ES2214396T3 - Procedimiento para preparar compuesto flavonoide. - Google Patents
Procedimiento para preparar compuesto flavonoide.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente **fórmula** en la que R2 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4, procedimiento el cual se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente **fórmula** en la que R1 es un grupo protector de hidroxilo; R2 y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente, con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente **fórmula** en la que R3, R4 y R5 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de halógeno o un grupo aciloxi.
Description
Procedimiento para preparar compuesto
flavonoide.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto flavonoide útil para
tratar muchos tipos de enfermedades, debido a su efecto inhibidor
de aldosa reductasa, al efecto de agotamiento del oxígeno activo,
al efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, al efecto
antiinflamatorio, etcétera. Más particularmente, la presente
invención se refiere a un procedimiento para preparar astilbina,
neoastilbina, isoastilbina, neoisoastilbina, quercetina,
esmitilbina, engeletina, y análogos de los mismos.
La astilbina, representada por la siguiente
fórmula (I-c):
es un glicósido de dihidroflavonol aislado de la
raíz de Astilbe thunbergii Miq., que es una planta perenne
herbácea de las saxifragáceas, así como de la materia vegetal de
Asmilaxglabra, Engelhardtia, Lyoniaovalifolia,
Engelhardtiachrysolepis, Chloranthus glarber, Astilbe,
microphylla, etcétera. Se ha informado que la astilbina muestra
algunas bioactividades importantes tales como un efecto inhibidor
de aldosa reductasa, un efecto de agotamiento del oxígeno activo,
un efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, un efecto
antiinflamatorio, etcétera (Publicaciones de Patentes Japonesas
n^{os} 97/30984, 94/65074, 94/247851, y 94/256194), y por lo
tanto la astilbina será un compuesto muy útil como fármaco
antialérgico o fármaco contra el
cáncer.
La astilbina de la fórmula (I-c)
es un compuesto específico que tiene dos átomos de carbono
asimétricos en las posiciones 2 y 3 de la cadena de flavano, y el
grupo rhamnosa se encuentra en la posición 3 vía un enlace
O-glicosilo. Un estereoisómero de astilbina, esto
es, neoastilbina, isoastilbina y neoisoastilbina, tiene los mismos
efectos biológicos que los de astilbina, y además la esmitilbina o
engeletina, compuestos análogos de la astilbina, tienen un efecto
mejorado para la inmunohepatotoxicidad (Planta Med., 1999
Feb., 65(1): 56-59).
Se sabe que la astilbina o análogos de la misma,
incluyendo el compuesto estereoisómero, se obtuvo a partir de la
materia vegetal (por ejemplo, Astilbe thunbergii Miq)
mediante procedimientos de aislamiento y purificación. Además, sólo
se ha dado a conocer (Yakugaku Zasshi, 1959, 80: 1202) el
método para isomerizar astilbina y el estereoisómero de la misma
usando disolución acuosa básica, y por lo tanto hasta ahora no se
ha establecido una síntesis química total de la astilbina.
Puesto que el contenido del compuesto objetivo en
la materia vegetal varía dependiendo de la estación de recogida, del
sitio de recogida, etcétera, y es muy bajo, el procedimiento de
aislamiento a partir de la materia vegetal no está disponible para
métodos industriales de producción de dicho compuesto. Además, el
uso como medicina del compuesto aislado a partir de la materia
vegetal tiene algunos problemas debido a las dificultades de
separar los compuestos análogos y purificar el compuesto.
En consecuencia, el objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar un
compuesto flavonoide que tiene efecto inhibidor de aldosa
reductasa, efecto de extinción de oxígeno activo, efecto inhibidor
de la promoción de la carcinogénesis, efecto antiinflamatorio,
etcétera. Más en particular, el objeto de la presente invención es
proporcionar el procedimiento industrial para preparar astilbina y
análogos de la misma a partir del compuesto de partida, fácilmente
obtenible, con un procedimiento corto y por medios convenientes con
alto rendimiento y alta pureza del compuesto.
A fin de resolver los problemas, por lo tanto, se
ha encontrado que comenzando a partir de catequinas fácilmente
disponibles, haciendo reaccionar catequinas con sacáridos para
obtener compuestos O-glicosídicos, y oxidando
después la posición C(4) de la cadena flavonoide de los
compuestos obtenidos, se produce astilbina y análogos de la misma
con un rendimiento elevado mediante un proceso selectivo.
