ES2214506T3 - Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacion de 5,7-dihidro-3-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil)-6h-pirrolo-(4,5-f)-1,2-bencisoxazol-6-ona. - Google Patents
Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacion de 5,7-dihidro-3-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil)-6h-pirrolo-(4,5-f)-1,2-bencisoxazol-6-ona.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DEL COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I), QUE COMPRENDE I) CALENTAR EL COMPUESTO DE FORMULA (VII), DONDE R{SUP,3} ES R{SUP,4}, O BENCILO, Y R{SUP,4} ES R{SUP,5}C(=O), R{SUP,5}OC(=O), O R{SUP,5}SO{SUB,2}, DONDE R{SUP,5} ES ALQUILO (C{SUB,1}-C{SUB,6}), O ARILO(C{SUB,6}-C{SUB,10})ALQUILO(C{SUB,1}C{SUB,6}); A TEMPERATURA ELEVADA, EN PRESENCIA DE UNA BASE, CON LA CONDICION DE QUE, CUANDO R{SUP,3} EN EL PRODUCTO RESULTANTE ES R{SUP,3}, DICHO PRODUCTO ES II) TRATADO ULTERIORMENTE CON UN ACIDO MINERAL ACUOSO, A TEMPERATURA ELEVADA, SEGUIDO DE III) TRATAMIENTO DEL PRODUCTO DE II) CON A) UN AGENTE DE BENZILACION, EN PRESENCIA DE UNA BASE O B) BENZALDEHIDO, EN PRESENCIA DE UN AGENTE REDUCTOR Y UN ACIDO.
Description
Procedimientos y compuestos intermedios para la
preparación de
5,7-dihidro-3-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-6H-pirrolo-[4,5-f]-1,2-bencisoxazol-6-ona.
La presente invención se refiere al compuesto con
la fórmula I, mostrado a continuación y a sales farmacéuticamente
aceptables y a profármacos del mismo. De forma más particular, se
refiere a procedimientos y a compuestos intermedios para uso en la
preparación del compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la
colinesterasa y son útiles en la mejora de la memoria de pacientes
que sufren demencia y enfermedad de Alzheimer.
El compuesto de fórmula I se describe en la
solicitud de patente de EE.UU. también en tramitación número
08/127.847 (transferida al cesionario de esta solicitud), concedida
como las patentes de EE.UU. Nº 5.538.984 y 5.750.542.
El compuesto de fórmula I y un procedimiento para
su producción, también se describen en el documento WO92/
17475.
17475.
La enfermedad de Alzheimer se asocia con la
degeneración de las neuronas colinérgicas en el cerebro anterior
basal que desempeñan un papel fundamental en las funciones
cognitivas, incluyendo la memoria. Becker y col., Drug
Development Research, 12, 163-195 (1988).
Como resultado de dicha degeneración, los pacientes que sufren la
enfermedad muestran una notable reducción en la síntesis de
acetilcolina, en la actividad de la colina acetiltransferasa, en la
actividad de la acetilcolinesterasa y en la absorción de colina.
Se sabe que los inhibidores de la
acetilcolinesterasa son eficaces en la mejora de la actividad
colinérgica y que son útiles en la mejora de la memoria de pacientes
con la enfermedad de Alzheimer. Mediante la inhibición de la enzima
acetilcolinesterasa, estos compuestos aumentan el nivel de
neurotransmisor acetilcolina en el cerebro y así mejoran la memoria.
Becker y col., anteriormente, informan que los cambios en el
comportamiento que siguen a la inhibición de la colinesterasa
parecen coincidir con los niveles máximos predichos de acetilcolina
en el cerebro. También discuten la eficacia de los tres inhibidores
conocidos de la acetilcolinesterasa fisostigmina, metrifonato y
tetrahidroaminoacridina.
La presente invención se refiere a procedimientos
y a compuestos intermedios y a procedimientos para la preparación de
dichos compuestos intermedios, para la preparación del compuesto con
la siguiente fórmula I.
