JPH07508266A - アンジオテンシン２受容体拮抗剤特性を有する置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンジオテンシン■受容体拮抗剤特性を有する置換１．２．３．４−テトラヒド ロイソキノリン類本発明の背景 米国特許第４．８１２．４６２号は細胞内受容体の特定のサブタイプ、即ちへＴ ２受容体において結合するアンジオテンシンｎ（Ａ［［）の拮抗剤１として４． ５．６．７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾール（４，５−Ｃ）ビレッジ誘導体 を記載している。そのへＴ２受容体拮抗特性のために、これらの化合物は、血管 再狭窄、アテローム性動脈硬化症および過剰ノくソブレノン（＾ｖＰ）分泌に関 連する疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患の治療において有用であり、そ して女性生殖機能の調整にお（＼ても有用であるものとして開示されている。

アテローム性動脈硬化による動脈の閉塞性疾患は米国におけ′る罹病率および死 亡の主要原因である（ｆ、　Ｐ、　Ｃａ５ｔｅｌｌｉ、＾Ｌ　Ｊ、　Ｍｅｄ。

７６゜４〜１２（１９８４））。この疾患の治療における１つの重要な方法（ま 、伏在静脈バイパス移植、動脈内膜切除術および経管腔的冠動脈血管形成術の使 用である。残念ながらこれらの再血管化方法の全体的成功は新脈管内膜過形成に よる再狭窄のため限度がある。臨床医学におけるこの問題の重要性は心臓血管手 術および介在的治療の頻度カベ上昇するに従って高まっている。

再狭窄の病因にはいくつかの要因が含まれており、その１つはホルモンであるア ンジオテンシン■（＾ｎｇｌｌ）であり、これは、レニンーアンジオテンノン系 に統合された部分であり、そして血管の張力および構造の調節物質である。＾ｎ ｇ　Ｕは高血圧、を血性心不全および血管疾患において中心的な役割りを果たす 強力な血管収縮剤である。アンジオテンシン変換酵素（＾ＣＥ）阻害剤は多くの 高血圧モデルにおいて管内の肥大を防止または低減することができるため、１ｎ ｖｉｖｏでは＾ｎｇ　ＩＩは高血圧の血管肥大に関与している（Ｇ、　Ｋ、　０ ｖｅｎｓ。

ｆｌｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　９　：　１７８〜１８７　（１９８７））。近 年、八ＣＨの阻害剤およびアンジオテンシン■拮抗剤（へＴ、サブタイプ）が傷 害への応答としてのラットの脈管内膜過形成の発症を低減または緩和することが 解った（Ｊ、　Ｓ、　Ｉ’ｏｖｅｌ１等、５ｃｉｅｎｃｅ　２４５　：　１８６ −１８８（１９８９）　；＾、　ｆ、　Ｃ１ｏｖｅｓ等、＋１ｙｐｅｒｔｅｎｓ ｉｏｎ　Ｌ８［５ｕｐｐｌ　Ｉｌ〕）　：　Ｉ［６５−ｌｌ６９（１９９１）、 Ｗ、　０ｓｔｅｒｒｉｅｄｅｒ等、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　１８［５ｕｐｐ ｌ　ＩＩ）　：　１１６０〜１１６４（１９９１））ｏこれらの成育抑制作用は 、他の血圧低下薬剤の投与ではこの成育が抑制されなかったことから、＾ＣＥ阻 害剤の血液力学的作用とは無関係である（Ｊ、Ｓ、　Ｐｏｗｅｌｌ等、Ｊ、　Ｃ ａｒｄ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１６　（Ｓｕｐｐｌ、　４）　：　Ｓ４２〜 Ｓ４９’　（１９９０））。同様の研究によれば、モルモ・ットにおける傷害（ Ｊ、　Ｐ。

Ｃ１ｏｚｅ１等、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　１ｇ　［５ｕｐｐｌ　ｎ］　：　 ｌｌ５５−１１５９（＋９９１））およびラットにおける動脈および静脈同種移 植片誘導血管傷害（Ｄ。

Ｐｌｉｓｓｏｎｎｉｅｒ等、ｌ１ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　１８（Ｓｕｐｐｌ旧 ：　［Ｉ７〜ｌｌ５４　（１９９１）およびＳ、Ｐ、Ｒｏｕｘ等０．１ｌｙｐｅ ｒｔｅｎｓｉｏｎ　１ｇ　（Ｓｕｐｐｌ　■〕：旧３〜旧６（１９９１））への 応答としての血管成育を＾ＣＥ阻害剤が防止することが解っている。更に、へＣ Ｅ阻害剤はＷａｔａｎａｂｅウサギ（＾、　Ｖ、Ｃｈｏｂａｎｉａｎ等、Ｃ１１ ｎｉｃａｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ、　１３　：　４３〜４８　（１９９０））および コレステロール給餌霊長類（Ｇ、＾ｂｅｒｓ等、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ ｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１５　（３ｕｐｐ１５）　：　Ｓ５６〜Ｓ７２ 　（１９９０））におけるアテローム性動脈硬化症を防止できることも解ってい る。

アンジオテンシン■はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血管平滑筋細胞成育の調節にお いである役割りを果たしていることが解っている。培養された血管平滑筋細胞に おいては、＾ｎｇ　ＩＩはＲＮＡおよび蛋白の合成速度を増大させ、そしである 条件下では有糸分裂促進作用を示す。更に、＾ｎｇ　Ｉ［はがん原遺伝子ｃ−ｍ ｙｃ、　ｃ−ｊｕｎおよびｃ−ｆｏｓ、並びに、＾ｎｇＩＩ誘発成育に関与する 成育因子、即ち血小板誘導成育因子（ｒ’ＤＧＦ）、基礎線維芽細胞成育因子お よび形質変換成育因子−β（ＴＧＦ−β）の発現を増大させる（＾、　Ｊ、　Ｎ ａｆｔ１ｌａｎ等、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　８３：１４１９〜１４ ２４（１９８９））。

複数の研究機関で得られた結果によれば、異る結合特性および異る細胞内シグナ ルを有する受容体イソフオームが存在することが示唆されている。近年、受容体 拮抗物質の２つのクラスを用いてこれらの受容体が分類されている（＾、　Ｔ、 　Ｃｈｉｕ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋＊ｓ、　１６５　：　１９６〜２０３　（１９８９））。＾Ｔ −１受容体は複数の細胞タイプ上に存在しており、ＧＷ白を介してホスホリパー ゼＣに結合すると考えられる。＾Ｔ−１受容体はＤｕｐ　７５３により選択的に 拮抗されることが知られている（＾、　Ｔ、　Ｃｈｉｕ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　 Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ。

１７２　：　１１９５〜１２０２　（１９９０）　：　Ｄ、　Ｔ、　Ｄｕｄｌｅ ｙ等、ｌｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３８　＋３７０〜３７７　（１９９０ ））。この受容体を刺激することによりイノシトールの代謝が起こり、細胞内カ ルシウムが増大し、蛋白キナーゼＣの活性化が起こる。即ち、＾Ｔ−１受容体は 典型的な膜＾ｎｇ　１１受容体である。

これらの受容体をブロックすることにより、誘導された血管成育が抑制されるこ とが解っている。＾Ｔ−１受容体拮抗剤もまた傷害への応答としてのラット脈管 内膜過形成の発症を緩和ないしは低減することが知られている（Ｍ、　Ｆ、　ｌ ’ｒｅｓｃｏｔｔ等、＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰａｔｈｏｌｏ ｇｙ　１３９　：　１２９１〜１２９６　（１９９１）　；　Ｒ，Ｆ、　Ｋａｕ ｆｆ＋ｍａｎ等、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ　４９　：　ＰＬ−２２３−ＰＬ− ２２８（１９９１）および１１．　Ａｚｕｏ＋ａ等、Ｂｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９９１））。

第２の＾ｎｇ　ＩＩ受容体サブタイプである＾Ｔ−２は最近発見され、そしてこ の受容体はより限定された分布を有し、そしてＧ蛋白に結合しないと考えられる 。この受容体は本発明で使用される化合物に選択的に結合することが解っている 。ＡＴ２受容体の生理学的役割りは＾ｎｇ■の成育強化作用の媒介物質であると 推定されている。これはこの受容体サブタイプが胎児の発生の間に発現するとい う観察結果に基づイテイる（Ｅ、　Ｆ、　Ｇｒａｄｙ等、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、Ｉｎ ｖｅｓｔ、　８８：９２１〜９３３（１９９１））。　Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ 等　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｗｓ’、１７９：１３６ １〜１３６７（１９９１））は、＾Ｔ−２受容体は新生児の血管では大部分を占 めるイソフオームであるが、成熟体では少量のみ存在する成分であると報告して いる。本発明で使用する化合物の作用機序には増殖中の血管平滑筋中に認められ る＾Ｔ−２受容体へのその結合が関与している。

本発明はまた、へＴ２受容体が哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）中に認められるこ と、および、本明細書に記載する一般式Ｉの化合物が種々の脳領域におけるへＴ ２受容体においてアンジオテンシン■結合をブロッキングする作用を有すること の発見に関する。アンジオテンシン■はカテコールアミン、セロトニンおよびエ ンケファリンなどのような神経伝達物質へのＣＮＳ神経の感受性を調節すること が知られており、そして更に、アンジオテンシン■は脳からのホルモンの放出を 調節する神経伝達物質である（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、＾ｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈｙ ｓｉｏｌ。

４９　：　４１３〜３５（１９８７））。ＣＮＳ中の＾Ｔ、受容体でアンジオテ ンシン■の活性をブロックする薬剤は以上のアンジオテンシン■への過剰なへＴ ２媒介応答に関連する異常な神経活性および異常なホルモン分泌に関わる疾患を 改善する。へＴ！拮抗剤である一般式■の化合物は種々の神経学的、精神科的、 神経内分泌的、神経退行的および神経免疫学的な疾患、例えば薬剤中毒、不安、 を症状、癲痴、活動亢進、記憶、疼痛、パーキンソン病、精神病、自律神経調節 、睡眠、および遅発性ジスキネシアに関わる疾患の治療および診断に利用できる 。

