacarosa y almidon
37,5 mg
polvo espolvoreable de hidroxipropilcelulosa para la capa de ingrediente activo
0,75 mg
Compuesto A
30,0 mg
carbonato de magnesio
10,5 mg
sacarosa purificada
19,5 mg
polvo espolvoreable de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para la capa intermedia
7,5 mg
sacarosa purificada
7,5 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
1,875 mg
oxido de titanio
4,875 mg
total
120,0 mg
Ejemplo 8
Se disolvieron 25 g de Macrogol 6000 y 10 g de Polysorbate 80 en 1206 g de agua purificada, y se dispersaron 78 g de talco, 25 g de oxido de titanio y 866,7 g de copolfmero de acido metacnlico LD (260 g como contenido solido) en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento enterico. El granulado obtenido en el Ejemplo 7 se recubrio con la disolucion de recubrimiento enterico anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 45°C, velocidad de las revoluciones del rotor: 200 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,8 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2, seguido de secado tal como estaba y pasando por un tamiz redondo para dar un granulado de recubrimiento enterico de 710|jm-1400|jm con la siguiente composicion. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 149,86 mg del granulado con recubrimiento enterico
granulado del Ejemplo 7
120,00 mg
copolfmero de acido metacnlico LD
65 mg (19,5 mg como contenido solido)
talco
5,85 mg
Macrogol 6000
1,88 mg
oxido de titanio
1,88 mg
Polysorbate 80
0,75 mg
total
149,86 mg
Ejemplo 9
Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del motor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que se recubre con la capa de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar el granulado
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de liberacion controlada de 710|jm-1400|jm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 245,86 mg del granulado de liberacion controlada
granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8
149,86 mg
copolfmero de acido metacnlico S
45,00 mg
copolfmero de acido metacnlico L
15,00 mg
talco
30,00 mg
citrato de trietilo
6,00 mg
total
245,86 mg
Ejemplo 10
5 Se disolvieron 24 g de copolfmero de acido metacnlico S, 24 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial 10 Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar el granulado de liberacion controlada que tienen la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo circunstancias de mas de un valor de pH determinado). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz 15 redondo para dar el granulado de liberacion controlada de 710|jm-1400|jm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 245,86 mg del granulado de liberacion controlada
granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8
149,86 mg
copolfmero de acido metacnlico S
30,0 mg
copolfmero de acido metacnlico L
30,0 mg
talco
30,0 mg
citrato de trietilo
6,0 mg
total
245,86 mg
Ejemplo 11
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8 y 175 mg del granulado de liberacion 20 controlada obtenidos en el Ejemplo 9, y se anadieron allf 70,2 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 12
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenido en el Ejemplo 8 y 175 mg del granulado de 25 liberacion controlada obtenido en el Ejemplo 10 y se anadieron allf 70,2 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producidos por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo Experimental 1
Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 5 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. 30 Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8h y 10 h despues de la administracion fue 186 ng/ml, 132 ng/ml, 107 ng/ml, 303 ng/ml, 355 ng/ml, 216 ng/ml y 113 ng/ml, respectivamente.
Se administro por v^a oral una capsula obtenida en el Ejemplo 6 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 y 10 h despues de la administracion fue 192 ng/ml, 137 ng/ml, 473 ng/ml, 478 ng/ml, 364 ng/ml, 257 ng/ml y 28 ng/ml, respectivamente.
5 Ejemplo Experimental 3
Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 11 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 hs, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 308 ng/ml, 245 ng/ml, 323 ng/ml, 81 ng/ml, 39 ng/ml, 26 ng/ml y 0 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo Experimental 4
10 Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 12 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion de plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 160 ng/ml, 319 ng/ml, 631 ng/ml, 371 ng/ml, 230 ng/ml, 144 ng/ml y 25 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo 13
Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de 15 citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice 20 de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que es recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar un granulado de liberacion controlada de 710pm-1400pm. Luego El granulado esferico obtenido se 25 seco a 40°C durante 16 h a vacfo.
Composicion en 221,8 6 mg del granulado de liberacion controlada
granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8
149,86 mg
copolfmero de acido metacnlico S
33,75 mg
copolfmero de acido metacnlico L
11,25 mg
talco
22,5 mg
citrato de trietilo
4,5 mg
total
221,86 mg
Ejemplo 14
Se disolvieron 24 g de copolfmero de acido metacnlico S, 24 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 30 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del
granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 35 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un valor de pH determinado). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 710pm-1400pm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacfo.