Así, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto que
tiene la fórmula
que
comprende:
i) calentar un compuesto de fórmula
\newpage
en la que R^{3} es R^{4} o bencilo y R^{4}
se selecciona entre R^{5}-C(=O)-,
R^{5}SO_{2}- y R^{5}OC(=O)- y R^{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o alquilo
(C_{1}-C_{6})
arilo;
bajo una de las siguientes condiciones:
1. a la temperatura de reflujo de una mezcla
formada con una base apropiada tal como piridina o
2,6-lutidina;
2. a una temperatura de aproximadamente 130ºC en
un disolvente polar en presencia de una base; o
3. a la temperatura de reflujo de una mezcla
formada con THF y 2,6-lutidina como base;
a condición de que cuando R^{3} en el producto
resultante es R^{4}, dicho producto
ii) se trata de forma adicional con un ácido
mineral acuoso a una temperatura en el intervalo de entre
aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente la
temperatura de reflujo, seguido de
iii) tratar el producto de ii) con
- a)
- un agente de bencilación en presencia de una base, o
- b)
- benzaldehído en presencia de un agente reductor y de un ácido.
Preferiblemente, en la etapa ii) anterior, dicho
ácido es HCl 3-12 N. Más preferiblemente, dicho
ácido es HCl 6 N y dicha temperatura es de entre aproximadamente 80
y aproximadamente 90ºC.
Preferiblemente, dicho agente de bencilación es
un haluro de bencilo, por ejemplo bromuro de bencilo.
Preferiblemente, la base de la etapa iii)
anterior es trietanolamina.
Preferiblemente, la base de la etapa i) anterior
es 2,6-lutidina.
Preferiblemente, en la etapa iii) b) anterior,
dicho agente reductor es triacetoxiborohidruro y dicho ácido es
ácido acético.
De forma más particular, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I que comprende
a) tratar el compuesto con la fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
con una sal de hidroxilamina en presencia de una
base apropiada para formar el compuesto de fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
b) tratar el compuesto de fórmula VI con un
agente acilante seleccionado entre el grupo que comprende anhídridos
de acilo o de aroilo, haluros y ésteres; un agente de carbonilación
o un agente sulfonante seleccionado entre el grupo que comprende
haluros de sulfonil alquilo, arilo o aralquilo y anhídridos y
haluros de grupos con la fórmula R^{5}OC(=O)-, en presencia de una
base, para formar el compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se
definieron
anteriormente;
c) tratar el compuesto de fórmula VII con una
base a una temperatura elevada, de acuerdo con la etapa i) anterior,
para formar
i) cuando R^{3} es el compuesto de fórmula I;
o
ii) cuando R^{3} es R^{4}, el compuesto con
la
fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
2) tratar el compuesto anterior de fórmula VIII,
de acuerdo con la etapa ii) anterior, con un ácido mineral acuoso a
una temperatura elevada y a continuación con una base para formar el
compuesto de fórmula
3) a) tratar el compuesto de fórmula IX con un
agente de bencilación en presencia de una base; o b) con
benzaldehído en presencia de un agente reductor y de un ácido, para
formar el compuesto de fórmula I.
La presente invención también se refiere a
compuestos con la fórmula
en la
que:
R^{1} es H y R^{2} es OH u OR^{4}, en el
que R^{4} es R^{5}C(=O), R^{5}OC(=O) o R^{5}SO_{2}, en
los que R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o arilo
(C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es R^{4} o bencilo.
Estos compuestos son útiles como compuestos intermedios en la
síntesis de compuestos con la fórmula I.
De forma más específica, la presente invención se
refiere a compuestos con las fórmulas
La preparación del compuesto de fórmula I y de
ciertos materiales de partida usados en la presente invención se
ilustra en los siguientes esquemas de reacción. A no ser que se
indique lo contrario, en los esquemas de reacción y en la discusión
que sigue, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} y las estructuras I, II, IIA y IIB son tal y como se
definieron anteriormente.
