ES2213207T3 - Sales dimesilato de los ligandos del neuropeptido y. - Google Patents
Sales dimesilato de los ligandos del neuropeptido y.Info
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Abstract
LA SAL DE DIMESILATO DEL CIS - 1 -(3 - ETOXIFENIL) - 1 (4 - FENILPIPERAZIN - 1 - IL) - 4 - METIL - CICLOHEXANO TIENE EXCELENTES PROPIEDADES Y ES UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS FISIOLOGICOS ASOCIADOS A UN EXCESO DE NEUROPEPTIDO Y.
Description
Sales dimesilato de los ligandos del neuropéptido
Y'.
Esta invención se refiere a la sal dimesilato del
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
(compuesto 1), el cual se une selectivamente a los receptores del
neuropéptido Y en los mamíferos. Esta invención también se refiere
a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1. Además
se refiere al uso del compuesto 1 y a composiciones que contienen
el compuesto 1 en la preparación de un medicamento para tratar los
trastornos fisiológicos asociados con un exceso del neuropéptido Y,
especialmente en trastornos de la alimentación y determinadas
enfermedades cardiovasculares.
El neuropéptido Y, un péptido aislado por primera
vez en 1982, está ampliamente distribuido en las neuronas centrales
y periféricas, y es responsable de multitud de efectos biológicos
en el cerebro y en la periferia. Varios estudios animales han
mostrado que la activación de los receptores del neuropéptido
Y_{1} está relacionada con la vasoconstricción, Wahlestedt et
al., Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986), Mc
Cauley y Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261:
863-868 (1992) y Grundemar et al., Br. J.
Pharmacol. 105:45-50 (1992); y con la estimulación
del comportamiento del consumo, Flood y Morley, Peptides,
10:963-966 (1989), Leibowitz y Alexander, Peptides,
12:1251-1260 (1991) y Stanley et al.,
Peptides, 13:581-587 (1992).
Grundemar y Hakanson, TiPS, Mayo 1994 [Vol. 15],
153-159, afirman que, en los animales, el
neuropéptido Y es estímulo poderoso de la ingesta de comida y un
inductor de la vasoconstricción que provoca hipertensión. Asimismo
señalan que niveles bajos del neuropéptido Y están asociados con la
pérdida de apetito. Estas referencias indican claramente que los
compuestos que inhiben la actividad de esta proteína reducirán la
hipertensión y el apetito en animales.
La sal clorhidrato del
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
se describe en la Solicitud Internacional PCT/US95/14472, la cual
se publica como documento WO 96/14307. La descripción de la
Solicitud Internacional se incorpora por ello como referencia en la
presente.
Los compuestos que interactúan con los receptores
del NPY1 y que inhiben la actividad del neuropéptido Y en estos
receptores son útiles para tratar los trastornos fisiológicos
asociados con un exceso de neuropéptido Y, como los trastornos de
la alimentación, por ejemplo, obesidad y bulimia, y determinados
trastornos vasculares, por ejemplo, hipertensión.
El compuesto incluido en la presente invención es
el de fórmula:
En otro aspecto, esta invención incluye
composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención incluye la forma
polimorfa A y la forma polimorfa B del compuesto 1.
Las sales del
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpipera-zin-1-il)-4-metil-
ciclohexano se preparan fácilmente mediante los procedimientos
descritos en el documento WO 96/14307.
La preparación de la base libre requerida se
realiza con una reacción de Strecker utilizando
4-metilciclohe-xanona, cianuro
potásico y 1-fenilpiperazina en agua para dar el
cis y el trans
1-ciano-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano
(Maddox, V. Harold, et al., J. Med. Chem. 8: págs.
230 (1965)). La reacción de este material con el cloruro de
3-etoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano (reacción
de Bruylants) produce el desplazamiento del radical cianuro y la
formación del
trans-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
que es predominante (Maddox, V. Harold, et al., J. Med.
Chem. 8: págs. 230 (1965)). La base libre se purificó mediante
dos recristalizaciones en etanol con una pequeña cantidad de ácido
acético.
El procedimiento sintético se ilustra en el
siguiente esquema de reacción.
Las sales del
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpipera-zin-1-il)-4-metil-ciclohexano
se preparan fácilmente disolviendo la base libre en un disolvente
orgánico como la acetona o el acetato de etilo, o una mezcla de
disolventes. Se añade una cantidad estequiométrica del contraión.
La precipitación de la sal se produce rápidamente y el precipitado
inicial se redisuelve a continuación y vuelve a precipitar.