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granulado con recubrimiento enterico del Ejemplo 8
149,8 6 mg
copolfmero de acido metacnlico S
22,5 mg
copolfmero de acido metacnlico L
22,5 mg
talco
22,5 mg
citrato de trietilo
4,5 mg
total
221,86 mg
Ejemplo 15
Se mezclaron 35,5 mg de granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 168 mg de granulados de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 13 y se anadieron allf 68,2 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 16
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 168 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 14 y se anadieron allf 68,2 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 17
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 168 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 13, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #3 para dar una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 18
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 168 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 14, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #3 para dar una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo Experimental 5
Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 14 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 403 ng/ml, 687 ng/ml, 803 ng/ml, 463 ng/ml, 329 ng/ml, 217 ng/ml y 65 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo 19
Se cargaron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 1 en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-mini, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.), y Ac-Di-Sol, que es un desintegrante, se recubrio sobre los granulados en una relacion de 32% p/p en base a los granulados mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa disuelta en alcohol isopropflico (8% p/p), produciendo asf un granulado esferico. El granulado esferico se seco a 40°C durante 16 h a vado y se hizo pasar por un tamiz redondo para dar un granulado de 1400pm o menos.
Ejemplo 20
Se disolvieron 24 g de copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS en acetona (120 g) y alcohol isopropflico (288 g), y se dispersaron 48 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 19 con la disolucion de recubrimiento ya mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,1 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion. El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 710pm-1400pm. Despues El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacfo.
5
10
15
20
25
30
granulado del Ejemplo 19
100 mg
copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS
10,0 mg
talco
20,0 mg
total
130,0 mg
Ejemplo 21
Se mezclaron 104 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 2 y 420 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 20 y se anadieron allf 175 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se rellenaron dos capsulas de gelatina #0 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 22
Se mezclaron 104 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 2 y 420 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 20, y la mezcla resultante se relleno en dos capsulas de gelatina #0 para dar una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo Experimental 6
Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 21 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayuna. Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 657 ng/ml, 406 ng/ml, 223 ng/ml, 504 ng/ml, 399 ng/ml, 228 ng/ml y 50 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo 23
Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 19 con la disolucion de recubrimiento precedentemente mencionada, usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 150 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,3 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion. El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 710pm-1700pm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacfo.
Composicion en 164,0 mg del granulado de liberacion controlada
granulado del Ejemplo 19
100 mg
copolfmero de acido metacnlico S
30,0 mg
copolfmero de acido metacnlico L
10,0 mg
talco
20,0 mg
citrato de trietilo
4,0 mg
total
164,0 mg
Ejemplo 24
Se mezclaron 104 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 2 y 614 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 23, y se anadieron allf 239 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se rellenaron dos capsulas de gelatina #0 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
5 Ejemplo Experimental 7
Se administro por via oral una capsula obtenida en el Ejemplo 24 con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion de plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 106 ng/ml, 135 ng/ml, 639 ng/ml, 129 ng/ml, 49 ng/ml, 16 ng/ml y 0 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo Comparativo 1
10 Una capsula de gelatina #0 obtenida en el Ejemplo 2, que se relleno con 414 mg del granulado con recubrimiento enterico, se administro por via oral con 30 ml de agua a un perro beagle en ayunas. Cada concentracion en plasma del Compuesto A a 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h y 10 h despues de la administracion fue 2,068 ng/ml, 689 ng/ml, 70 ng/ml, 0 ng/ml, 0 ng/ml, 0 ng/ml y 0 ng/ml, respectivamente.
Ejemplo 26
15 Se suspendieron 150 g del Compuesto A, 50 g de carbonato de magnesio, 25 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y 25 g de hidroxipropilcelulosa en 1420 g de agua purificada para obtener una disolucion de pulverizacion. Se cargaron 200 g de celulosa cristalina (esfera) en un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y se pulverizo con la disolucion de pulverizacion anteriormente mencionada bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 62°C, velocidad de 20 revoluciones del rotor: 300 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 10 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar granulados esfericos que tienen la siguiente composicion. Los granulados esfericos resultantes se secaron a 40°C durante 16 h a vacfo y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 500pm-1400pm.