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(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema 1 (continuación)
El compuesto A se convierte en el
compuesto 1 mediante reacción con una sal de hidroxilamina,
preferiblemente con el clorhidrato, en presencia de una base
apropiada tal como hidróxido de potasio o de sodio, acetato de sodio
o piridina, preferiblemente hidróxido de potasio acuoso o acetato de
sodio acuoso, en un disolvente polar tal como metanol, etanol, agua
o mezclas de los mismos, preferiblemente en una mezcla de etanol y
agua, a una temperatura de entre aproximadamente temperatura
ambiente y aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente
80ºC. El material de partida A se puede preparar mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
El compuesto 1 se convierte a continuación
en el compuesto 2 mediante tratamiento con un agente acilante
o sulfonante adecuado, tal como un anhídrido, haluro o éster, o un
haluro de carbamilo en un disolvente polar, tales como aquellos
descritos anteriormente, o éteres tales como tetrahidrofurano (THF).
Las temperaturas para esta reacción pueden variar entre
aproximadamente temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en THF a
aproximadamente temperatura ambiente.
El compuesto 3 se puede preparar mediante
el calentamiento del compuesto 2 puro a una temperatura de
entre aproximadamente 125ºC y aproximadamente 200ºC a presión
atmosférica o a presión reducida (por ejemplo, entre aproximadamente
1,33 Pa (0,01 mm de Hg (1,33\cdot10^{-5} bar)) y aproximadamente
101,324 kPa (760 mm de Hg (1,01 bar)). El cierre del anillo se lleva
a cabo preferiblemente mediante el calentamiento a reflujo del
compuesto 2 en una base apropiada tal como piridina o
2,6-lutidina o mediante el calentamiento a una
temperatura de aproximadamente 130ºC en un disolvente polar tal como
dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o THF en presencia
de varios equivalentes de una base apropiada tal como piridina o
2,6-lutidina. Preferiblemente la reacción se lleva a
cabo en THF a reflujo y la base es 2,6-lutidina.
De forma alternativa, el compuesto 3 se
puede preparar directamente a partir del compuesto 1 mediante
la reacción del compuesto 1 con un cloruro de acilo o de
sulfonilo tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en
presencia de una amina aromática tal como piridina (véase Kalkote y
col., Aust. J. Chem. 1977, 30, 1847). Disolventes
adecuados incluyen disolventes polares tales como dietil éter o THF.
Las temperaturas pueden variar entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente temperatura ambiente. Otro procedimiento de cierre
implica el tratamiento del compuesto 1 con uno o menos equivalentes
de una base tal como hidróxido de potasio en un disolvente polar tal
como metanol a temperaturas que varían entre aproximadamente
temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC (Crabbe y col., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220).
Cuando R^{3} es C_{6}H_{5}CH_{2}- el
compuesto 3 es igual que el compuesto 5.
Cuando R^{3} es un grupo protector de nitrógeno
se puede eliminar del compuesto 3 para formar el compuesto
4 mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
materia. Por ejemplo, cuando R^{3} es
(CH_{3})_{3}CO(C=O)-(BOC) u otro carbamato, se
puede eliminar con un ácido tal como bromuro de hidrógeno (gas o
acuoso), cloruro de hidrógeno (gas o acuoso) o ácido
trifluoroacético. En el caso del ácido trifluoroacético, se puede
añadir un captor de catión t-butilo tal como
tioanisol. Cuando se usa un ácido como agente de desprotección, se
produce una sal de adición de ácido del compuesto 4 en lugar
de la base libre de dicho compuesto 4. Disolventes apropiados
incluyen disolventes no polares tales como cloruro de metileno, así
como disolventes polares tales como dietil éter, acetato de etilo,
dioxano, alcoholes (por ejemplo metanol o etanol) y agua. Las
temperaturas pueden variar entre aproximadamente -20ºC y
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. En el caso
de que el grupo protector sea un grupo acilo o carbamato, el
compuesto preferido de desprotección es HCl acuoso
3-12 N, preferiblemente 6 N, y la temperatura es de
entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente
temperatura de reflujo, preferiblemente entre aproximadamente 80 y
aproximadamente 90ºC.