Se ha visto que las sales anteriormente conocidas
del
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
son insolubles y/o tienen una mala estabilidad química. Por
ejemplo, la sal fumarato tiene una baja solubilidad (40 \mug/ml)
en agua y una baja biodisponibilidad en perros (2% - 18%). El
diclorhidrato tiene una buena solubilidad en agua (1 mg/ml) y
biodisponibilidad en perros (75%), pero se ha visto que es inestable
en el estado sólido.
Hemos descubierto que la sal dimesilato
(compuesto 1) tiene una solubilidad de 31 mg/ml, buena estabilidad
y biodisponibilidad; estas excelentes propiedades la hacen útil
para las aplicaciones farmacéuticas.
Se han descubierto y caracterizado dos formas
polimorfas de la sal dimesilato. Se ha probado que la forma A es la
forma preferida. El uso de la acetona como disolvente para el
aislamiento generalmente hace que precipita o la forma B, o una
mezcla de las formas B y A. Ambas formas tienen patrones de
difracción de rayos X y puntos de fusión únicos. La DSC
(Calorimetría de Barrido Diferencial) de la forma B revela que la
fusión comienza con 145°C seguida de una recristalización del
fundido para proporcionar la forma A y una fusión final de la forma
A a 164,7°C. Estos acontecimientos se confirmaron utilizando
microscopía de fusión.
"Los compuestos A y B tienen un espaciado d en
la difracción de rayos X, que se muestra en las tablas 1 y
2".
La evaluación de la forma A con humedad elevada
indicó que la sal no es higroscópica a humedades por debajo del
90%. La estabilidad química se comprobó a 70°C, a humedad ambiente
y a 40°C con 75% HR, y en una caja iluminada con luz fluorescente,
no observándose degradación. La solubilidad acuosa de la forma A
aislada de la sal dimesilato es de 31 mg/ml.
Como el compuesto 1 es un antagonista eficaz del
receptor del neuropéptido Y1, resulta valioso para el tratamiento
de una amplia gama de trastornos clínicos, que se caracterizan por
la presencia de un exceso del neuropéptido Y. Por ello, la
invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento o
prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso del
neuropéptido Y. El término "trastorno fisiológico asociado con un
exceso de neuropéptido Y" engloba a aquellos trastornos
asociados con una estimulación inapropiada de los receptores del
neuropéptido Y, independientemente de la cantidad real de
neuropéptido Y presente en la localización.
Estos trastornos fisiológicos incluyen:
trastornos o enfermedades del corazón, de los
vasos sanguíneos o del sistema renal, como vasoespasmo,
insuficiencia cardíaca, shock, hipertrofia cardíaca, aumento de
presión sanguínea, angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca
súbita, arritmia, enfermedad vascular periférica y trastornos
renales anormales, como alteración de flujos o de fluidos,
transporte anormal de masas, o insuficiencia renal;
trastornos relacionados con un aumento de la
actividad nerviosa simpática, por ejemplo, durante o después de la
cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto
gastrointestinal;
enfermedades cerebrales y enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central, como infarto
cerebral, neurodegeneración, epilepsia, accidentes
cerebro-vasculares y trastornos relacionados con
accidentes cerebro-vasculares, vasoespasmo cerebral
y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;
trastornos relacionados con el dolor o la
nocicepción;
enfermedades relacionadas con la motilidad y
secreción gastrointestinal anormal, como formas diferentes de íleo,
incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn;
trastornos relacionados con una ingesta anormal
de comida y bebida, como la obesidad, la anorexia y la bulimia, y
los trastornos metabólicos;
trastornos relacionados con la disfunción sexual
y trastornos de la reproducción;
trastornos o alteraciones asociados con la
inflamación;
enfermedades respiratorias, como el asma y
trastornos relacionados con el asma y la broncoconstricción y
enfermedades relacionadas con una liberación
anormal de hormonas, como la hormona leutinizante, la hormona de
crecimiento, la insulina y la prolactina. Véase la patente
estadounidense 5.504.094.
La utilidad farmacéutica del compuesto 1 viene
indicada por el siguiente ensayo para la actividad del receptor
NPY1 humano.
Se recogieron a las 42-48 horas
células Sf9 infectadas con baculovirus que expresan los receptores
NPY Y1 humanos recombinantes, tiempo tras el cual se produjo la
sedimentación de los lotes de 500 ml de suspensión celular mediante
centrifugación. Cada sedimento se resuspendió en 30 ml de tampón de
lisis (10 mM de HEPES, 250 mM de sacarosa, 0,5 \mug/ml de
leupeptina, 2 \mug/ml de aprotonina, 200 \muM de PMSF y 2,5 mM
de EDTA, pH 7,4) y se homogeneizaron suavemente con unos 50 golpes
utilizando un homogeneizador Dounce. El homogeneizado se centrifugó
a 4°C durante 10 minutos a 536 x g para que sedimenten los núcleos.