Composicion en 41,24 mg del granulado
celulosa cristalina (esfera)
22,5 mg
Compuesto A
11,25 mg
carbonato de magnesio
3,75 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
10,0 mg
hidroxipropilcelulosa
1,87 mg
total
41,24 mg
25 Ejemplo 27
Se mezclaron bien 90 g del Compuesto A, 31,5 g de carbonato de magnesio, 58,5 g de sacarosa purificada y 22,5 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo de capa de ingrediente activo. Se cargaron 110 g del granulado obtenido en el Ejemplo 26 en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-mini, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y se recubrio con el polvo anterior de la capa de ingrediente activo mientras se pulverizaba una 30 disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo asf un granulado esferico que tienen la siguiente composicion. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacfo y se paso a traves de un tamiz redondo para dar granulados de 710pm-1400pm.
Composicion en 118,03 mg del granulado
granulado del Ejemplo 26
41,25 mg
Compuesto A
33,75 mg
carbonato de magnesio
11,81 mg
sacarosa purificada
21,94 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
8,44 mg
hidroxipropilcelulosa
0,84 mg
total
118,03 mg
El granulado obtenido en el Ejemplo 27 se recubrieron con una disolucion de recubrimiento para la capa intermedia usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y se 5 secaron intactos para dar granulados que tienen la siguiente composicion. La disolucion de recubrimiento para la capa intermedia se produjo disolviendo 20,9 g de hidroxipropil metilcelulosa 2910 en 361,55 g de agua purificada y luego se dispersaron 8,03 g de oxido de titanio y 12,05 g de talco en la disolucion obtenida. La operacion de recubrimiento se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones: temperature de aire entrante: 62°C, velocidad de revoluciones del rotor: 200 rpm, rndice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire 10 de pulverizacion: 1,0 kg/cm2. Los granulados esfericos resultantes se secaron a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron a traves de un tamiz redondo para dar granulados de 710|jm-1400|jm.
Composicion en 133,03 mg del granulado recubierto con una capa intermedia
granulado del Ejemplo 27
118,03 mg
hidroxipropil metilcelulosa 2910
7,5 mg
talco
4,5 mg
oxido de titanio
3,0 mg
total
133,03 mg
Ejemplo 29
Se disolvieron 25 g de Macrogol 6000 y 10 g de Polysorbate 80 en 1206 g de agua purificada, y se dispersaron 78 g 15 de talco, 25 g de oxido de titanio y 866,7 g de copolfmero de acido metacnlico LD (260 g como contenido solido) en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento enterico. El granulado obtenido en el Ejemplo 28 se recubrieron con la disolucion de recubrimiento enterico mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 45°C, velocidad de revoluciones del rotor: 200 rpm, rndice de pulverizacion de la disolucion de 20 recubrimiento: 3,8 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2, seguidas de secado mientras se pasaba por un tamiz redondo para dar 15 granulado con recubrimiento enterico de 710pm-1400pm que tienen la siguiente composicion. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 165,18 mg del granulado con recubrimiento enterico
granulados del Ejemplo 28
133,03 mg
copolfmero de acido metacnlico LD
70 mg (21 mg como contenido solido)
talco
6,30 mg
Macrogol 6000
2,02 mg
oxido de titanio
2,02 mg
Polysorbate 80
0,81 mg
l tota
165,18 mg
Ejemplo 30
25 Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 28 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las
30 siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 100 rpm, rndice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion, que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo
circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180 |jm-1700|jm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 196,88 mg del granulado de liberacion controlada
granulados del Ejemplo 28
133,03 mg
copolfmero de acido metacnlico S
29,93 mg
copolfmero de acido metacnlico L
9,98 mg
talco
19,95 mg
citrato de trietilo
3,99 mg
total
196,88 mg
5 Ejemplo 31
Se disolvieron 24 g de copolfmero de acido metacnlico S, 24 g de copolfmero de acido metacnlico L y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 28 con la disolucion de recubrimiento precedentemente mencionada usando un 10 granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 100 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las 15 circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180jim-1700jim. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 196,88 mg del granulado de liberacion controlada
granulado del Ejemplo 28
133,03 mg
copolfmero de acido metacnlico S
19,95 mg
copolfmero de acido metacnlico L
19,95 mg
talco
19,95 mg
citrato de trietilo
3,99 mg
total
196,88 mg
Ejemplo 32
20 Se mezclaron 28 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 98,7 mg. del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 30 y se anadieron allf 42,3 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 33
25 Se mezclaron 28 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 98,7 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 31 y se anadieron allf 42,3 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 34
30 Se mezclaron 56 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 197,4 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 30, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
20
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 36
Se mezclaron 42 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 148,05 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 30, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #3 para dar una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 37
Se disolvieron 48 g de copolfmero de acido metacnlico S y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 30 con la disolucion de recubrimiento mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 100 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180|jm-1700|jm. Despues El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacm.