En consecuencia, un aspecto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar un
compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4, procedimiento el cual
se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la
siguiente fórmula
(II):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente
fórmula (III):
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de
halógeno o un grupo aciloxi, para producir un compuesto de la
siguiente fórmula
(IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente, después llevar a cabo (a) o
(b);
- (a)
- oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
o
- (b)
- oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la
posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI)
obtenido anteriormente para producir un compuesto de la fórmula
siguiente (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y finalmente eliminar el grupo protector de
hidroxilo del compuesto (V), obtenido por los métodos (a) o (b)
anteriores, para producir el compuesto de la fórmula (I).
Como un aspecto específico de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto representado mediante la siguiente fórmula
(I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido, y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo.
Un aspecto más específico de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar un
compuesto representado por la siguiente fórmula
(I-b):
en la que las posiciones de los grupos hidroxilo
en la cadena de flavonoide, y del derivado de azúcar en la posición
3, se especifican como se menciona anteriormente en la
fórmula.
Un aspecto aún más específico de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar un
compuesto representado por la siguiente fórmula
(I-c):
que es la propia
astilbina.
Para el método sintético del compuesto de fórmula
(I), o el compuesto de la fórmula (V), se piensa como método la
reacción directa del compuesto flavonoide, que tiene el grupo
hidroxilo en la posición 3 y el grupo oxo en la posición 4, con el
derivado de azúcar correspondiente. Sin embargo, el compuesto
objetivo no se puede obtener por este método debido a la interacción
del grupo hidroxilo en la posición 3 y el grupo oxo en la posición
4 de la cadena de flavonoide.
Según el procedimiento de la presente invención,
el compuesto de la fórmula (I), o el compuesto de la fórmula (V),
se puede preparar a partir de un compuesto fácilmente disponible y
mediante un procedimiento industrial corto, con un gran
rendimiento, y por tanto la presente invención es superior.
En la presente memoria descriptiva, el
sustituyente para el grupo fenilo sustituido, representado por
"R^{2}" en el compuesto de fórmula (II), puede ser un grupo
hidroxilo; un grupo hidroxilo protegido por el grupo protector de
R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}, descrito más tarde; un grupo
alquilo preferiblemente lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo; un grupo
alcoxi preferiblemente lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
terc-butoxi; un grupo amino; un grupo amino
protegido por el grupo protector de R^{3}, R^{4}, R^{5}, o
R^{6}, descrito más tarde; un grupo amida; un grupo amida
sustituida; un grupo acilo inferior, tal como acetilo, propionilo,
terc-butiroilo, benzoilo. Además, el número de
sustituyentes y la posición del sustituyente no están limitadas,
respectivamente.
En la fórmula (III), el átomo de halógeno
representado por "X" es cloro, bromo, yodo y flúor; el grupo
aciloxi puede ser un grupo aciloxi inferior, tal como acetiloxi,
propioniloxi, terc-butiroiloxi, y el grupo aciloxi
aromático, tal como benzoiloxi, toluiloxi.
La presente invención del procedimiento para
preparar astilbina y sus análogos se describe con más detalle
explicando cada etapa a continuación.
Lo siguiente es un esquema de reacción química
del procedimiento para preparar astilbina y sus análogos de la
presente invención.
en las que, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, X y n tienen los mismos significados
mencionados anteriormente, y el número en \medcirc representa el
número del
proceso.
El procedimiento de la presente invención
comprende el Proceso 1, que es el proceso para preparar el
compuesto de la fórmula (IV) haciendo reaccionar catequinas que
tienen un grupo hidroxilo protegido, representadas por la fórmula
(II), con derivados de azúcares de la fórmula (III); el Proceso 2,
que es el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (V)
oxidando el compuesto (IV) obtenido en el Proceso 1; y el Proceso
3, que es el proceso para preparar el compuesto objetivo de la
presente invención, representado por la fórmula I, eliminando el
grupo protector de hidroxilo del compuesto (V) obtenido en el
Proceso 2.
En el Proceso 2, que es el proceso para preparar
el compuesto de la fórmula (V) por oxidación de la posición 4 de la
cadena de flavonoide del compuesto (IV), la reacción se puede
llevar a cabo mediante los siguientes dos métodos (a) o (b).
- (a)
- Método para obtener el compuesto (V) por oxidación directa del compuesto (IV) (Proceso \code{2} - 1), o
- (b)
- Método para obtener el compuesto (V) convirtiendo el compuesto (IV) al compuesto intermedio de la fórmula (VI) introduciendo un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto (IV) (Proceso \code{2} - 2a), y después oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI) (Proceso \code{2} - 2b).
Cada proceso se describe con más detalle a
continuación.