Se recogió el sobrenadante en un tubo nuevo y se centrifugó dos
veces en el mismo tampón a 48.000 x g durante 40 minutos. El
sedimento final se resuspendió en 10 ml de PBS con 5 mM de EDTA
mediante homogeneización Dounce y se almacenó el alícuotas a
80°C.
Se lavaron membranas purificadas con PBS y se
resuspendieron mediante pipeteo suave en tampón de unión [50 mM de
Tris(HCl), 5 mM de KCl, 120 mM de NaCl, 2 mM de CaCl_{2},
1 mM de MgCl_{2}, 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA), pH
7,4]. Se añadieron membranas (5 \mug) a tubos de polipropileno
siliconizados (Sigmacote, Sigma) además de 0,050 nM de
[^{125}I]PYY(porcino) para el análisis de
competición, o 0,010-0,500 nM de [^{125}I] PYY
(porcino) para el análisis de saturación. Para la evaluación de los
efectos del nucleótido guanina sobre la afinidad del receptor, se
añadió GTP hasta una concentración final de 100 \muM. Se
añadieron desplazadores en frío en unas concentraciones que
oscilaban desde 10^{-12} M hasta 10^{-6} M para dar un volumen
final de 0,250 mL. Se determinó una unión no específica en
presencia de 1 \muM de NPY (humano), siendo responsable de menos
del 10% de la unión total. Después de 2 horas de incubación a
temperatura ambiente, la reacción se terminó por filtración a vacío
rápida. Las muestras se filtraron a través de filtros Whatman GF/C
impregnados previamente (1,0% de polietilenemina durante 2 horas) y
se lavaron 2 veces con 5 ml de tampón de unión frío sin BSA. La
radioactividad unida restante se midió por contaje gamma. Para
estimar los Bmax, Kd y Ki, los resultados de los experimentos de
unión se analizaron utilizando el software SigmaPlot (Jandel).
El compuesto 1 se puede administrar por vía oral,
tópica, parenteral, por inhalación o por pulverización, o por vía
rectal en formulaciones de dosis única que contienen vehículos y
adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos.
El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye
inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular,
intraesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que contiene el compuesto 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que
contienen el compuesto 1 pueden estar en una forma apropiada para
uso oral, por ejemplo, como comprimidos, tabletas para disolver en
la boca, grágeas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos
dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas de gelatina dura o
blanda, o jarabes o elixires.
Las composiciones previstas para uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en
la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas,
pudiendo contener dichas composiciones uno o más agentes
seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes y agentes conservantes, con el fin de
proporcionar preparaciones farmacéuticamente atractivas y
agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo
mezclado con excipientes farmacéuticamente no aceptables no
tóxicos, que son apropiados para la fabricación de comprimidos.
Estos excipientes, pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, como
el carbonato cálcico, el carbonato sódico, la lactosa, el fosfato
cálcico o el fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes,
por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes,
por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes
lubricantes, por ejemplo el estearato de magnesio, el ácido
esteárico o el talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos, o
pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar
la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal,
obteniéndose así una acción sostenida durante un período más largo.
Por ejemplo, se puede emplear materiales para lograr una liberación
retardada, como el monoesestearato o el diestearato de
glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también pueden
presentarse en forma de cápsulas de gelatina duras, donde el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como
cápsulas de gelatina blandas, donde el ingrediente activo se mezcla
con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes apropiados para la preparación de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores,
por ejemplo, carboxihipromelosa sádica, hipromelosa,
hidropropilhipromelosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma
de tragacanto y goma de arábiga; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser un fosfátido que existe de forma natural,
como por ejemplo, la lecitina, o productos de condensación de un
óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, el estearato de
polioxietileno o productos de condensación del óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, el
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol, por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitol o
productos de condensación del óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como
por ejemplo, el monooleato de polietileno sorbitan. Las
suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes,
por ejemplo, el etil, o el n-propil
p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes,
uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes,
como la sacarosa o la sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de
sésamo, el aceite de coco o en un aceite mineral, como la parafina
líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina sólida o alcohol
cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, como los
mencionados anteriormente, y agentes aromatizantes para obtener
preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden
conservar mediante adición de un anti-oxidante como
el ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y gránulos apropiados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente suspensor, y uno o más
conservantes. Son ejemplo de agentes dispersantes o humectantes, y
agentes suspensores apropiados los mencionados anteriormente.