Composicion en 207,52 mg del granulado de liberacion controlada
granulado del Ejemplo 30
196,88 mg
copolfmero de acido metacnlico S
6,65 mg
talco
3,32 mg
citrato de trietilo
0,67 mg
total
207,52 mg
Ejemplo 38
Se disolvieron 48 g de copolfmero de acido metacnlico S y 4,8 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado obtenido en el Ejemplo 31 con la disolucion de recubrimiento previamente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR- A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 100 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180jim-1700jim. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vacm.
Composicion en 207,52 mg del granulado de liberacion controlada
granulado del Ejemplo 31
196,88 mg
copolfmero de acido metacnlico S
6,65 mg
talco
3,32 mg
citrato de trietilo
0,67 mg
total
207,52 mg
5
10
15
20
25
30
35
Se mezclaron 28 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 103,8 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 37 y se anadieron allf 43,9 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 40
Se mezclaron 28 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 103,8 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 38, y se anadieron allf 43,9 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 41
Se mezclaron 56 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 207,5 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 37, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
Ejemplo 42
Se mezclaron 84 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 311,3 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 37, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 90 mg del Compuesto A).
Ejemplo 43
Se mezclaron 42 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 29 y 155,6 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 37, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #3 para dar una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 44
Se mezclaron bien 300 g del Compuesto A, 105 g de carbonato de magnesio, 195 g de sacarosa purificada y 75 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa de ingrediente activo. Se mezclaron bien 75 g de sacarosa purificada, 48,8 g de oxido de titanio y 18,8 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa intermedia. Se cargaron 375 g de granulados esfericos de sacarosa y almidon (marca: Nonpareil-101, producidos por Freund Industrial Co., Ltd.) en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y las esferas de sacarosa y almidon se recubrieron con el polvo precedentemente mencionado para la capa de ingrediente activo mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo asf un granulado esferico. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710pm-1400pm.
Composicion en 158,07 mg de los granulados
esferas de sacarosa y almidon
56,25 mg
hidroxipropilcelulosa - polvo para la capa de ingrediente activo
0,57 mg
Compuesto A
45,00 mg
carbonato de magnesio
15,75 mg
sacarosa purificada
29,25 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
11,25 mg
total
158,07 mg
Ejemplo 45
El granulado obtenido en el Ejemplo 44 se recubrio con una disolucion de recubrimiento para la capa intermedia usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y se secaron intactos para dar granulados que tienen la siguiente composicion. La disolucion de recubrimiento se produjo disolviendo 20,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en 361,55 g de agua purificada y luego dispersando 8,03 g de oxido de titanio y 12,05 g de talco en la disolucion obtenida. La operacion de recubrimiento se llevo a cabo bajo las
siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 62°C, velocidad de revoluciones del rotor: 200 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2. Los granulados esfericos resultantes se secaron a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710|jm-1400|jm.
Composicion en 188,07 mg de los granulados recubiertos con una capa intermedia
granulado del Ejemplo 44
158,07 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 2910
15,00 mg
talco
9,00 mg
oxido de titanio
6,00 mg
total
188,07 mg
5
Ejemplo 46
Se disolvieron 36 g de copolfmero de acido metacnlico S, 12 g de copolfmero de acido metacnlico L y 48 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (69,12 g) y etanol absoluto (622,08 g), y se dispersaron 24 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. Se recubrieron 100 g del granulado 10 obtenido en el Ejemplo 45 con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 30°C, velocidad de revoluciones del rotor: 100 rpm, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 3,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 1,0 kg/cm2 para dar un granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de 15 recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180jim-1700jim. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado.