De forma alternativa, cuando R^{3} es BOC, se
puede eliminar con un derivado de trialquilsililtrifluorometano
sulfonato tal como trimetilsilil-, trietilsilil- o
t-butildimetilsilil-trifluorometanosulfonato
en presencia de una base de amina aromática o terciaria tal como
2,6-lutidina o trietilamina. Disolventes apropiados
para esta reacción incluyen disolventes no polares tales como
cloruro de metileno y disolventes apróticos polares tales como THF,
dietil éter o DMF. Las temperaturas pueden variar entre
aproximadamente -20ºC y temperatura ambiente. Es preferible usar
trimetilsililtrifluorometano-sulfonato y
2,6-lutidina en cloruro de metileno a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
temperatura ambiente.
El compuesto 4 se convierte en el
compuesto 5 preferiblemente mediante tratamiento con un
agente de bencilación, tal como un haluro de bencilo, en presencia
de una base. Un agente de bencilación preferido es bromuro de
bencilo y una base preferida es trietanolamina. Los disolventes para
uso en esta reacción incluyen hidrocarburos clorados, tal y como se
describió anteriormente, en ácidos alcanoicos
(C_{1}-C_{6}), éteres, tales como dietiléter,
éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano (THF) y dioxano y
mezclas de los mismos. El disolvente preferido es THF.
El compuesto 4 también se puede convertir
en el compuesto 5 mediante aminación reductiva con
benzaldehído, en un disolvente inerte, tal y como se describió
anteriormente en presencia de un agente reductor.
Agentes reductores útiles incluyen borohidruros,
tales como los de los metales alcalinos,
NaHB(CN)_{3} y triacetoxiborohidruro y complejos de
borano tales como los formados con piridina y trietilamina. Un
disolvente preferido es CH_{2}Cl_{2}/ácido acético y un agente
reductor preferido es triacetoxiborohidruro.
En cada una de las reacciones anteriores, a menos
que se indique lo contrario, la presión no es crítica. Presiones en
el intervalo de aproximadamente 50,66-303,98 kPa
(0,5-3 atm (0,5-3 bar)) son
adecuadas y se prefiere presión ambiente (generalmente
aproximadamente 101,33 kPa (una atmósfera)) como una cuestión de
conveniencia. Además, para aquellas reacciones en las que la
temperatura preferida varía con los compuestos en particular que
reaccionan, no se consigna una temperatura preferida. Para dichas
reacciones, se pueden determinar temperaturas preferidas para
reactivos en particular mediante el control de la reacción usando
cromatografía de capa fina.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables (denominados en lo
sucesivo como "compuestos activos") se pueden administrar a un
paciente mediante distintos procedimientos, por ejemplo, por vía
oral en forma de cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma
de un parche, disolución estéril o suspensión y, en algunos casos,
por vía intravenosa en forma de una disolución. Los compuestos de
base libre de la presente invención se pueden formular y administrar
en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
La dosis diaria del compuesto activo generalmente
se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 0,005 y
aproximadamente 300 mg/día, opcionalmente entre aproximadamente 0,01
y 300 mg/día y preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 30
mg/día para el humano adulto medio y se puede administrar en una
dosis única o en dosis divididas.
Cuando se incorporan en una disolución o en una
suspensión, para administración por vía parenteral, los compuestos
activos están presentes en una concentración de al menos
aproximadamente 0,0005 por ciento en peso y preferiblemente entre
aproximadamente 0,001 y 30 por ciento en peso (basado en el peso
total de la unidad). La unidad de dosificación por vía parenteral
contiene típicamente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100
mg de compuesto(s) activo(s).