También pueden estar presentes excipientes adicionales, por
ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden también estar en forma de emulsiones oleosas en agua. La
fase oleosa también puede ser un aceite vegetal, por ejemplo,
aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por
ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes
emulsionantes apropiados pueden ser gomas que existen de forma
natural, por ejemplo, la goma arábiga o la goma de tragacanto,
fosfátidos que existen de forma natural, por ejemplo, la soja, la
lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
hexitol, anhídridos, por ejemplo, el monooleato de sorbitan y
productos de condensación de dichos ésteres parciales, con óxido de
etileno, por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitan. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes o
saborizantes.
Los jarabes y los elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener
un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una
suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión
se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando
aquellos agentes dispersantes o humectantes, y agentes suspensores
que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
estéril puede ser también una solución inyectable estéril, o una
suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente
aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear figura el agua, la solución Ringer
y una solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan
convencionalmente aceites estériles fijados como disolvente, o medio
suspensor. Con este objetivo, se puede emplear cualquier aceite
fijado insípido, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos.
Además, en la preparación de inyectables se pueden utilizar ácidos
grasos, como el ácido oleico.
El compuesto 1 también se puede administrar en
forma de supositorios para la administración rectal del fármaco.
Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente apropiado no irritante, que es sólido a temperaturas
normales, pero líquido a la temperatura rectal y que, por
consiguiente, se fundirá en el recto para liberar de este modo el
fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
El compuesto 1 se puede administrar por vía
parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del
vehículo y de la concentración utilizada, puede suspenderse o
disolverse en el vehículo. De forma ventajosa, se pueden disolver
en el vehículo adyuvantes, como anestésicos locales, conservantes y
agentes tamponadores.
Los niveles de dosificación del orden de 0,1 mg a
aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal son útiles en
el tratamiento de los trastornos señalados anteriormente
(aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente y
por día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar
con los materiales vehículo para obtener una dosificación única,
variarán dependiendo del individuo tratado y del modo particular de
administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán
generalmente entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500
mg de un ingrediente activo.
Sin embargo, se entenderá, que el nivel de dosis
específico para un paciente particular dependerá de una variedad de
factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general,
el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de
administración y la velocidad de excreción, combinación con fármacos
y la gravedad de la enfermedad particular para la que se va a
utilizar la terapia.
Se suspendió N-piperazinza (37
ml, 40 g, 245 mmol) en 300 ml de agua. El pH se ajustó entre 3 y 4
utilizando HCl 10% y NaOH 25%. Se añadió
4-metil-ciclohexanona (30 ml, 27 g,
244 mmol) seguida de KCN (16 g, 245 mmol). La mezcla se agitó
durante 15 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual el
producto solidificó. El producto se recogió por filtración, se lavó
con agua, se trituró con 2-propanol, se filtró y se
secó en una estufa al vacío durante la noche a 50°C, dando 58 g
(84% de rendimiento) del producto deseado como una mezcla de
aproximadamente 2:1 de diastereómeros. Tlc Rf = 0,25 y 0.3 en 9:1
hexano:acetato de etilo.
Se suspendió hidruro sódico (18,4 g, dispersión
oleosa 60%, 460 mmol) en 1000 ml de DMF y se enfrió hasta alcanzar
0°C. Se dispuso 3-bromofenol (72 g, 419 mmol) en un
embudo de goteo, se fundió con un cañón de calor y se añadió
lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó 30 min a 0°C.
Se añadió a continuación gota a gota yoduro de etilo (40 ml, 78 g,
503 mmol) y la mezcla se agitó 12 horas dejando que se calentase
hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se paró a
continuación añadiendo cuidadosamente agua (1000 ml), extrayéndose
a continuación 4 x 500 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron
8 x 200 ml de H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo se destiló a vacío y se
recogió la fracción hirviente > 120°C, dando 70 g del producto
deseado (rendimiento 84%). Densidad = 1,47 g/ml.