Composicion en 278,35 mg del granulado de liberacion controlada
granulado del Ejemplo 45
188,07 mg
copolfmero de acido metacnlico S
42,32 mg
copolfmero de acido metacnlico L
14,11 mg
talco
28,21 mg
citrato de trietilo
5,64 mg
total
278,35 mg
20 Ejemplo 47
Se mezclaron 35,5 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 139,2 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 46 y se anadieron allf 58,2 mg de oxido de polietileno (marca: Polyox WSR Coagulant, producido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obtener una mezcla. Se relleno una capsula #1 con la mezcla resultante para obtener una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
25 Ejemplo 48
Se mezclaron 71 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 8 y 278,35 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 46, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
Ejemplo 49
5 Ejemplo 51
Se mezclaron bien 824,4 g del Compuesto A, 303,2 g de carbonato de magnesio, 1062 g de sacarosa purificada y 228,2 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa de ingrediente activo. Se cargaron 722,4 g de esferas de sacarosa y almidon (marca: Nonpareil-101, producidas por Freund Industrial Co., Ltd.) en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y las esferas de 10 sacarosa y almidon se recubrieron con el polvo mencionado para la capa de ingrediente activo mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo asf un granulado esferico. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710|jm-1400|jm.
Composicion en 6,67 mg de los granulados
esferas de sacarosa y almidon
20,64 mg
hidroxipropilcelulosa - polvo para la capa de ingrediente activo
0,24 mg
Compuesto A
22,50 mg
carbonato de magnesio
8,25 mg
sacarosa purificada
28,83 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
6,21 mg
total
86,67 mg
15 Ejemplo 52
El granulado obtenido en el Ejemplo 51 se recubrieron con una disolucion de recubrimiento para la capa intermedia usando una maquina de recubrimiento de lecho fluidizado y lecho fluido (MP-10, fabricada por Powrex Co., Ltd.) y se secaron intactos para dar granulados que tienen la siguiente composicion. La disolucion de recubrimiento para la capa intermedia se produjo disolviendo 270,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en 4874 g de agua purificada y 20 luego dispersando 163,5 g de oxido de titanio y 108 g de talco en la disolucion obtenida. La operacion de recubrimiento se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 67°C, volumen de aire entrante: 1,5 m/min, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 12,0 g/min, presion de aire de pulverizacion: 0,28 MPa y volumen de aire de pulverizacion: 90 Nl/h. Los granulados esfericos resultantes se secaron a 40°C durante 16 h a vacm y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710jim-1400jim.
Composicion en 97,50 mg de los granulados recubiertos con una capa intermedia
granulado del Ejemplo 51
86,67 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 2910
5,40 mg
talco
2,16 mg
oxido de titanio
3,27 mg
total
97,50 mg
25
Ejemplo 53
Se disolvieron 57,60 g de Macrogol 6000 y 26,40 g de Polysorbate 80 en 2724 g de agua purificada, y se dispersaron 174 g de talco, 57,6 g de oxido de titanio y 19323 g de copolfmero de acido metacnlico LD (579,6 g como contenido solido) en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento enterico. El 30 granulado obtenido en el Ejemplo 52 se recubrieron con la disolucion de recubrimiento enterico usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (MP-10, fabricado por Powrex Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 65°C, volumen de aire entrante: 1,5 m/min, mdice de pulverizacion de la disolucion de
recubrimiento: 15,0 g/min y presion de aire de pulverizacion: 0,30 MPa, y volumen de aire de pulverizacion: 90 Nl/h. Los granulados resultantes se secaron tal como estaban y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulado con recubrimiento enterico de 710|jm-1400|jm que tienen la siguiente composicion. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado, y a 1918 g de los granulados se les anadieron 0,96 g de talco y 0,96 g de aerosil 5 para dar granulado con recubrimiento enterico.