Ｂａｒｎｅｓ等は、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５０７　：　３４１〜３４ ３（１９９０）において、アンジオテンシンＨの作用を、側頭葉皮質からの＾ｃ ｈのカリウム刺激放出を抑制し皮質組織内のＡＣｈの濃度上昇をもたらすものと して記載している。アンジオテンシン変換酵素（＾ＣＥ）阻害剤、即ちアンジオ テンシンＨの形成をブロックする薬剤を投与したラットは線状体の＾ｃｈの減少 を示している。＾ＣＥ阻害剤はＣｏ５ｔａｌ１等（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　３３　：　５７３〜５７９　（１９ ８９））にょる嗜歯類動物の認識試験において認識能力を増強したことが報告さ れている。

へＣＥ阻害剤とアンジオテンシン受容体拮抗剤はともに脳内のアンジオテンシン Ｈの作用をブロックするため、両者が認識能力を増強することは当然である。

アンジオテンシンＨのもう１つの知られたＣＮＳ作用は、パップレシン（＾ｖＰ ）、オキシトシン、副腎皮質刺激ホルモン（＾ＣＴ１１）、プロラクチン、およ び黄体形成ホルモン（Ｌｌ＋）を包含する下垂体および視床下部のホルモンの放 出の促進である。即ち、一般式ｌの化合物はへＴ２受容体のアンジオテンシン■ 刺激によりもたらされるホルモンの放出に依存した種々の神経内分泌疾患の治療 に利用できる。

パップレシン（＾ｖＰ）は抗利尿ホルモンとしても知られているが、尿量の減少 、尿密度の上昇、および喉の乾きの減少をもたらすペプチドホルモンである。正 常な生理学的状聾においては、これは体液の保存のために重要である。５ｃｈｉ ａｂｏｎｅ等はＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　１７　：　４２５（１９９１）にお いて、ラット単離視床下部神経下垂体外移植片からのアンジオテンシン■誘発Ａ ＶＰ分泌を拮抗するＡＴ！拮抗剤の効果を記載している。＾ｖＰの過剰分泌は月 経前症候群（ＰＭＳ）として知られている女性生殖機能疾患に関わる過剰水分貯 留（Ｊａｎｏｗｓｋｉ等、ＰｓｙｃｈｏｓｏｓａｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ　３５ 　：　１４３〜１５４（１９７３））および副腎不全による水分排出の障害を含 む多くの疾患に関与している。またＳｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群（ ＾ｖｐ分泌脳腫瘍）、を血性心不全、肝硬変、腎臓症候群、中枢神経損傷、急性 精神病状態、肺疾患、月経困難子宮活動亢進症および早期分娩にも関与している （同上文献Ｌａ５ｚｌｏ等）。一般式■の化合物はアンジオテンノン■誘発＾ｖ Ｐ分泌をブロックする能力のため、上記した疾患の治療に利用できる。

本発明はまたへＴ２受容体が子宮（本明細書の表１および同上文献Ｄｕｄｌｅｙ 等）および卵巣を含む哺乳動物の女性生殖器官中に検出されるという発見に関す る。排卵をもたらす過程におけるアンジオテンシン■の役割りが、Ａｎｄｒａｄ ｅ−Ｇｏｒｄｏｎ等によりＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇ ｙ４２　：　７１５〜７１９　（１９９１）で検討されている。一般式Ｉの化合 物は子宮および卵胞を包含する生殖組織中のＡ丁、受容体へのアンジオテンシン ■の結合を抑制し、これによりその組織におけるアンジオテンシンＨの作用に拮 抗する。

即ちＡＴ２受容体拮抗剤は、生殖性および月経周期の調節において有力な実用性 を有する。

本発明の要旨 本発明は下記式■： 〔式中Ｒ，，Ｒ，、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は後述定義の通りである〕の 新しい置換１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体またはこれらにつ いての薬学的に許容されるその塩に関する。

これらの化合物は強力で選択的なへＴ２拮抗活性を（ＡＴ１拮抗特性を伴うこと なく）有する。この活性のために、式１の化合物は血管平滑筋増殖障害、例えば 術後血管再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療、種々のＣＮＳ疾患、例え ば記憶障害および過剰＾ｖＰ分泌関連疾患、例えばＳｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔ ｔｅｒ症候群およびＰＭＳの治療、および女性生殖機能の調節を包含する用途を 有する。

本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として式Ｉの化 合物の抗アテローム性動脈硬化有効量を含有する薬学的組成物、および、単位投 与剤型の上記薬学的組成物を哺乳動物に投与することを包含する哺乳動物の治療 方法よりなる。

更に、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として女性生 殖機能疾患を治療するのに有効な量の式■の化合物を含有する薬学的組成物、お よび、単位投与剤型の上記薬学的組成物を患者に投与することよりなる哺乳動物 の治療方法を包含する。

本発明は更にまた、薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として上記 式Ｉの化合物の再狭窄治療有効量を含有する薬学的組成物、および、単位剤型の 上記薬学的組成物を哺乳動物に投与することよりなる上記哺乳動物における再狭 窄を治療する方法に関する。

また、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として上記式 Ｉの化合物の認識力低下治療有効量を含有する薬学的組成物、および、単位投与 剤型の上記薬学的組成物を上記哺乳動物に投与することを包含する上記哺乳動物 における認識力低下を治療する方法に関する。

本発明は薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として上記式Ｉの化合 物の過剰＾ＶＰ分泌関連疾患治療有効量を含有する薬学的組成物、および、単位 投与剤型の上記薬学的組成物を上記患者に投与することよりなる上記患者におけ る上記疾患を治療するための方法を包含する。

本発明は薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として上記式Ｉの化合 物の心臓血管肥大治療有効量を含有する薬学的組成物、および、単位投与剤型の 上記薬学的組成物を上記患者に投与することよりなる上記患者における上記疾患 を治療するための方法を包含する。

本発明は更にまた式Ｉの化合物の調製方法およびその調製において有用な新しい 中間体も包含する。

詳細な記述 本発明は下記式。

〔式中Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 ＣＦ３、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル およびニトロであり：ｎは０〜４の整数であり； Ｘは存在しないか、０、Ｓ、Ｎｉｌ、Ｎ−アルキルであり、そして５位または６ 位でテトラヒドロイソキノリンに連結しており：Ｒ８は水素、アルコキシ、アリ ルオキシ、アルキルチオまたはハロゲンであり、６位、７位または８位の何れか で連結しており；Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃｏ、Ｉ？、、 Ｃ０Ｎ（Ｒｅ）ｚ、ここでＲ６は水素または低級アルキルであり；そして、Ｒ６ は未置換か、または、アルキルおよび／またはアリール部分で置換されているア ルキル、アリール、アラルキル、ジアラルキル（アリル部分は未置換であるか、 または置換されていることができる）、ＣＯＲ，，５ＯＪｔ、ただしここでＲ７ はアラルキル、アルキル、ジアラルキル、ＯＲ，、ＮＲ，Ｒ，、ただしここでＲ ８およびＲ，は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは アラルキルである〕であるような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供 する。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒ７およびＲ２は各々独立して水素、低級アル キル、アルコキシ、アミノ、カルボキシおよびニトロであり。

ｎは０〜３の整数であり： ＸはＯｌＳまたはＮｉｌであり； Ｒ３は水素、アルコキシまたはハロゲンであり、６位で置換されており； Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ｃｏｔＲｓ、Ｃ０Ｎ（Ｒｅ）ｔで あり：そして、 Ｒ３はアルキル、アリールまたはＣＯＲ？である、ような式Ｉの化合物である。

更により好ましい本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ１は各々独立して水素、低級 アルキル、アルコキシ、カルボキシおよびニトロであり； ｎはＯ〜２の整数であり； Ｘは５位で置換されたＯであり： Ｒ３は６位で置換されたアルコキシであり；Ｒ４はＣ０ＪｓまたはＣ０Ｎ（Ｒｅ ）ｉであり；そして、Ｒ６はＣ０Ｒ７、ただしここでＲ７はジアラルキルである か、またはＮＲ，Ｒ，であり、ここでＲ３およびＲ８は各々独立して水素、アル キルまたはアリールであり、そしてアリール基は置換されていてよいような式Ｉ の化合物である。

更にまた好ましい本発明の化合物は、Ｒ５およびＲ２は各々独立して水素、メト キシ、カルボキシ、メチル、ニトロまたはアミノであり； ｎは０．１または２であり： Ｘは０、Ｎｉｌであり： Ｒ３はＨまたは一〇ＣＩ＋３であり： Ｒ３は水素、 であるような式１の化合物である。

本発明の化合物の特定のものは１つ以上のキラル中心を有し、各各の中心はＲま たはＳ型で存在してよい。本発明は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマ ー、並びにそれらの適切な混合物を包含する。

更に好ましい化合物は、以下： ２−（ジフェニルアセチル）−６−エトキシー１．２．３．４−テトラヒドロ− ５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルア セチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメト キン）−３−イソキノリンカルボン酸、２−　（２，２−ジフェニルエチル）− １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキン−５−（フェニルメトキン）−３ −イソキノリンカルボン酸、２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６− メトキシ−５−（フェニルメチル／）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジ フェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキン−５−（ フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、２−〔（ジフェニルメチル ）スルホニル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェ ニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、および １、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−５−（フェニル メトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸である。

更に好ましい化合物は、下記： ５−（（４−アミノフェニル）メトキシ］　−２−（ジフェニルアセチル）　− １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、 ５−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）メトキシ］−２−（ジフェニルアセ チル’）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリン カルボン酸、 ５−ＣＣ３−Ｃジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メトキシ〕−２−（ジ フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソ キノリンカルボン酸、 （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６− メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 （Ｒ）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６− メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキン− ５−〔（フェニルメチル）チオ〕−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（メチルチ オ）−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル’）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキ シ−５−〔（フェニルメチル）アミノコ−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−〔メチル（フェニルメチル）アミノコ−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ −５−（フェニルチオ）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセ チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルチオ） −３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−〔メチル（フェニルアミノ）〕−〕３− イソキノリンカルボン酸 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキン− ５−（フェニルメチル）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセ チル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（２−フェニル エチル）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセチル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−６−メトキン−５−（フェニル）−３−イソキノリン カルボン酸、２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセ チル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルエト キシ）−３−イソキノリンカルボキサミド、および ２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメ チル−６−メドキシー５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボキサ ミド、 である。