El Proceso 1 es el proceso para preparar el
compuesto de la fórmula (IV) haciendo reaccionar catequinas, que
tienen un grupo hidroxilo protegido de la fórmula (II), con
derivados de azúcares de la fórmula (III).
En las catequinas de la fórmula (II), el
sustituyente representado por "R^{2}" es un grupo fenilo
sustituido. En el caso de que el sustituyente del grupo fenilo sea
un grupo hidroxilo o un grupo amino, estos grupos se pueden
proteger preferiblemente mediante grupos protectores, que se
eliminan de forma no limitante y fácilmente mediante reducción
catalítica, hidrólisis y reacción enzimática, y similares (por
ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª
ed., T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York
1991). Los ejemplos del grupo protector pueden incluir un grupo
protector de hidroxilo o un grupo protector de amino, tal como
bencilo, acetilo y similares, habitualmente usados en el campo de
la química orgánica, y preferiblemente se usa el grupo bencilo. El
compuesto de la fórmula (II) está comercialmente disponible, o se
puede preparar a partir de un compuesto comercialmente disponible
mediante el método habitual en este campo técnico.
Además, en las catequinas de la fórmula (II), el
sustituyente representado por "R^{1}" puede ser
preferiblemente el grupo protector de hidroxilo; y el grupo
hidroxilo del derivado de azúcar, representado por la fórmula (III),
se puede proteger preferiblemente mediante R^{3}, R^{4} y
R^{5}. El grupo protector de hidroxilo, representado por R^{1},
R^{3}, R^{4} y R^{5}, se elimina de forma no limitante y
fácilmente mediante reducción catalítica, hidrólisis o reacción
enzimática (por ejemplo, "Protective Groups in Organic
Synthesis" 2ª ed., T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley &
Sons, Inc., New York 1991). Los ejemplos del grupo protector
incluyen un grupo protector de hidroxilo, tal como bencilo, acetilo
y similares, usado habitualmente en el campo de la química
orgánica, y preferiblemente se usa un grupo bencilo. El grupo
R^{6} del derivado de azúcar de la fórmula (III) puede ser un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo
protegido mediante R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} mencionados
anteriormente. El compuesto de la fórmula (III) está comercialmente
disponible o se puede preparar a partir de un compuesto
comercialmente disponible mediante el método habitual en este campo
técnico.
El procedimiento se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado haciendo reaccionar 1,0 equivalentes del
compuesto de la fórmula (II) con 0,5 a 2,0, preferiblemente 1,0,
equivalentes del compuesto de la fórmula (III) en presencia de
Cp_{2}HfCl_{2} o Cp_{2}ZrCl_{2} junto con AgX (en las que Cp
es un grupo ciclopentadienilo; X es ClO_{4} o CF_{3}SO_{3}),
o en presencia de un ácido de Lewis.
La cantidad de Cp_{2}HfCl_{2} o
Cp_{2}ZrCl_{2} como el reactivo de reacción puede ser de 0,5 a
2,0, preferiblemente 1,0 a 1,5 equivalentes, basada en 1,0
equivalentes del compuesto de la fórmula (III). Además, se pueden
usar preferiblemente 2,0 equivalentes de AgX (en la que X es
ClO_{4} o CF_{3}SO_{3}), basado en la cantidad del reactivo
de reacción. Los ejemplos de AgX pueden incluir AgClO_{4} o
CF_{3}SO_{3}Ag.
En esta reacción, se puede usar un ácido de Lewis
como el reactivo de reacción, y los ejemplos del ácido de Lewis
pueden incluir triflato de trimetilsililo [TMS(OTf)],
ditriflato de di-t-butilsililo [t-
Bu_{2}Si(OTf)_{2}], eterato de trifluoruro de boro
[BF_{3}OEt_{2}], ditriflato de
t-butil-dimetilsililo
[t-BuMe_{2}Si(OTf)_{2}], cloruro
de estaño. La cantidad del ácido de Lewis puede ser 0,5 a 3,0,
preferiblemente 0,5 a 2,0 equivalentes, basada en la cantidad del
compuesto (II).
El disolvente a usar en la reacción puede ser de
forma no limitante un disolvente inerte, por ejemplo hidrocarburos
halogenados, tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno;
éteres, tales como éter dietílico, dioxano; hidrocarburos
aromáticos, tales como tolueno, y benceno.
A la luz de la selectividad de la reacción, del
rendimiento de la reacción, de su manipulación, etc., se usan
preferiblemente hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y
benceno.