Los compuestos activos se pueden administrar por
vía oral con un diluyente inerte o con un vehículo comestible, o se
pueden encerrar en forma de cápsulas de gelatina o comprimir en
forma de comprimidos. Dichos preparados deberían contener al menos
aproximadamente 0,0005% de compuesto(s) activo(s),
aunque la concentración puede variar dependiendo de la forma
particular y puede ser entre aproximadamente 0,001 y 30 por ciento
en peso (basado en el peso total de la unidad). La unidad de
dosificación por vía oral contiene típicamente entre aproximadamente
0,01 mg y aproximadamente 30 mg de compuesto activo.
La actividad inhibidora de la colinesterasa de
los compuestos activos se puede determinar mediante varios ensayos
biológicos y farmacológicos estándar. Uno de dichos procedimientos
para la determinación de la inhibición de la colinesterasa se
describe por Ellman y col. en "A New and Rapid Colorimetric
Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem.
Pharm. 1, 88, (1961).
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. No obstante, se entenderá que la invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos
de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética
nuclear de protón (RMN ^{1}H) se midieron para disoluciones en
deuterocloroformo (CDCl_{3}) excepto cuando se indique lo
contrario y las posiciones de los picos se expresan en partes por
millón (ppm). Las formas de los picos se denotan del modo siguiente:
s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m,
multiplete; br, ancho. Las frecuencias (J) se expresan en
Hercios.
A una disolución de
piridin-4-ilcaboxaldehído (100 g,
0,93 mol) en 100 mL de piridina (1,0 equivalentes) se añadió ácido
malónico (100 g, 0,96 mol) a 90ºC. Después de que disminuyó el
desprendimiento de CO_{2}, el lodo de reacción se diluyó con
metanol. El compuesto del título se aisló mediante filtración como
un sólido de color blanco.
RMN ^{1}H
(CH_{3}CO_{2}H-d_{4}) \delta 11,70 (s, 1H),
8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
El producto de la etapa a) se disolvió en 150 mL
de HCl 2 N y se trató con 10% en peso de Rh-C al 5%
e hidrógeno hasta que cesó el consumo de hidrógeno gaseoso. El
catalizador se eliminó mediante filtración y la disolución
resultante se usó directamente en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 3,25 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 225 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50-1,10
(m, 5H). FAB-EM (M+1)^{+} = 157
La disolución de la etapa b) se llevó a pH 12 con
hidróxido de potasio acuoso. A esta disolución se añadieron 21 mL de
cloroformato de metilo (0,27 mol). Después de que terminó la
reacción, la disolución se llevó a pH 1 con HCl 6 N y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el
diclorometano se desplazó con isopropil éter. El producto se aisló
mediante filtración como un sólido. Rendimiento 39 g, 84%. Punto de
fusión 89-90ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,10 (m, 2H),
3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80-1,10
(m, 7H).
A una disolución de 49,5 g (0,23 mol) del
compuesto de la etapa c), en diclorometano, se añadieron 0,25 mL de
dimetilformamida y 21 mL de cloruro de oxalilo (0,25 mol). Después
de que disminuyó el desprendimiento de gas, se terminó la formación
del compuesto del título. La disolución resultante se usó
directamente en la etapa siguiente.
e)La disolución de la etapa d), que
comprende 1,5 equivalentes del compuesto del título, se añadió a un
lodo de 25 g (0,15 mol) de
6-metoxiindol-2-ona
y 102 g (0,77 mol) de tricloruro de aluminio en 625 mL de
diclorometano. La reacción terminó después de 2 horas. La reacción
se inactivo con agua y el producto se dividió entre HCl acuoso de pH
1 y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato
de sodio y el diclorometano se desplazó con isopropil éter. El
compuesto del título de este ejemplo se aisló mediante filtración
como un sólido. Rendimiento 49 g, 94%. Punto de fusión
199-200ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 13,10 (s, 1H),
8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (t, 2H) 2,75 (m, 2H),
1,85-1,15 (m, 7H). FAB-EM
(M+1)^{+} = 346.