Composicion en 120,0 mg del granulado con recubrimiento enterico
granulado del Ejemplo 52
97,5 mg
copolfmero de acido metacnlico LD
48,3 mg (14,4 9 mg como contenido solido)
talco
4,35 mg
Macrogol 6000
1,44 mg
oxido de titanio
1,44 mg
Polysorbate 80
0,66 mg
talco
0,06 mg
aerosil
0,06 mg
total
120,0 mg
Ejemplo 54
Se mezclaron bien 1131 g del Compuesto A, 303,2 g de carbonato de magnesio, 750,1 g de sacarosa purificada y 226,8 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion para obtener un polvo para la capa de ingrediente activo. Se cargaron 720,0 g de esferas de sacarosa y almidon (marca: Nonpareil-101, producidas por Freund Industrial Co., 10 Ltd.) en un granulador de lecho fluido centnfugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) y las esferas de sacarosa y almidon se recubrieron con el polvo anteriormente mencionado para la capa de ingrediente activo mientras se pulverizaba una disolucion de hidroxipropilcelulosa (2% p/p), produciendo de este modo granulados esfericos. El granulado enterico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710pm-1400pm.
Composicion en 189,0 mg de los granulados
esferas de sacarosa y almidon
45,0 mg
hidroxipropilcelulosa - polvo para la capa de ingrediente activo
0,54 mg
Compuesto A
67,5 mg
carbonato de magnesio
18,0 mg
sacarosa purificada
44,46 mg
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
13,5 mg
total
189,0 mg
15
Ejemplo 55
El granulado obtenido en el Ejemplo 54 se recubrieron con una disolucion de recubrimiento para la capa intermedia usando una maquina de recubrimiento de lecho fluidizado y lecho fluido (MP-10, fabricada por Powrex Co., Ltd.), y se secaron intactos para dar granulados que tienen la siguiente composicion. La disolucion de recubrimiento para la 20 capa intermedia se produjo disolviendo 236,4 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en 4255 g de agua purificada y luego dispersando 141,6 g de oxido de titanio y 94,8 g de talco en la disolucion obtenida. La operacion de recubrimiento se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 65°C, volumen de aire entrante: 1,5 m3/min, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 12,0 g/min., presion de aire de pulverizacion: 0,26 MPa y volumen de aire de pulverizacion: 90 Nl/h. Los granulados esfericos resultantes se 25 secaron a 40°C durante 16 h a vado y se pasaron por un tamiz redondo para dar granulados de 710pm-1400pm.
Composicion en 212,64 mg de los granulados recubiertos con una capa intermedia
granulados del Ejemplo 54
189,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 2910
11,82 mg
talco
4,74 mg
oxido de titanio
7,08 mg
total
212,64 mg
Ejemplo 56
Se disolvieron 382,8 g de copolfmero de acido metacnlico S, 127,7 g de copolfmero de acido metacnlico L, 50,88 g de citrato de trietilo en una disolucion mixta de agua purificada (734,8 g) y etanol absoluto (6614 g), y se dispersaron 5 255,1 g de talco en la disolucion resultante para obtener una disolucion de recubrimiento. El granulado obtenido en
el Ejemplo 55 se recubrieron con la disolucion de recubrimiento anteriormente mencionada usando un granulador de lecho fluidizado de agitacion (MP-10, fabricado por Powrex Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire entrante: 65°C, volumen de aire entrante: 1,5 m3/min, mdice de pulverizacion de la disolucion de recubrimiento: 15,0 g/min, presion de aire de pulverizacion: 0,30 MPa y volumen de aire de pulverizacion: 90 Nl/h para dar un 10 granulado de liberacion controlada que tiene la siguiente composicion que esta recubierta con una capa de recubrimiento de liberacion controlada que es soluble en funcion del pH (liberacion de un ingrediente activo bajo las circunstancias de mas de un determinado valor de pH). El granulado esferico resultante se hizo pasar por un tamiz redondo para dar granulados de liberacion controlada de 1180|jm-1700|jm. Luego El granulado esferico obtenido se seco a 40°C durante 16 h a vado, y a 1101 g de los granulados se le anadieron 0,525 g de talco y 0,525 g de 15 aerosil para dar granulado con recubrimiento enterico.
Composicion en 315,0 mg del granulado de liberacion controlada
granulados del Ejemplo 55
212,64 mg
copolfmero de acido metacnlico S
47,85 mg
copolfmero de acido metacnlico L
15,96 mg
talco
31,89 mg
citrato de trietilo
6,36 mg
talco
0,15 mg
aerosil
0,15 mg
total
315,0 mg
Ejemplo 57
Se mezclaron 120 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 315 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar 20 una capsula (correspondiente a 90 mg del Compuesto A).