El tiempo de reacción y la temperatura de
reacción no están estrictamente limitados; sin embargo, la
temperatura de la reacción puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC,
particularmente desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. El
tiempo de reacción se puede decidir mediante el índice de la
productividad del compuesto objetivo, y el compuesto de la fórmula
(III) se puede aislar y purificar sometiendo a la mezcla de
reacción a un medio ordinario en el campo de la química orgánica,
tal como condensación, extracción, conversión de disolvente,
cromatografía.
En este Proceso 1, se puede usar, para las
catequinas de la fórmula (II), el compuesto estereoisómero (isómero
óptico) debido a los átomos de carbono asimétricos de las
posiciones 2 y 3 de la cadena de flavonoide, y, en este caso, el
compuesto (IV), que tiene la misma configuración que el compuesto
(II), se puede obtener mediante la reacción con el compuesto de la
fórmula (III).
Subsiguientemente, el compuesto de la fórmula
(IV), obtenido mediante el Proceso 1, se puede convertir al
compuesto de la fórmula (V) mediante reacción de oxidación usando
un reactivo oxidante en el disolvente adecuado, mediante el Proceso
2.
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo
mediante los siguientes dos métodos, (a) o (b).
- (a)
- Método para obtener el compuesto (V) mediante oxidación directa del compuesto (IV), o
- (b)
- Método para obtener el compuesto (V) convirtiendo el compuesto (IV) al compuesto intermedio de la fórmula (VI) introduciendo un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide, y entonces oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI).
El reactivo oxidante usado para la oxidación
directa del compuesto de la fórmula (IV), para obtener el compuesto
de la fórmula (V), puede ser cualquier tipo de reactivo oxidante,
que se usa para la oxidación de la posición 4 de la cadena de
flavonoide para convertir a grupo oxo, y preferiblemente se usa
tetraacetato de plomo,
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
(en lo sucesivo denominada como DDQ) o dicromato de piridinio (en
lo sucesivo denominado como PDC).
El disolvente a usar en la reacción de oxidación
no está estrictamente limitado, y puede ser cualquier disolvente
inerte, por ejemplo hidrocarburos halogenados, tales como cloruro
de metileno, cloruro de etileno; éteres, tales como dioxano,
tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno, tolueno; agua, o la mezcla de disolventes de los mismos. La
temperatura de reacción puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC,
preferiblemente a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se
puede decidir mediante el índice de la productividad del compuesto
objetivo, y el compuesto objetivo de la fórmula (V) se puede
obtener con un buen rendimiento.
Por otro lado, el reactivo oxidante usado para la
oxidación del compuesto de la fórmula (IV), para obtener el
compuesto intermedio de la fórmula (VI), introduciendo un grupo
hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide, y después
oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI),
para obtener el compuesto de la fórmula (V), puede ser, por
ejemplo, tetraacetato de plomo,
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona,
y similares. Al usar DDQ como el reactivo oxidante, se puede
introducir un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de
flavonoide con un buen rendimiento.
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo
en un disolvente adecuado, y los ejemplos del disolvente pueden
incluir hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
cloruro de etileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y
similares; agua, o la mezcla de disolventes de los mismos; y
preferiblemente se usa la mezcla disolvente de cloruro de metileno y
agua. La temperatura de la reacción puede oscilar desde -78ºC hasta
100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. El tiempo de
reacción se puede decidir mediante el índice de la productividad del
compuesto objetivo.
Entonces, el compuesto de la fórmula (VI), que
tiene un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de
flavonoide, se deriva al compuesto de la fórmula (V) mediante la
reacción de oxidación del grupo hidroxilo a grupo oxo. El reactivo
oxidante usado para esta reacción puede ser cualquier tipo de
reactivo oxidante, que se usa para la oxidación del grupo
hidroxilo, y preferiblemente se usa dicromato de piridinio.
La reacción de oxidación del grupo hidroxilo se
puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, y los ejemplos del
disolvente pueden incluir hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, cloruro de etileno; hidrocarburos aromáticos,
tales como benceno, tolueno; agua, o la mezcla disolvente de los
mismos. Al usar cloruro de metileno como el disolvente de la
reacción, la reacción de oxidación puede conducir a un buen
resultado. La temperatura de reacción no está estrictamente
limitada, y puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC, preferiblemente
a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede decidir
mediante el índice de la productividad del compuesto objetivo.
Entonces, mediante el Proceso 3, el compuesto de
la fórmula (V), obtenido en el Proceso 2, se convierte a estilbina
y sus análogos, representados por la fórmula (I), que es el
compuesto objetivo de la presente invención, eliminando el grupo
protector de hidroxilo (reacción de desprotección) del compuesto
(V).