最も好ましい本発明の化合物は、下記：２−（ジフェニルアセチル）　−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソ キノリンカルボン酸、２−（ジフェニルアセチル’）　−１，２，３，４−テト ラヒドロ−７−メトキン−６−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボ ン酸、２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ トキシ−５−（２−フェニルエトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（シクロペンチルフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ− ６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−　［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］　−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン 酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−〔（メチルフェニルアミノ ）カルボニル）−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−［［（４−メトキシフェニ ル）アミノコカルボニル）−５−（フェニルメトキン）−３−イソキノリンカル ボン酸、 ２−（［（４−フルオロフェニル）アミノコカルボニル）　−１，２，３，４− テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカ ルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ −５−フェニルメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、 ５−［（４−カルボメトキシフェニル）メトキシ］−２−（ジフェニルアセチル ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボ ン酸エチルエステル、 ５−（４−カルボキンフェニルメトキシ）−２−（ジフェニルアセチル）　−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−］、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−（（／！−メトキシー３−メチルフェニル）メトキシ〕−３−イソキノリン カルボン酸エチルエステル、２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４− テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（（４−メトキン−３−メチルフェニル）メ トキシ〕−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ −５−（４−ニトロフェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル 、 ５−（４−アミノフェノキン）−２−（ジフェニルアセチル）−１、２．３．４ −テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル、 ５−（４−アミノフェノキシ）−２−（ジフェニルアセチル）−１、２，３，４ −テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、および （＋）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６＝ メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 である。

本発明の新しい中間体は、下記化合物：３−メトキシ−２−（フェニルメトキシ ）フェニルアラニン、４−メトキン−３−（フェニルメトキシ）フェニルアラニ ン、３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキン）フェニルアラニン、３−メト キシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン、１、２．３．４−テト ラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボ ン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−７−メトキシ−６−（フェニルエトキシ）−３ −イソキノリンカルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ） −３−イソキノリンカルボン酸、１．２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ −５−（４−ニトロフェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、１、２．３． ４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メドキシー３−イソキノリンカルボン 酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３ −イソキノリンカルボン酸エチルエステル、１．２．３．４−テトラヒドロ−５ −ヒドロキシ−６−メドキシー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、１ 、２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（４−ニトロフェノキシ）− ３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル、Ｎ−アセチル−３−メトキシ−２ −（フェニルメトキシ）フェニルアラニン、 １、２．３．４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メドキシー２−〔メチル （フェニルアミノ）カルボニル〕−３−イソキノリンカルボン酸、および ２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキ シ−６−メドキシー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、 を包含する。

本発明の化合物の特定のものは、非溶媒和形態並びに溶媒和形態、例えば水和形 態で存在できる。一般的に、溶媒和された形態、例えば水和された形態は、非溶 媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。

式ｌの化合物は更に薬学的に許容される酸付加塩および／または塩基塩の両方を 形成することができる。これらの形態の全ては本発明の範囲内である。

式■の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、 硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導された塩 、並びに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フェニル 置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカリ金属、芳香族酸、脂肪族およ び芳香族のスルホン酸等から誘導した塩を包含する。即ちこのような塩には、硫 酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン 酸１水素塩、リン酸２水素塩、メチリン酸塩、ビロリン酸塩、塩化物、臭化物、 ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロ ン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩 、マンゾリン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト ロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フ ェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン 酸塩等が包含される。さらにまた、アルギン酸塩などのようなアミノ酸塩、およ び、グルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も包含される（例えばＢｅｒｇｅ、　Ｓ 、　１．等”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ　５ａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ 　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　６６　：　１〜１９ （１９７７）参照）。

塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で塩を形成するのに充分な量の所望の酸 に遊離塩基形態を接触させることにより調製する。

遊離の塩基形態は従来の方法で塩形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離するこ とにより再生してよい。遊離の塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の 物理的性質において対応する塩形態とは幾分異るが、その他の点においては、本 発明の目的のためには、塩は対応する遊離塩基と同等である。

薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属または 有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成する。カチオンとして使用さ れる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである 。適当なアミンはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、 コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび プロ力インである（例えばＢｅｒｇｅ、　Ｓ、　Ｍ、等、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”参照）。

上記した酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、従来の方法で塩を形成する のに充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製する。遊離酸形態は、従 来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより再生してよい 。遊離の酸形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質において対応 する塩形態とは幾分異るが、その他の点においては、本発明の目的のためには、 塩は対応する遊離の酸と同等である。

式Ｉの化合物において、「アルキル」という用語は、炭素原子１〜８個を有する 直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、特段の記載が無い限り例えば、メチル 、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル 、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、より好ましく はハロゲンはフッ素および塩素である。

アルコキシという用語は、酸素により分子の残りの部分に結合しているアルキル 基を指し、これは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ基を包含するがこれら に限定されない。

アルキルアミノおよびジアルキルアミノという用語は窒素原子に連結しているア ルキル基１つまたは２つを指し、例えばＮ−メチルアミノおよびＮ、Ｎ−ジメチ ルアミノである。

アシルアミノにはＣ）１２ｃＯＮ１１、Ｃ１１３ＣＴＩ、Ｃ０ＮＩＩ、ＰｈＣ０ Ｎ＋（のような基が包含される。

カルボアルコキシは、カルボン酸のアルキルエステルのような基を指す。

ヒドロキシアルキルは、Ｃ）１２０１１のような直鎖または分枝鎖の炭素原子１ 〜６個のアルキル基を指す。

アリールはフェニル、ナフチル等のような芳香族炭化水素である。

アリールは、未置換であるか、または、メチルまたはエチルのようなアルキル、 メトキシまたはエトキシのようなアルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素および 臭素のような／Ｘロゲン、ＮＯ，、ＮＦ＋、、ＮＯアルキル、Ｎ（アルキル）７ 、ＳＣＩ＋３およびＳＩＴから選択される１つ以上のもので置換されていてよい 。

アラルキルおよびジアラルキルはアルキルおよびアリールについて上記で定義し たとおりである。このような基には、ｐｈｃｔ＋２およびＰｈ２Ｃ１１−が包含 されるがこれらに限定されない。基は未置換であるか、または、アルキル部分お よび／または下記：の基のようなアリール部分において置換されていてよい。

アルキル部分における置換基は、例えば、アルキル、ジアルキルまたはシクロア ルキルである。

シクロアルキルは炭素原子３〜６個の環状の基であり、好ましい７クロアルキル はシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

式Ｉの化合物の調製方法をスキームエに例示する。

Ｙ＝Ｏ１１，Ｃ／、活性エステル この反応にはエタノール、メタノール、ＤＭＦまたはＤＭＡ等のような極性溶媒 中、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２ＣＯ，またはＣ９ＣＯ３等のような無機の弱塩基の存在 下でベンジルハライドを用いた１のようなフェノール性アルデヒドのベンジル化 が包含される。好ましいアルキル化条件では、１〜１２時間、２５〜８０℃で、 エタノール中、粉末炭酸カリウム１〜５当量を用いる。ペンジルオキシベンズア ルデヒド誘導体２はヒダントインを用いて縮合する。縮合は、２５〜１３５℃の 温度で、β−アラニンまたは酢酸ナトリウムのような適切な触媒を用いて酢酸ま たはプロパン酸のような溶媒中、弱酸性条件下で行なう。アルデヒド２を用いる 縮合の好ましい条件では、１〜１２時間、還流下に、氷酢酸中ヒダントイン１〜 １．２当量およびβ−アラニン０．１〜０．３当量を用いる。ベンジリデンヒダ ントイン３の還元条件は、ベンジルエーテルの脱ベンジル化が起こらないように 設定し、即ち、亜鉛−塩酸法またはラネーニッケル触媒による水素化のいずれか が好ましい。

亜鉛−酸性では、亜鉛粉２〜４当量を０．５〜２時間５０〜１００℃で濃塩酸ｌ Ｏ〜１００当量を含有するメタノールのような極性′溶媒中でベンジリデンヒダ ントインの撹拌懸濁液に添加する。ベンジリデンヒダントインのラネーニッケル 接触還元は例えばＫＯＨまたは（Ｍｅ）ＪＯ■１．１当量のような強塩基を含有 するメタノールのような極性溶媒中にヒダントインを溶解することにより行なう 。溶解度の目的から好ましい塩基は（Ｍｅ）４ＮＯＨである。２０％Ｐｄ／Ｃの ようなその他の触媒も、ジベンジル化が問題とならないような場合は、この塩基 性溶媒系で有効である（実施例８のフェニルエトキシベンジリデンヒダントイン の還元を参照）。

中間体の置換フェニルアラニン誘導体（４）は、１〜４８時間５０〜１２０℃の 温度で、水性媒体中、５〜５０％の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または 水酸化リチウムを用いた弱塩基加水分解により上記調製したベンジルヒダントイ ンから得る。

フェニルアラニン４からテトラヒドロイソキノリン５への環化は酸性条件下で進 行する。適当な条件では、２５〜１００℃で、水溶液またはそのジメチルアセタ ール、メチラールの形態のいずれかで、ホルムアルデヒド１〜１０当量の存在下 、１〜３Ｎの塩酸または硫酸１〜１０当量を用いる。好ましい酸はホルムアルデ ヒド源としてメチラールを用いる場合１Ｎ塩酸である。

目的となるアンル化テトラヒドロイソキノリン６は、酸クロリドを用いたアミノ 酸５の５ｃｈｏｔ　ｔｅｎ−ＢａｕＩＩｌａｎｎ型アシル化により得てよい。

好ましい条件では、酸クロリドアシル化剤（０，１２モル、２０％過剰）を、そ のまま、または塩化メチレン、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジオキサン中の溶液と して、上記ま溶媒の何れかの中のアミノ酸、０．２０〜０．２２モルの強塩基、 例えば水酸化すｌ・リウム、水酸化カリウムまたは０１ｅ）４ＮＯｒｌおよび水 の冷却（０〜５℃）と激しく撹拌された、混合物に添加する。ｐＨを３に調節す ることによりアシル化アミノ酸６が得られる。好ましい塩基は（Ｍｅ）４ＮＯＩ ＋であり、溶媒は塩化メチレンである。