Un lodo de 6,0 g (17 mmol) del compuesto del
título del ejemplo 1 en etanol/agua 4:1 se trató con 3,6 g (52 mmol)
de clorhidrato de hidroxilamina y con acetato de sodio (4,3 g, 52
mmol). El lodo se agitó a 80ºC durante la noche, momento en el cual
finalizó la reacción. El etanol se eliminó a vacío y el compuesto
del título se aisló mediante filtración como un sólido. Rendimiento
5,3 g, 86%. Punto de fusión 247-248ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s, 1H), 10,95 (s, 1H),
10,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,30 9s, 1h), 4,00 (m, 2H), 3,60 (s,
2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,80-1,00
(m, 7H). FAB-EM (M+1)^{+} = 361
Un lodo de 5,2 g (14 mmol) del compuesto del
título del ejemplo 2 en 100 mL de tetrahidrofurano se trató con 1,2
g (14 mmol) de acetato de sodio y con 1,4 mL (15 mmol) de anhídrido
acético y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
compuesto del título se aisló de la mezcla de reacción en bruto,
como un sólido, mediante filtración. Rendimiento 5,3 g, 92%. Punto
de fusión = 139-140ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,80 (s, 1H),
8,15 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H
(s, 2H), 2,95-270 (m, 4H), 2,225 (s, 3H),
1,95-1,10 (m, 7H). FAB-EM
(M+Na)^{+} = 426
Un lodo de 3,6 g (8,8 mmol) del compuesto del
título del ejemplo 3 en 50 mL de tetrahidrofurano que contenía 3,1
mL (26 mmol) de 2,6-lutidina se calentó a 65ºC
durante la noche. A continuación la disolución se enfrió a 0ºC y el
compuesto del título precipitó tras la adición de isopropil éter. El
compuesto del título se aisló mediante filtración. Rendimiento 2,2
g, 72%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H),
7,45 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s,
2H), 3,00 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85-1,05 (m, 7H).
FAB-EM (M+1)^{+} = 343
a) Un lodo de 0,65 g (1,9 mmol) del compuesto del
título del ejemplo 4 en HCl 6 N se calentó a 100ºC durante la noche.
A continuación la disolución se enfrió hasta 0ºC y el producto se
precipitó tras basificación a pH 10 con NaOH acuoso. El producto se
aisló mediante filtración como un sólido. Rendimiento 420 mg, 78%.
Punto de fusión 248-9ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta
7,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (t,
3H), 2,55 (m, 2H), 1,85-1,10 (m, 7H).
FAB-EM (M+1)^{+} =
285
b)
- i)
- Un lodo de 1,44 g del producto de la etapa a) (5,1 mmol) en 50 mL de THF se trató con 0,61 mL de bromuro de bencilo (5,1 mmol) y 0,76 g de trietanolamina (5,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 65ºC y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó y el sólido resultante se recristalizó en 20 mL de acetato de etilo caliente. Tras enfriar, se aisló mediante filtración el compuesto del título como un sólido (1,40 g, 74%). Punto de fusión 118-119ºC.
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00-2,85 (m, 4H), 2,05-1,25 (m, 9H).
- FAB-EM (M+1)^{+} = 375.
- ii)
- Un lodo de 1,44 g (5,1 mmol) del producto de la etapa a), en diclorometano, se trató con benzaldehído (1,5 equiv.), ácido acético (1,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro (3,0 equiv.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso y a continuación se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío. El sólido bruto se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Claims (22)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto que tiene la fórmula
que
comprende:
i) calentar un compuesto de fórmula
en la que R^{3} es R^{4} o bencilo y R^{4}
se selecciona entre R^{5}-C(=O)-,
R^{5}SO_{2}- y R^{5}OC(=O)- y R^{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o alquilo
(C_{1}-C_{6})
arilo;
bajo una de las siguientes condiciones:
- 1.