La condición de la reacción de eliminación del
grupo protector de hidroxilo en el Proceso 3 puede variar
dependiendo de la variedad del grupo protector de hidroxilo. Por
ejemplo, en el caso de que se use un grupo bencilo como el grupo
protector, el grupo bencilo se puede eliminar preferiblemente
mediante la reacción de hidrogenación usando un catalizador.
Ejemplos del catalizador pueden incluir níquel Raney, paladio sobre
carbón (5 a 20%), paladio sobre negro de carbón, platino, y la
reacción se puede llevar a cabo a la presión atmosférica con gas
hidrógeno y con agitación.
La reacción descrita anteriormente proporciona
astilbina, y sus análogos, representada por la fórmula (I) de la
presente invención, y el compuesto de la fórmula (I) se puede
obtener en forma pura después de la reacción, mediante los medios
ordinarios en el campo de la química orgánica, tales como
condensación, extracción, conversión de disolvente,
cromatografía.
La presente invención se describe con más detalle
a continuación mediante los siguientes ejemplos de trabajo; sin
embargo, se entenderá que la presente invención no está limitada a
los ejemplos.
En la descripción del ejemplo, el número en
paréntesis es el número del compuesto, y se usan los símbolos
enumerados a continuación, que tienen los significados
particulares, respectivamente.
| Ac: | grupo acetilo |
| Bn: | grupo bencilo |
| OTf: | CF_{3}SO_{3} |
| Cp: | grupo ciclopentadienilo |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió secuencialmente a una mezcla en
disolución de 83,0 mg (0,218 mmoles) de Cp_{2}HfCl_{2} y 90,8
mg (0,439 mmoles) de AgClO_{4} en cloruro de metileno, en
presencia de 214 mg de un secante pulverizado y seco (tamiz
molecular 4A), una disolución de 127 mg (0,195 mmoles) de Compuesto
(1) en cloruro de metileno (3,0 ml) y una disolución de 93,7 mg
(0,197 mmoles) de Compuesto (2) en cloruro de metileno (3,0 ml) a
-78ºC. Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó
gradualmente hasta -35ºC durante 1 hora, y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después de la reacción,
se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una disolución acuosa
de hidrogenocarbonato de sodio saturada (2,0 ml), y los materiales
insolubles se separaron por filtración con Celite®. Se añadió agua
al filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se
secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato
de etilo = 98/2), para obtener 70,1 mg (rendimiento: 82%) de
Compuesto (3) como un sólido
blanco.
blanco.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto
(3) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 36-38ºC
[\alpha]_{D}^{22}:+26,2 (c = 1,05,
CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3})
\delta
1,27 (d, 3H, J=6,3Hz), 2,66 (dd, 1H, J=16,5,
9,0Hz), 3,06 (dd, 1H, J=16,5, 6,0Hz), 3,36 (dd, 1H, J_{1}=3,0,
J_{2}=1,5Hz), 3,52 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=9,5Hz), 3,75
(dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,0Hz), 3,79 (dq, 1H, J_{1}=9,5,
J_{2}=6,3Hz), 3,96 (ddd, 1H, J_{1}=9,0, J_{2} =9,0,
J_{3}=6,0Hz), 4,20 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,259 (d, 1H, J=1,5Hz),
4,263 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,48 (d, 1H, J=11,5Hz), 4,54 (d, 1H,
J=11,5Hz), 4,59 (d, 1H, J=10,8Hz), 4,60 (d, 1H, J=9,0Hz), 4,89 (d,
1H, J=10,8Hz), 4,98 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J=12,0Hz), 5,05 (d, 1H,
J=12,0Hz), 5,09 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,18 (d, 1H, J=2,5Hz), 6,24
(d, 1H, J=2,5Hz), 6,90 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=1,5Hz), 6,90
(dd, 1H, J=8,0Hz), 7,06 (d, 1H, J=1,5Hz), 7,19-7,21
(m, 5H),
7,25-7,43 (m, 30H),
7,25-7,43 (m, 30H),
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3})
\delta
17,9, 27,9, 68,5, 70,0, 70,1, 71,3, 71,4, 71,9,
72,4, 74,2, 75,4, 75,5, 79,7, 80,1, 80,4, 93,9, 94,4, 98,1, 102,5,
114,0, 114,7, 120,8, 127,12, 127,14, 127,39, 127,41, 127,50,
127,54, 127,7, 127,80, 127,84, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3,
128,4, 128,475, 128,483, 128,5, 128,6, 131,9, 136,9, 136,96,
137,00, 137,1, 138,2, 138,5, 138,7, 149,1, 149,2, 155,3, 157,6,
158,8.