あるいは、化合物５は、先ず無水アルコールおよび塩化水素を用いてエステル化 して化合物７とし、つぎにこれを、Ｙが０■またはハロゲンのような活性化基、 または活性エステル基であるようなＹＣＯＲ？でアシル化する。その後、０．２ ５〜６時間、５０〜８０℃で、メタノールまたはエタノールのようなアルコール 性溶媒および１〜２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてエステル８の塩基加水分解によ り化合物９のようなカルボン酸誘導体が得られる。

種々のフェノールエーテルを調製するための別法をスキームＨに記載する。

スキーム■ フェノール中間体１５は、２ｏ％Ｐｄ／Ｃを用いる接触還元か、または、濃塩酸 とともに化合物５を５ｏ〜ｉｏｏ℃に加温するかの何れかにより、化合物５の脱 ベンジル化により形成する。好ましい方法では１０分間還流下に濃塩酸を用いる 。化合物１６のエステル化は、無水エタノール−塩酸を用いた標準的なＦｉｓｈ ｅｒの方法により行なう。

プロトン受容体としてトリエチルアミンのような有機アミンを用いた、塩化メチ レン、ＴＩＩＦまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中の無水条件下の酸ク ロリドを用いた化合物１６のアシル化により、化合物１７が得られ、これを次に 種々のアルキル化剤でアルキル化して化合物Ｉ８とすることができる。アルキル 化の条件はスキームＩの化合物１について記載したものと同様である。この場合 の条件としては、溶媒としてＤＩＩＦ、塩基として炭酸ナトリウム、温度は還流 温度で反応時間は５分間である。還流温度でメタノール中の２Ｎ水酸化ナトリウ ムを用いた化合物１８の塩基加水分解により生成物１９が得られる。

スキーム■は中間体である置換フェニルアラニン誘導体（４，１４）を調製する 別法を示すものである。

Δ スキーム■の例は、ｐ−ニトロフェノキンベンズアルデヒド１０を出発物質とす る工程を示している。化合物１０はプロトン受容体として粉末炭酸カリウムを用 いて１０分間還流下にＤＩＩＦ中でｐ−フルオロニトロベンゼンを用いた化合物 Ｉのアシル化を行なうことにより調製する。その後の反応ではアセトアミドマロ ネート法を介したフェニルアラニン誘導体（４，１４）の調製の標準的方法を用 いる。

２型アンジオテンシン（＾’ｈ）拮抗剤を検知するためのウサギ子宮結合検定に おいて活性を示す典型的な化合物は以Ｆの化合物６である。へＴ２結合検定はり 、　Ｔ、　Ｄｕｄｌｅｙ等の１ｉｏｌ、　Ｐｈａｔｖａｃｏｌ、　３８　＋　３ ７０（１９９０）に記載の方法の変法である。化合物の結合親和性はＩＣ５ｏ　 ２．８ｎｉｌである。

本発明のその他の化合物および結合活性を以下の表■に示す。

表Ｉ ２０（化合物６）　２．８ ２７　１．１１０．０ ３５　１．９ ３０　１５１．０ ３３　７５２．０ 上記の表Ｉから明らかなとおり、実施例２０（化合物６）はへＴ２受容体部位に 対する高い結合活性を有している。これはへＴ１結合検定においては１０−’Ｍ 濃度で不活性であったため、へＴ１部位に対して高度に選択的である。

上記データに基づけば、本発明の化合物は再狭窄、アテローム性動脈硬化症およ び過剰＾ｖｐ分泌関連疾患、ＣＮＳ疾患、特定の女性生殖機能疾患および特定の 認識力障害の治療において有用であることが期待される。

本発明に記載した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的 に許容される担体は固体または液体のいずれかであることができる。固体形態の 製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒カプセル、カンエ剤、および座剤を包含する。固 体担体は１つ以上の物質であることができ、これらはまた希釈剤、フレーバー剤 、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、または錠剤崩壊剤としても機能して よい。またカプセル化物質であることもできる。粉末においては、担体は細かく 粉砕した固体であり、これが細かく粉砕した活性化合物との混合物になる。錠剤 においては、活性化合物を適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、 所望の形状および大きさに圧縮成形する。粉末および錠剤は好ましくは活性成分 ５〜ＩＯからの約７０％を含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、 ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等 である。「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化物質を伴った化合物の 処方がカプセルを形成し、そこでは、活性成分が（別の担体を伴うか、または伴 うことなく）担体により包囲され、これによりそれと一体となっているような処 方も含むものとする。

本発明の化合物は、経口、舌下、非経腸、吸入スプレー、直腸、または局所的に 、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および溶媒を所望により含有 する単位剤型で投与してよい。本明細書では非経腸という用語は、皮下注射、静 脈内、筋肉内、器官内注射、または注入ポンプを用いるような注入法を包含する 。

座剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターのよう な低融点ワックスを先ず融解し、活性成分をそのなかに撹拌により均質に分散さ せる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に流し込み、冷却し、 固化する。

液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液を包含する。その−例は、非経腸注射 用の水または水／プロピレングリコール溶液である。

液体製剤はまたポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方できる。経口 投与に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば天然または合成のガム、樹脂、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他のよく 知られた懸濁剤とともに、水中に細かく粉砕した活性成分を分散することにより 調製できる。

さらにまた、使用直前に経口または非経腸投与のための液体形態の製剤に変換す ることを意図した固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には、溶液 、懸濁液および乳化液が包含される。

これらの特定の固体形態の製剤は、単位剤型で最も好都合に提供され、この形態 で用いることにより単一の液体剤型を与える。あるいは、充分な固体を準備し、 これにより、液体形態への変換後、シリンジ、スプーン、または池の容量目盛り の付いた容器を用いるなどして所定の容量の液体形態の製剤を計りとることによ り、複数の個々の液体用量を得てよい。このようにして複数の液体用量を調製す る場合は、その液体の未使用の部分は低温（即ち冷蔵）に維持することにより、 分解を遅延させるのが好ましい。液体形態に変換することを意図する固体形態の 製剤は、活性成分のほかに、フレーバー、着色料、安定剤、緩衝剤、人工および 天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。液体形態の製剤 を調製するために用いる液体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピ レングリコール等、並びにこれらの混合物である。当然ながら、使用される液体 は、投与経路に応じて選択されるものであり、例えば、大量のエタノールを含有 する液体製剤は、非経腸用途には適していない。

好ましくは、薬学的製剤は単位投与剤型である。このような形態において、製剤 は活性成分の適切な量を含有する単位投与用量に細分する。単位投与剤型は包装 された製剤であることができ、その包材は個々の製剤を含有してよく、例えばパ ックされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることが できる。単位投与剤型はまた、カプセル、カンエ剤、または錠剤そのものである こともでき、または、包装された形態のこれらの何れかの適切な数量であること もできる。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途および活性成分の力価に応じ て変化してよく、１ｓ＋ｇ〜１０１００Ｏ、好ましくは５〜２００１９に調節し てよい。所望により組成物は他の適合性を有する治療薬を含有することができる 。

治療用途においては、１０ｋｑの哺乳動物の投与用量範囲は一日当り０．１〜１ ５００１１９／＆９体重、好ましくは１日当り１〜５００麿す／＆ｇ体重であり 、場合により分割投与される。しかしながら投与量は患者における必要性、治療 すべき症状の重症度、および使用する化合物に応じて変化してよい。特定の状況 に対する適切な投与用量の決定は当業者の知る通りである。一般的に、投与は化 合物の最適用量より少ない少量の投与用量で開始する。その後、状況における最 適な作用が達成されるまで、少量ずつ、用量を増加する。所望により１日当り路 用量を分割してその日のうちに分割投与するのが好都合である。