Ejemplo 58
Se mezclaron 80 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 210 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
25 Ejemplo 59
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 61
Se mezclaron 160 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 280 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 90 mg del Compuesto A).
Ejemplo 62
Se mezclaron 192 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 252 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 90 mg del Compuesto A).
Ejemplo 63
Se mezclaron 160 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 210 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 75 mg del Compuesto A).
Ejemplo 64
Se mezclaron 100 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 262,5 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 75 mg del Compuesto A).
Ejemplo 65
Se mezclaron 133,3 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 233,3 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 75 mg del Compuesto A).
Ejemplo 66
Se mezclaron 200 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 175 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #1 para dar una capsula (correspondiente a 75 mg del Compuesto A).
Ejemplo 67
Se mezclaron 106,7 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 186,7 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
Ejemplo 68
Se mezclaron 128 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
Ejemplo 69
Se mezclaron 160 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se una capsula (correspondiente a 60 mg del Compuesto A).
Ejemplo 70
Se mezclaron 60 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 157,5 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 71
Ejemplo 53 y 168 mg del granulado relleno en una capsula #2 para dar
Ejemplo 53 y 140 mg del granulado relleno en una capsula #2 para dar
5
10
15
20
25
una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 72
Se mezclaron 80 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 140 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 73
Se mezclaron 96 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 126 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #2 para dar una capsula (correspondiente a 45 mg del Compuesto A).
Ejemplo 74
Se mezclaron 53,3 mg del granulado con recubrimiento enterico obtenidos en el Ejemplo 53 y 93,3 mg del granulado de liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla resultante se relleno en una capsula #3 para dar una capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 75
Se mezclaron 64 mg del granulado con recubrimiento enterico liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Ejemplo 76
Se mezclaron 80 mg del granulado con recubrimiento enterico liberacion controlada obtenidos en el Ejemplo 56, y la mezcla capsula (correspondiente a 30 mg del Compuesto A).
Aplicabilidad industrial
Ya que la preparacion de liberacion controlada de la presente invencion puede extender el nivel terapeutico eficaz controlando la liberacion de ingrediente activo durante un largo tiempo, puede proveer la eficacia del tratamiento con una baja dosis y la reduccion de los efectos colaterales causados por el aumento del nivel en la sangre, como tambien la reduccion de los tiempos de administracion.
obtenidos en el Ejemplo 53 y 84 mg del granulado de resultante se relleno en una capsula #3 para dar una
obtenidos en el Ejemplo 53 y 70 mg del granulado de resultante se relleno en una capsula #3 para dar una

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una capsula que comprende
    i) un comprimido, granulado o granulado fino en el que la liberacion del ingrediente activo es controlada; donde dicho comprimido, granulado o granulado fino comprende
    una partfcula de nucleo que comprende un isomero R opticamente activo de lansoprazol o una sal del mismo como ingrediente activo, y
    una capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH que comprende una mezcla de dos o mas clases de sustancias polimericas que tienen diferentes propiedades de liberacion seleccionadas del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, copolfmero de metacrilato de metilo-acido metacnlico, copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo) y goma laca, dicha sustancia polimerica es soluble en el intervalo de pH de 6,0 a 7,5,
    en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH es una capa soluble en el intervalo de pH de no menos de 6,5, ni mas de 7,0, y
    ii) un comprimido, granulado o granulado fino que comprende una partfcula de nucleo que contiene un ingrediente activo y un recubrimiento enterico que se disuelve, liberando asf un ingrediente activo en el intervalo de pH de no menos de 5,0, ni mas de 6,0.
  2. 2. La capsula de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH esta formada sobre una capa intermedia que esta formada sobre la partfcula del nucleo que contiene el ingrediente activo;
  3. 3. La capsula de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la partfcula de nucleo que contiene el ingrediente activo contiene una sal inorganica basica como estabilizante;
  4. 4. La capsula de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la capa de recubrimiento de liberacion controlada soluble en funcion del pH contiene una mezcla de dos o mas clases de copolfmeros de metacrilato de metilo-acido metacnlico que tienen diferentes propiedades de liberacion; y
  5. 5. La capsula de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas contiene un polfmero formador de gel.
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