IR (KBr): cm^{-1}
3030, 2910, 2865, 1950, 1875, 1810, 1750, 1620,
1590, 1515, 1500, 1455, 1430, 1375, 1310, 1260, 1215, 1145, 1120,
1095, 910, 840, 810, 735, 695, 615.
Análisis elemental para
C_{70}H_{66}O_{10}
- Calc.: C, 78,78; H, 6,23.
- Encontrado: C, 77,82; H, 6,23.
Se enfrió hasta -78ºC una mezcla en disolución de
87,4 mg (0,134 mmoles) de Compuesto (1) y 64,3 mg (0,135 mmoles) de
Compuesto (2) en cloruro de metileno (4,0 ml), en presencia de 204
mg de secante pulverizado y seco (tamiz molecular 4A). A esta
mezcla se añadió una disolución de
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} en cloruro de
metileno (0,48 ml, 0,15 mmoles), y después la temperatura de la
mezcla de reacción se aumentó gradualmente hasta -20ºC durante 3
horas, y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos a la
misma temperatura. Después de la reacción, se añadió gota a gota
una disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa (2,0
ml) a la mezcla de reacción, y los materiales insolubles se
eliminaron mediante filtración con Celite®. Se añadió agua al
filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres
veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó
con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de
etilo = 97/3), para obtener 109 mg (rendimiento: 76%) de Compuesto
(3) como un sólido incoloro, y 12,5 mg (rendimiento: 9%) de
estereoisómero del Compuesto (3) como un sólido incoloro, como
subproducto.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto
(3) se identificaron con los obtenidos en el Ejemplo 1.
El Compuesto (3) se obtuvo repitiendo la misma
reacción descrita en el Ejemplo 2, sustituyendo el disolvente de
reacción y el reactivo de reacción según se indica en la siguiente
tabla.
Los rendimientos se resumen en la siguiente
tabla.
| Reactivo de la | Temperatura de la | Disolvente de la | Rendimiento (%) del |
| reacción | reacción | reacción | Compuesto (3) |
| Cp_{2}ZrCl_{2}-AgClO_{4} | -78ºC \sim -35ºC | CH_{2}Cl_{2} | 74 |
| Cp_{2}ZrCl_{2}-Ag(OTf) | -78ºC \sim Temp. ambiente | CH_{2}Cl_{2} | 3 |
| BF_{3}OEt_{2} | -78ºC \sim Temp. Ambiente | CH_{2}Cl_{2} | 38 |
| SnCl_{4} | -78ºC \sim -28ºC | CH_{2}Cl_{2} | 10 |
| TMS(OTf) | -78ºC \sim -30ºC | CH_{2}Cl_{2} | 55 |
| Ph_{2}SiCl_{2}-AgClO_{4} | -78ºC \sim -40ºC | CH_{2}Cl_{2} | 43 |
| t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} | -78ºC \sim Temp. ambiente | CH_{2}Cl_{2} | 66 |
| i-Pr_{3}Si(OTf) | -78ºC \sim Temp. ambiente | CH_{2}Cl_{2} | 63 |
| t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} | -78ºC \sim -10ºC | CH_{2}Cl_{2} | 52 |
| t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} | -78ºC \sim Temp. ambiente | Éter | 61 |
| t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} | -78ºC \sim Temp. ambiente | Benceno | 70 |
| t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} | 0ºC | Tolueno | 68 |
A una disolución de 28,5 mg (0,0267 mmoles) del
Compuesto (3) en cloruro de metileno (2,7 ml) se añadieron
secuencialmente 12,6 mg (0,0555 mmoles) de 2,3-
dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
(DDQ) y agua (0,14 ml; 7,8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5
horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 0ºC, y después se añadió agua y éter a la mezcla. La mezcla se
extrajo con éter (tres veces), y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa
saturada (dos veces) y salmuera (tres veces), y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de etilo
= 95/5) para obtener 19,1 mg (rendimiento: 66%) de Compuesto (4)
como un sólido incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto
(4) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 40-42ºC.