以下の実施例は本発明の例を説明するためのものであり、本発明を制限する意図 はない。

実施例　１ ３−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド０−ヴアニリン（＾ １ｄｒｉｃｈ）　１９６．０９　（１，３０モル）、ベンジルプロミド（＾１ｄ ｒｉｃｈ）　２００ｇ、無水炭酸カリウム５００ｇおよび無水エタノール１５０ ０＠ｌの混合物を６時間還流下に撹拌しながら加熱した。冷却後、上澄み液をデ カンテーションし、残存物を濾過した。合わせた濾液および上澄みを減圧下に濃 縮して溶媒を除去した。残存する油状物をエーテルＩして抽出した。エーテル溶 液を水５０（１＋ｉ’、１％水酸化カリウム溶液６０Ｔｏｌ、および水５００ｍ ／で洗浄し、次に乾燥（炭酸カリウム）し、濃縮して生成物２６３．４９　（収 率８４％）を得た。融点４１〜４３℃。報告されている融点４３℃（Ｃｈｅｗ、 ＾ｂｓｔｒ、　６２　：　１６１１０ａ）実施例　２ ３−メトキン−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド４−フルオロベ ンゼン１４．１０ｇ（０，１０モル）、０−バニリン１６．４０９（０，１０モ ル）、粉末炭酸カリウム３０９、およびＤＭＦ　４０真ｌの混合物を沸点まで撹 拌しながら加熱した。１０分後、混合物を１００℃に冷却し、水３００ｍ１を添 加した。石油エーテル（２００＋＋／）を添加し、混合物全体を濾過し、ケーキ を水２００ｍ／次いで石油エーテル２００＋＋／で洗浄した。湿潤したケーキを エタノール１００ｍ／中のスラリーとし、濾過した。重量：１９．５０ｇ（収率 ７１％）；融点１３０〜１３１℃；質量スペクトル（ＤＥＩ）、　２７３（Ｍ″ ） 実施例　３ ５−［［３−メトキ／−２−（フェニルメトキシ）フェニル〕メチレン）−２， ４−イミダゾリジンジオン２−ペンジルオキシ−３−メトキンベンズアルデヒド ９６．９０　ｇ（０４０モル）、ヒダントイン４８．０４９　（０，４８モル） 、β−アラニン８、０２　ｑ　（０，０９モル）および氷酢酸２００ｄの溶液を ６時間還流下に撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、分離した固体を濾過し、 水、メタノール、次いでエーテルで充分洗浄した。重量：　１０９．００　ｑ　 （収率８４％）；融点２１０〜２１２℃ 元素分析値Ｃ＋５ｌＬｓＮｚＯ４： 理論値：Ｃ６６，６５Ｈ４，９７Ｎ　８．６４実測値：Ｃ６６，７７Ｈ４，８４ Ｎ　８．７４実施例　４ ５−（（４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル〕メチレン）−２， ４−イミダゾリジンジオン本化合物は実施例３に記載の方法により３−ベンジル オキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（＾１ｄｒｉｃｈ）およびヒダントイン から調製した。融点２４２〜２４４℃ 元素分析値Ｃ＋　＋１１１１６Ｎ２０４　：理論値：Ｃ６６，６５Ｈ４，９７Ｎ 　８．６４実測値：Ｃ６７，０１Ｈ５，０７Ｎ　８．６４実施例５ ５−（（３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕メチレン）− ２，４−イミダゾリジンジオン本化合物は実施例３の方法により実施例４６の２ −（２−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドから調製した。融 点１９９〜２０１℃ 元素分析値Ｃ＋ｏｎ＋５ＮｚＯ１： 理論値：Ｃ６７，４４Ｈ５，３６Ｎ　８．２８実測値：Ｃ６７，４８丁１　５． ５３　Ｎ　８．３６実施例　６ （Ｒ３）　−５−（［３−メトキ／−２−（フェニルメトキン）フェニルコメチ ル）−２，４−イミダゾリジンジオン亜鉛粉（４０，００ｑ　；　０．６１モル ）を窒素下メタノール１２０Ｔｏｌ中の実施例３のベンシリノンヒダントインの 撹拌懸濁液４８．００９　（０，１６モル）に添加した。濃塩酸（３０ｍ１）を 添加し、混合物を２０分間スチームバス上で加熱した（１０分後出発物質である ベンジリデンヒダントインが溶解した）。更に濃塩酸３０１／を添加し、混合物 を更に２０分間還流下に加熱した。冷却（５０℃）した混合物を慎重に濾過し、 ケーキをメタノール１００＋＋１で洗浄した。水（５００ｍ／）を濾液に添加し 、結晶生成物２４．６０９を得た。融点２０２〜２０４℃。メタノールからの再 結晶により純粋な生成物を得た。融点２０５〜２０７℃元素分析値ＣＩ８夏１１ ８Ｎ２０４　：理論値：Ｃ６６，２４Ｈ５，５６Ｎ　８．５９実測値：Ｃ６６， １０Ｈ５，６８Ｎ　８．６０実施例　７ （Ｒ３）　−５−［［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニルコメチ ル）−２，４−イミダゾリジンジオンメタノール１００＋＋／中の実施例４のベ ンジリデンヒダントイン１６．２０９　（０，０５モル）およびテトラメチルア ンモニウムヒドロキシドの２０％溶液２５．０９　（０，０５５モル）の溶液を 水素およびラネーニッケル触媒で還元した。水素の理論的取り込みが終了した後 、混合物を濾過し、酢酸（約５１１）次いで水を、混濁するまで添加した。最初 に回収される固体を濾過した。これは出発物質であった。更に水２Ｌを添加して 第２の回収物として生成物を沈殿させた。重量ニア、６０９（収率４７％）。メ タノールから再結晶させて純粋な生成物を得た。融点１．５５〜１５７℃ 元素分析値ＣＩａｌｌ＋　８Ｎ２０４　：理論値：Ｃ６６，２４Ｈ５，５６Ｎ　 ８．５９実測値：Ｃ６６，１９Ｈ５，６０Ｎ　８．６８実施例　８ （Ｒ３）　−５−ＣＣ３−メトキシ−２−（フェニルエトキシ）フェニル〕メチ ル〕−２．４−イミダゾリジンジオンメタノール＋００ｇ＋／中の実施例５のベ ンジリデンヒダントイン１６．９２９　（０，０５モル）およびテトラメチルア ンモニウムヒドロキシドの２０％溶液２５．　Ｏｑ　（０，０５５モル）の溶液 を水素および２０％Ｐｄ／Ｃ触媒で還元した。理論値量の水素の取り込みが終了 した後、触媒を濾過した。

酢酸（約５１１／）次いで水２００＋＋１を添加し、結晶生成物を沈殿させた。

重量１５．００９゜融点１６３〜１６５℃。メタノールから再結晶させて同じ融 点の純粋な生成物を得た。

元素分析値Ｃ＋　９１１２ＯＮ２０４　：理論値：Ｃ６７，０４Ｈ５，９２Ｎ　 ８．２３実測値・Ｃ６６，９７０５，８４Ｎ　８．２４実施例　９ （Ｒ５）−３−メトキン−２−（フェニルメトキン）フェニルアラニン ５％水酸化ナトリウム５００ｍ／中の実施例６からの相当するヒダントイン誘導 体の溶液（８，５０９，０，０２６モル）を１６時間還流下に加熱した。加水分 解を終了するために、溶液をホットプレート上で６時間にわたり濃縮して約１５ ０ｍ１の容量とした。混合物を冷却し、粘稠なナトリウム塩を濾過した。ケーキ を水２００ｍＪに溶解し、氷酢酸をｐＨ７２となるまで添加して結晶を沈殿させ た。粗生成物を濾過し、冷水で効率的に洗浄した。重量５９０ｇ。メタノール− エーテルから再結晶させて純粋なラセミ体アミノ酸を得た。重量３．７０９；融 点１９０〜１９４℃ 元素分析値Ｃ，、＋１．　、Ｎｏ４・０．１１ｈＯ：理論値：Ｃ６７，３５１’ （６，３８Ｎ　４．６２　１１２０ＣＫＦ）　０．５９実測値：Ｃ６７、］、８ 　１１６．３２　Ｎ４．５３　ｎ２ｏ　ｏ、ｇ。

実施例　１０ （Ｒ３）−４−メトキン−３−（フェニルメトキシ）フェニルアラニン 本化合物は実施例９と同様の方法により相当するヒダントイン誘導体（実施例７ ）から調製した。ＴＬＣ（１：　５　：２０．酢酸：メタノール：クロロホルム 溶媒系）　Ｒｆ＝０．４　にンヒドリン）実施例　１１ （Ｒ３）−３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニルアラニン 本化合物は実施例９と同様の方法により実施例８から相当するヒダントイン誘導 体から調製した。融点１８０〜１８２℃元素分析値Ｃ＋　１１１１２１　ＮＯ４ 理論値・Ｃ６８，５５１−１６，７１Ｎ　４．４４実測値：Ｃ６ｇ、６１　Ｈ６ ，６９Ｎ　４．４６実施例　１２ （Ｒ３）−３−メトキン−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン 実施例４１のマロン酸エステル５．４７９　（０，０１１５モル）、エタノール １５０ｍ１および濃塩酸１ｏｔｈ／の混合物を一夜還流下に撹拌加熱した。２０ 時間還流後、更に濃塩酸５Ｑｍｌ’を添加し、還流を４時間継続した。溶液を減 圧下に濃縮し、残存物を本釣２００ｍ／に溶解した。混濁した溶液を透明化（セ ライト）し、濃縮乾固した。無水エタノール３Ｘ１００ｗｅを添加除去すること により残存する水を除去し、乾燥泡状物３．５０９を得た。エタノール−エーテ ルから再結晶して塩酸塩として純粋な生成物２．９５　ｑを得た。融点１６８〜 １７１℃元素分析値Ｃ＋　６１１１６Ｎ２０８・ｌＩｃ１−１．２５１１．０・ 理論値：Ｃ４９，１１１−１５，０３Ｎ　７．１６　Ｃ１９，０６実測値：Ｃ４ ９，２６Ｈ５，１４Ｎ　７．１５　Ｃ１８，９１実施例　１３ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメ トキシ）−３−イソキノリンカルボン酸１Ｎ塩酸１５ｍｊ’中の実施例９のフェ ニルアラニン誘導体０．５８　ｑ（０，００１９モル）の溶液をメチツール１． ０ｄで処理し、−夜室温で放置した。飽和酢酸ナトリウム溶液（５ｍ／）を添加 して遊離のアミノ酸を白色固体として沈殿させた。重量０．５０９゜メタノール から再結晶させて純粋な生成物を得た。融点２３６〜２３８℃（分解）元素分析 値Ｃ＋　５ｉｌｌ　＠ＮＯ４：理論値：Ｃ６ｇ、９９　Ｈ６，１１Ｎ　４．４７ 実測値：Ｃ６８，６４Ｈ６，２３Ｎ　４．３５実施例　１４ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−６−（フェニルメ トキシ）−３−イソキノリンカルボン酸実施例１３と同様の方法で実施例１０の フェニルアラニン誘導体から本化合物を調製した。融点２３０〜２４０℃元素分 析値Ｃ，、＋１．　、ＮＯ４： 理論＠：Ｃ６８，６４Ｈ６，２３Ｎ　４．４７実測値：Ｃ６８，５５Ｈ６，０３ Ｎ　４．４１実施例　１５ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（２−フェニ ルエトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸実施例１３と同様の方法で実施例１ １の相当するフェニルアラニン誘導体から本化合物を調製した。融点２３２〜２ ３５℃元素分析値ＣｎＪ＋Ｎ（Ｌ・ 理論値：ｃ　６９．７０　Ｈ６，４７Ｎ　４．２８実測値　Ｃ６９，３３８６， ６４Ｎ　４．３３実施例１６ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（４−ニトロ フェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸実施例１３と同様の方法で実施例１ ２の相当するフェニルアラニン誘導体から本化合物を調製した。生成物は反応媒 体から塩酸塩として単離した。融点２６０〜２６５℃ 元素分析値Ｃ＋　７１１１６Ｎ２０１１・ｌＩＣ１！　：理論値：Ｃ５３，７６ Ｈ４，２５Ｎ　７．３８実測値：Ｃ５３，２９８４，６９Ｎ　７．２５実施例　 １７ （Ｒ３）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メドキンー３ −イソキノリンカルボン酸 実施例１３のアミノ酸５．０１９　（０，０１６モル）および濃塩酸２５＋＋ｊ ！の混合物を１０分間撹拌しながら還流下に加熱した。混合物を冷却し、ベンジ ルクロリドを含有する粘稠な固体を濾過し、２−プロパツールおよびエーテルで 洗浄した。重量３．８０９（収率８６％）。メタノール−エーテルから再結晶さ せて純粋な生成物の塩酸塩を得た。融点２５４〜２５７℃（分解） 元素分析値Ｃ，、ＩＩ、　３ＮＯ４・＋１（Ｊ　：理論値：Ｃ５０，８７Ｈ５， ４３Ｎ　５．４０実測値：Ｃ５０，６９Ｈ５，５２Ｎ５．４３実施例　＋８ （Ｒ３）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメト キシ）−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル実施例１３のアミノ酸７． ８５　ｇ（０，０２５モル）を温無水エタノール（３５℃）　１３００ｍｌに溶 解した。塩化水素ガスを温度が５５℃になるまで通した。溶液を２日間室温で放 置し、約１００＋＋１の容量まで濃縮した。