- a la temperatura de reflujo de una mezcla formada con una base apropiada tal como piridina o 2,6-lutidina;
- 2.
- a una temperatura de aproximadamente 130ºC en un disolvente polar en presencia de una base o
- 3.
- a la temperatura de reflujo de una mezcla formada con THF y 2,6-lutidina como base;
i) con la condición de que cuando R^{3} en el
producto resultante es R^{4}, dicho producto
ii) se trata de forma adicional con un ácido
mineral acuoso a una temperatura en el intervalo de entre
aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente temperatura
de reflujo, seguido de
iii) tratar el producto de ii) con
- a)
- un agente de bencilación en presencia de una base, o
- b)
- benzaldehído en presencia de un agente reductor y de un ácido.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el ácido de la etapa ii) es HCl 3-12 N.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que dicho ácido es HCl 6 N y dicha temperatura es de entre
aproximadamente 80 y aproximadamente 90ºC.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que dicho agente de bencilación es un haluro de bencilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que dicho haluro de bencilo es bromuro de bencilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la base de la etapa iii) a) es trietanolamina.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la base de la etapa i) es 2,6-lutidina.
\newpage
8. El procedimiento de la reivindicación 1 etapa
iii) b), en el que dicho agente reductor es triacetoxiborohidruro y
dicho ácido es ácido acético.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula VII se prepara mediante el tratamiento
del compuesto de fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
con un agente acilante, carbamilante o sulfonante
en presencia de una
base.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que dicho agente acilante es anhídrido acético y dicha base es
acetato de sodio.
11. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el compuesto de fórmula VI se prepara mediante el tratamiento
del compuesto de fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente, con sal de hidroxilamina en presencia de una base
débil.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que dicha sal es el clorhidrato y dicha base débil es acetato de
sodio.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula
que comprende las etapas
de
a) tratar el compuesto con la fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
con una sal de hidroxilamina en presencia de una
base débil para formar el compuesto de fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
b) tratar el compuesto de fórmula VI con un
agente acilante, carbamilante o sulfonante en presencia de una base
para formar el compuesto con la fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se
definieron anteriormente
y
\newpage
c) tratar el compuesto de fórmula VII con una
base a una temperatura elevada, de acuerdo con la etapa i) de la
reivindicación 1 anterior, para formar
i) cuando R^{3} es el compuesto de fórmula i;
o
ii) cuando R^{3} es R^{4}, un producto con la
fórmula
en la que R^{3} es tal y como se definió
anteriormente;
iii) tratar el compuesto de fórmula VIII con un
ácido mineral acuoso a una temperatura elevada, de acuerdo con la
etapa ii) de la reivindicación 1 anterior y a continuación con una
base para formar el compuesto de fórmula
y iv) a) tratar el compuesto de fórmula IX con un
agente de bencilación en presencia de una base o b) con benzaldehído
en presencia de un agente reductor y de un ácido para formar el
compuesto de fórmula
I.
14. Un compuesto con la fórmula
en la que R^{1} es H y R^{2} es OH u
OR^{4}, en el que R^{4} es R^{5}C(=O), R^{5}OC(=O) o
R^{5}SO_{2}, en los que R^{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o arilo
(C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es R^{4} o
bencilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es hidroxilo u OR^{4} y R^{3}
y R^{4} son tal y como se definieron anteriormente.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{2} es OH.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{2} es OR^{4} y R^{4} es tal y como se definió
anteriormente.
18. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que R^{3} es R^{4} y R^{4} es tal y como se definió
anteriormente.
19. El procedimiento de la reivindicación 13
etapa c) iv), en el que dicho agente de bencilación es bromuro de
bencilo y dicha base es trietanolamina.
20. El procedimiento de la reivindicación 20
etapa b, en el que dicha base es 2,6-lutidina.
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