[\alpha]_{D}^{23}: +36,7 (c = 1,04,
CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3})
\delta
1,28 (d, 3H, J=6,0Hz), 2,46 (brs, 1H, OH), 3,36
(dd, 1H, J_{1}=3,0, J_{2}=1,5Hz), 3,51 (dd, 1H,
J_{1}=J_{2}=9,5Hz), 3,73 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,0Hz),
3,83 (dq, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=6,0Hz), 3,95 (dd, 1H,
J_{1}=10,0, J_{2}=3,0Hz), 4,09 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,18 (d, 1H,
J=12,5Hz), 4,20 (d, 1H, J=1,5Hz), 4,45 (d, 1H, J=12,0Hz), 4,53 (d,
1H, J=12,0Hz), 4,58 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,88 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,97
(d, 1H, J=13,0Hz), 4,99 (d, 1H, J=13,0Hz),
5,06-5,11 (m, 5H), 5,12-5,15 (m,
3H), 6,15 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,95 (d, 1H,
J=8,0Hz), 7,01 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=2,0Hz), 7,14 (d, 1H,
J=2,0 Hz), 7,16-7,42 (m, 35H).
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3})
\delta
17,9, 61,9, 69,0, 70,1, 70,3, 71,2, 71,4, 72,0,
72,4, 74,7, 75,31, 75,34, 77,1, 79,5, 80,1, 94,3, 94,4, 98,5,
104,7, 114,5, 114,6, 121,1, 127,1, 127,37, 127,41, 127,45, 127,48,
127,5, 127,6, 127,7, 127,8, 127,88, 127,93, 128,0, 128,1, 128,2,
128,3, 128,4, 128,47, 128,49, 128,59, 128,61, 131,3, 136,6, 136,7,
136,9, 137,0, 138,0, 138,4, 138,5, 149,1, 149,4, 155,9, 158,6,
160,9.
IR (KBr): cm^{-1}
3435, 3030, 2915, 1615, 1595, 1515, 1495, 1455,
1430, 1375, 1265, 1210, 1150, 1120, 1050, 1030, 905, 810,
735,695,624.
Se añadió dicromato de piridinio (24,9 mg; 0,0662
mmoles) a 0ºC a una disolución de 35,7 mg (0,0330 mmoles) de
Compuesto (4) en cloruro de metileno (3,0 ml), y la mezcla se agitó
durante 21 horas a la temperatura ambiente. Después, se añadió
adicionalmente dicromato de piridinio (26,9 mg; 0,0715 mmoles) a la
mezcla de reacción, a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 19 horas a
la temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC, la reacción se detuvo añadiendo éter. La mezcla
se filtró mediante Celite®, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de
etilo = 95/5) para obtener 30,2 mg (rendimiento: 85%) de Compuesto
(5) como un sólido incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto
(5) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 47-49ºC.
[\alpha]_{D}^{24}: +25,7 (c = 1,03,
CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3})
\delta
1,22 (d, 3H, J=6,0Hz), 3,47 (dd, 1H, J_{1}=3,3,
J_{2}=1,5Hz), 3,52 (dd, 1H, J_{1}=J_{2}=9,5Hz), 3,91 (dd, 1H,
J_{1}=9,5, J_{2}=3,3Hz), 4,179 (d, 1H, J=1,5Hz), 4,180 (d, 1H,
J=12,5Hz), 4,23 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,33 (dq, 1H, J_{1}=9,5,
J_{2}=6,0Hz), 4,44 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,49 (d, 1H, J=11,5Hz),
4,61 (d, 2H, J=11,5Hz), 4,90 (d, 1H, J=11,5Hz), 5,01 (s, 2H), 5,08
(s, 2H), 5,12 (d, 1H, J=11,0Hz), 5,13 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,16
(d, 1H, J=2,2Hz), 6,21 (d, 1H, J=2,2Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,0Hz),
6,98 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=2,0Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,0Hz),
7,18-7,43 (m, 33H), 7,52 (d, 2H, J=7,5Hz).
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3})
\delta
17,9, 68,8, 70,3, 70,5, 71,2, 71,4, 72,2, 72,4,
74,9, 76,0, 78,2, 79,7, 80,4, 82,3, 94,7, 95,6, 98,0, 105,5, 114,0,
114,5, 126,5, 127,1, 127,3, 127,29, 127,33, 127,38, 127,39, 127,50,
127,52, 127,6, 127,8, 127,86, 127,93, 128,1, 128,2, 128,4, 128,50,
128,52, 128,6, 128,7, 129,6, 135,7, 136,4, 136,8, 136,9, 138,3,
138,9, 139,0, 149,2, 149,8, 161,2, 163,9, 164,8, 186,7.
IR (KBr): cm^{-1}
3030, 2930, 1955, 1695, 1610, 1575, 1515, 1455,
1430, 1380, 1265, 1235, 1215, 1165, 1115, 1030, 820, 750, 695,
670.