エーテル（２００ｍｌ）を添加して塩酸塩としてエステルを沈殿させた。

重量８．３０　ｇ。融点１９３〜１９５℃。エタノール−エーテルから再結晶さ せて純粋な塩酸塩を得た。融点１９３〜１９５℃元素分析値Ｃ２ｏ１１ｚｓＮＯ ４’ＩｔＣ／　：理論値：Ｃ６３，５７Ｈ６，４０Ｎ　３．７１実測値・Ｃ６３ ，６２Ｈ６，４９Ｎ　３．６５実施例　１９ （＋？ｓ）　−Ｊ、２，３．４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メドキシ ー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル実施例１８と同様の方法で実施例 １７のアミノ酸塩酸塩から本化合物を調製した。生成物は塩酸塩であった。融点 ２１３〜２１４℃元素分析値Ｃｌ３１１１７ＮＯ４・Ｆ４Ｃ１：理論ｆｌｌ：Ｃ ５４，２６Ｈ６，３０Ｎ　４．８７実測ｍ：ｃ　５４．１１　Ｈ６，２７Ｎ　４ ．７６実施例　２０ （Ｒ５）　−２−（）フェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ− ６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−インキノリンカルボン酸 メタノール中の２０％テトラメチルアンモニウムヒドロキシド４，５５ｙ　（０ ，０１モル）を塩化メチレン５Ｑｍｌ中の実施例１３のアミノ酸１．５６　ｙ（ ０，００５モル）の懸濁液に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、撹拌しな がら、塩化メチレン５１１１中のジフェニルアセチルクロリド１、０９９　（０ ，００５モル）の溶液を添加した。０℃で５分保持し、１時間半で室温まで加温 した後、塩化メチレンを蒸発し、水（８０ｇｊ）を添加した。ＩＮ水酸化ナトリ ウム（ＩＯＷ７）を添加して溶解させた。上澄みをデカンテーションし、６Ｎ塩 酸でｐＨ２とし、ガム状物を沈殿させた。エーテル（１０ｍ／）を添加した。結 晶が生成した。混合物全体を濾過し、エーテルおよび水で洗浄した。重量１．４ ０９゜酢酸エチル−石油エーテルから再結晶させて、純粋な生成物１．２０９　 （収率４８％）を得た。融点１６３〜１６５℃ 元素分析値Ｃ３ＪｚＪＯｓ： 理論値：Ｃ７５，７２Ｈ５，７６Ｎ　２．７６実測値：Ｃ７５，８４Ｈ５，７２ Ｎ　２．７５実施例　２１ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−７ −メトキシ−６−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１４のアミノ酸から本化合物を調製し、不 定形の固体を得た。質量スペクトル（ＤＥＩ）５０７（Ｍ”）。

元素分析値Ｃ５Ｊ２．ＮＯ５・０．７）１２０　：理論ｆｌ：ｃ　７３．８８　 Ｈ５，８９Ｎ　２．６９実測値・Ｃ’　７３．８９　Ｈ５，８１Ｎ　２．６８実 施例　２２ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１５のアミノ酸から本化合物を調製した。

融点１３６〜１３８℃ 元素分析値Ｃ３３Ｈ３１ＮＯ３・ 理論値：Ｃ７５，９９Ｈ５，９９Ｎ　２．６９実測値：Ｃ７５，６９Ｈ６，０３ Ｎ　２．６１実施例　２３ ｔ （Ｒ５）−２−（ヒス（４−クロロフェニンリアセチル）　−１，２，３，４− テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカ ルボン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１３のアミノ酸およびビス（４−クロロフ ェニル）アセチルクロリドから本化合物を調製した。融点１８６〜１８８℃ 元素分析値Ｃ５ＪｚｔＣ／２ＮＯｓ　：理論値：Ｃ６６，６７Ｈ４，７２Ｎ　２ ．４２実測値：Ｃ６６，６７Ｈ４，８１Ｎ　２．４２実施例　２４ （Ｒ３）−２−（シクロペンチルフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テト ラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボ ン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１３のアミノ酸およびα−フェニルンシク ペンタンシアチルクロリドから本化合物を調製した。

元素分析値Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ６： 理論値：Ｃ７４，５２Ｈ６，６１Ｎ　２．８０実測値：Ｃ７３，４７Ｈ６，８２ Ｎ　２．６５実施例　２５ （Ｒ３）　−２−（（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリ ンカルボン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１３のアミノ酸および２，６−ジクロロフ エニルアセチルクロリドから本化合物を調製した。融点２０５〜２０７℃ 元素分析値Ｃ２，ＩＩ、３（Ｊ！２ＮＯ，：理論値：Ｃ６２，４１Ｈ４，６３Ｎ 　２．８０実測値：Ｃ６２，３４Ｈ４，５３Ｎ　２．８１実施例　２６ ！８ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−〔（メチルフ ェニルアミノ）カルボニル）−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカ ルボン酸 実施例２０と同様の方法により実施例１３のアミノ酸およびＮ−メチル−Ｎ−フ ェニルカルバモイルクロリドから本化合物を調製した。

融点１３４〜１３６℃ 元素分析値Ｃ２５Ｈ２ｓＮｚＯｓ　： 理論値：Ｃ６９，９４Ｈ５，８７Ｎ　６．２８実測値：Ｃ６９，９１Ｈ６，００ Ｎ　６．０５実施例　２７ （１？５）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−（（（４−メ トキシフェニル）アミノコカルボニル）−５−（フェニルメトキシ）−３−イソ キノリンカルボン酸 テトラヒドロフランＩＯ麿ｌ中のｐ−メトキシフェニルイソシアネート１．４９ ９　（０，旧モル）の溶液を１０℃で実施例１３のアミノ酸２．９５　ｑ（０， ００９４モル）、ＩＮ水酸化ナトリウム１０．０ｍｌおよびテトラヒドロフラン １５ｍ１の撹拌混合物に滴下して添加した。添加後、反応混合物を１時間かけて 室温に戻した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水１５０ｍ／次いで氷酢酸３ｍ ｌを添加し粗生成物を析出させた。重量４．００９゜メタノールから再結晶させ て純粋な生成物を得た。融点１７６〜１８０℃ 元素分析値ＣｚｓｌｌｚｓｌｈＯｓ　’理論１ｉ１：Ｃ６７，５２Ｈ５，６７Ｎ 　６．０６実測値：Ｃ６７，５３Ｈ５，６０Ｎ　５．８６実施例　２８ （Ｒ３）　−２−（（（４−フルオロフェニル）アミノコカルボニル）−１，２ ゜３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソ キノリンカルボン酸 実施例２７と同様の方法により実施例１３のアミノ酸および４−フルオロフェニ ルイソシアネートから本化合物を調製した。融点１８６〜１８７℃ 元素分析値　Ｃ２，ＩＩ。ＦＮ２０．：理論ｆｉｌＩ：Ｃ６６，６６；　Ｈ５， １５；　Ｎ　６．２２実測値：Ｃ６６，４３：　Ｈ５，０８；　Ｎ　６．０８実 施例　２９ ｅ （Ｒ３）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メドキンー２ −　〔メチル（フェニルアミノ）カルボニル〕−３−イソキノリンカルボン酸 室温で、ジオキサン５ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド １．２３　ｑ　（０，１０８モル）の溶液を実施例１７の化合物２．０７　ｑ（ ０，００８モル）（塩酸塩）、ＩＮ水酸化ナトリウム２４ｍ１！（０，０２４モ ル）およびジオキサン１５Ｒ１の撹拌溶液に添加した。室温で１５分間保持した 後、反応混合物を５分間７５℃に加熱した。ジオキサンを減圧下に除去した。水 （１０，／）　、次いでＩＮ塩酸１６ｍ／　（０，０１，６モル）を添加して生 成物を析出させた。重量２．ＯＯｇ（収率６４％）。メタノール−塩化メチレン から再結晶させて純粋な結晶を得た。重量１．５０９、融点２３５〜２５５℃ 元素分析値　Ｃ１−２゜Ｎ、０５・０．３３ＣＨ，ＯＨ：理論値：Ｃ６３，２７ ；　Ｈ５，８６，Ｎ　７．６４実測値：Ｃ６３，２７；　Ｈ５，６４：　Ｎ　７ ．７９実施例　３０ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキン−５−フェニルメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステ ル 塩化メチレン５厘ｌ中のジフェニルアセチルクロリド０．７６ｇ（０，００３３ モル）の溶液を実施例１８の化合物１．２５ｇ（０，００３３モル）、塩化メチ レン２０＋＋／およびトリエチルアミン０．１４ｑ　（０，００７３モル）の撹 拌溶液に滴下添加した。１５分後、溶媒を蒸発させ、氷水３Ｑ＠Ｉ！およびエー テル５０ｍ／を添加した。分離したエーテル層を水２５ｍ／、０．ＩＮ塩酸２５ ｍ１で洗浄し、次に乾燥（硫酸マグネ７ウム）し、濃縮して生成物１．２０９を 得た。融点１１１〜１１３℃。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶さ せて純粋な生成物０．９０　ｑを得た。融点１１４〜１１５℃元素分析値　Ｃ３ ａＨ３ｓＮＯｓ　： 理論値　Ｃ７６，２４；　Ｈ６，２１；　Ｎ　２．６２実測値：Ｃ７６，２３， Ｈ６，２６；　Ｎ　２．５５実施例　３１ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −ヒドロキシ−６−メドキシー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル 実施例３０と同様の方法により実施例１９のアミノエステルおよびジフェニルア セチルクロリドから本化合物を調製した。質量スペクトル（ＣＩ）　；　４４６ 　（Ｍ＋　１　）実施例３２ （ＲＳ）−５−（（４−カルボメトキシフェニル）メトキシ］　−２−（ジフェ ニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−インキノ リンカルボン酸エチルエステル実施例３１の化合物０．８９９　（０，００２モ ル）、４−カルボメトキシベンジルプロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）　０．６９９　 （０，００３モル）　、粉末無水炭酸ナトリウム５．ＯｇおよびＤＩＩＦ　５　 Ｊの混合物を５分間撹拌しながら還流下に加熱した。冷却した混合物を氷水５０ ｙｓｌで処理した。沈殿生成物をエーテル１５０＋＋１中に抽出した。溶液を乾 燥（硫酸マグネシウム）し濃縮した。不定形固体の重量１．２０　ｇ。質量スペ クトル（（Ｊ）　５９４（Ｍつ実施例３３ （Ｒ３）−５−（４−カルボキシフェニルメトキシ）−２−（ジフェニルアセチ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボ ン酸 メタノール１０（１＋／および２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＡ’中の実施例３２ のジエステル１．１０９　（０，００１９モル）の溶液を沸点まで加熱してメタ ノールを蒸発させた。１時間１（ポット温度＝９０℃）、ＩＮ塩酸（３５ｗｌ） を添加してガム状物を沈殿させた。エーテル１０ｍ１を添加することにより、結 晶が形成された。重量０．８４９゜酢酸エチル−石油エーテルから再結晶するこ とにより、純粋な生成物を得た。融点１９０〜１９２℃ 元素分析値　Ｃｓ５Ｈｘ＊ＮＯ７： 理論値：Ｃ７１，８６：　Ｈ５，３０：　Ｎ　２．５４実測値：Ｃ７１，４６： 　Ｈ５，１５：　Ｎ　２．３８実施例３４ （ＲＳ）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−５−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メトキシツー３−イ ソキノリンカルボン酸エチルエステル実施例３２と同様の方法により実施例３１ のフェノール誘導体および４−メトキシ−３−メチルベンジルクロリドから本化 合物を調製した。生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬ Ｃ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）で１スポツト。Ｒｆ＝０．７実施例３５ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−５−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メトキシ〕−３−イ ソキノリンカルボン酸 本化合物は実施例３４のエステルの加水分解により、以下のとおり調製した。エ ステル０．５０９　（０，８６ミリモル）、メタノール５Ｑ＊ｌおよびＩＮ水酸 化ナトリウム２．０ｍｌの溶液を１５分間還流下に保持した。