c. Se suspendieron virutas de magnesio (3,4 g,
140 mmol) en 20 ml de THF seco en argón. Se añadió dibromoetano (2
ml, 7 mmol) para activar el magnesio. Se añadió gota a gota
3-bromo-etoxi benceno (20 g, 13,5
ml, 99 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se diluyó
con 80 ml de THF seco y se sometió a reflujo durante 2 horas. La
solución se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se
añadió
1-(1-ciano-4-metilciclohexil)-4-fenil-piperazina
(20 g, 70 mmol) como un sólido de una sola vez. La reacción se
agitó a 70°C durante 12 horas, y se enfrió hasta alcanzar 0°C y se
paró mediante adición lenta de una solución de NH_{4}Cl hasta que
se formaron dos fases. El sólido se filtró y se desechó, y el
filtrado se concentró. El residuo se disolvió en etanol (500 ml). Se
añadió hidróxido potásico (20 g, 350 mmol) y la mezcla se calentó
hasta alcanzar 60°C durante cuatro horas. La mezcla se enfrió hasta
alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se
suspendió en agua fría y se filtró. El sólido se lavó con etanol
frío, se recristalizó a continuación en
2-propanol:ácido acético 100:0,4 dando 14,5 g del
producto del título puro,
p.f. = 79-80°C.
p.f. = 79-80°C.
Una porción de 6 g del producto del ejemplo 1 se
cargó en 90 ml de acetona, produciendo una solución transparente.
Se añadieron 2,3 ml (3,55 eq) de ácido metanosulfónico. La
cristalización comenzó inmediatamente. La suspensión resultante se
agitó en condiciones ambientales durante la noche. El producto se
recogió por filtración y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvo un
rendimiento de peso de 7,3 g, 97,3%. Se vio mediante DSC y
difracción de rayos X que este material era la forma B.
La forma B se puede convertir en la forma A en
isopropanol, o en acetato de etilo en condiciones ambientales
durante 72 horas, o más eficientemente de la siguiente manera. Se
cargó una porción de 5 g de forma B en 150 ml de acetato de etilo.
La suspensión se calentó a reflujo durante 15 minutos. El calor se
retiró, y se dejó enfriar la suspensión hasta alcanzar la
temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se granuló en
condiciones ambientales durante 2 horas y el producto se recogió
por filtración. El rendimiento del peso fue de 4,41 g, 88,2%. Se
vio mediante DSC y difracción de rayos X que este material era la
forma A.
Claims (9)
1. El compuesto que es el dimesilato de
cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la forma polimórfica A y que tiene picos
característicos de modelos de espaciado d en la difracción de rayos
X 11, 01, 8,735, 5,941, 4,869, 4,667, 4,272, 4,116 y 3,614.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la forma polimórfica B y que tiene picos
característicos de modelos de espaciado d en la difracción de rayos
X 11, 38, 7,957, 6,913, 5,650, 5,466, 4,623, 4,267, 4,216, 4,094 y
3,919.
4. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto de la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno fisiológico en un mamífero
caracterizado por la presencia de un exceso del neuropéptido
Y.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 2, que incluye:
a. suspender el compuesto de la reivindicación 3
en un disolvente,
b. opcionalmente calentar dicha suspensión; y
c. aislar dicho compuesto de la reivindicación
2.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el disolvente es acetato de etilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que dicho trastorno fisiológico es un trastorno relacionado con la
comida.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que dicho trastorno fisiológico de selecciona entre el grupo
formado por trastornos o enfermedades del corazón, de los vasos
sanguíneos o del sistema renal, como vasoespasmo, insuficiencia
cardíaca, shock, hipertrofia cardíaca, aumento de presión sanguínea,
angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, arritmia,
enfermedad vascular periférica y trastornos renales anormales, como
alteración de flujos o de fluidos, transporte anormal de masas, o
insuficiencia renal; trastornos relacionados con un aumento de la
actividad nerviosa simpática, por ejemplo, durante o después de la
cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto
gastrointestinal; enfermedades cerebrales y enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central, como infarto
cerebral, neurodegeneración, epilepsia, accidentes
cerebro-vasculares y trastornos relacionados con
accidentes cerebro-vasculares, vasoespasmo cerebral
y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;
trastornos relacionados con el dolor o la nocicepción; enfermedades
relacionadas con la motilidad y secreción gastrointestinal anormal,
como formas diferentes de íleo, incontinencia urinaria y enfermedad
de Crohn; trastornos relacionados con una ingesta anormal de comida
y bebida, como la obesidad, la anorexia y la bulimia, y los
trastornos metabólicos; trastornos relacionados con la disfunción
sexual y trastornos de la reproducción; trastornos o alteraciones
asociados con la inflamación; enfermedades respiratorias, como el
asma y trastornos relacionados con el asma y la broncoconstricción;
o enfermedades relacionadas con una liberación anormal de hormonas,
como la hormona leutinizante, la hormona de crecimiento, la insulina
y la prolactina.
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