Análisis elemental para
C_{70}H_{64}O_{11}
- Calc.: C, 77,76; H, 5,97.
- Encontrado: C, 77,54; H, 6,27.
Se añadió negro de paladio (3,0 mg) a una
disolución de 39,5 mg (0,0365 mmoles) de Compuesto (5) en metanol
(5,0 ml), y la mezcla se agitó durante 20 horas en atmósfera de
hidrógeno a la temperatura ambiente. Después, se añadió
adicionalmente negro de paladio (3,0 mg) a la mezcla de reacción, y
la mezcla se agitó durante 30 horas en atmósfera de hidrógeno.
Después de que la mezcla de reacción se dejó reposar, se recogió el
líquido sobrenadante, y el residuo se agitó con metanol. Después de
dejar descansar a la mezcla, se recogió el líquido sobrenadante.
Este procedimiento se repitió tres veces. Todo lo recogido se
combinó y se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante Sephadex® LH-20 para obtener 14,9
mg (rendimiento: 91%) de Compuesto (6) [astilbina] como un sólido
incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto
(6) fueron los siguientes:
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3})
\delta
1,18 (d, 3H, J=6,0Hz), 3,30 (dd, 1H,
J_{1}=J_{2}=9,5Hz, que solapa con MeOH), 3,54 (dd, 1H,
J_{1}=3,3, J_{2}=1,3Hz), 3,65 (dd, 1H, J_{1}=9,5,
J_{2}=3,3Hz), 4,05(d, 1H, J=1,3Hz), 4,23 (dq, 1H,
J_{1}=9,5, J_{2}=6,0Hz), 4,56 (d, 1H, J=10,5Hz), 5,06 (d, 1H,
J=10,5Hz), 5,89(d, 1H, J=2,0Hz), 5,91 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,80
(d, 1H, J=8,3Hz), 6,83 (dd, 1H, J_{1}=8,3, J_{2}=1,8Hz), 6,95
(d, 1H, J=1,8 Hz).
^{13}C-NMR (125MHz, CD_{3}OD)
\delta
18,6, 71,3, 72,6, 73,0, 74,6, 79,4, 84,7, 97,1,
98,2.
Como se describe anteriormente, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
flavonoide que tiene un efecto inhibidor de aldosa reductasa, un
efecto extintor del oxígeno activo, un efecto inhibidor de la
promoción de la carcinogénesis, un efecto antiinflamatorio, y así
sucesivamente, más particularmente para proporcionar el
procedimiento industrial para preparar astilbina, y sus análogos, a
partir del compuesto de partida fácilmente obtenible con un
procedimiento corto y con medios convenientes con gran rendimiento
y elevada pureza del compuesto, y por lo tanto la presente invención
realiza una gran contribución a la industria médica y
farmacéutica.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula
(II):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente
fórmula (III):
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de
halógeno o un grupo
aciloxi,
para producir un compuesto de la siguiente
fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
después, oxidar la posición 4 de la cadena de
flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del
compuesto de fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir el
compuesto de la fórmula (I).
2. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula
(II):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente
fórmula (III):
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de
halógeno o un grupo
aciloxi,
para producir un compuesto de la siguiente
fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
después, oxidar la posición 4 de la cadena de
flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la
posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula
(VI), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la
fórmula siguiente (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del
compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir
el compuesto de la fórmula (I).
3. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un
compuesto de la fórmula (IV):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo
protegido; y n es un número entero de 1 a
4,
para producir un compuesto de la siguiente
fórmula (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del
compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir
el compuesto de la fórmula (I).
4. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un
compuesto de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo protector de
hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o
un grupo hidroxilo protegido; y n es un número entero de 1 a
4,
para producir un compuesto de la siguiente
fórmula (VI):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la
posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula
(VI), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la
fórmula siguiente (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del
compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir
el compuesto de la fórmula (I).
5. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto de la siguiente fórmula (I-a):
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o
no sustituido, y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto de la siguiente fórmula (I-b):
7. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto de la siguiente fórmula (I-c):
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (V):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo
protegido; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un
compuesto de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la siguiente fórmula (V):
en la que R^{1} es un grupo protector de
hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo
protegido; y n es un número entero de 1 a
4,
procedimiento el cual se caracteriza
porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un
compuesto de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados
anteriormente.
para producir un compuesto de la siguiente
fórmula (VI):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y no tienen los mismos significados mencionados
anteriormente,
y oxidar posteriormente la posición 4 de la
cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI), obtenido
anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula siguiente
(V).
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