メタノールを除去し、水（３０ｍｌ）を添加し、そして氷酢酸１．　Ｃｈｉを添 加してガム状の生成物を沈殿させた。５％メタノール−クロロホルムを溶離剤と するノリ力ゲル上のクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。融 点１４０〜１４２℃元素分析値　Ｃｓ４１［５ＪＯａ　＋ 理論値：Ｃ７４，０３；　Ｈ６，０３；　Ｎ　２．５４実測値：Ｃ７３，６４； 　Ｈ５，０４；　Ｎ　２．４２実施例　３６ ２−ペンジルオキソ−３−メトキシベンジルアルコール無水エタノール３００＋ ＋１中の実施例１の２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド４３． ００９’（０，１８モル）の溶液をナトリウムボロハイドライド７．５６９　（ ０，２０モル）で撹拌しながら処理した。温度が５０℃に上昇した。１時間半後 、アセトン１０ｍ１を添加し、冷却しながら温度を６０℃未満に維持した。１５ 分後、揮発性物質を減圧下に除去した。氷水（５００ｍｌ）を添加し、生成物を 酢酸エチル６０（１＋＋／中に抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）した溶液を濃 縮した。残存する油状物を温エーテル１００ｍＪ中に溶解した。石油エーテルを 添加して白濁させ、純粋な生成物３７．７０ｇ（収率８６％）を得た。融点５８ 〜６０℃ 元素分析ｔｌ　Ｃ＋　５Ｈｓｏｓ　： 理論値：Ｃ７３，７５：　Ｈ６，６０ 実測値：Ｃ７３，７４；　Ｈ６，６２ 実施例　３７ ３−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアルコール実施例３６と 同様の方法により実施例２の相当するアルデヒドから本化合物を調製した。融点 １２１−１２２℃。質量スペクトル（ＥＩ）　２７５（Ｍｌ） 元素分析値　Ｃｌ　４１１１５ＮＯｓ　；理論値：Ｃ６１，０８；　Ｈ４，７６ ＋　Ｎ　５．０４実測値：Ｃ６０，９５；　Ｈ４，７３；　Ｎ　５．２５実施例 ３８ Ｐｈ） ３−（クロロメチル）−２−フェニルメトキシアニソールトルエン３００ｍｊｊ 中の実施例３６のとおり調製したアルコール９２．００　ｑ（０，３７７モル） の懸濁液を１０℃に冷却した。撹拌しながら、トルエン１００ｍ１中のチオニル クロリド７５．０９　（０，６３モル）の溶液を少しずつ添加した。添加５分後 、反応液を３０分間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、油状物とし て生成物９９．　Ｏｙ　（１００％）を得た。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル・ヘキ サン）で１スポツト、訂＝０．８゜実施例　３９ ３−（クロロメチル）−２−（４−ニトロフェノキシ）アニソール実施例３８と 同様の方法により実施例３７のアルコールから本化合物を調製した。融点１２０ 〜１２３℃。質量スペクトル（ＥＩ）　２９３　（Ｍ″）実施例　４０ ２−（アセチルアミノ）−２−［（３−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）フ ェニル〕メチル〕プロパンニ酸ジエチルエステルエタノール中２１重量％のナト リウムエトキシド１３６．２０９　（０，４２モル）を、無水エタノール８０（ １ｍ／中のジエチルアセトアミドマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）　’３０．１４ ９　（Ｑ、４１５モル）の撹拌溶液に添加した。無水エタノール５００ｍＡ’中 の実施例３８のベンジルクロリド誘導体の溶液を添加し、混合物を２時間還流下 に加熱した。冷却した混合物を氷酢酸２０、０　ｇを含有する氷水４Ｌに注ぎ込 んだ。上澄みをデカンテーションしてガム状物と分離した。ガム状物をエーテル ２Ｌに溶解し、溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して体積を約３０ｈｌ とした。

石油エーテル（１００＠ｌ）を添加して純粋な結晶生成物１０７．１ｇ（収率６ ６．４％）を沈殿させた。融点９４〜９６℃元素分析値　Ｃ２，ＩＩ□Ｎｏ？　 ： 理論値：Ｃ６５，００；　Ｈ６，５９；　Ｎ　３．１６実測値：Ｃ６５゜１２； 　Ｈ６，７５；　Ｎ　３．１３実施例　４１ （アセチルアミノ）〔〔３−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル 〕メチル〕プロパンニ酸ジエチルエステル６０％水素化ナトリウム油０．５０ｇ （１２，５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５＠１）で洗浄した。ＴＴＩ Ｆをデカンテーションし、Ｄ）１３０２０ｍ１を、窒素下Ｎａ旧こ添加した。撹 拌しながら、ジエチルアセトアミドマロネート２．５０９　（１１，５ミリモル ）を添加したところ水素が激しく発生した。室温で２時間の後、実施例３９のベ ンジルクロリド３．００９　（１０，２ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（粉 末）　０．３０ｑ　（２，（ｌミリモル）を添加した。混合物を３日間撹拌し、 氷酢酸２ｍｌを含有する氷水３００ｍ１中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を酢酸エ チル中に抽出した。抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗生成物４．６４９　（９６％）を得た。

酢酸エチルからの再結晶により、純粋な生成物を得た。融点１８９〜１９０℃。

質量スペクトル（ＤＥＩ）　４１４　（Ｍ４）元素分析値　Ｃｚｓｌ１２ｓＮｔ Ｏ＊　：理論値：Ｃ５８，２２；　Ｈ５，５２；　Ｎ　５．９０実測値：Ｃ５ｇ 、３９；　Ｈ５，５４；　Ｎ　５．９９実施例　４２ （Ｒ３）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（４−ニトロ フェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステルメタノール７５ｇ１ 中の実施例１６のアミノ酸（塩酸塩）　１．００　ｑ　（０，００２６モル）の 溶液を塩化水素ガスで飽和させ、温度を沸点まで上昇させた。溶液を室温で一夜 放置した。分離した白色結晶を濾過し、５０％メタノール−エーテルで洗浄して 純粋なアミノエステル生成物０．８６９を塩酸塩として得た。融点２３７〜２３ ９℃（分解）元素分析値　Ｃｌ１Ｉｎ＋　ｇＮｚＯｅ・ＨＣｌ・理論値：Ｃ５４ ，７６；　Ｈ４，８５；　Ｎ　７．１０実測値：Ｃ５４，５１：　Ｈ４，８１； 　Ｎ　７．００実施例　４３ （Ｒ３）−２−（ジフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラヒド口−６ −メトキシ−５−（４−ニトロフェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸メチ ルエステル アセトニトリル２Ｎｌ中のジフェニルアセチルクロリド０．３５９（１，３０ミ リモル）の溶液を実施例４２のアミノエステル塩酸塩０．６０９　（１，５０ミ リモル）、アセトニトリル８ｍｌおよびトリエチルアミン０．３３　ｑ　（３， ３０ミリモル）の撹拌混合物に添加した。１時間後、混合物を２％重硫酸カリウ ム冷溶液ｂｈｌ中に注ぎ込んだ。上澄みをガム状物からデカンテーションにより 分離した。ガム状物を塩化メチレンＳｈｌ中に抽出した。溶液を乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、活性炭処理し、濾過し、濃縮して純粋な生成物０．８１９を固体 泡状物として得た。

元素分析値　Ｃ５ｄｈｓ）ｈｏｔ　： 理論値：Ｃ６９，５６：　Ｈ５，１に　Ｎ　５．０７実測値：Ｃ６９，２９；　 Ｈ５，１９；　Ｎ　４．７８実施例　４４ （Ｒ５）−５−（４−アミノフェノキ／）−２−（ジフェニルアセチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸メチル エステル ５０％メタノール−ＴＩＩＦ中の実施例４３のニトロベンゼン誘導体０．８０９ （１，４５ミリモル）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ触媒で還元した。濾液を減圧下に濃 縮して固体泡状物として純粋な生成物０．７５　ｑを得た。質量スペクトル（Ｅ Ｉ）　５２２　（Ｍ４） 元素分析値　Ｃ３ＪＳ。Ｎ、Ｏ，： 理論値：Ｃ７３，５５；　Ｈ５，７９；　Ｎ　５．３６実測値：Ｃ７２，３７； 　Ｈ５，１６：　Ｎ　５．０６実施例　４５ （Ｒ５）−５−（４−アミノフェノキシ）−２−（ジフェニルアセチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸 実施例３５と同様の方法により実施例４４の相当するエステルの加水分解により 本化合物を調製した。質量スペクトル（ＦＡＢ）　５０９．２　（Ｍ＋１） 実施例　４６ ３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド０−バニリン１ １１．０９　（０，７３モル）、β−フェネチルブロミド１３０９（０，７０モ ル）、ＤＩＩＦのＩＬおよび粉末無水炭酸カリウム３００９の混合物を３時間還 流下に撹拌加熱した。冷却した混合物を氷水２Ｌに加えた。分離した生成物をエ ーテルＩして抽出した。エーテル溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム５００ｍ／で洗浄 し、乾燥（炭酸カリウム）し、濃縮して約３００ｍ１とした。ヘキサンを添加し て混濁させ、この溶液をシリカゲルカラムに通し、先ずヘキサンで溶離して早い スポット（Ｒｆ＝０．９．１．１ヘキサン、酢酸エチル、ＴＬＣ系）を除去し、 次に酢酸エチルで溶離して生成物８７．１９　（４９％）を得た。ＴＬＣ（１： 　１ヘキサン・酢酸エチル）　Ｒｆ＝０．８実施例　４７ （＋）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ トキン−５−（フェニルメトキン）−３−インキノリンカルボン酸 実施例２０の化合物０．３４２ｑ　（０，６７ミリモノりを酢酸エチル１（ｈｌ に溶解した。溶液を９８％　１（−）−α−メチルベンジルアミン０．０８３９ （０，６７ミリモル）で処理した。僅かに混濁するまで石油エーテルを添加した 。誘導により結晶が分離した。重量０．１８５９：融点１４７〜１４９℃。酢酸 エチル−石油エーテルから再結晶することにより、生成された殆ど溶解しないジ アステレオマー塩が得られた。融点１５７〜１５９℃。遊離酸の再生は、少Ｉの メタノール中に塩を溶解し、そして過剰の１％重硫酸カリウム溶液を用いて不定 形の生成物を沈殿させることにより行った。Ｃａ　）％’＝　＋　１７．４４° （０，９％Ｍｅ０１１）元素分析値　Ｃ：ｕｔｌｚｓＮＯｓ・０３１１□０：理 論！ａ：Ｃ７４，９２：　Ｈ５，８２：　Ｎ　２．７３実測値：Ｃ７４，５４： 　Ｈ５，４２；　Ｎ　２．４９実施例　４８ （Ｒ３）　−Ｎ−アセチル−３−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）フェニル アラニン ＩＮ水酸化ナトリウム３００＋＋／をメタノール５００ｍ１中の実施例４０の化 合物４４．４０　ｇ（０，１０モル）の熱溶液に添加した。得られた混合物をス チームバス上で加熱し、１時間にわたりメタノールを蒸発させた。

水（５００ｍ／）を添加し、上澄みをデカンテーションして存在するガム状物か ら分離した。デカンテーションしたものに６Ｎ塩酸を添加してｐＨ３とした。組 成の固体が分離するに従って、二酸化炭素が激しく発生した。メタノール−水か ら再結晶させて、生成物２１．３９　（収率６２％）を得た。融点１６９〜１７ ０℃元素分析値　Ｃ，、＋１２．ＮＯ，： 理論値：Ｃ６６，４６；　Ｈ６，１７：　Ｎ　４．０８実測値：Ｃ６６，３７： 　Ｈ６，３９；　Ｎ　４．０２］覇　瞥　慣　本　館　牢 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１７１０４ 　７０１９−４Ｃ２１７１０６７０１９−４Ｃ ２１７／２６　７０１９−４Ｃ Ｉ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 ＣＦ３、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル およびニトロであり；ｎは０〜４の整数であり； Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルであり、そして５位または６位 でテトラヒドロイソキノリンに連結しており；Ｒ３は水素、アルコキシ、アラル コキシ、アルキルチオまたはハロゲンであり； Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２（ ただしＲ６は水素または低級アルキル）であり；そして、Ｒ５は末置換か、また は、アルキルおよび／またはアリール部分で置換されているアルキル、アリール 、アラルキル、ジアラルキル（アリル部分は未置換であることができる）、また は置換されたＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ただしここでＲ７はアラルキル、アルキル 、ジアラルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ただしここでＲ８およびＲ９は各々独立 して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである〕であ るような化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、 カルボキシおよびニトロであり；ｎは０〜３の整数であり； ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり； Ｒ３は水素、アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロ キシアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２であり；そして、 Ｒ５はアルキル、アリールまたはＣＯＲ７である、ような請求項１記載の化合物 。
3. ３．Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、低級アルキル、アルコキシ、カルボキ シおよびニトロであり； ｎは０〜２の整数であり； ＸはＯであり； Ｒ３はアルコキシであり； Ｒ４はＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２であり；そして、Ｒ５はＣＯＲ７、た だしここでＲ７はジアラルキルであるか、またはＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８ およびＲ９は各々独立して水素、アルキルまたはアリールである、 ような請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、メトキシ、カルボキシ、メチル、ニト ロまたはアミノであり； ｎは０、１または２であり； ＸはＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり； Ｒ３はＨ、−ＳＣＨ３または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨ２および▲数式、化学式、表等があります▼で あり；そして、 Ｒ５は水素、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼であるような請求項１記載の化合物。
5. ５．下記化合物群； ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ− ６−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−（２−フェニルエトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ −６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（シクロペンチルフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，２，３，４−テトラヒド ロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−〔（メチルフェニルアミノ ）カルボニル〕−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシフェニ ル）アミノ〕カルボニル〕−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカル ボン酸、 ２−〔〔（４−フルオロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−１，２，３，４−テ トラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカル ボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−フェニルメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、 ５−〔（４−カルボメトキシフェニル）メトキシ〕−２−（ジフェニルアセチル ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン 酸エチルエステル、５−（４−カルボキシフェニルメトキシ）−２−（ジフェニ ルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリ ンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メトキシ〕−３−イソキノリンカ ルボン酸エチルエステル、２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テト ラヒドロ−６−メトキシ−５−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メトキ シ〕−３−イソキノリンカルボン酸、 ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ− ５−（４−ニトロフェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル、 ５−（４−アミノフェノキシ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル、 ５−（４−アミノフェノキシ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、および （＋）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ トキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、 から選択される化合物。
6. ６．下記化合物群； ３−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）フェニルアラニン、４−メトキシ−３ −（フェニルメトキシ）フェニルアラニン、３−メトキシ−２−（２−フェニル エトキシ）フェニルアラニン、 ３−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３ −イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）−３ −イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ） −３−イソキノリンカルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ −５−（４−ニトロフェノキシ）−３−イソキノリンカルボン酸、１，２，３， ４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン 酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３ −イソキノリンカルボン酸エチルエステル、１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −ヒドロキシ−６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、１ ，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（４−ニトロフェノキシ）− ３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル、Ｎ−アセチル−３−メトキシ−２ −（フェニルメトキシ）フェニルアラニン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−〔メチル （フェニルアミノ）カルボニル〕−３−イソキノリンカルボン酸、および ２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ −６−メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル、 から選択される化合物。
7. ７．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物のある量を投与する ことよりなる哺乳動物における認識力低下を治療するための薬学的組成物。
8. ８．請求項１記載の化合物の治療有効量を認識力低下を有する哺乳動物に投与す ることよりなる哺乳動物における認識力低下を治療するための方法。
9. ９．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投与 することよりなる再狭窄を有する哺乳動物における再狭窄を治療するための薬学 的組成物。
10. １０．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなる再狭窄を有す る哺乳動物における再狭窄を治療するための方法。
11. １１．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投 与することよりなるアテローム性動脈硬化症を有する哺乳動物におけるアテロー ム性動脈硬化症を治療するための薬学的組成物。
12. １２．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなるアテローム性 動脈硬化症を有する哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための 方法。
13. １３．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投 与することよりなる女性生殖機能疾患を有する哺乳動物における女性生殖機能疾 患を治療するための薬学的組成物。
14. １４．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなる女性生殖機能 疾患を有する哺乳動物における女性生殖機能疾患を治療するための方法。
15. １５．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投 与することよりなる鬱症状を有する哺乳動物における鬱症状を治療するための薬 学的組成物。
16. １６．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなる鬱症状を有す る哺乳動物における鬱症状を治療するための方法。
17. １７．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投 与することよりなる過剰ＡＶＰ分泌関連疾患を有する哺乳動物における過剰ＡＶ Ｐ分泌関連疾患を治療するための薬学的組成物。
18. １８．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなる過剰ＡＶＰ分 泌関連疾患を有する哺乳動物における過剰ＡＶＰ分泌関連疾患を治療するための 方法。
19. １９．薬学的に許容される担体とともに請求項１記載の化合物の治療有効量を投 与することよりなる血管および心臓の肥大を有する哺乳動物における血管および 心臓の肥大を治療するための薬学的組成物。
20. ２０．請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することよりなる血管および心 臓の肥大を有する哺乳動物における血管および心臓の肥大を治療するための方法 。